Olanzapin krka - suus dispergeeruv tablett (7,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olanzapin Krka, 5 mg suus dispergeeruvad tabletid

Olanzapin Krka, 7,5 mg suus dispergeeruvad tabletid

Olanzapin Krka, 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

Olanzapin Krka, 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

Olanzapin Krka, 20 mg suus dispergeeruvad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg või 20 mg olansapiini. INN. Olanzapinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett.

Olanzapin Krka, 5 mg suus dispergeeruvad tabletid: kollased, ümmargused (diameeter = 5,5 mm), kergelt kaksikkumerad, marmorja välimusega ning võimalike üksikute täppidega tabletid. Olanzapin Krka, 7,5 mg suus dispergeeruvad tabletid: kollased, ümmargused (diameeter = 6,5 mm), kergelt kaksikkumerad, marmorja välimusega ning võimalike üksikute täppidega tabletid. Olanzapin Krka, 10 mg suus dispergeeruvad tabletid: kollased, ümmargused (diameeter = 7 mm), kergelt kaksikkumerad, marmorja välimusega ning võimalike üksikute täppidega tabletid. Olanzapin Krka, 15 mg suus dispergeeruvad tabletid: kollased, ümmargused (diameeter = 8 mm), kergelt kaksikkumerad, marmorja välimusega ning võimalike üksikute täppidega tabletid. Olanzapin Krka, 20 mg suus dispergeeruvad tabletid: kollased, ümmargused (diameeter = 10 mm), kergelt kaksikkumerad, marmorja välimusega ning võimalike üksikute täppidega tabletid.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Täiskasvanud

Skisofreenia.

Olansapiin on tõhus kliinilise toime säilitamiseks kestva ravi ajal patsientidel, kellel on esinenud esialgne ravivastus.

Keskmise raskusega kuni raske mania episoodi ravi.

Olansapiin on näidustatud bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel retsidiivide profülaktikaks, kellel mania episood allus olansapiinravile (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

Skisofreenia: Olansapiini soovituslik algannus on 10 mg ööpäevas.

Mania episood: Algannus on 15 mg olansapiini ööpäevas monoteraapiana või 15 mg ööpäevas kombineeritud ravi korral (vt lõik 5.1).

Bipolaarse meeleoluhäire retsidiivi profülaktika: Soovitatav algannus on 10 mg ööpäevas. Patsientidel, kes on saanud olansapiini mania episoodi raviks, jätkatakse retsidiivi profülaktikat sama annusega. Uue mania, segatüüpi või depressiooni episoodi tekkimisel tuleb olansapiinravi jätkata (vajadusel annust kohandades), ravides lähtuvalt kliinilisest vajadusest täiendavalt meeleolu sümptomeid.

Skisofreenia või mania episoodi ravis ja bipolaarse meeleoluhäire profülaktikas võib lähtudes konkreetse patsiendi kliinilisest seisundist annust kohandada vahemikus 5...20 mg ööpäevas. Soovitatud algannust võib ületada ainult juhul, kui kliinilist seisundit on eelnevalt uuesti hinnatud, mida tuleks üldiselt teha vähemalt 24-tunniste intervallide järel.

Olansapiini võib manustada söögiaegadest olenemata, kuna toit ei mõjuta toimeaine imendumist. Olansapiinravi lõpetamisel tuleb arvestada annuse järk-järgulise vähendamise vajadusega.

Olanzapin Krka suus dispergeeruv tablett tuleb asetada suhu, kus see kiiresti süljes laguneb, mistõttu on seda kerge neelata. Suus dispergeeruvat tabletti on suust raske tervena eemaldada. Kuna suus dispergeeruv tablett on rabe, tuleb see sisse võtta kohe pärast blisterpakendi avamist. Teise võimalusena võib seda vahetult enne manustamist lahustada klaasitäies vees või mõnes teises sobivas vedelikus (apelsini-,õunamahl, piim või kohv).

Olansapiini suus dispergeeruv tablett on bioekvivalentne olansapiini tabletiga ning omab samasugust imendumise kiirust ja ulatust. Seda manustatakse samasugustes annustes ja sama sagedusega nagu olansapiini tablette. Olansapiini suus dispergeeruvaid tablette võib kasutada olansapiini tablettide alternatiivina.

Patsientide erirühmad

Eakad

65-aastastele ja vanematele patsientidele ei ole väiksem algannus (5 mg ööpäevas) tingimata näidustatud, kuid seda tuleks kaaluda, kui kliinilised tegurid seda õigustavad (vt ka lõik 4.4).

Neeru- ja/või maksakahjustus

Neil patsientidel tuleb kaaluda väiksemat algannust (5 mg). Mõõduka maksapuudulikkuse juhtudel (tsirroos, Child-Pugh’i A ja B klass) peab algannus olema 5 mg ning võib suurendada ainult erilise ettevaatusega.

Suitsetajad

Tavaliselt jäävad algannus ja annusevahemik mittesuitsetajatel võrreldes suitsetajatega samaks. Suitsetamine võib kiirendada olansapiini metabolismi. Soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.5).

Kui esineb rohkem kui üks aeglasemat metabolismi põhjustav tegur (naissugu, kõrge iga, mittesuitsetamine), tuleks kaaluda algannuse vähendamist. Juhul kui sellistel patsientidel on vaja annust suurendada, tuleb seda teha ettevaatlikumalt.

Juhul, kui peetakse vajalikuks annuse tõstmist 2,5 mg võrra, tuleks kasutada Olanzapin Krka tablette. (Vt lõigud 4.5 ja 5.2)

Lapsed

Olansapiini kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole soovitatav, kuna puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. Võrreldes täiskasvanud patsientidega on noorukieas patsientide seas läbiviidud lühiajalistes uuringutes täheldatud kehakaalu tõusu esinemissageduse suurenemist ning lipiidide ja prolaktiini muutusi (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Patsiendid, kellel on teadaolev oht suletudnurgaga glaukoomi tekkeks.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiendi kliinilise seisundi paranemine antipsühhootilise ravi jooksul võib saabuda mõne päeva kuni mõne nädala jooksul. Selle aja kestel tuleb patsiente pidevalt jälgida.

