Artikli sisukord
Näidustus: 1. tüüpi pärilik türosineemia Orfadin on näidustatud kinnitatud diagnoosiga 1. tüüpi päriliku türosineemiaga (hereditary tyrosinemia type 1 HT-1) täiskasvanute ja igas vanuserühmas laste raviks kombinatsioonis türosiini ja fenüülalaniini piiramisega dieedis. Alkaptonuuria Orfadin on näidustatud alkaptonuuriaga (AKU) täiskasvanud patsientide raviks.
Pakendi infoleht: teave kasutajale
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Orfadin ja milleks seda kasutatakse
Orfadin sisaldab toimeainet nitisinooni. Orfadini kasutatakse:
- täiskasvanutel, noorukitel ja igas vanuserühmas lastel harvaesineva haiguse päriliku 1. tüüpi türosineemia raviks;
- täiskasvanutel harvaesineva haiguse alkaptonuuria (AKU) raviks.
Nende haiguste korral ei suuda teie keha täielikult lagundada aminohapet nimega türosiin (aminohapped on keha valkude „ehituskivid”), moodustades kahjulikke aineid. Need ained ladestuvad teie kehasse. Orfadin tõkestab türosiini lagundamist ja kahjulikud ained ei saa tekkida. 1. tüüpi päriliku türosineemia ravi ajal on vaja toituda spetsiaalse dieedi järgi, kuna türosiin jääb teie kehasse. Selles spetsiaalses dieedis on türosiini ja fenüülalaniini (teine aminohape) sisaldus madal.
AKU ravi ajal võib arst soovitada toituda spetsiaalse dieedi järgi.
2. Mida on vaja teada enne Orfadini võtmist
Ärge võtke Orfadini
- kui olete nitisinooni või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Ärge toitke rinnaga, kui te võtate seda ravimit, vt lõiku „Rasedus ja imetamine“.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Orfadini võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Oftalmoloog kontrollib teie silmi enne nitisinoonravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal. Kui teie silmad hakkavad punetama või ilmnevad mingid muud mõjud silmadele, võtke otsekohe ühendust arstiga silmade läbivaatuse korraldamiseks. Silmaprobleemid (vt lõik 4) võivad olla märgiks, et toidurežiimi ei kontrollitud piisava rangusega.
Raviperioodi ajal võetakse vereproove, et arst saaks kontrollida, kas ravi on sobiv, ning veenduda, et ei esine mingeid võimalikke kõrvaltoimeid, mis põhjustaks verehaigusi.
Kui te saate 1. tüüpi päriliku türosineemia raviks Orfadini, kontrollitakse regulaarsete ajavahemike tagant teie maksa, sest see haigus avaldab mõju maksale.
Peate arsti juures kontrollis käima iga 6 kuu järel. Kõrvaltoimete esinemisel on soovitatav suurem jälgimissagedus.
Muud ravimid ja Orfadin Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Orfadin võib mõjutada muude ravimite toimet, nt:
- epilepsiaravimid (nt fenütoiin);
- vere hüübimist pidurdavad ravimid (nt varfariin).
Orfadin koos toiduga Kui te alustate ravi koos toiduga, on soovitatav, et te jätkaksite ravimi võtmist koos toiduga kogu ravikuuri ajal.
Rasedus ja imetamine Selle ravimi ohutust rasedatel ja imetavatel naistel ei ole uuritud. Kui teil on plaanis rasestuda, konsulteerige oma arstiga. Kui olete rasedaks jäänud, võtke kohe ühendust oma arstiga. Ärge toitke rinnaga, kui te võtate seda ravimit, vt lõiku „Ärge võtke Orfadini“.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui teil siiski esinevad nägemist mõjutavad kõrvaltoimed, peate vältima auto juhtimist või masinatega töötamist, kuni teie nägemine on taastunud (vt lõik 4, „Võimalikud kõrvaltoimed“).
3. Kuidas Orfadini võtta
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. 1. tüüpi päriliku türosineemia korral peab ravi selle ravimiga alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi haigust põdevate patsientide ravimisel.
1. tüüpi päriliku türosineemia korral on soovitatav ööpäevane annus 1 mg iga kehakaalu kilogrammi kohta manustatuna suukaudselt. Teie arst kohandab annuse teile individuaalselt. Soovitatav on manustada üks annus ööpäevas. Kuna patsientidel kehakaaluga < 20 kg on andmed piiratud, on selles patsientide rühmas soovitatav jagada ööpäevane koguannus kahe manustamiskorra vahel.
AKU korral on soovitatav annus 10 mg üks kord ööpäevas.
Kui teil on kapslite neelamisega probleeme, võite kapslid avada ning lahustada pulbri vahetult enne võtmist väheses koguses vees või toitesegus.
Kui te võtate Orfadini rohkem kui ette nähtud Kui te olete võtnud seda ravimit rohkem kui ette nähtud, peaksite võtma ühendust arsti või apteekriga nii ruttu kui võimalik.
Kui te unustate Orfadini võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te unustate annuse võtmata, siis võtke ühendust oma arsti või apteekriga.
Kui te lõpetate Orfadini võtmise Kui teile tundub, et ravim ei toimi õigesti, rääkige sellest oma arstile. Ärge muutke annust ega katkestage ravi ilma arstiga rääkimata.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kui märkate silmadega seotud kõrvaltoimeid, pidage koheselt nõu oma arstiga silmauuringu suhtes. Nitisinoonravi suurendab türosiini tasemeid veres, mis võib põhjustada silmadega seotud haigusnähte. 1. tüüpi päriliku türosineemiaga patsientidel teatati sageli silmadega seotud kõrvaltoimetest (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 100-st), mille põhjuseks on türosiini taseme tõus, nagu silmapõletik (konjunktiviit), sarvkestahägusus ja -põletik (keratiit), valgustundlikkus (fotofoobia) ja silmavalu. Aeg-ajalt esinev kõrvaltoime on silmalau põletik (blefariit) (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st). AKU-ga patsientidel teatati väga sageli (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) kõrvaltoimetest, nagu silmaärritus (keratopaatia) ja silmavalu.
1. tüüpi päriliku türosineemiaga patsientidel teatatud teised kõrvaltoimed on loetletud allpool.
Teised sagedased kõrvaltoimed
- Vereliistakute ja valgete vereliblede arvu vähenemine (trombotsütopeenia ja leukopeenia), teatud valgete vereliblede vähesus (granulotsütopeenia).
Teised aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed
- Valgete vereliblede arvu suurenemine (leukotsütoos).
- Sügelus (pruritus), nahapõletik (eksfoliatiivne dermatiit), lööve.
AKU-ga patsientidel teatatud teised kõrvaltoimed on loetletud allpool. Teised sagedased kõrvaltoimed
- Bronhiit.
- Kopsupõletik.
- Sügelus (pruritus), lööve.
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Orfadini säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja karbil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).
Ravimit võib hoida 2 kuu (2 mg kapsleid) või 3 kuu (5 mg, 10 mg ja 20 mg kapsleid) jooksul temperatuuril kuni 25 °C; selle aja möödumisel tuleb ravim minema visata.
Ärge unustage märkida pudelile kuupäeva, millal ravim on külmikust välja võetud.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Orfadin sisaldab
- Toimeaine on nitisinoon. Orfadin 2 mg: üks kapsel sisaldab 2 mg nitisinooni. Orfadin 5 mg: üks kapsel sisaldab 5 mg nitisinooni. Orfadin 10 mg: üks kapsel sisaldab 10 mg nitisinooni. Orfadin 20 mg: üks kapsel sisaldab 20 mg nitisinooni.
- Teised koostisosad on Kapsli sisu: eelželatineeritud tärklis (maisi). Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E 171). Trükitint: raudoksiid (E 172), šellak, propüleenglükool, ammooniumhüdroksiid.
Kuidas Orfadin välja näeb ja pakendi sisu Kõvakapslid on valged, läbipaistmatud ning neile on mustas kirjas trükitud „NTBC” ja toimeaine sisaldus „2 mg”, „5 mg”, „10 mg” või „20 mg“. Kapsel sisaldab valget või peaaegu valget pulbrit.
Kapslid on pakendatud plastikpudelisse, millel on turvakork. Igas pudelis on 60 kapslit.
Müügiloa hoidja Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Rootsi
Tootja Apotek Produktion & Laboratorier AB Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Rootsi
Infoleht on viimati uuendatud .
Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.
Pakendi infoleht: teave kasutajale
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Orfadin ja milleks seda kasutatakse
Orfadin sisaldab toimeainet nitisinooni. Orfadini kasutatakse:
- täiskasvanutel, noorukitel ja igas vanuserühmas lastel harvaesineva haiguse päriliku 1. tüüpi türosineemia raviks;
- täiskasvanutel harvaesineva haiguse alkaptonuuria (AKU) raviks.
Nende haiguste korral ei suuda teie keha täielikult lagundada aminohapet nimega türosiin (aminohapped on keha valkude „ehituskivid”), moodustades kahjulikke aineid. Need ained ladestuvad teie kehasse. Orfadin tõkestab türosiini lagundamist ja kahjulikud ained ei saa tekkida.
1. tüüpi päriliku türosineemia ravi ajal on vaja toituda spetsiaalse dieedi järgi, kuna türosiin jääb teie kehasse. Selles spetsiaalses dieedis on türosiini ja fenüülalaniini (teine aminohape) sisaldus madal. AKU ravi ajal võib arst soovitada toituda spetsiaalse dieedi järgi.
2. Mida on vaja teada enne Orfadini võtmist
Ärge võtke Orfadini
- kui olete nitisinooni või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
Ärge toitke rinnaga, kui te võtate seda ravimit, vt lõiku „Rasedus ja imetamine“.
