Opexa - tablett (20mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opexa, 20 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 20 mg bilastiini. INN: Bilastinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

Ovaalsed, kaksikkumerad, valged poolitusjoonega tabletid (pikkus 10 mm, laius 5 mm). Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Allergilise rinokonjunktiviidi (hooajaline ja aastaringne) ja urtikaaria sümptomaatiline ravi. Bilastiin on näidustatud täiskasvanutele ja noorukitele (12-aastased ja vanemad).

Annustamine ja manustamisviis

ANNUSTAMINE

Täiskasvanud ja noorukid (12-aastased ja vanemad)

20 mg bilastiini (1 tablett) üks kord ööpäevas allergilise rinokonjunktiviidi (hooajaline ja aastaringne) ja urtikaaria sümptomaatiliseks raviks.

Tablett tuleb sisse võtta üks tund enne või kaks tundi pärast sööki või puuviljamahla joomist (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Puuduvad kliinilised kogemused ravimi kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Et bilastiin ei metaboliseeru ja peamiseks eliminatsiooniteeks on renaalne kliirens, ei suurenda maksakahjustus tõenäoliselt ravimi süsteemset ekspositsiooni sedavõrd, et see tekitaks ohutusprobleeme. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

Bilastiini kasutamine allergilise rinokonjunktiviidi ja urtikaaria näidustusel 0...2-aasta vanustel lastel ei ole asjakohane. Alla 12-aastastel lastel ei ole bilastiini ohutus ja tõhusus veel kindlaks tehtud.

Ravi kestus

Allergilise riniidi korral peab raviperiood piirduma allergeeniga kokkupuute perioodiga. Hooajalise allergilise riniidi korral võib ravi lõpetada, kui sümptomid on taandunud ja tuleks alustada uuesti sümptomite taastekkel. Aastaringse allergilise riniidi korral võib ravimi kestvat kasutamist soovitada kokkupuute perioodidel allergeeniga. Urtikaaria puhul sõltub ravi kestus kaebuste tüübist, kulust ja kestusest.

MANUSTAMISVIIS

Suukaudne.

Tablett tuleb alla neelata koos veega. Ööpäevane annus on soovitatav võtta ühe korraga.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lapsed

Alla 12-aastastel lastel ei ole bilastiini tõhusus ja ohutus kindlaks tehtud.

Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel võib bilastiini manustamine koos P-glükoproteiini inhibiitoritega, nagu ketokonasool, erütromütsiin, tsüklosporiin, ritonaviir või diltiaseem, suurendada bilastiini plasmasisaldust ja seetõttu ka bilastiini kõrvaltoimete tekkeriski. Seetõttu tuleb mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel bilastiini ja P-glükoproteiini inhibiitorite samaaegset manustamist vältida.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed toiduga

Toit vähendab bilastiini suukaudset biosaadavust märkimisväärselt, ligikaudu 30% võrra.

Koostoime greibimahlaga

20 mg bilastiini ja greibimahla samaaegne manustamine vähendas bilastiini biosaadavust 30% võrra. See toime võib avalduda ka teiste puuviljamahlade puhul. Biosaadavuse ulatus võib varieeruda sõltuvalt tootjast ja puuviljast. Selle koostoime mehhanism on OATP1A2 inhibeerimine, mis on bilastiini rakku viiv transporter, millele bilastiin on substraadiks (vt lõik 5.2). Ravimid, mis on OATP1A2 substraatideks või inhibiitoriteks, nagu ritonaviir või rifampitsiin, võivad samuti bilastiini plasmakontsentratsiooni vähendada.

Koostoimed ketokonasooli või erütromütsiiniga

Bilastiini ja ketokonasooli või erütromütsiini samaaegne manustamine suurendas bilastiini kontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala (AUC) 2 korda ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni (CMAX) 2…3 korda. Neid muutusi võib seletada koostoimega soolte väljavoolu transporteritega, sest bilastiin on P-glükoproteiini substraat ja seda ei metaboliseerita (vt lõik 5.2). Tundub, et need muutused ei mõjuta bilastiini ja ketokonasooli või erütromütsiini ohutusprofiili. Teistel ravimitel, mis on P-glükoproteiini substraadid või inhibiitorid, nagu tsüklosporiin, võib samuti olla potentsiaal suurendada bilastiini plasmakontsentratsiooni.