Dementsusega seotud psühhoos ja/või käitumishäired

Olansapiini ei soovitata kasutada dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega patsientide raviks seoses suremuse ja ajuveresoonkonna haiguste riski tõusuga. Dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega eakaid patsiente (keskmine vanus 78 aastat) hõlmanud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes (kestusega 6...12 nädalat) registreeriti olansapiiniga ravitud patsientidel kahekordset suremuse tõusu võrreldes platseeboga (3,5% versus 1,5 % vastavalt). Suurem suremus ei olnud seotud olansapiini annusega (keskmine ööpäevane annus 4,4 mg) ega ravi kestusega. Riskifaktorid, millega seoses võivad selles patsientide populatsioonis surmajuhud olla sagedasemad, on vanus üle 65 aasta, düsfaagia, sedatsioon, alatoitumine ja dehüdratsioon, kopsuhaigused (nt pneumoonia kas koos aspiratsiooniga või ilma), või samaaegne bensodiasepiinravi. Sõltumata nendest riskifaktoritest oli siiski võrreldes platseebo rühmaga surmajuhte sagedamini olansapiinravi saanud patsientidel.

Samades kliinilistes uuringutes täheldati ajuveresoonkonna kõrvaltoimeid (AVKT, nt ajuinfarkt, transitoorne ajuisheemia), sh surmajuhtumeid. Olansapiiniga ravitud patsientidel esines kolm korda rohkem AVKT-id kui platseebo patsientidel (vastavalt 1,3% vs 0,4%). Kõigil olansapiini või platseeboga ravitud patsientidel, kel tekkis AVKT, olid eelnevalt olemas riskifaktorid. Vanust üle 75 eluaasta ja vaskulaarset/segatüüpi dementsust määratleti olansapiinravi korral AVKT riskifaktoritena. Olansapiini efektiivsust nendes uuringutes ei tõestatud.

Parkinsoni tõbi

Olansapiini ei soovitata kasutada Parkinsoni tõbe põdevatel patsientidel dopamiini agonistide poolt esile kutsutud psühhooside raviks. Kliinilistes uuringutes on väga sageli teatatud Parkinsoni tõve sümptomaatika ja hallutsinatsioonide süvenemisest, neid juhte on olnud sagedamini kui platseebo puhul (vt lõik 4.8). Samas ei olnud olansapiin psühhoosi sümptomite ravimisel platseebost efektiivsem. Nendes uuringutes stabiliseeriti patsientide seisund eelnevalt väikseima tõhusa Parkinsoni tõve vastase ravimi annusega (dopamiini agonist) ning säilitusravimina kasutati kogu uuringu vältel sama ravimit ning annuseid. Olansapiini manustamist alustati annusega 2,5 mg ööpäevas ning seda suurendati maksimaalselt kuni 15 mg ööpäevas, lähtudes uurija otsusest.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mida seostatakse antipsühhootiliste ravimitega. Seoses olansapiiniga on harva täheldatud MNS-na registreeritud juhtumeid. MNS-i kliinilisteks ilminguteks on kõrge palavik, lihasjäikus, vaimse seisundi muutus ja autonoomse ebastabiilsuse tunnused (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Veel võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Juhul kui patsiendil tekivad MNS-le viitavad nähud või sümptomid või tal tõuseb seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kõik antipsühhootilised ravimid, kaasa arvatud olansapiin, ära jätta.

Hüperglükeemia ja diabeet

Aeg-ajalt on teatatud hüperglükeemia ja/või diabeedi või selle ägenemise (põhjustades vahel ketoatsidoosi või koomat) tekkest, mis mõnikord on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on täheldatud eelnevat kehakaalu tõusu, mis võib olla soodustav tegur. Soovitav on kliiniline jälgimine vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt vere glükoositaseme kontrollimine enne ravi

algust, 12 nädalat pärast olansapiiniga ravi alustamist ning edaspidiselt üks kord aastas. Antipsühhootikumide, sealhulgas Olanzapin Krka ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia tunnuste ja sümptomite suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeedi või diabeedi riskifaktoritega patsiente tuleb regulaarselt jälgida kontrolli halvenemise suhtes vereglükoosi väärtuste üle. Regulaarselt tuleb kontrollida kehakaalu, nt enne ravi algust, 4, 8 ja 12 nädalat pärast olansapiiniga ravi alustamist ning edaspidiselt üks kord kvartalis.

Lipiidide muutused

Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati olansapiiniga ravitud patsientidel soovimatuid lipiidide muutusi (vt lõik 4.8). Lipiidide muutusi tuleb käsitleda kliiniliselt asjakohastena, eriti düslipideemilistel ja lipiidide häirete riskifaktoritega patsientidel. Antipsühhootikumide, sealhulgas Olanzapin Krka ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida lipiidide sisaldust vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt enne ravi algust, 12 nädalat pärast olansapiinravi algust ja edasi iga 5 aasta järel..

Antikolinergiline toime

Kuigi olansapiinil ilmnes in vitro antikolinergiline toime, näitasid kliinilised uuringud sellega seotud juhtude madalat esinemissagedust. Kuna kliiniline kogemus kaasuva patoloogiaga patsientidega on piiratud, tuleb olla ettevaatlik olansapiini väljakirjutamisel suurenenud eesnäärme, paralüütilise iileuse ja muude sellesarnaste seisunditega patsientidele.