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Orfadini võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
- Oftalmoloog kontrollib teie silmi enne nitisinoonravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal. Kui teie silmad hakkavad punetama või ilmnevad mingid muud mõjud silmadele, võtke otsekohe ühendust arstiga silmade läbivaatuse korraldamiseks. Silmaprobleemid (vt lõik 4) võivad olla märgiks, et toidurežiimi ei kontrollitud piisava rangusega.
Raviperioodi ajal võetakse vereproove, et arst saaks kontrollida, kas ravi on sobiv, ning veenduda, et ei esine mingeid võimalikke kõrvaltoimeid, mis põhjustaks verehaigusi.
Kui te saate 1. tüüpi päriliku türosineemia raviks Orfadini, kontrollitakse regulaarsete ajavahemike tagant teie maksa, sest see haigus avaldab mõju maksale.
Peate arsti juures kontrollis käima iga 6 kuu järel. Kõrvaltoimete esinemisel on soovitatav suurem jälgimissagedus.
Muud ravimid ja Orfadin Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Orfadin võib mõjutada muude ravimite toimet, nt:
- epilepsiaravimid (nt fenütoiin);
- vere hüübimist pidurdavad ravimid (nt varfariin).
Orfadin koos toiduga Suukaudset suspensiooni on soovitatav võtta koos toiduga.
Rasedus ja imetamine Selle ravimi ohutust rasedatel ja imetavatel naistel ei ole uuritud. Kui teil on plaanis rasestuda, konsulteerige oma arstiga. Kui olete rasedaks jäänud, võtke kohe ühendust oma arstiga. Ärge toitke rinnaga, kui te võtate seda ravimit, vt lõiku „Ärge võtke Orfadini“.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui teil siiski esinevad nägemist mõjutavad kõrvaltoimed, peate vältima auto juhtimist või masinatega töötamist, kuni teie nägemine on taastunud (vt lõik 4, „Võimalikud kõrvaltoimed“).
Orfadin sisaldab naatriumi, glütserooli ja naatriumbensoaati See ravim sisaldab 0,7 mg (0,03 mmol) naatriumi ühe milliliitri kohta. Suukaudse suspensiooni 20 ml (10 g glütserooli) või suurem annus võib põhjustada peavalu, maoärritust ja kõhulahtisust. Naatriumbensoaat võib süvendada ikterust (naha ja silmade kollanemine) enneaegsena ja ajalisena sündinud, ikterusega vastsündinutel ja viia kernikteruse (ajukahjustus, mis on tingitud bilirubiini ladestumisest ajukudedesse) tekkeni.Vastsündinute bilirubiini (aine, mis suurtes kogustes põhjustab naha kollanemist) sisaldust veres jälgitakse hoolikalt. Kui sisaldus on normist oluliselt suurem, seda eriti enneaegsetel beebidel, kellel esinevad riskitegurid nagu atsidoos (liiga madal vere pH) ja madal albumiini (veres leiduv valk) sisaldus, kaalutakse kuni bilirubiini sisalduse normaliseerumiseni plasmas suukaudse suspensiooni asemel ravi Orfadini kapslitega.
3. Kuidas Orfadini võtta
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Täpse annuse manustamise tagamiseks on äärmiselt oluline hoolikalt jälgida alltoodud annuse ettevalmistamise ja manustamise juhiseid.
1. tüüpi päriliku türosineemia korral peab ravi selle ravimiga alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi haigust põdevate patsientide ravimisel.
1. tüüpi päriliku türosineemia korral on soovitatav ööpäevane annus 1 mg iga kehakaalu kilogrammi kohta manustatuna suukaudselt. Teie arst kohandab annuse teile individuaalselt. Soovitatav on manustada üks annus ööpäevas. Kuna patsientidel kehakaaluga < 20 kg on andmed piiratud, on selles patsientide rühmas soovitatav jagada ööpäevane koguannus kahe manustamiskorra vahel.
AKU korral on soovitatav annus 10 mg üks kord ööpäevas.
Suukaudset suspensiooni manustatakse suusüstlaga otse suhu ilma lahjendamata. Orfadini ei tohi süstida. Ärge kinnitage süstlale nõela.
Manustatava annuse ettevalmistamine Arst peab määrama suspensiooni annuse milliliitrites (ml), mitte milligrammides (mg). Seda seetõttu, et pudelist õige annuse tõmbamiseks kasutatakse suusüstalt, millele on märgitud ml. Kui annus on määratud mg-des, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Karbis on ravimipudel koos korgi, pudeliadapteri ja kolme suusüstlaga (1,5 ml, 3 ml ja 6 ml). Kasutage alati ravimi manustamiseks üht pakendis olevatest suusüstlatest.
- 1,5 ml suusüstal (väikseim suusüstal) on tähistatud vahemikus 0,1 ml kuni 1,5 ml väikese 0,05 ml graduatsiooniga. Seda kasutatakse kuni 1,5 ml (k.a.) annuste mõõtmiseks.
- 3 ml suusüstal (keskmine suusüstal) on tähistatud vahemikus 1 ml kuni 3 ml väikese 0,1 ml graduatsiooniga. Seda kasutatakse 1,5 ml kuni 3 ml annuste mõõtmiseks.
- 6 ml suusüstal (suurim suusüstal) on tähistatud vahemikus 1 ml kuni 6 ml väikese 0,25 ml graduatsiooniga. Seda kasutatakse üle 3 ml annuste mõõtmiseks.
Ravimit manustades tuleb kindlasti kasutada õiget suusüstalt. Teie arst, apteeker või meditsiiniõde ütleb teile, millist suusüstalt määratud annuse manustamiseks kasutada.
Uue ravimipudeli ettevalmistamine ravimi esmakordsel kasutamisel:
Enne esimese annuse manustamist tuleb pudelit jõuliselt raputada, kuna osakesed moodustavad ravimi pikaajalisel hoiustamisel pudeli põhja tahke sademe. Järgige alltoodud juhiseid.
Joonis A. Joonis B. Joonis C.
1. Võtke pudel külmkapist välja. Märkige pudeli etiketile kuupäev, mil pudeli külmkapist välja võtate. 2. Raputage pudelit jõuliselt vähemalt 20 sekundit, kuni pudeli põhjas olev tahke sade on täielikult lahustunud (joonis A). 3. Eemaldage lastekindel keeratav kork, lükates seda tugevalt alla ja keerates vastupäeva (joonis B). 4. Asetage avatud pudel püstises asendis lauale. Suruge plastadapter tugevalt nii sügavale pudelikaela sisse kui võimalik (joonis C) ja sulgege pudel lastekindla keeratava korgiga.
Annustamiseks vt lõigus „Ravimiannuse ettevalmistamine” toodud juhiseid.
Ravimiannuse ettevalmistamine
Joonis D. Joonis E. Joonis F.
1. Raputage pudelit jõuliselt vähemalt 5 sekundit (joonis D). 2. Avage pudel kohe pärast selle raputamist, eemaldades lastekindla keeratava korgi. 3. Lükake suusüstla sees olev kolb täiesti alla. 4. Hoidke pudelit püstises asendis ja sisestage suusüstal kindlalt pudeli peal asuvasse avasse (joonis E). 5. Pöörake pudel ettevaatlikult tagurpidi, nii et suusüstal jääb oma kohale (joonis F). 6. Määratud annuse (ml) süstlasse võtmiseks tõmmake kolbi aeglaselt alla, kuni kolvi ülemine serv on täpselt annuse tähisega kohakuti (joonis F). Kui täidetud suusüstlas on õhumulle, lükake kolbi uuesti üles, kuni õhumullid kaovad. Seejärel tõmmake kolbi uuesti alla, kuni selle ülemine serv on täpselt annuse tähisega kohakuti. 7. Pöörake pudel uuesti püstisesse asendisse. Eemaldage suusüstal pudelist, keerates seda ettevaatlikult pudelist välja. 8. Annus tuleb kohe suhu manustada, et see suusüstlas tükki ei läheks (ilma lahjendamata). Suusüstal tuleb tühjendada aeglaselt, võimaldades patsiendil suspensiooni neelata. Ravimi kiire pritsimine võib põhjustada lämbumist. 9. Pange lastekindel keeratav kork kohe pärast ravimi kasutamist pudelile tagasi. Ärge eemaldage pudeliadapterit. 10. Pudelit võib hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C).
Puhastamine: Puhastage suusüstalt kohe ainult külma kraaniveega, vajaduse korral kolbi sisse-välja liigutades. Raputage liigne vesi maha ja jätke suusüstal kuni järgmise annustamiskorrani kuivama. Ärge võtke suusüstalt koost lahti.
Kui te võtate Orfadini rohkem kui ette nähtud Kui te olete võtnud seda ravimit rohkem kui ette nähtud, peaksite võtma ühendust arsti või apteekriga nii ruttu kui võimalik. Kui te unustate Orfadini võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te unustate annuse võtmata, siis võtke ühendust oma arsti või apteekriga.
Kui te lõpetate Orfadini võtmise Kui teile tundub, et ravim ei toimi õigesti, rääkige sellest oma arstile. Ärge muutke annust ega katkestage ravi ilma arstiga rääkimata.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kui märkate silmadega seotud kõrvaltoimeid, pidage koheselt nõu oma arstiga silmauuringu suhtes. Nitisinoonravi suurendab türosiini tasemeid veres, mis võib põhjustada silmadega seotud haigusnähte. 1. tüüpi päriliku türosineemiaga patsientidel teatati sageli silmadega seotud kõrvaltoimetest (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 100-st), mille põhjuseks on türosiini taseme tõus, nagu silmapõletik (konjunktiviit), sarvkestahägusus ja -põletik (keratiit), valgustundlikkus (fotofoobia) ja silmavalu. Aeg-ajalt esinev kõrvaltoime on silmalau põletik (blefariit) (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st). AKU-ga patsientidel teatati väga sageli (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) kõrvaltoimetest, nagu silmaärritus (keratopaatia) ja silmavalu.
1. tüüpi päriliku türosineemiaga patsientidel teatatud teised kõrvaltoimed on loetletud allpool.