Koostoimed diltiaseemiga

20 mg bilastiini ja 60 mg diltiaseemi samaaegne manustamine suurendas bilastiini -iMAXC 50% võrra. Seda toimet saab seletada koostoimega soolte väljavoolu transporteritega (vt lõik 5.2) ja tundub, et see ei mõjuta bilastiini ohutusprofiili.

Koostoimed alkoholiga

Psühhomotoorne võimekus oli pärast alkoholi ja 20 mg bilastiini manustamist samasugune nagu alkoholi ja platseebo samaaegsel manustamisel.

Koostoimed lorasepaamiga

20 mg bilastiini ja 3 mg lorasepaami samaaegne manustamine 8 päeva jooksul ei tugevdanud lorasepaami kesknärvisüsteemi pärssivaid toimeid.

Lapsed

Koostoimeuuringuid on tehtud ainult täiskasvanutel. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 12...17-aastastel lastel on eeldatavasti samasugused.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed bilastiini kasutamise kohta rasedatel on piiratud või puuduvad.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet sünnitusele või postnataalsele arengule ega reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna soovitatakse Opexa kasutamisest raseduse ajal hoiduda.

Imetamine

Bilastiini eritumist piima ei ole inimestel uuritud. Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomade kohta on näidanud bilastiini eritumist piima (vaata lõik 5.3). Otsus, kas jätkata või mitte jätkata rinnaga toitmist või kas jätkata või katkestada ravi Opexaga tuleb vastu võtta, arvestades rinnaga toitmise kasu lapsele ja bilastiinravi kasu emale.

Fertiilsus

Kliinilised andmed on piiratud või puuduvad üldse. Rottidel läbi viidud uuring ei näidanud fertiilsusele mingit negatiivset toimet (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringus, mis viidi läbi bilastiini toime hindamiseks autojuhtimisele, näidati, et 20 mg annuse manustamine ei mõjuta autojuhtimise võimet. Siiski tuleb patsiente informeerida, et väga harva võib mõnel inimesel esineda uimasust, mis võib mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete esinemissagedus, mis tekkisid allergilise rinokonjunktiviidi või kroonilise idiopaatilise urtikaariaga patsientidel, keda kliinilises uuringus raviti 20 mg bilastiiniga, oli võrreldav platseebot saanud patsientidel täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedusega (12,7% vs 12,8%).

Bilastiini kliinilise arendamise ajal läbiviidud II ja III faasi kliinilistes uuringutes osales 2525 erinevas annuses bilastiini saanud patsienti, kellest 1697 said 20 mg bilastiini. 1362 uuringutes osalenud patsienti said platseebot. Kõrvaltoimeteks, mida täheldati kõige sagedamini patsientidel, kes said

20 mg bilastiini allergilise rinokonjunktiviidi või kroonilise idiopaatilise urtikaaria näidustustel, olid peavalu, unisus, pearinglus ja väsimus. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli võrreldav platseebot saanud patsientidel täheldatuga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed, mille puhul on vähemalt võimalus, et need on seotud bilastiiniga ja mida on täheldatud rohkem kui 0,1%-l patsientidest, kes said ravimi kliinilise arenduse käigus bilastiini annuses 20 mg (N=1697), on loetletud alltoodud tabelis.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt.

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

Väga harv (< 1/10 000)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Harva, väga harva ja teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimeid ei ole alltoodud tabelisse lisatud.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): turuletulekujärgsel perioodil on täheldatud südamepekslemist, tahhükardiat ja ülitundlikkusreaktsioone (näiteks anafülaksiat, angioödeemi, düspnoed, löövet, lokaliseerunud turset/lokaalset paistetust ja erüteemi).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kaks sagedasti (unisus ja peavalu) ja kaks aeg-ajalt (pearinglus ja väsimus) esinenud kõrvaltoimet. Nende esinemissagedused bilastiin vs platseebo olid unisusel 3,06% vs 2,86%; peavalul 4,01% vs 3,38%; pearinglusel 0,83% vs 0,59% ja väsimusel 0,83% vs 1,32%.