Maksafunktsioon

Sageli, eriti ravi varajases faasis, on esinenud maksa aminotransferaaside, ALAT ja ASAT aktiivsuse mööduvat, asümptomaatilist tõusu. Tuleb olla tähelepanelik ning järelkontrollida patsiente, kellel on ALAT ja/või ASAT tõusnud, kellel esinevad maksakahjustuse nähud ja sümptomid, kellel esinevad eelnevalt piiratud maksafunktsiooni reserviga seotud seisundid ning patsientidega, keda ravitakse potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega. Hepatiidi (ka hepatotsellulaarne, kolestaatiline või segatüüpi maksakahjustus) diagnoosimisel tuleb olansapiinravi lõpetada.

Neutropeenia

Olansapiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel esineb ükskõik mis põhjusel leukopeenia ja/või neutropeenia, kes kasutavad teadaolevalt neutropeeniat põhjustavaid ravimeid, kellel on anamneesis ravimindutseeritud luuüdi depressioon/toksilisus või kaasuvast haigusest, kiiritusravist või kemoteraapiast põhjustatud luuüdi depressioon ning patsientide puhul, kellel esineb hüpereosinofiilia või müeloproliferatiivne haigus. Olansapiini ja valproaatide samaaegsel kasutamisel on sageli teatatud neutropeeniast (vt lõik 4.8).

Ravi katkestamine

Olansapiinravi järsul katkestamisel on harva (≥ 0,01% ja < 0,1%) registreeritud ägedaid sümptomeid nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine.

QT-intervall

Kliinilistes uuringutes esinesid aeg-ajalt (0,1 % kuni 1 %) kliiniliselt olulised QTc–intervallide pikenemised (Fridericia QT korrektsioon [QTcF] ≥ 500 millisekundit [msec] igal ajal peale algväärtust, patsientidel, kel algväärtuseks oli QTcF< 500 msec) olansapiini saanud patsientidel, kuid olulist erinevust kaasuvate kardiaalsete nähtude esinemises võrreldes platseeboga ei olnud. Sellegipoolest tuleb olansapiini määramisel koos QTc-intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik, eriti eakate puhul ning patsientidel, kellel esineb kaasasündinud pikenenud QT sündroom, südame paispuudulikkus, südamelihase hüpertroofia, hüpokaleemia või hüpomagneseemia.

Trombemboolia

Aeg-ajalt (≥ 0,1 % ja < 1 %) on registreeritud olansapiinravi ajalist kokkulangemist venoossete trombembooliatega. Venoossete trombembooliate ja olansapiinravi kausaalset seost ei ole tõestatud. Siiski, kuna skisofreenia patsientidel esineb sageli venoossete trombembooliate riskifaktoreid, tuleb kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid, nt patsiendi immobilisatsioon, ning rakendada profülaktilisi meetmeid.

Üldine kesknärvisüsteemi toime

Olansapiini primaarsete kesknärvisüsteemi toimete tõttu tuleb olla eriti ettevaatlik, kui seda kasutatakse kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga. Kuna olansapiin avaldab in vitro dopaminoblokeerivat toimet, siis ta võib blokeerida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide toimet.

Krambid

Olansapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krambid või kes on tundlikud krambiläve alandavatele faktoritele. Olansapiiniga ravitud patsientidel on aeg-ajalt esinenud krampe. Neist juhtudest enamikel on täheldatud krampe anamneesis või krambivalmidust.

Tardiivne düskineesia

Üheaastase või lühema kestusega võrdlevates uuringutes selgus, et olansapiin oli statistiliselt tunduvalt vähem seotud ravi vajavate düskineesia juhtude tekkega. Sellegipoolest suureneb olansapiini pikaajalisel kasutamisel tardiivse düskineesia oht ning seetõttu tuleb tardiivse düskineesia sümptomite ilmnemisel kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Need sümptomid võivad pärast ravi lõppu ajutiselt süveneda või isegi alles siis tekkida.

Posturaalne hüpotensioon

Olansapiini kliinilistes uuringutes täheldati eakatel posturaalset hüpotensiooni harva. Olansapiini kasutamisel üle 65-aastastel patsientidel soovitatakse perioodiliselt mõõta vererõhku.

Kardiaalne äkksurm

Olansapiini turuletulekujärgsetes raportites on teatatud kardiaalse äkksurma juhust olansapiini saanud patsientidel. Retrospektiivses jälgimise kohortuuringus oli olansapiiniga ravitud patsientidel eeldatav kardiaalse äkksurma tekkerisk ligikaudu kaks korda suurem võrreldes antipsühhootikume mittesaavate patsientidega. Uuringus olansapiiniga oli kaasuv risk võrreldav ühendanalüüsi kaasatud atüüpiliste antipsühhootikumide riskiga.

Lapsed

Olansapiin ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. 13...17 aastaste patsientide seas läbiviidud uuringutes täheldati mitmeid erinevaid kõrvaltoimeid, sealhulgas kehakaalu tõusu, muutusi metaboolilistes parameetrites ning prolaktiini taseme tõusu (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Olanzapin Krka suus dispergeeruvad tabletid sisaldavad aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. See võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga patsientidele.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanute seas.

Olansapiini mõjutavad võimalikud koostoimed

Kuna olansapiin metaboliseeritakse CYP1A2 poolt, siis ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad spetsiifiliselt seda isoensüümi, võivad muuta olansapiini farmakokineetikat.

CYP1A2 induktsioon

Suitsetamine ja karbamasepiin võivad indutseerida olansapiini metabolismi, mille tagajärjel võib olansapiini kontsentratsioon väheneda. On täheldatud ainult vähest või mõõdukat olansapiini kliirensi tõusu. Selle koostoime kliinilised tagajärjed on tõenäoliselt piiratud, kuid soovitatav on patsienti kliiniliselt jälgida ning vajadusel olansapiini annust suurendada (vt lõik 4.2).