Teised sagedased kõrvaltoimed
- Vereliistakute ja valgete vereliblede arvu vähenemine (trombotsütopeenia ja leukopeenia), teatud valgete vereliblede vähesus (granulotsütopeenia).
Teised aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed
- Valgete vereliblede arvu suurenemine (leukotsütoos).
- Sügelus (pruritus), nahapõletik (eksfoliatiivne dermatiit), lööve.
AKU-ga patsientidel teatatud teised kõrvaltoimed on loetletud allpool.
Teised sagedased kõrvaltoimed
- Bronhiit.
- Kopsupõletik.
- Sügelus (pruritus), lööve.
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Orfadini säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja karbil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida pudelit püstises asendis.
Ravimit võib pärast esmakordset avamist hoida 2 kuu jooksul temperatuuril kuni 25 °C; selle aja möödumisel tuleb ravim minema visata.
Ärge unustage märkida pudelile kuupäeva, millal ravim on külmikust välja võetud.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Orfadin sisaldab
- Toimeaine on nitisinoon. Üks ml sisaldab 4 mg nitisinooni.
- Teised koostisosad on hüdroksüpropüülmetüültselluloos, glütserool (vt lõik 2), polüsorbaat 80, naatriumbensoaat (E211) (vt lõik 2), sidrunhappemonohüdraat, naatriumtsitraat (vt lõik 2), maasikaaroomiaine (kunstlik) ja puhastatud vesi.
Kuidas Orfadin välja näeb ja pakendi sisu Suukaudne suspensioon on valge, veidi paksem läbipaistmatu hägune suspensioon. Pudeli põhjas võib enne selle raputamist olla tahke sade ning selle peal veidi opalestseeruv vedelik. Ravim on valge lastekindla keeratava korgiga 100 ml pruunis klaaspudelis. Iga pudel sisaldab 90 ml suspensiooni. Karbis on üks pudel, üks pudeliadapter ja kolm suusüstalt.
Müügiloa hoidja Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Rootsi
Tootja Apotek Produktion & Laboratorier AB Celsiusgatan 43 SE-212 14 Malmö Rootsi
Apotek Produktion & Laboratorier AB Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Rootsi
Infoleht on viimati uuendatud .
Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Orfadin 2 mg kõvakapslid Orfadin 5 mg kõvakapslid Orfadin 10 mg kõvakapslid Orfadin 20 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kapsel sisaldab 2 mg nitisinooni. Üks kapsel sisaldab 5 mg nitisinooni. Üks kapsel sisaldab 10 mg nitisinooni. Üks kapsel sisaldab 20 mg nitisinooni.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapslid. Valged läbipaistmatud kapslid (6 x 16 mm), millele on mustalt trükitud märge „NTBC 2mg”. Valged läbipaistmatud kapslid (6 x 16 mm), millele on mustalt trükitud märge „NTBC 5mg”. Valged läbipaistmatud kapslid (6 x 16 mm), millele on mustalt trükitud märge „NTBC 10mg”. Valged läbipaistmatud kapslid (6 x 16 mm), millele on mustalt trükitud märge „NTBC 20mg”. Kapsel sisaldab valget kuni valkjat pulbrit.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
1. tüüpi pärilik türosineemia
Orfadin on näidustatud kinnitatud diagnoosiga 1. tüüpi päriliku türosineemiaga (hereditary tyrosinemia type 1 HT-1) täiskasvanute ja igas vanuserühmas laste raviks kombinatsioonis türosiini ja fenüülalaniini piiramisega dieedis. Alkaptonuuria Orfadin on näidustatud alkaptonuuriaga (AKU) täiskasvanud patsientide raviks.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
HT-1 Ravi nitisinooniga peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi HT-1-ga patsientide ravimisel.
Kõigi haiguse genotüüpide ravi tuleb alustada nii varakult kui võimalik, et suurendada üldist elulemust ning vältida tüsistusi nagu maksapuudulikkus, maksavähk või neeruhaigused. Lisaks ravile nitisinooniga tuleb piirata fenüülalaniini ja türosiini sisaldust dieedis ning pidevalt kontrollida plasma aminohapete sisaldust (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Algannus HT-1 korral Soovitatav ööpäevane algannus lastel ja täiskasvanutel on 1 mg kehakaalu kilogrammi kohta suukaudselt. Nitisinooni annust tuleb kohandada individuaalselt. Soovitatav on manustada üks annus ööpäevas. Kuna patsientidel kehakaaluga < 20 kg on andmed piiratud, on selles patsientide rühmas soovitatav jagada ööpäevane koguannus kahe manustamiskorra vahel.
Annuse reguleerimine HT-1 korral Regulaarse kontrolli käigus tuleb jälgida suktsinüülatsetooni sisaldust uriinis, maksafunktsiooni teste ning alfafetoproteiinide taset (vt lõik 4.4). Kui suktsinüülatsetoon on uriinis ikkagi leitav kuu aega pärast nitisinooni ravi alustamist, tuleb nitisinooni annust suurendada 1,5 mg/ kehakaalu kilogrammi kohta päevas. Kõigi biokeemiliste näitajate analüüsi põhjal võib osutuda vajalikuks ka annus 2 mg/kehakaalu kilogrammi kohta päevas. Seda annust tuleb lugeda kõigi patsientide puhul maksimaalseks annuseks. Kui biokeemiline reaktsioon ravimile on rahuldav, tuleb annust reguleerida üksnes vastavalt kehakaalu suurenemisele.
Ent lisaks ülal nimetatud testidele võib ravi alguses, üleviimisel kaks korda ööpäevas manustamiselt üks kord ööpäevas manustamisele või seisundi halvenemisel, osutuda vajalikuks jälgida täpsemalt ka teisi biokeemilisi näitajaid (s.t plasma suktsinüülatsetoon, uriini 5-aminolevulinaat (ALA) ja erütrotsütaarse porfobilinogeeni (PBG) süntaasi aktiivsus).
AKU Ravi nitisinooniga peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi AKU-ga patsientide ravimisel.
Soovitatav annus AKU-ga täiskasvanutel on 10 mg üks kord ööpäevas.
Eripopulatsioonid Puuduvad spetsiifilised annustamissoovitused eakatele patsientidele või neeru- või maksa- puudulikkusega patsientidele.
Lapsed HT-1: soovitatav annus milligrammides kehakaalu kilogrammi kohta on lastel sama mis täiskasvanutel. Kuna patsientidel kehakaaluga < 20 kg on andmed piiratud, on selles patsientide rühmas soovitatav jagada ööpäevane koguannus kahe manustamiskorra vahel.
AKU: Orfadini ohutus ja efektiivsus AKU-ga lastel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis Kapsli võib avada ning selle sisu võib vahetult enne manustamist lahustada väheses vees või toitesegus. Orfadin on saadaval ka 4 mg/ml suukaudse suspensioonina kasutamiseks lastel ja teistel patsientidel, kellel on kapslite neelamine raskendatud.
Nitisinoonravi alustamisel koos toiduga peab ravi ka edaspidi jätkama samamoodi (vt lõik 4.5).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Nitisinooni võtvad emad ei tohi imetada (vt lõigud 4.6 ja 5.3).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kontrollvisiitidel tuleb käia iga 6 kuu tagant; kõrvaltoimete korral on soovitatav lühem visiitidevaheline intervall.
Plasma türosiinisisalduse jälgimine Enne ravi alustamist nitisinooniga ja seejärel regulaarselt (vähemalt üks kord aastas) on soovitatav teostada patsiendi silmade läbivaatus pilulambiga. Patsient, kellel ilmnevad nitisinoon-ravi käigus nägemishäired, tuleks viivitamatult saata silmaarsti juurde läbivaatusele.
HT-1: tuleb tagada, et patsient järgiks oma toitumisrežiimi, ning mõõta plasma türosiini kontsentratsioon. Kui plasma türosiini tase ületab 500 mikromooli/l, tuleb veelgi piirata türosiini ja fenüülalaniini sisaldust toidus. Plasma türosiini kontsentratsiooni alandamiseks ei ole soovitatav vähendada nitisinooni annust või ravi katkestada, sest metaboolne puudulikkus võib halvendada patsiendi kliinilist seisundit.
AKU: patsientidel, kellel tekivad keratopaatiad, tuleb jälgida plasma türosiinisisaldust. Plasma türosiinisisalduse hoidmiseks alla 500 μmol/l tuleb määrata türosiini ja fenüülalaniini piirangutega dieet. Lisaks tuleb nitisinooni manustamine ajutiselt katkestada; nitisinooni kasutamist võib jätkata, kui sümptomid on taandunud.
Maksa jälgimine HT-1: maksafunktsiooni tuleb jälgida regulaarselt maksafunktsiooni testide ja maksa piltdiagnostika abil. Samuti soovitatakse jälgida seerumi alfafetoproteiini kontsentratsiooni. Seerumi alfafetoproteiini kontsentratsiooni tõus võib olla märk ravi sobimatusest. Patsientide puhul, kelle alfafetoproteiini kontsentratsioon on suurenenud või kelle maksas on märke sõlmedest, tuleb alati uurida pahaloomulise protsessi esinemist maksas.
Vereliistakute ja valgete vereliblede (WBC) jälgimine. Nii HT-1-ga kui ka AKU-ga patsientidel on soovitav regulaarselt kontrollida vereliistakute ja valgete vereliblede arvu, kuna HT-1-ga patsientide kliinilise hindamise käigus täheldati mõnel juhul pöörduva trombotsütopeenia ja leukopeenia esinemist.
Samaaegne kasutamine teiste ravimitega Nitisinoon on mõõdukas CYP 2C9 inhibiitor. Seetõttu võivad nitisinooniga ravi tagajärjel suureneda samaaegselt manustatud, peamiselt CYP 2C9 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioonid. Hoolikalt tuleb jälgida nitisinooniga ravitavaid patsiente, keda ravitakse samaaegselt kitsa terapeutilise vahemikuga, CYP 2C9 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega, nt varfariin ja fenütoiin. Nende samaaegselt manustatavate ravimite annuseid võib olla vaja kohandada (vt lõik 4.5).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro metaboliseerub nitisinoon CYP 3A4 abil ning seetõttu võib vajalikuks osutuda annuse reguleerimine, kui nitisinooni manustatakse samaaegselt selle ensüümi inhibiitorite või indutseerijatega.