Peaaegu kõiki kõrvaltoimeid, mis on esitatud ülal tabelis, täheldati patsientidel, keda raviti kas 20 mg bilastiiniga või platseeboga, sarnase sagedusega.

Turuletulekujärgse järelevalve käigus kogutud teave on kinnitanud kliinilise arendamise ajal täheldatud ohutusprofiili.

Lapsed

Kliinilise arendamise ajal olid noorukitel (12...17-aastased) esinenud kõrvaltoimed esinemissageduse, tüübi ja raskusastme poolest samasugused kui täiskasvanutel. Selles populatsioonis (noorukid) turuletulekujärgse järelevalve käigus kogutud teave on kliiniliste uuringute tulemusi kinnitanud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ägedat üleannustamist puudutav teave pärineb bilastiini väljatöötamise ajal tehtud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgse järelevalve käigus kogutud andmetest. Kliinilistes uuringutes oli pärast bilastiini manustamist tervetele vabatahtlikele annustes, mis ületasid raviannuseid 10…11 korda [220 mg (ühekordse annusena) või 200 mg ööpäevas 7 päeva jooksul] oli ravist tingitud kõrvalnähtude

esinemissagedus kaks korda suurem kui platseebo puhul. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks olid pearinglus, peavalu ja iiveldus. Tõsiseid kõrvalnähte ja QTc-intervalli märkimisväärset pikenemist ei täheldatud. Turuletulekujärgse järelevalve käigus kogutud teave on kooskõlas kliinilistes uuringutes täheldatuga.

Bilastiini mitmekordse annuse (100 mg x 4 päeva) toimet ventrikulaarsele repolarisatsioonile hinnati kriitiliselt põhjalikus QT/QTc ristuvas uuringus, millest võttis osa 30 tervet vabatahtlikku. Märkimisväärset QTc-intervalli pikenemist ei täheldatud.

Üleannustamise korral soovitatakse sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Spetsiifiline antidoot bilastiinile puudub.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks

ATC-kood R06AX29.

Bilastiin on mittesedatiivne, pika toimeajaga, perifeerse histamiini -retseptoriH selektiivne antagonist, millel puudub afiinsus muskariini retseptorite suhtes.

Bilastiin inhibeeris histamiinist tingitud kuplade ja punetuse tekkimist nahal 24 tunni jooksul pärast ühekordse annuse manustamist.

Allergilise rinokonjunktiviidiga (hooajaline ja aastaringne) täiskasvanud ja noorukitest patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes bilastiiniga annuses 20 mg, mida manustati üks kord ööpäevas 14…28 päeva jooksul, oli see tõhus selliste sümptomite leevendamisel nagu aevastamine, nina tilkumine, nina kihelus, ninakinnisus, silmade sügelemine, pisaravoolus ja silmade punetus. Bilastiin hoidis tõhusalt sümptomeid kontrolli all 24 tunni jooksul.

Kahes kliinilises uuringus, mis viidi läbi kroonilise idiopaatilise urtikaariaga patsientidel, oli Opexa annuses 20 mg üks kord ööpäevas 28 päeva jooksul tõhus sügelemise intensiivsuse ning kuplade arvu ja suuruse vähendamisel, samuti urtikaariast tingitud ebamugavustunde vähendamisel. Paranes nii patsientide une- kui ka elukvaliteet.

Opexa’ga läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulist QTc-intervalli pikenemist ega teisi kardiovaskulaarseid toimeid, isegi juhul, kui ravimit manustati 9-le uuringus osalejale 7 päeva jooksul annuses 200 mg ööpäevas (10 korda suurem kui tavapärane raviannus) või siis, kui seda manustati koos P-glükoproteiini inhibiitoritega, nagu ketokonasool (24 uuringus osalejat) ja erütromütsiin (24 uuringus osalejat). Lisaks tehti 30 vabatahtlikul põhjalik QT-intervalli uuring.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus soovitatav annus oli 20 mg üks kord ööpäevas, oli bilastiini kesknärvisüsteemi ohutusprofiil sarnane platseeboga ja unisuse esinemissagedus ei erinenud statistiliselt oluliselt platseebo puhul täheldatust. Annustes kuni 40 mg üks kord ööpäevas ei mõjutanud bilastiin kliinilistes uuringutes psühhomotoorset võimekust ega mõjutanud autojuhtimise võimet standardses autojuhtimise testis.