CYP1A2 pärssimine

On tõestatud, et spetsiifiline CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin pärsib olulisel määral olansapiini metabolismi. Olansapiini Cmax tõusis pärast fluvoksamiini manustamist naissoost mittesuitsetajatel keskmiselt 54 % ja meessoost suitsetajatel 77 % võrra. Olansapiini AUC tõusis keskmiselt vastavalt

52 % ja 108 % võrra. Patsientidel, kes kasutavad fluvoksamiini või teisi CYP1A2 inhibiitoreid nagu tsiprofloksatsiin, tuleb kaaluda olansapiini madalama algannuse kasutamist. Ravi alustamisel CYP1A2 inhibiitoriga tuleb kaaluda olansapiini annuse vähendamist.

Biosaadavuse vähenemine

Aktiveeritud süsi vähendab suukaudse olansapiini biosaadavust 50...60 % võrra ning seda tuleks manustada vähemalt 2 tundi enne või pärast olansapiini.

Fluoksetiin (CYP2D6 inhibiitor), antatsiidide (alumiinium, magneesium) ja tsimetidiini üksikannused ei mõjusta oluliselt olansapiini farmakokineetikat.

Olansapiini võimalikud toimed teistesse ravimitesse

Olansapiin võib toimida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide antagonistina.

Olansapiin ei pärsi in vitro peamisi CYP450 isoensüüme (nt 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Seega ei ole erilisi koostoimeid oodata, mida tõestasid ka in vivo uuringud, kus ei avastatud järgmiste toimeainete metabolismi pärssimist: tritsüklilised antidepressandid (peamiselt CYP2D6 metabolismitee), varfariin (CYP2C9), teofülliin (CYP1A2) ja diasepaam (CYP3A4 ja 2C19).

Olansapiini koosmanustamisel liitiumi või biperideeniga koostoimeid ei ilmnenud.

Valproaadi plasmataseme terapeutiline jälgimine ei näidanud, et pärast olansapiinravi alustamist samal ajal vajaks valproaadi annus korrigeerimist.

Üldine kesknärvisüsteemi toime

Tähelepanelik tuleb olla patsientidega, kes manustavad alkoholi või saavad ravimeid, mis võivad põhjustada kesknärvisüsteemi depressiooni.

Olansapiini samaaegne manustamine koos parkinsonismivastaste ravimitega Parkinsoni tõbe põdevatel ja dementsusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

QTc-intervall

Olansapiini kasutamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QTc-intervalli pikenemist, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatega ei ole adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid läbi viidud. Patsiente tuleb juhendada, et nad teavitaksid oma arsti, kui nad rasestuvad või kavatsevad rasestuda olansapiini kasutamise ajal. Siiski kuna ravimi kasutamise kogemused inimestel on piiratud, tohib olansapiini kasutada rasedatel ainult juhul, kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh olansapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajätunähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agiteerituse, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, somnolentsuse, respiratoorse distressi või toitmisprobleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Tervete imetavate naistega läbiviidud uuringus tuvastati, et olansapiin eritub rinnapiima. Keskmine aine püsikontsentratsioon imikul (mg/kg) oli 1,8 % ema olansapiini annusest (mg/kg). Patsientidel tuleb soovitada olansapiinravi ajal last mitte rinnaga toita.

Fertiilsus

Toime fertiilsusele ei ole teada (vt prekliinilist informatsiooni lõigust 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna olansapiin võib põhjustada unisust ja pearinglust, tuleb patsiente hoiatada masinate käsitsemise ja autojuhtimise osas.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini (täheldatud ≥ 1 % patsientidest) registreeritud kõrvaltoimed olansapiini kasutamisel olid unisus, kehakaalu tõus, eosinofiilia, prolaktiini, kolesterooli, glükoosi ja triglütseriidide tasemete suurenemine (vt lõik 4.4), glükosuuria, söögiisu suurenemine, pearinglus, akatiisia, parkinsonism, leukopeenia, neutropeenia (vt lõik 4.4), düskineesia, ortostaatiline hüpotensioon, antikolinergilised toimed, maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv, asümptomaatiline tõus (vt lõik 4.4), nahalööve, asteenia, väsimus, palavik, artralgia, alkaalse fosfataasi suurenemine, gamma glutamüültransferaasi, kusihappe, kreatiniinfosfokinaasi sisalduse tõus ja tursed.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Järgnev tabel loetleb spontaansete teadete põhjal ja kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on loetletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Rahutute jalgade sündroom

Südame häired

1. Kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu täheldati kõigis esialgse kehamassiindeksi (KMI) kategooriates. Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 45 päeva) oli kehakaalu tõus ≥ 7 % esialgsest kehakaalust väga sage (22,2 %), ≥ 15 % esialgsest kaalust oli sage (4,2 %) ja ≥ 25 % oli aeg-ajalt (0,8 %). Väga sageli esines patsientide kehakaalu tõusu ≥ 7 %, ≥ 15 % ja ≥ 25 % nende esialgsest kaalust pikaajalise ekspositsiooni (vähemalt 48 nädalat) tulemusel (vastavalt 64,4 %, 31,7 % ja 12,3 %).
2. Tühja kõhu lipiidide (üldkolesterool, LDL kolesterool ja triglütseriidid) väärtuste keskmised suurenemised olid suuremad neil patsientidel, kel ei olnud esialgselt lipiidide regulatsiooni häiret tuvastatud.
3. Täheldati neil, kel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 5,17 mmol/l), mis tõusis kõrgele (≥ 6,2 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 5,17...< 6,2 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l) oli väga sage.
4. Täheldati esialgsete normaalsete tühja kõhu glükoositasemete (< 5,56 mmol/l) puhul, mis tõusid kõrgeks (≥ 7 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu glükoositaseme (≥ 5,56...< 7 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 7 mmol/l) oli väga sage.
5. Täheldati neil, kel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 1,69 mmol/l), mis tõusis kõrgele (≥ 2,26 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme (≥ 1,69 mmol/l...< 2,26 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli väga sage.
6. Parkinsonismi ja düstoonia esinemissagedus olansapiiniga ravitud patsientidel oli numeroloogiliselt kõrgem, kuid ei erinenud kliinilistes uuringutes oluliselt sagedusest platseebo rühmas. Olansapiini patsientidel esines parkinsonismi, akatiisiat ja düstooniat väiksema sagedusega kui neil, kes said haloperidooli tiitritud annuseid. Kuna puudub üksikasjalik informatsioon eelnevalt esinenud individuaalsete akuutsete ja tardiivsete ekstrapüramidaalse päritoluga liikumishäirete kohta, siis käesolevalt ei saa järeldada, et olansapiin põhjustaks vähem tardiivdüskineesiat ja/või teisi tardiivseid ekstrapüramidaalsündroome.
7. Olansapiinravi järsul lõpetamisel on täheldatud selliseid ägedaid sümptomeid nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus ja oksendamine.
8. Kuni 12-nädalases kliinilises uuringus ületas plasma prolaktiinisisaldus normväärtuse ülemise piiri ligikaudu 30 % olansapiiniga ravitud patsientidest, kellel prolaktiini algväärtus oli normi piires.