Kliiniline koostoimeuuring 80 mg nitisinooniga tasakaalukontsentratsiooni tingimustes näitas, et nitisinoon on CYP 2C9 mõõdukas inhibiitor (tolbutamiidi kontsentratsioonikõvera alune pindala (area under curve, AUC) suurenes 2,3 korda), mistõttu võivad nitisinooniga ravi tagajärjel suureneda samaaegselt manustatud, peamiselt CYP 2C9 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioonid (vt lõik 4.4). Nitisinoon on CYP 2E1 nõrk indutseerija (kloorsoksasooni AUC vähenes 30%) ja orgaaniliste anioonide transporterite OAT1 ja OAT3 nõrk inhibiitor (furosemiidi AUC suurenes 1,7 korda), samas ei inhibeerinud nitisinoon ensüümi CYP 2D6 (vt lõik 5.2). Formaalseid Orfadini kõvakapslite koostoimeuuringuid toitudega ei ole teostatud. Efektiivsus- ja ohutusuuringute käigus manustati nitisinooni koos toiduga. Seetõttu on soovitatav, et Orfadini kõvakapslitega nitisinoonravi alustamisel koos toiduga, peaks see ka edaspidi jätkuma samamoodi (vt lõik 4.2).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Nitisinooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Orfadini ei tohi kasutada raseduse ajal väljaarvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi nitisinooniga. Nitisinoon läbib inimese platsentabarjääri.
Imetamine Ei ole teada, kas nitisinoon eritub rinnapiima. Loomkatsetes on selgunud emapiimas leiduva nitisinooni põhjustatud sünnijärgsed kõrvaltoimed. Nitisinooni võtvad emad ei tohi last rinnaga toita, sest lapse tervise kahjustumine rinnapiimas leiduva nitisinooni tõttu ei ole välistatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).
Fertiilsus Andmed nitisinooni mõju kohta fertiilsusele puuduvad.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Orfadin mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Silmi hõlmavad kõrvaltoimed (vt lõik 4.8) võivad mõjutada nägemist. Kui nägemine on häirunud, ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid enne kõrvaltoime taandumist.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Nitisinooni toime seisneb türosiini tasemete suurendamises kõigil nitisinooniga ravitavatel patsientidel. Seetõttu esineb nii HT-1-ga kui ka AKU-ga patsientidel sageli silmadega seotud kõrvaltoimeid, nagu konjunktiviit, sarvkestahägusus, keratiit, fotofoobia ja silmavalu, mis tulenevad türosiini taseme suurenemisest. HT-1 populatsioonis kuuluvad teiste sagedaste kõrvaltoimete hulka trombotsütopeenia, leukopeenia ja granulotsütopeenia. Aeg-ajalt võib esineda eksfoliatiivset dermatiiti.
Kõrvaltoimed tabelina MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi allpool loetletud kõrvaltoimed põhinevad kliinilistest uuringutest HT-1-ga ja AKU-ga patsientidel ja HT-1-ga patsientidel turuletulekujärgsest kasutusest saadud andmetel. Esinemissagedust määratletakse kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
MedDRA Esinemissagedus Esinemissagedus Kõrvaltoime organsüsteemi klass HT-1 korral AKU korral1 Infektsioonid ja Sage Bronhiit, pneumoonia infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Sage Trombotsütopeenia, häired leukopeenia, Silma kahjustused Sage Konjunktiviit, Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Eksfoliatiivne dermatiit, kahjustused erütematoosne lööve, Uuringud Väga sage Väga sage Türosiini tasemete tõus 1 Esinemissagedus AKU-ga patsientidel tehtud ühe kliinilise uuringu põhjal. 2 Silmaga seotud kõrvaltoimeid seostatakse türosiinisisalduse suurenemisega, AKU-ga patsientidel tehtud uuringus ei kasutatud türosiini ja fenüülalaniini piirangutega dieeti. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ravi nitisinooniga põhjustab türosiini tasemete tõusu. Türosiini taseme tõusu on seostatud silmade kõrvaltoimetega, nt sarvkestahägusus ja hüperkeratootilised lesioonid HT-1 ja AKU-ga patsientidel. Seda tüüpi türosineemiaga seotud toksilisust peaks vähendama türosiini ja fenüülalaniini sisalduse piiramine toidus, mis aitab türosiini tasemeid langetada (vt lõik 4.4). Kliinilistes uuringutes HT-1-ga patsientidel oli granulotsütopeenia harva raske (< 0,5 × 109/l) ning ei olnud seotud infektsioonidega. MedDRA organsüsteemi vere ja lümfisüsteemi häirete klassi kuuluvad kõrvaltoimed taandusid edasise nitisinoonravi jooksul.
Lapsed HT-1 korral põhineb ohutusprofiil peamiselt lastel, kuna nitisinoonravi tuleb alustada kohe, kui 1. tüüpi pärilik türosineemia (HT-1) diagnoositakse. Kliinilisest uuringust saadud andmed ja turuletulekujärgsed andmed ei viita sellele, et ohutusprofiil on laste erinevates alamrühmades erinev või et see erineb ohutusprofiilist täiskasvanud patsientidel.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Juhuslikult sissevõetud nitisinoon põhjustab türosiini taseme tõusu isikul, kes on tavalisel toidul ilma türosiini ja fenüülalaniini piiramiseta. Kõrgenenud türosiini kontsentratsiooni organismis on seostatud silma, naha ja närvisüsteemi kahjustustega. Türosiini ja fenüülalaniini piiramine toidus peaks vähendama selle türosineemia tüübiga seostatavat toksilisust. Üleannustamise spetsiifilise ravi kohta informatsioon puudub.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16A X04.
Toimemehhanism Nitisinoon on türosiini ainevahetuse teise etapi – 4-hüdroksüfenüülpüruvaadi dioksügenaasi – konkureeriv inhibiitor. Tänu türosiini normaalse katabolismi inhibeerimisele HT-1 ja AKU-ga patsientidel hoiab nitisinoon ära 4-hüdroksüfenüülpüruvaadi dioksügenaasist pärisuunas asuvate kahjulike metaboliitide akumuleerumise.
HT-1 korral seisneb biokeemiline defekt türosiini kataboolse raja viimase ensüümi fumarüülatsetoatsetaadi hüdrolüaasi puudulikkuses. Nitisinoon hoiab ära toksiliste vaheühendite, maleüülatsetoatsetaadi ja fumarüülatsetotatsetaadi akumuleerumise. Muidu tekivad nendest vaheühenditest toksilised metaboliidid suktsinüülatsetoon ja suktsinüülatsetoatsetaat. Suktsinüülatsetoon inhibeerib porfüriini sünteesi rada, tuues kaasa 5-aminolevulinaadi akumuleerumise.
AKU korral seisneb biokeemiline defekt türosiini kataboolse raja kolmanda ensüümi homogentisaat- 1,2-dioksügenaasi puudulikkuses. Nitisinoon hoiab ära kahjuliku metaboliidi homogentisiinhappe (homogentisic acid, HGA) akumuleerumise, mis muidu põhjustab liigeste ohronoosi ja kõhrestumist ning sel viisil haiguse kliiniliste nähtude teket.
Farmakodünaamilised toimed HT-1-ga patsientidel normaliseerib ravi nitisinooniga porfüriini metabolismi, nii et erütrotsütaarse porfobilinogeeni süntaasi aktiivsus ja uriini 5-aminolevulinaat muutuvad normaalseks, suktsinüülatsetooni eritumine uriinis väheneb, plasma türosiini kontsentratsioon suureneb ning fenoolhapete eritumine uriinis kasvab. Kliinilise uuringuga saadud andmed viitavad, et esimesel ravinädalal normaliseerus uriini suktsinüülatsetooni sisaldus enam kui 90% patsientidest. Kui nitisinooni annus on õigesti määratud, siis ei ole suktsinüülatsetoon uriinis või plasmas tuvastatav.
AKU-ga patsientidel vähendab ravi nitisinooniga HGA akumuleerumist. Ühe kliinilise uuringu saadaolevad andmed näitavad pärast 12-kuulist raviperioodi nitisinooniga ravitud patsientidel HGA sisalduse 99,7% vähenemist uriinis ja HGA sisalduse 98,8% vähenemist seerumis võrreldes ravi mittesaanud kontrollrühma patsientidega.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus HT-1 korral Kliiniline uuring oli avatud ja kontrollrühmata. Uuringu jooksul annustati ravimit sagedusega kaks korda ööpäevas. Elulemuse tõenäosus pärast 2, 4 ja 6 aastat kestnud nitisinoonravi on kokku võetud allolevas tabelis. Uuring NTBC (N = 250) Vanus ravi alguses 2 aastat 4 aastat 6 aastat ≤ 2 kuud 93% 93% 93% ≤ 6 kuud 93% 93% 93% > 6 kuud 96% 95% 95% Üldine 94% 94% 94%
Andmed varasemast uuringust, mida kasutati ajalooliste võrdlusandmetena (van Spronsen et al., 1994), viitasid järgmisele elulemuse tõenäosusele. Vanus sümptomite ilmnemisel 1 aasta 2 aastat < 2 kuud 38% 29% > 2…6 kuud 74% 74% > 6 kuud 96% 96%
Samuti leiti, et nitisinoonravi vähendab hepatotsellulaarse kartsinoomi (hepatocellular carcinoma, HCC) ohtu, võrreldes ajalooliste võrdlusandmetega, kus ravis kasutati ainult toitumispiiranguid. Hepatotsellulaarse kartsinoomi tekke ohtu vähendab veelgi ravi varane alustamine. HCC mittekordumise tõenäosus pärast 2, 4 ja 6 aastat kestnud nitisinoonravi patsientidel vanuses 24 kuud või nooremad (ravi alguses) ja vanuses üle 24 kuu (ravi alguses) on toodud järgmises tabelis.