II ja III faasi uuringus osalenud eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei täheldatud tõhususe või ohutuse seisukohalt mingeid erinevusi võrreldes nooremate patsientidega. Turuletulekujärgses uuringus osalenud 146 eakal patsiendil ei täheldatud erinevusi ohutusprofiilis võrreldes täiskasvanute rühmaga.

Lapsed

Kliinilise arenduse programmi kaasati ka noorukid (12...17-aastased). Kliiniliste uuringute ajal sai bilastiini 128 noorukit (81 allergilise rinokonjunktiviidi topeltpimedates uuringutes). Veel 116 noorukit randomiseeriti saama toimeainet sisaldavat võrdlusravimit või platseebot. Noorukitel ei leitud ohutuses ja tõhususes täiskasvanutega võrreldes mingeid erinevusi.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Opexa’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe alarühma kohta allergilise rinokonjunktiviidi ravis ja urtikaaria ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Bilastiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 1,3 tunni pärast. Ravimi kumuleerumist ei täheldatud. Bilastiini suukaudsel kasutamisel on biosaadavuse keskmine väärtus 61%.

Jaotumine

1. In vitro ja in vivo uuringud on näidanud, et bilastiin on P-glükoproteiini substraat (vt lõik 4.5 “Koostoimed ketokonasooli, erütromütsiini ja diltiaseemiga”) ja OATP substraat (vt lõik 4.5 „Koostoime greibimahlaga“). Bilastiin ei ole ilmselt transporteri BCRP ega neerutransporterite OCT2, OCT1 ja OCT3 substraat. Lähtudes in vitro uuringutest, ei pärsi bilastiin süsteemses vereringes tõenäoliselt järgnevaid transportereid: P-glükoproteiin, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 ja NTCP kuna P-glükoproteiini, OATP2B1 ja OCT1 puhul täheldati vaid nõrka inhibeerivat toimet, hinnanguliselt IC50 ≥ 300 ųM, mis on palju kõrgem kui arvutatud kliiniline plasma CMAX, ja seega pole need koostoimed kliiniliselt olulised. Tuginedes nendele tulemustele ei saa välistada, et bilastiin inhibeerib soole limaskestas teisi transportereid, nt P- glükoproteiini.

Terapeutilistes annustes seondub bilastiin plasmavalkudega 84…90% ulatuses.

Biotransformatsioon

In vitro uuringutes ei indutseerinud ega inhibeerinud bilastiin CYP450 isoensüümide aktiivsust.

Eritumine

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud massitasakaalu uuringus leiti pärast 20 mg C-märgisega bilastiini ühekordse annuse manustamist peaaegu 95% manustatud annusest uriinist (28,3%) ja roojast (66,5%) muutumatu bilastiinina, mis kinnitab, et bilastiini inimorganismis märkimisväärselt ei metaboliseerita. Tervetel vabatahtlikel oli välja arvutatud eliminatsiooni poolväärtusajaks 14,5 tundi.

Lineaarsus

Uuritud annusevahemikus (5…220 mg) oli bilastiini farmakokineetika lineaarne ja individuaalsed erinevused olid väikesed.