Enamikul nendest patsientidest oli suurenemine üldiselt vähene ja jäi allapoole kahekordsest normväärtuse ülemisest piirist.

Kõrvaltoime on identifitseeritud kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

Hinnatuna mõõdetud väärtusega kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega, mis määrati kindlaks olansapiini ühendandmebaasi kasutades.

Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega hinnanguliselt 95% usaldusvahemiku ülempiiril, kasutades olansapiini ühendandmebaasi integreeritud andmebaasi.

Pikaajaline ekspositsioon (vähemalt 48 nädalat)

Patsientide proportsioon, kel esines kliiniliselt olulisi muutusi kehakaalu tõusus, glükoositasemetes, üld-/LDL/HDL kolesterooli või triglütseriidide tasemetes, tõusis aja jooksul. Täiskasvanud patsientidel, kes läbisid 9...12-kuulise ravi, aeglustus keskmise vereglükoosi taseme tõus pärast ligikaudu 6 kuu möödumist.

Lisainformatsioon eripopulatsioonide kohta

Eakate dementsete patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes kaasnesid olansapiinraviga suurem suremus ja ajuveresoonkonna kõrvaltoimete esinemissagedus kui platseebo korral (vt lõik 4.4). Selles patsiendirühmas täheldati olansapiiniga seoses väga sagedaste kõrvaltoimetena ka ebakindlat kõnnakut ja kukkumisi. Sageli registreeriti pneumooniat, hüpertermiat, letargiat, erüteemi, nägemishallutsinatsioone ja kusepidamatust.

Ravimite (dopamiini agonist) poolt esile kutsutud psühhoosiga Parkinsoni tõbe põdevate patsientide kliinilises uuringus täheldati Parkinsoni tõve sümptomaatika süvenemist ja hallutsinatsioone väga sageli ning sagedamini kui platseebo korral.

Ühes kliinilises uuringus, milles jälgiti bipolaarse maniaga patsiente, põhjustas valproaadi ja olansapiini kombineeritud ravi neutropeenia 4,1 %-list esinemissagedust. Seda soodustavaks faktoriks võis olla kõrge valproaadi sisaldus plasmas. Olansapiini manustamine koos liitiumi või valproaadiga põhjustas treemori, suukuivuse, söögiisu suurenemise ja kehakaalu tõusu suuremat (≥ 10 %) esinemissagedust. Samuti registreeriti sageli kõnehäiret. Olansapiinravi kombineerimisel liitiumi või divalproeksiga täheldati akuutse ravi ajal (kuni 6 nädalat) 17,4 %-l patsientidest ≥ 7 %-list kehakaalu tõusu võrreldes ravi algusega. Seoses pikaajalise (kuni 12 kuud) profülaktilise olansapiinraviga bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel retsidiivide vältimiseks täheldati 39,9 %-l patsientidest ≥ 7 %- list kehakaalu tõusu võrreldes ravi algusega.

Lapsed

Olansapiin ei ole näidustatud laste ja alla 18-aastaste noorukite raviks. Kuigi ei ole läbi viidud noorukite ja täiskasvanute võrdlevaid kliinilisi uuringuid, võrreldi noorukite seas läbiviidud uuringute tulemusi täiskasvanute seas läbiviidud uuringute tulemustega.

Järgnev tabel loetleb kõrvaltoimed, mida on noorukite (vanuses13...17 aastat) seas täheldatud suurema sagedusega kui täiskasvanute seas või kõrvaltoimed, mis on registreeritud ainult noorukitega läbiviidud lühiajalistest kliinilistest uuringutest. Kliiniliselt oluline kehakaalu tõus (≥ 7 %) esineb sagedamini noorukite populatsioonis võrreldes vastavate avaldumistega täiskasvanute seas. Kehakaalu tõusu ulatus ning kliiniliselt olulise kaalutõusuga noorukieas patsientide suhe oli suurem pikaajalise avaldumise puhul (vähemalt 24 nädalat) kui lühiajalise avaldumise puhul.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on loetletud järgmiselt: väga sage(≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: kehakaalu tõus , triglütseriidide sisalduse tõus, suurenenud söögiisu. Sage: kolesteroolitaseme tõus.

Närvisüsteemi häired

Väga sage: sedatsioon (sh: liigunisus, letargia, unisus).

Seedetrakti häired

Sage: suukuivus.

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: maksa aminotransferaaside (ALAT/ASAT) aktiivsuse tõus (vt lõik 4.4).