Uuring NTBC (N = 250) Algus 2 aastat 4 aastat 6 aastat 2 aastat 4 aastat 6 aastat Kõik 250 155 86 15 98% 94% 91% patsiendid (95; 100) (90; 98) (81; 100) Vanus 193 114 61 8 99% 99% 99% alguses: (98; 100) (97; 100) (94; 100) ≤ 24 kuud Vanus 57 41 25 8 92% 82% 75% alguses: (84; 100) (70; 95) (56; 95) > 24 kuud
HT-1 patsientidel läbi viidud rahvusvahelises uuringus, kus uuriti ainult dieedipiirangutega ravimist, tuvastati, et HCC diagnoositi 18% kõigist patsientidest vanuses 2 aastat ja vanemad.
19 HT-1-ga patsiendil tehti uuring üks kord ööpäevas annustamise farmakokineetika, ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks võrreldes annustamisega kaks korda ööpäevas. Üks ja kaks korda ööpäevas manustamise raviskeemide vahel ei tuvastatud kliiniliselt olulisi erinevuse kõrvaltoimetes ega muudes ohutushindamistes. Tuvastatavat suktsinüülatsetooni sisaldust ei täheldatud üks kord ööpäevas manustamisega raviperioodi lõpus mitte ühelgi patsiendil. Uuring viitab võimalusele, et manustamine üks kord ööpäevas on ohutu ja efektiivne patsientide kõigis vanuserühmades. Andmed on aga piiratud, kuna neid koguti ainult < 20 kg kaaluvatelt patsientidelt. Kliiniline efektiivsus ja ohutus AKU korral Nitisinooni annuse 10 mg üks kord ööpäevas efektiivsust ja ohutust AKU-ga täiskasvanud patsientide ravis tõestati randomiseeritud, hindajale pimendatud, ravi mittesaava paralleelse kontrollrühmaga 48-kuulises uuringus 138 patsiendil (69 patsienti raviti nitisinooniga). Esmane tulemusnäitaja oli toime HGA sisaldusele uriinis; pärast 12-kuulist ravi nitisinooniga täheldati 99,7% vähenemist võrreldes ravi mittesaanud kontrollrühma patsientidega. Nitisinooniga ravi statistiliselt olulist positiivset toimet täheldati alkaptonuuria raskusastme kliinilise hindamise indeksi skoorile (clinical evaluation alkaptonuria severity score index, cAKUSSI), silma pigmentatsioonile, kõrva pigmentatsioonile, puusaliigese osteopeeniale ja mitmele valulikule lülisambapiirkonnale võrreldes ravi mittesaanud kontrollrühma patsientidega. cAKUSSI on liitindeks, mis hõlmab silma ja kõrva pigmentatsiooni, neeru- ja eesnäärmekive, aordi stenoosi, osteopeeniat, luumurde, kõõluste/sidemete/lihaste rebendeid, küfoosi, skolioosi, liigeseproteese ja muid AKU manifestatsioone. Seega aeglustus nitisinooniga ravitud patsientidel HGA sisalduse vähenemise tulemusena ohronootiline protsess ja vähenes kliiniliste manifestatsioonide esinemine, mis toetasid haiguse progresseerumise aeglustumist.
Nitisinooniga ravitud patsientidel teatati sagedamini silmaga seotud kõrvaltoimetest, nt keratopaatiast ja silmavalust, infektsioonidest, peavalust ja kehakaalu suurenemisest võrreldes ravi mittesaanud patsientidega. Keratopaatia tõttu katkestati ravi ajutiselt või lõpetati alatiseks 14% nitisinooniga ravitud patsientidest, kuid see oli pärast nitisinooniga ravi lõpetamist pöörduv.
Üle 70-aastaste patsientide kohta andmed puuduvad.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Puuduvad formaalsed imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise uuringud nitisinooniga. 10 terve meessoost vabatahtliku uurimisel, kellele manustati kapslites ühekordne annus nitisinooni (1 mg/kehakaalu kilogrammi kohta), oli nitisinooni keskmine poolväärtusaeg plasmas 54 tundi (vahemik 39 kuni 86 tundi). Populatsiooni farmakokineetiline analüüs on teostatud 207 HT-1 patsiendi põhjal. Kliirensi ja poolväärtusaja näitajateks saadi vastavalt 0,0956 l/kehakaalu kilogrammi kohta päevas ning 52,1 tundi.
In vitro uuringud, milles kasutati inimese maksa mikrosoome ja cDNA P450 ensüüme, on näidanud CYP 3A4 vahendusel toimuvat piiratud metabolismi.
Kliiniline koostoimeuuring 80 mg nitisinooniga tasakaalukontsentratsiooni tingimustes näitas, et nitisinoon põhjustas CYP 2C9 substraadi tolbutamiidi AUC 2,3-kordse suurenemise, mis näitab CYP 2C9 mõõdukat inhibeerimist. Nitisinoon põhjustas kloorsoksasooni AUC ligikaudu 30%-lise vähenemise, mis näitab CYP 2E1 nõrka indutseerimist. Nitisinoon ei inhibeeri CYP 2D6, sest nitisinooni manustamine ei mõjutanud metoprolooli AUC -d. Furosemiidi AUC suurenes 1,7 korda, mis näitab OAT1/OAT3 nõrka inhibeerimist (vt lõigud 4.4 ja 4.5). In vitro uuringute põhjal ei ole põhjust eeldada, et nitisinoon inhibeerib CYP 1A2, 2C19 või 3A4 vahendusel toimuvat metabolismi või indutseerib CYP 1A2, 2B6 või 3A4/5. Ei ole põhjust eeldada, et nitisinooni inhibeerib P-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP, breast cancer resistance protein) või orgaanilise katioonide transporteri (OCT2, organic cation transporter) vahendusel toimuvat transporti. Ei ole põhjust eeldada, et kliinilistes tingimustes saavutatud nitisinooni plasmakontsentratsioonid inhibeerivad OATP1B1, OATP1B3 vahendusel toimuvat transporti.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Hiirtel ja küülikutel on kliiniliselt kasutatavates annustes näidatud embrüofetaalset toksilisust. Küülikutel kutsus nitisinoon esile annussõltuvaid väärarenguid (nabasong ja gastroskiis) alates doosist, mis oli 2,5 korda suurem kui maksimaalne inimese soovitatav päevaannus (2 mg/kehakaalu kilogrammi kohta päevas). Hiirte pre- ja postnataalse arengu uuringus leiti statistiliselt poegade elulemuse ja kasvu oluline vähenemine võõrutusperioodil, kui ekspositsiooni tase oli vastavalt 125- ja 25 korda suurem kui maksimaalne soovitatav annuse inimesel; negatiivset toimet poegade elulemusele täheldati alates annusest 5 mg kehakaalu kilogrammi kohta päevas. Rottidel vähendas ekspositsioon emapiima kaudu poegade kehakaalu ning tekitas sarvkesta lesioone.
In vitro uuringud ei näidanud mutageenset toimet, küll aga nõrka klastogeenset toimet. Tõendeid genotoksilisusest in vivo ei leitud (hiire mikrotuuma test ja hiire maksa mitteplaanilise DNA-sünteesi test). Transgeensetel hiirtel (TgrasH2) tehtud 26-nädalat kestnud uuringus ei olnud nitisinoon kartsinogeenne.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu eelželatineeritud (maisi)tärklis
Kapsli kest želatiin titaandioksiid (E 171)
Trükitint must raudoksiid (E 172), šellak, propüleenglükool ammooniumhüdroksiid.
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat. Kõlblikkusaja vältel võib patsient hoida kapsleid kuni 2 kuu (2 mg kapsleid) või 3 kuu (5 mg, 10 mg ja 20 mg kapsleid) jooksul temperatuuril kuni 25 °C; selle aja möödumisel tuleb ravim minema visata.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 C…8 C).
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Suure tihedusega polüetüleenpudel, millel on väikese tihedusega polüetüleenist turvakork; pudel sisaldab 60 kapslit. Üks pakend sisaldab 1 pudelit.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Rootsi
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/04/303/001 EU/1/04/303/002 EU/1/04/303/003 EU/1/04/303/004
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. veebruar 2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. jaanuar 2010
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Orfadin 4 mg/ml suukaudne suspensioon
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
1 ml sisaldab 4 mg nitisinooni.
Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks ml sisaldab: naatriumi 0,7 mg (0,03 mmol) glütserooli 500 mg naatriumbensoaati 1 mg
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Suukaudne suspensioon. Valge ja veidi viskoosne läbipaistmatu suspensioon.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
1. tüüpi pärilik türosineemia
Orfadin on näidustatud kinnitatud diagnoosiga 1. tüüpi päriliku türosineemiaga (hereditary tyrosinemia type 1 HT-1) täiskasvanute ja igas vanuserühmas laste raviks kombinatsioonis türosiini ja fenüülalaniini piiramisega dieedis.
Alkaptonuuria Orfadin on näidustatud alkaptonuuriaga (AKU) täiskasvanud patsientide raviks.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
HT-1 Ravi nitisinooniga peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi HT-1-ga patsientide ravimisel.
Kõigi haiguse genotüüpide ravi tuleb alustada nii varakult kui võimalik, et suurendada üldist elulemust ning vältida tüsistusi nagu maksapuudulikkus, maksavähk või neeruhaigused. Lisaks ravile nitisinooniga tuleb piirata fenüülalaniini ja türosiini sisaldust dieedis ning pidevalt kontrollida plasma aminohapete sisaldust (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Algannus HT-1 korral Soovitatav ööpäevane algannus lastel ja täiskasvanutel on 1 mg kehakaalu kilogrammi kohta suukaudselt. Nitisinooni annust tuleb kohandada individuaalselt. Soovitatav on manustada üks annus ööpäevas. Kuna patsientidel kehakaaluga < 20 kg on andmed piiratud, on selles patsientide rühmas soovitatav jagada ööpäevane koguannus kahe manustamiskorra vahel.