Neerukahjustus

1. Neerukahjustusega isikutel läbi viidud uuringus suurenes keskmine (standardhälve) AUC0–∞ 737,4 (± 260,8) ng x tundi/ml-st ilma neerukahjustuseta uuringus osalejatel [glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR): > 80 ml/min/1,73 m] kuni 967,4 (± 140,2) ng x tundi/ml-ni kerge neerukahjustusega uuringus osalejatel (GFR: 50…80 ml/min/1,73 m), 1384,2 (± 263,23) ng x tundi/ml-ni mõõduka neerukahjustusega uuringus osalejatel (GFR: 30…< 50 ml/min/1,73 m) ja 1708,5 (± 699,0) ng x tundi/ml-ni raske neerukahjustusega uuringus osalejatel (GFR: < 30 ml/min/1,73 m). Keskmine (standardhälve) bilastiini poolväärtusaeg oli 9,3 tundi (± 2,8) ilma neerukahjustuseta uuringus osalejatel, 15,1 tundi (± 7,7) kerge neerukahjustusega uuringus osalejatel, 10,5 tundi (± 2,3) mõõduka neerukahjustusega uuringus osalejatel ja 18,4 tundi (± 11,4) raske neerukahjustusega uuringus osalejatel. Bilastiin eritus uriiniga kõigil uuringus osalejatel põhimõtteliselt täielikult 48…72 tunni jooksul. Neil farmakokineetilistel muutustel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju bilastiini ohutusele, sest bilastiini plasmatase jääb neerukahjustusega patsientidel siiski ohutuse piiridesse.

Maksakahjustus

Puuduvad farmakokineetika andmed maksakahjustusega patsientide kohta. Inimorganismis bilastiin ei metaboliseeru. Kuna neerukahjustuse uuringu tulemused viitavad sellele, et peamiseks eliminatsiooniteeks on eritumine neerude kaudu, eritub sapiga eeldatavasti ainult marginaalne kogus bilastiini. Maksafunktsiooni muutustel ei ole kliiniliselt olulist mõju bilastiini farmakokineetikale.

Eakad

Üle 65-aastaste isikute kohta on saada ainult piiratud hulk farmakokineetilisi andmeid. Bilastiini farmakokineetikas ei ole eakatel (üle 65-aastased) ja täiskasvanutel (18...35-aastased) kasutajatel statistiliselt olulisi erinevusi täheldatud.

Lapsed

Andmed farmakokineetika kohta noorukitel (12...17-aastased) puuduvad, kuna selle ravimi puhul peeti kohaseks täiskasvanute andmete üldistamist.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud bilastiini kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktiivtoksilisuse uuringutes täheldati bilastiini toimeid loodetele (embrüote kaotus enne ja pärast implantatsiooni rottidel ja kolju, rinnakulülide ning jäsemete mittetäielik luustumine küülikutel) ainult annuste puhul, mis olid toksilised ka emasloomale. Täheldatava kahjuliku toimeta annuste puhul saavutatud ekspositsioon ravimile oli piisavalt palju suurem (> 30 korda) ekspositsioonist, mis saavutatakse inimestel soovitud raviannuste kasutamisel.

Imetamise uuringus esines bilastiini imetavate rottide piimas, kellele oli manustatud ühekordne suukaudne annus (20 mg/kg). Bilastiini kontsentratsioon piimas oli umbes pool emaslooma vereplasma omast. Nende tulemuste tähtsus inimeste jaoks ei ole teada.

Viljakusuuringutes rottidel ei avaldanud bilastiin suukaudselt manustatud annustes kuni 1000 mg/kg ööpäevas mingit mõju emas- ja isasloomade reproduktiivorganitele. See ei avaldanud mõju ka paaritumisele, viljakusele ega tiinusele.

Vastavalt jaotumise uuringule rottidel, kus määrati ravimi kontsentratsiooni autoradiograafiliselt, ei kumuleeru bilastiin kesknärvisüsteemis.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat tüüp A (kartulist)

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravim on pakendatud blistritesse, mis koosnevad kahest osast:

laminaat, mis koosneb orienteeritud polüamiidist (laminaadi väliskülg), alumiiniumist ja polüvinüülkloriidist (PVC) (laminaadi sisekülg).

Alumiiniumfoolium

Alumiiniumfoolium on pärast laminaadi vormimist ja tablettidega täitmist kuumsuletava lakiga (PVC- PVAC kopolümeer ja butüülmetakrülaadi vaigud) selle külge kinnitatud.

Iga blister sisaldab 10 tabletti. Blistrid on pakendatud papist karpidesse.

Pakendis on 10, 20, 30, 40 või 50 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxembourg Luksemburg

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.11.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23.11.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2018