Uuringud

Väga sage: vähenenud üldbilirubiini tase, suurenenud GGT, prolaktiini sisalduse suurenemine plasmas

Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 22 päeva), oli kehakaalu tõus ≥ 7 % esialgsest kehakaalust (kg) väga sage (40,6 %), ≥ 15 % esialgsest kehakaalust oli sage (7,1 %) ja ≥ 25 % oli aeg-ajalt (2,5 %). Pikaajalise ekspositsiooni juures (vähemalt 24 nädalat) võtsid 89,4 % kaalus juurde ≥ 7 %, 55,3 % võtsid kaalus juurde ≥ 15 % ja 29,1 % võtsid kaalus juurde ≥ 25 % oma esialgsest kehakaalust.

Vaadeldi esialgselt normaalset taset tühja kõhu seisundis (< 1,016 mmol/l), mis tõusis kõrgele (≥ 1,467 mmol/l) ja esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme (≥ 1,016 mmol/l...< 1,467 mmol/l) muutumist kõrgeks (≥ 1,467 mmol/l).

Muutusi esialgselt normaalse üldkolesterooli tasemetes tühja kõhu seisundis (< 4,39 mmol/l), mis tõusid kõrgele (≥ 5,17 mmol/l) täheldati sageli. Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 4,39...< 5,17 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l) oli väga sage.

Prolaktiini sisalduse suurenemist plasmas registreeriti 47,4 %-l noorukieas patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Üleannustamise väga sagedasteks (esinemissagedus >10 %) sümptomiteks on tahhükardia, agiteeritus/agressiivsus, düsartria, mitmesugused ekstrapüramidaalsümptomid ja alanenud teadvuse tase, mis võib ulatuda sedatsioonist kuni koomani.

Muude meditsiiniliselt tähtsate tagajärgede hulka kuuluvad deliirium, krambid, kooma, võimalik maliigne neuroleptiline sündroom, hingamistegevuse pärssimine, aspiratsioon, vererõhu tõus või langus, südamearütmiad (< 2 % üleannustamise juhtudest) ja südame- ning hingamistegevuse seiskumine. Letaalset lõpet on registreeritud kõigest 450 mg-lise akuutse üleannuse korral, kuid samuti on registreeritud ellujäämist koguni pärast ligikaudu 2 g suukaudset olansapiini akuutset üleannust.

Ravi

Olansapiinile puudub spetsiifiline antidoot. Oksendamise esilekutsumine ei ole soovitatav. Üleannustamise raviks võivad olla näidustatud standardsed protseduurid (nt maoloputus, aktiveeritud söe manustamine). On kindlaks tehtud, et aktiveeritud söe samaaegne manustamine vähendab olansapiini suukaudset biosaadavust 50...60 % võrra.

Vastavalt kliinilisele seisundile tuleb kasutusele võtta sümptomaatiline ravi ning jälgida elulisi näitajaid, sh hüpotensiooni ja tsirkulatoorse kollapsi ravi ning hingamisfunktsiooni toetamine. Mitte kasutada epinefriini, dopamiini ega muid beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetikume, kuna beeta-stimulatsioon võib süvendada hüpotensiooni. Võimalike arütmiate avastamiseks on vaja rakendada kardiovaskulaarset monitooringut. Kuni patsiendi seisundi paranemiseni on vajalik pidev meditsiiniline järelvalve ja monitooring.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid; diasepiinid, oksasepiinid, tiasepiinid ja oksepiinid,ATC-kood: N05AH03.

Farmakodünaamilised toimed

Olansapiin on antipsühhootiline, maniavastane ja meeleolu stabiliseeriv aine, millel on lai farmakoloogiline toimeprofiil paljude retseptorsüsteemide ulatuses.

Prekliinilistes uuringutes on olansapiinil ilmnenud hulk afiinsusi (Ki; < 100 nM) – serotoniini 5

1. HT2A/2C, 5 HT, 5 HT, dopamiini D, D, D, D, D, kolinergiliste muskariini M...M-, alfa1- adrenergiliste ja histamiini H1 retseptorite suhtes. Loomade käitumise uuringud olansapiiniga on
2. näidanud 5HT, dopamiini ja kolinergilist antagonismi kooskõlas retseptoritega seondumise profiiliga. Olansapiini korral esines suurem in vitro afiinsus serotoniini 5HT2 kui dopamiini D2 retseptorite suhtes ja suurem 5HT2 kui D2 aktiivsus in vivo mudelites. Elektrofüsioloogilised uuringud näitasid, et olansapiin vähendab selektiivselt mesolimbiliste (A10) dopamiinergiliste neuronite aktivatsiooni, omades sealjuures vähest toimet motoorse funktsiooniga seotud striataalsetele (A9) juhteteedele. Olansapiin vähendas tingitud vältimisreaktsiooni (antipsühhootilist aktiivsust väljendav test) annustes, mis ei põhjusta katalepsiat (st motoorsetele kõrvaltoimetele viitav efekt). Erinevalt mõnest teisest antipsühhootilisest ainest tõstab olansapiin tundlikkust “anksiolüütilisele” testile.

Ühekordse suukaudse annuse (10 mg) positronemissioontomograafia (PET) uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et olansapiin hõivas rohkem 5 HT2A kui dopamiini D2 retseptoreid. Lisaks eelnevale nähtus skisofreeniapatsientide üksikfootoni kompuuter-emissioontomograafilisest (SPECT) uuringust, et olansapiinravile alluvatel patsientidel esines madalam striataalsete D2 retseptorite hõivatus kui mõnele muule antipsühhootilisele ravimile ja risperidoonile alluvatel patsientidel, kuid olles võrreldav klosapiinile reageerivate patsientidega.

Kliiniline efektiivsus

Kahest platseebokontrollitud uuringust kahes ja kolmest võrdlusravimi-kontrolliga uuringust kahes, milles osales kokku rohkem kui 2900 positiivset ja negatiivset sümptomaatikat omavat skisofreeniahaiget, oli olansapiin seotud statistiliselt tunduvalt paremate tulemustega nii negatiivsete kui positiivsete sümptomite osas.