Annuse reguleerimine HT-1 korral Regulaarse kontrolli käigus tuleb jälgida suktsinüülatsetooni sisaldust uriinis, maksafunktsiooni teste ning alfafetoproteiinide taset (vt lõik 4.4). Kui suktsinüülatsetoon on uriinis ikkagi leitav kuu aega pärast nitisinooni ravi alustamist, tuleb nitisinooni annust suurendada 1,5 mg/ kehakaalu kilogrammi kohta päevas. Kõigi biokeemiliste näitajate analüüsi põhjal võib osutuda vajalikuks ka annus 2 mg/kehakaalu kilogrammi kohta päevas. Seda annust tuleb lugeda kõigi patsientide puhul maksimaalseks annuseks. Kui biokeemiline reaktsioon ravimile on rahuldav, tuleb annust reguleerida üksnes vastavalt kehakaalu suurenemisele.
Ent lisaks ülal nimetatud testidele võib ravi alguses, üleviimisel kaks korda ööpäevas manustamiselt üks kord ööpäevas manustamisele või seisundi halvenemisel, osutuda vajalikuks jälgida täpsemalt ka teisi biokeemilisi näitajaid (s.t plasma suktsinüülatsetoon, uriini 5-aminolevulinaat (ALA) ja erütrotsütaarse porfobilinogeeni (PBG) süntaasi aktiivsus).
AKU Ravi nitisinooniga peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi AKU-ga patsientide ravimisel.
Soovitatav annus AKU-ga täiskasvanute on 10 mg üks kord ööpäevas.
Eripopulatsioonid Puuduvad spetsiifilised annustamissoovitused eakatele patsientidele või neeru- või maksa- puudulikkusega patsientidele.
Lapsed HT-1: soovitatav annus milligrammides kehakaalu kilogrammi kohta on lastel sama mis täiskasvanutel. Kuna patsientidel kehakaaluga < 20 kg on andmed piiratud, on selles patsientide rühmas soovitatav jagada ööpäevane koguannus kahe manustamiskorra vahel.
AKU: Orfadini ohutus ja efektiivsus AKU-ga lastel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis Suspensiooni manustatakse lahjendamata kujul patsiendi suhu suusüstlaga. Pakendis on 1,5 ml, 3 ml ja 6 ml suusüstlad annuse mõõtmiseks ml-tes määratud annustamisviisi järgi. Suusüstlad on gradueeritud vastavalt 0,05 ml, 0,1 ml ja 0,25 ml vahedega. Allolevas tabelis on toodud kolmes suuruses suusüstalde annuste ümberarvutused (mg/ml).
Annuse teisendamise tabelid vastavalt suusüstla kolmele suurusele.
1,5 ml Orfadini annus 3 ml Orfadini annus 6 ml Orfadini annus suusüstal mg ml suusüstal mg ml suusüstal mg ml (0,05 ml (0,1 ml (0,25 ml 1,00 0,25 4,0 1,0 12,0 3,00 graduat- graduat- graduat- 1,20 0,30 4,5 1,1 13,0 3,25 sioon) sioon) sioon) 1,40 0,35 5,0 1,3 14,0 3,50 1,60 0,40 5,5 1,4 15,0 3,75 1,80 0,45 6,0 1,5 16,0 4,00 2,00 0,50 6,5 1,6 17,0 4,25 2,20 0,55 7,0 1,8 18,0 4,50 2,40 0,60 7,5 1,9 19,0 4,75 2,60 0,65 8,0 2,0 20,0 5,00 2,80 0,70 8,5 2,1 21,0 5,25 3,00 0,75 9,0 2,3 22,0 5,50 3,20 0,80 9,5 2,4 23,0 5,75 3,40 0,85 10,0 2,5 24,0 6,00 3,60 0,90 10,5 2,6 3,80 0,95 11,0 2,8 4,00 1,00 11,5 2,9
Oluline teave kasutusjuhiste kohta Ravimit tuleb enne kasutamist uuesti segada, seda hoogsalt loksutades. Enne uuesti segamist võib ravim välja näha kui tahke, veidi opalestseeruva supernatandiga sade. Annus tuleb süstlasse tõmmata ja manustada kohe pärast uuesti segamist. Täpse annuse tagamiseks on äärmiselt oluline hoolikalt jälgida lõigus 6.6 toodud annuse ettevalmistamise ja manustamise juhiseid. Tervishoiutöötaja peab patsiendile või hooldajale õpetama, kuidas suusüstlaid kasutada, veendumaks, et manustatakse õige kogus ravimit ning et ravimikogus on määratud milliliitrites.
Orfadin on saadaval ka 2 mg, 5 mg 10 mg ja 20 mg kapslitena, juhul kui seda peetakse patsiendile sobivamaks.
Suukaudset suspensiooni on soovitatav võtta koos toiduga, vt lõik 4.5.
Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Suusüstlale ei tohi kinnitada nõelu, intravenoosseid voolikuid ega muid parenteraalse toitmise seadmeid. Orfadin on ainult suukaudseks kasutamiseks.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Nitisinooni võtvad emad ei tohi imetada (vt lõigud 4.6 ja 5.3).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kontrollvisiitidel tuleb käia iga 6 kuu tagant; kõrvaltoimete korral on soovitatav lühem visiitidevaheline intervall.
Plasma türosiinisisalduse jälgimine Enne ravi alustamist nitisinooniga ja seejärel regulaarselt (vähemalt üks kord aastas) on soovitatav teostada patsiendi silmade läbivaatus pilulambiga. Patsient, kellel ilmnevad nitisinoon-ravi käigus nägemishäired, tuleks viivitamatult saata silmaarsti juurde läbivaatusele.
HT-1: tuleb tagada, et patsient järgiks oma toitumisrežiimi, ning mõõta plasma türosiini kontsentratsioon. Kui plasma türosiini tase ületab 500 mikromooli/l, tuleb veelgi piirata türosiini ja fenüülalaniini sisaldust toidus. Plasma türosiini kontsentratsiooni alandamiseks ei ole soovitatav vähendada nitisinooni annust või ravi katkestada, sest metaboolne puudulikkus võib halvendada patsiendi kliinilist seisundit.
AKU: patsientidel, kellel tekivad keratopaatiad, tuleb jälgida plasma türosiinisisaldust. Plasma türosiinisisalduse hoidmiseks alla 500 μmol/l tuleb määrata türosiini ja fenüülalaniini piirangutega dieet. Lisaks tuleb nitisinooni manustamine ajutiselt katkestada; nitisinooni kasutamist võib jätkata kui sümptomid on taandunud.
Maksa jälgimine HT-1: maksafunktsiooni tuleb jälgida regulaarselt maksafunktsiooni testide ja maksa piltdiagnostika abil. Samuti soovitatakse jälgida seerumi alfafetoproteiini kontsentratsiooni. Seerumi alfafetoproteiini kontsentratsiooni tõus võib olla märk ravi sobimatusest. Patsientide puhul, kelle alfafetoproteiini kontsentratsioon on suurenenud või kelle maksas on märke sõlmedest, tuleb alati uurida pahaloomulise protsessi esinemist maksas.
Vereliistakute ja valgete vereliblede (WBC) jälgimine Nii HT-1-ga kui ka AKU-ga patsientidel on soovitav regulaarselt kontrollida vereliistakute ja valgete vereliblede arvu, kuna HT-1-ga patsientide kliinilise hindamise käigus täheldati mõnel juhul pöörduva trombotsütopeenia ja leukopeenia esinemist.
Samaaegne kasutamine teiste ravimitega Nitisinoon on mõõdukas CYP 2C9 inhibiitor. Seetõttu võivad nitisinooniga ravi tagajärjel suureneda samaaegselt manustatud, peamiselt CYP 2C9 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioonid. Hoolikalt tuleb jälgida nitisinooniga ravitavaid patsiente, keda ravitakse samaaegselt kitsa terapeutilise vahemikuga, CYP 2C9 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega, nt varfariin ja fenütoiin. Nende samaaegselt manustatavate ravimite annuseid võib olla vaja kohandada (vt lõik 4.5).
Teadaolevat toimet omavad abiained: Glütserool Üks ml sisaldab 500 mg. 20 ml või suurem suukaudse suspensiooni annus (10 g glütserooli) võib põhjustada peavalu, seedehäireid ja kõhulahtisust.
Naatrium Üks ml sisaldab 0,7 mg (0,03 mmol). Naatriumbensoaat Üks ml sisaldab 1 mg. Albumiinist väljatõrjutuse tulemusel (tingitud bensoehappest ja selle sooladest) tõusev bilirubiini sisaldus võib süvendada ikterust enneaegsetel ja ajalistel vastsündinutel ning viia kernikteruse (konjugeerimata bilirubiini ladestumine ajukudedesse) tekkeni. Seetõttu on äärmiselt oluline hoolikalt jälgida vastsündinud patsientide bilirubiini sisaldust plasmas. Enne ravi alustamist tuleb määrata bilirubiinisisaldus: bilirubiini plasmasisalduse märkimisväärse tõusu korral, seda eriti enneaegsetel patsientidel, kellel esinevad riskitegurid nagu atsidoos ja madal albumiinisisaldus, tuleb Orfadini kapsli asjakohaselt määratud portsjoni kasutamist kaaluda suukaudse suspensiooni asemel alles siis, kui konjugeerimata bilirubiini sisaldus plasmas on normaliseerunud.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro metaboliseerub nitisinoon CYP 3A4 abil ning seetõttu võib vajalikuks osutuda annuse reguleerimine, kui nitisinooni manustatakse samaaegselt selle ensüümi inhibiitorite või indutseerijatega.
Kliiniline koostoimeuuring 80 mg nitisinooniga tasakaalukontsentratsiooni tingimustes näitas, et nitisinoon on CYP 2C9 mõõdukas inhibiitor (tolbutamiidi kontsentratsioonikõvera alune pindala (area under curve, AUC) suurenes 2,3 korda), mistõttu võivad nitisinooniga ravi tagajärjel suureneda samaaegselt manustatud, peamiselt CYP 2C9 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioonid (vt lõik 4.4). Nitisinoon on CYP 2E1 nõrk indutseerija (kloorsoksasooni AUC vähenes 30%) ja orgaaniliste anioonide transporterite OAT1 ja OAT3 nõrk inhibiitor (furosemiidi AUC suurenes 1,7 korda), samas ei inhibeerinud nitisinoon ensüümi CYP 2D6 (vt lõik 5.2).
Toit ei mõjuta nitisinooni suukaudse suspensiooni biosaadavust, kuid nitisinooni ja toidu koos manustamisel väheneb imendumiskiirus ning sellega kaasneb seerumi kontsentratsiooni väiksem kõikumine annustamisintervalli raames. Seetõttu on soovitatav võtta suukaudset suspensiooni koos toiduga (vt lõik 4.2).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Nitisinooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Orfadini ei tohi kasutada raseduse ajal väljaarvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi nitisinooniga. Nitisinoon läbib inimese platsentabarjääri.
Imetamine Ei ole teada, kas nitisinoon eritub rinnapiima. Loomkatsetes on selgunud emapiimas leiduva nitisinooni põhjustatud sünnijärgsed kõrvaltoimed. Nitisinooni võtvad emad ei tohi last rinnaga toita, sest lapse tervise kahjustumine rinnapiimas leiduva nitisinooni tõttu ei ole välistatud (vt lõigud 4.3 ja 5.3).
Fertiilsus Andmed nitisinooni mõju kohta fertiilsusele puuduvad.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Orfadin mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Silmi hõlmavad kõrvaltoimed (vt lõik 4.8) võivad mõjutada nägemist. Kui nägemine on häirunud, ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid enne kõrvaltoime taandumist.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Nitisinooni toime seisneb türosiini tasemete suurendamises kõigil nitisinooniga ravitavatel patsientidel. Seetõttu esineb nii HT-1-ga kui ka AKU-ga patsientidel sageli silmadega seotud kõrvaltoimeid, nagu konjunktiviit, sarvkestahägusus, keratiit, fotofoobia ja silmavalu, mis tulenevad türosiini taseme suurenemisest. HT-1 populatsioonis kuuluvad teiste sagedaste kõrvaltoimete hulka trombotsütopeenia, leukopeenia ja granulotsütopeenia. Aeg-ajalt võib esineda eksfoliatiivset dermatiiti.
Kõrvaltoimed tabelina MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi allpool loetletud kõrvaltoimed põhinevad kliinilistest uuringutest HT-1-ga ja AKU-ga patsientidel ja HT-1-ga patsientidel turuletulekujärgsest kasutusest saadud andmetel. Esinemissagedust määratletakse kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
MedDRA Esinemissagedus Esinemissagedus Kõrvaltoime organsüsteemi klass HT-1 korral AKU korral1 Infektsioonid ja Sage Bronhiit, pneumoonia infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Sage Trombotsütopeenia, häired leukopeenia, Silma kahjustused Sage Konjunktiviit, Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Eksfoliatiivne dermatiit, kahjustused erütematoosne lööve Uuringud Väga sage Väga sage Türosiini tasemete tõus Uuringud Väga sage Väga sage Türosiini tasemete tõus 1 Esinemissagedus AKU-ga patsientidel tehtud ühe kliinilise uuringu põhjal. 2 Silmaga seotud kõrvaltoimeid seostatakse türosiinisisalduse suurenemisega, AKU-ga patsientidel tehtud uuringus ei kasutatud türosiini ja fenüülalaniini piirangutega dieeti.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ravi nitisinooniga põhjustab türosiini tasemete tõusu. Türosiini taseme tõusu on seostatud silmade kõrvaltoimetega, nt sarvkestahägusus ja hüperkeratootilised lesioonid HT-1 ja AKU-ga patsientidel. Seda tüüpi türosineemiaga seotud toksilisust peaks vähendama türosiini ja fenüülalaniini sisalduse piiramine toidus, mis aitab türosiini tasemeid langetada (vt lõik 4.4). Kliinilistes uuringutes HT-1-ga patsientidel oli granulotsütopeenia harva raske (< 0,5 × 109/l) ning ei olnud seotud infektsioonidega. MedDRA organsüsteemi vere ja lümfisüsteemi häirete klassi kuuluvad kõrvaltoimed taandusid edasise nitisinoonravi jooksul.
Lapsed HT-1 korral põhineb ohutusprofiil peamiselt lastel, kuna nitisinoonravi tuleb alustada kohe, kui 1. tüüpi pärilik türosineemia (HT-1) diagnoositakse. Kliinilisest uuringust saadud andmed ja turuletulekujärgsed andmed ei viita sellele, et ohutusprofiil on laste erinevates alamrühmades erinev või et see erineb ohutusprofiilist täiskasvanud patsientidel.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Juhuslikult sissevõetud nitisinoon põhjustab türosiini taseme tõusu isikul, kes on tavalisel toidul ilma türosiini ja fenüülalaniini piiramiseta. Kõrgenenud türosiini kontsentratsiooni organismis on seostatud silma, naha ja närvisüsteemi kahjustustega. Türosiini ja fenüülalaniini piiramine toidus peaks vähendama selle türosineemia tüübiga seostatavat toksilisust. Üleannustamise spetsiifilise ravi kohta informatsioon puudub.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16A X04.
Toimemehhanism Nitisinoon on türosiini ainevahetuse teise etapi – 4-hüdroksüfenüülpüruvaadi dioksügenaasi – konkureeriv inhibiitor. Tänu türosiini normaalse katabolismi inhibeerimisele HT-1 ja AKU-ga patsientidel hoiab nitisinoon ära 4-hüdroksüfenüülpüruvaadi dioksügenaasist pärisuunas asuvate kahjulike metaboliitide akumuleerumise.
HT-1 korral seisneb biokeemiline defekt türosiini kataboolse raja viimase ensüümi fumarüülatsetoatsetaadi hüdrolüaasi puudulikkuses. Nitisinoon hoiab ära toksiliste vaheühendite, maleüülatsetoatsetaadi ja fumarüülatsetotatsetaadi akumuleerumise. Muidu tekivad nendest vaheühenditest toksilised metaboliidid suktsinüülatsetoon ja suktsinüülatsetoatsetaat. Suktsinüülatsetoon inhibeerib porfüriini sünteesi rada, tuues kaasa 5-aminolevulinaadi akumuleerumise.
AKU korral seisneb biokeemiline defekt türosiini kataboolse raja kolmanda ensüümi homogentisaat- 1,2-dioksügenaasi puudulikkuses. Nitisinoon hoiab ära kahjuliku metaboliidi homogentisiinhappe (homogentisic acid, HGA) akumuleerumise, mis muidu põhjustab liigeste ohronoosi ja kõhrestumist ning sel viisil haiguse kliiniliste nähtude teket.
Farmakodünaamilised toimed HT-1-ga patsientidel normaliseerib ravi nitisinooniga porfüriini metabolismi, nii et erütrotsütaarse porfobilinogeeni süntaasi aktiivsus ja uriini 5-aminolevulinaat muutuvad normaalseks, suktsinüülatsetooni eritumine uriinis väheneb, plasma türosiini kontsentratsioon suureneb ning fenoolhapete eritumine uriinis kasvab. Kliinilise uuringuga saadud andmed viitavad, et esimesel ravinädalal normaliseerus uriini suktsinüülatsetooni sisaldus enam kui 90% patsientidest. Kui nitisinooni annus on õigesti määratud, siis ei ole suktsinüülatsetoon uriinis või plasmas tuvastatav. AKU-ga patsientidel vähendab ravi nitisinooniga HGA akumuleerumist. Ühe kliinilise uuringu saadaolevad andmed näitavad pärast 12-kuulist raviperioodi nitisinooniga ravitud patsientidel HGA sisalduse 99,7% vähenemist uriinis ja HGA sisalduse 98,8% vähenemist seerumis võrreldes ravi mittesaanud kontrollrühma patsientidega.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus HT-1 korral Kliiniline uuring oli avatud ja kontrollrühmata. Uuringu jooksul annustati ravimit sagedusega kaks korda ööpäevas. Elulemuse tõenäosus pärast 2, 4 ja 6 aastat kestnud nitisinoonravi on kokku võetud allolevas tabelis. Uuring NTBC (N = 250) Vanus ravi alguses 2 aastat 4 aastat 6 aastat ≤ 2 kuud 93% 93% 93% ≤ 6 kuud 93% 93% 93% > 6 kuud 96% 95% 95% Üldine 94% 94% 94%
Andmed varasemast uuringust, mida kasutati ajalooliste võrdlusandmetena (van Spronsen et al., 1994), viitasid järgmisele elulemuse tõenäosusele. Vanus sümptomite ilmnemisel 1 aasta 2 aastat < 2 kuud 38% 29% > 2…6 kuud 74% 74% > 6 kuud 96% 96%
Samuti leiti, et nitisinoonravi vähendab hepatotsellulaarse kartsinoomi (hepatocellular carcinoma, HCC) ohtu, võrreldes ajalooliste võrdlusandmetega, kus ravis kasutati ainult toitumispiiranguid. Hepatotsellulaarse kartsinoomi tekke ohtu vähendab veelgi ravi varane alustamine.
HCC mittekordumise tõenäosus pärast 2, 4 ja 6 aastat kestnud nitisinoonravi patsientidel vanuses 24 kuud või nooremad (ravi alguses) ja vanuses üle 24 kuu (ravi alguses) on toodud järgmises tabelis.