Skisofreenia, skisoafektiivsete ja sellega seotud häirete rahvusvahelisele topeltpimedale võrdlusuuringule, kus osales 1481 patsienti, kellel kaasnesid mitmesuguste raskusastmetega depressiooni sümptomid (Montgomery-Asbergi depressiooniskaala keskmine näitaja uuringu alguses oli 16,6) tehti prospektiivne sekundaarne analüüs, kus hinnati meeleolu skoorilist muutust uuringu algpunktist kuni lõpp-punktini. Analüüs näitas, et olansapiini (-6,0) toime oli statistiliselt oluliselt parem kui haloperidoolil (-3,1) (p=0,001).

Maniakaalse või segatüüpi episoodidega bipolaarse häirega patsientidel vähendas olansapiin mania sümptome kolme nädala vältel tõhusamalt kui platseebo ja valproaatseminaatrium (divalproeks). Samuti ilmnesid olansapiinil haloperidooliga võrreldavad efektiivsuse näitajad kui võrrelda mania ja depressiooni sümptomaatilise remissiooniga patsientide osakaalu 6. ja 12. nädalal. Kaasneva ravi uuringus patsientidega, keda oli ravitud vähemalt 2 nädala vältel liitiumi või valproaadiga, oli 10 mg olansapiini lisamise (kombinatsioonis liitiumi või valproaadiga) tulemuseks 6 nädala pärast mania sümptomite suurem vähenemine kui liitiumi või valproaadi monoteraapia korral.

12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus mania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini abil ning randomiseeriti seejärel olansapiinile või platseebole, ilmnes olansapiinil statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes bipolaarse retsidiivi vältimise esmase

tulemusnäitajana. Olansapiin näitas ka statistiliselt olulist eelist võrreldes platseeboga nii mania kui depressiooni retsidiveerumise vältimises.

Ühes teises 12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus mania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini ja liitiumi kombinatsiooniga ning randomiseeriti seejärel kas ainult olansapiinile või liitiumile, ei jäänud olansapiin statistiliselt alla liitiumile bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana (olansapiin 30,0 %, liitium 38,3 %; p = 0,055).

18-kuulises kaasneva ravi uuringus mania või segatüüpi episoodidega patsientidel, kes olid stabiliseeritud olansapiini ja meeleolu stabiliseeriva ravimiga (liitium või valproaat), ei näidanud pikaajaline olansapiini kombinatsioon liitiumi või valproaadiga statistiliselt olulist paremust liitiumi või valproaadi monoteraapiaga võrreldes bipolaarse retsidiivi edasilükkamises, mida määrati vastavalt sündroomi (diagnostilistele) kriteeriumitele.

Lapsed

Kontrollitud efektiivsuse andmed noorukitega (vanuses 13...17 aastat) on piiratud skisofreenia (6 nädalat) ja bipolaarse mania I häire (3 nädalat) lühiajaliste uuringutega, mis kaasas vähem kui 200 noorukit. Olansapiini kasutati muutuva annusena, alustades 2,5 mg-st ja ulatudes kuni 20 mg-ni ööpäevas. Olansapiinravi ajal tõusis noorukite kehakaal oluliselt rohkem, võrreldes täiskasvanutega. Muudatuste ulatus tühja kõhu puhuse üldkolesterooli, LDL kolesterooli, triglütseriidide ja prolaktiini tasemetes (vt lõigud 4.4 ja 4.8) olid noorukitel suuremad, võrreldes täiskasvanutega. Puuduvad kontrollitud andmed tõhususe säilitamise või pikaajalise ohutuse kohta (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Andmed pikaajalise ohtuse kohta piirduvad eeskätt avatud mittekontrollitud andmetega.

Farmakokineetilised omadused

Olansapiini suus dispergeeruv tablett on bioekvivalentne olansapiini tabletiga ning omab samasugust imendumise kiirust ja ulatust. Olansapiini suus dispergeeruvaid tablette võib kasutada olansapiini tablettide alternatiivina.

Imendumine

Olansapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, saavutades maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 5...8 tunni jooksul. Toit imendumist ei mõjuta. Absoluutset suukaudset biosaadavust intravenoosse manustamise suhtes ei ole määratud.

Jaotumine

1. Olansapiini seonduvus plasmavalkudega oli ligikaudu 93 % kontsentratsioonivahemikus ~ 7...1000 ng/ml. Olansapiin seondub peamiselt albumiini ja happelise α1- glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Olansapiin metaboliseerub maksas konjugatiivseid ja oksüdatiivseid teid pidi. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on 10 N-glükuroniid, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Tsütokroomid P450-CYP1A2 ja P450-CYP2D6 aitavad kaasa N-desmetüül- ja 2-hüdroksümetüülmetaboliitide moodustumisele, kusjuures mõlemad metaboliidid ilmutasid loomkatsetes olansapiinist tunduvalt nõrgemat farmakoloogilist aktiivsust in vivo. Domineeriv farmakoloogiline toime on pärit esialgselt olansapiinilt.

Eritumine

Pärast suukaudset manustamist varieerus keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel inimestel vastavalt vanusele ja soole.

Tervetel eakatel (65-aastased ja vanemad) oli võrreldes nooremate inimestega keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (51,8 versus 33,8 tundi) ja kliirens vähenenud (17,5 versus 18,2 l/h). Farmakokineetilised erinevused, mida täheldati eakate seas, jäid samasse vahemikku nagu mitte- eakatel. 44 skisofreeniahaigel (üle 65 aasta vanal) ei olnud annused 5...20 mg ööpäevas seotud ühegi märkimisväärse kõrvaltoimega.

Naistel oli meespatsientidega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud (36,7 versus 32,3 tundi) ja kliirens vähenenud (18,9 versus 27,3 l/h). Olansapiini (5...20 mg) ohutusprofiil oli siiski nii nais- (n=467) kui meespatsientidel (n=869) võrreldav.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <10 ml/min) ei ilmnenud tervete inimestega võrreldes mingit olulist erinevust keskmises eliminatsiooni poolväärtusajas (37,7 versus 32,4 tundi) ega kliirensis (21,2 versus 25,0 l/h). Massi tasakaalu uuringust näitas, et ligikaudu 57 % radioaktiivselt märgistatud olansapiinist esines uriinis, peamiselt metaboliitidena.

Suitsetajad

Kerge maksafunktsiooni häirega suitsetajatel oli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (39,3 tundi) ja kliirens vähenenud (18,0 l/h) analoogselt tervete mittesuitsetajatega (vastavalt 48,8 tundi ja 14,1 l/h).

Mittesuitsetajatel oli suitsetajatega (mehed ja naised) võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (38,6 versus 30,4 tundi) ja kliirens vähenenud (18,6 versus 27,7 l/h).

Olansapiini plasmakliirens on eakatel madalam kui noortel, naistel madalam kui meestel ja mittesuitsetajatel madalam kui suitsetajatel. Sellegipoolest on vanuse, soo või suitsetamise mõju olansapiini kliirensile ja poolväärtusajale väike, võrreldes üldise indiviididevahelise varieeruvusega.

Kaukaaslaste, jaapanlaste ja hiinlastega tehtud uuringutes ei täheldatud farmakokineetiliste parameetrite erinevusi nendes kolmes valimis.

Lapsed

Noorukid (vanuses 13...17 aastat): olansapiini farmakokineetika noorukite ja täiskasvanute vahel on sarnane. Noorukitel oli kliinilistes uuringutes olansapiini keskmine ekspositsioon ligikaudu 27 % kõrgem. Demograafilised erinevused noorukite ja täiskasvanute vahel on keskmine kehakaal ning noorukite seas esineb vähem suitsetajaid. Need faktorid põhjustavad tõenäoselt noorukitel täheldatud kõrgemat toimeaine ekspositsiooni.

Prekliinilised ohutusandmed

Akuutne (üksikannuse) toksilisus

Suukaudse toksilisuse nähud närilistel olid iseloomulikud tugevatoimelistele neuroleptikumidele ja nende hulka kuulusid hüpoaktiivsus, kooma, treemor, kloonilised krambid, süljevoolus ja pärsitud kehakaalu tõus. Keskmine surmav annus oli ligikaudu 210 mg/kg (hiired) ja 175 mg/kg (rotid). Koerad talusid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 100 mg/kehakaalu kg surmajuhtudeta. Kliinilisteks nähtudeks olid sedatsioon, ataksia, treemor, südame löögisageduse tõus, raskenenud hingamine, pupillide kitsenemine ja isutus. Ahvidel kutsusid ühekordsed suukaudsed annused kuni 100 mg/kg esile üleväsimust ning suuremad annused teadvuse häireid.

Korduvannuse toksilisus

Uuringutes, mis kestsid kuni 3 kuud hiirtel ja kuni 1 aasta rottidel ja koertel, ilmnesid valdavate nähtudena KNS pärssimine, antikolinergilised toimed ja perifeersed hematoloogilised toimed. KNS pärssimisele arenes välja tolerantsus. Suurtes annustes vähenesid kasvu parameetrid. Kõrgenenud prolaktiini sisaldusega seotud mööduvateks nähtudeks rottidel olid munasarjade ja emaka massi vähenemine ning vaginaalepiteeli ja piimanäärmete morfoloogilised muutused.

Hematoloogiline toksilisus

Toimeid hematoloogilistele parameetritele avastati kõigil liikidel, ja nende hulka kuulusid annusest sõltuv tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine hiirtel ja mittespetsiifiline tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine rottidel, kuid tõendeid luuüdi tsütotoksilisuse kohta ei avastatud. Vähestel koertel, keda raviti annustega 8 või 10 mg/kg/ööpäevas (tsirkuleeriva olansapiini koguhulk

1. [AUC] on 12... 15 korda suurem kui inimesel, kes on saanud 12 mg annuse), arenesid neutropeenia, trombotsütopeenia või aneemia, mis olid mööduvad. Tsütopeenilistel koertel ei avastatud kõrvaltoimeid luuüdi eel- ega proliferatsioonirakkudele.

Reproduktsioonitoksilisus

Olansapiin ei ole teratogeense toimega. Sedatsioon pärssis isaste rottide paaritumisaktiivsust. Indlustsüklitele mõjusid annused 1,1 mg/kg (3-kordne inimese maksimaalne annus) ning reproduktsiooni parameetreid mõjutasid rottidel annused 3 mg/kg (9-kordne inimese maksimaalne annus). Olansapiini saanud rottide järglastel on täheldatud loote arengu peetust ning järglaste aktiivsusetaseme ajutist langust.

Mutageensus

Olansapiin ei olnud mutageense ega klastogeense toimega terves reas standartsetes testides, mille hulka kuulusid bakteriaalsed mutatsioonitestid ning in vitro ja in vivo imetajate testid.

Kantserogeensus

Hiirtel ja rottidel tehtud uuringu tulemustest järeldati, et olansapiin ei ole kantserogeenne.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos LH-21

Aspartaam

Kaltsiumsilikaat

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Olanzapin Krka on Al/OPA/Al/PVC-fooliumist blisterpakendis ja karbis: 14, 28, 35, 56 või 70 suus dispergeeruvat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Olanzapin Krka, 5 mg suus dispergeeruvad tabletid: 562207

Olanzapin Krka, 7,5 mg suus dispergeeruvad tabletid: 562307

Olanzapin Krka, 10 mg suus dispergeeruvad tabletid: 562807

Olanzapin Krka, 15 mg suus dispergeeruvad tabletid: 562907

Olanzapin Krka, 20 mg suus dispergeeruvad tabletid: 563007

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.10.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.02.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2017