Uuring NTBC (N = 250)
Kõik patsiendid 250 155 86 15 98% 94% 91% Vanus alguses: 193 114 61 8 99% 99% 99% ≤ 24 kuud (98; 100) (97; 100) (94; 100) Vanus alguses: 57 41 25 8 92% 82% 75% > 24 kuud (84; 100) (70; 95) (56; 95)
HT-1 patsientidel läbi viidud rahvusvahelises uuringus, kus uuriti ainult dieedipiirangutega ravimist, tuvastati, et HCC diagnoositi 18% kõigist patsientidest vanuses 2 aastat ja vanemad. 19 HT-1-ga patsiendil tehti uuring üks kord ööpäevas annustamise farmakokineetika, ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks võrreldes annustamisega kaks korda ööpäevas. Üks ja kaks korda ööpäevas manustamise raviskeemide vahel ei tuvastatud kliiniliselt olulisi erinevuse kõrvaltoimetes ega muudes ohutushindamistes. Tuvastatavat suktsinüülatsetooni sisaldust ei täheldatud üks kord ööpäevas manustamisega raviperioodi lõpus mitte ühelgi patsiendil. Uuring viitab võimalusele, et manustamine üks kord ööpäevas on ohutu ja efektiivne patsientide kõigis vanuserühmades. Andmed on aga piiratud, kuna neid koguti ainult < 20 kg kaaluvatelt patsientidelt.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus AKU korral Nitisinooni annuse 10 mg üks kord ööpäevas efektiivsust ja ohutust AKU-ga täiskasvanud patsientide ravis tõestati randomiseeritud, hindajale pimendatud, ravi mittesaava paralleelse kontrollrühmaga 48-kuulises uuringus 138 patsiendil (69 patsienti raviti nitisinooniga). Esmane tulemusnäitaja oli toime HGA sisaldusele uriinis; pärast 12-kuulist ravi nitisinooniga täheldati 99,7% vähenemist võrreldes ravi mittesaanud kontrollrühma patsientidega. Nitisinooniga ravi statistiliselt olulist positiivset toimet täheldati alkaptonuuria raskusastme kliinilise hindamise indeksi skoorile (clinical evaluation alkaptonuria severity score index, cAKUSSI), silma pigmentatsioonile, kõrva pigmentatsioonile, puusaliigese osteopeeniale ja mitmele valulikule lülisambapiirkonnale võrreldes ravi mittesaanud kontrollrühma patsientidega. cAKUSSI on liitindeks, mis hõlmab silma ja kõrva pigmentatsiooni, neeru- ja eesnäärmekive, aordi stenoosi, osteopeeniat, luumurde, kõõluste/sidemete/lihaste rebendeid, küfoosi, skolioosi, liigeseproteese ja muid AKU manifestatsioone. Seega aeglustus nitisinooniga ravitud patsientidel HGA sisalduse vähenemise tulemusena ohronootiline protsess ja vähenes kliiniliste manifestatsioonide esinemine, mis toetasid haiguse progresseerumise aeglustumist.
Nitisinooniga ravitud patsientidel teatati sagedamini silmaga seotud kõrvaltoimetest, nt keratopaatiast ja silmavalust, infektsioonidest, peavalust ja kehakaalu suurenemisest võrreldes ravi mittesaanud patsientidega. Keratopaatia tõttu katkestati ravi ajutiselt või lõpetati alatiseks 14% nitisinooniga ravitud patsientidest, kuid see oli pärast nitisinooniga ravi lõpetamist pöörduv.
Üle 70-aastaste patsientide kohta andmed puuduvad.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Puuduvad formaalsed imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise uuringud nitisinooniga. 10 terve meessoost vabatahtliku uurimisel, kellele manustati kapslites ühekordne annus nitisinooni (1 mg/kehakaalu kilogrammi kohta), oli nitisinooni keskmine poolväärtusaeg plasmas 54 tundi (vahemik 39 kuni 86 tundi). Populatsiooni farmakokineetiline analüüs on teostatud 207 HT-1 patsiendi põhjal. Kliirensi ja poolväärtusaja näitajateks saadi vastavalt 0,0956 l/kehakaalu kilogrammi kohta päevas ning 52,1 tundi.
In vitro uuringud, milles kasutati inimese maksa mikrosoome ja cDNA P450 ensüüme, on näidanud CYP 3A4 vahendusel toimuvat piiratud metabolismi.
Kliiniline koostoimeuuring 80 mg nitisinooniga tasakaalukontsentratsiooni tingimustes näitas, et nitisinoon põhjustas CYP 2C9 substraadi tolbutamiidi AUC 2,3-kordse suurenemise, mis näitab CYP 2C9 mõõdukat inhibeerimist. Nitisinoon põhjustas kloorsoksasooni AUC ligikaudu 30%-lise vähenemise, mis näitab CYP 2E1 nõrka indutseerimist. Nitisinoon ei inhibeeri CYP 2D6, sest nitisinooni manustamine ei mõjutanud metoprolooli AUC -d. Furosemiidi AUC suurenes 1,7 korda, mis näitab OAT1/OAT3 nõrka inhibeerimist (vt lõigud 4.4 ja 4.5). In vitro uuringute põhjal ei ole põhjust eeldada, et nitisinoon inhibeerib CYP 1A2, 2C19 või 3A4 vahendusel toimuvat metabolismi või indutseerib CYP 1A2, 2B6 või 3A4/5. Ei ole põhjust eeldada, et nitisinooni inhibeerib P-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP, breast cancer resistance protein) või orgaanilise katioonide transporteri (OCT2, organic cation transporter) vahendusel toimuvat transporti. Ei ole põhjust eeldada, et kliinilistes tingimustes saavutatud nitisinooni plasmakontsentratsioonid inhibeerivad OATP1B1, OATP1B3 vahendusel toimuvat transporti.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Hiirtel ja küülikutel on kliiniliselt kasutatavates annustes näidatud embrüofetaalset toksilisust. Küülikutel kutsus nitisinoon esile annussõltuvaid väärarenguid (nabasong ja gastroskiis) alates doosist, mis oli 2,5 korda suurem kui maksimaalne inimese soovitatav päevaannus (2 mg/kehakaalu kilogrammi kohta päevas). Hiirte pre- ja postnataalse arengu uuringus leiti statistiliselt poegade elulemuse ja kasvu oluline vähenemine võõrutusperioodil, kui ekspositsiooni tase oli vastavalt 125- ja 25 korda suurem kui maksimaalne soovitatav annuse inimesel; negatiivset toimet poegade elulemusele täheldati alates annusest 5 mg kehakaalu kilogrammi kohta päevas. Rottidel vähendas ekspositsioon emapiima kaudu poegade kehakaalu ning tekitas sarvkesta lesioone. In vitro uuringud ei näidanud mutageenset toimet, küll aga nõrka klastogeenset toimet. Tõendeid genotoksilisusest in vivo ei leitud (hiire mikrotuuma test ja hiire maksa mitteplaanilise DNA-sünteesi test). Transgeensetel hiirtel (TgrasH2) tehtud 26-nädalat kestnud uuringus ei olnud nitisinoon kartsinogeenne.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Hüdroksüpropüülmetüültselluloos Glütserool Polüsorbaat 80 Naatriumbensoaat (E211) Sidrunhappemonohüdraat
Naatriumtsitraat Maasikaaroomiaine (kunstlik) Puhastatud vesi
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat. Pärast esmakordset avamist on ravimi valmislahuse stabiilsus kuni 2 kuud temperatuuril kuni 25 °C; selle aja möödumisel tuleb ravim minema visata.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 C…8 C). Mitte lasta külmuda. Hoida püstises asendis.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
100 ml pruun klaaspudel (III tüüpi), millel on tihendi ja avamisvastase ribaga valge lastekindel keeratav HDPE kork. Iga pudel sisaldab 90 ml suukaudset suspensiooni. Karbis on üks pudel, üks LDPE pudeliadapter ja 3 polüpropüleenist (PP) suusüstalt (1,5 ml, 3 ml ja 6 ml).
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Ravimit tuleb enne kasutamist segada, seda hoogsalt loksutades. Enne uuesti segamist võib ravim välja näha kui tahke, veidi opalestseeruva supernatandiga sade. Annus tuleb süstlasse tõmmata ja manustada kohe pärast uuesti segamist. Täpse annuse tagamiseks on äärmiselt oluline hoolikalt jälgida alltoodud annuse ettevalmistamise ja manustamise juhiseid.
Määratud annuse täpseks mõõtmiseks on karbis kolm suusüstalt (1,5 ml, 3 ml ja 6 ml). Tervishoiutöötaja peaks patsiendile või hooldajale õpetama, kuidas suusüstlaid kasutada, veendumaks, et manustatakse õige kogus ravimit. Uue ravimipudeli ettevalmistamine ravimi esmakordsel kasutamisel:
Enne esimese annuse manustamist tuleb pudelit jõuliselt raputada, kuna osakesed moodustavad ravimi pikaajalisel hoiustamisel pudeli põhja tahke tüki.
Joonis A. Joonis B. Joonis C.
1. Pudel tuleb külmkapist välja võtta ja märkida pudeli etiketile kuupäev, mil pudel külmkapist välja võetakse. 2. Pudelit tuleb kõvasti raputada vähemalt 20 sekundit, kuni pudeli põhjas olev tahke sade on täielikult lahustunud (joonis A). 3. Lastekindel keeratav kork tuleb eemaldada, lükates seda tugevalt alla ja keerates vastupäeva (joonis B). 4. Avatud pudel tuleb püstises asendis lauale asetada ning plastadapter tugevalt nii sügavale pudelikaela sisse suruda kui võimalik (joonis C) ja pudel lastekindla keeratava korgiga sulgeda.
Annustamiseks vt lõigus „Ravimiannuse ettevalmistamine” esitatud juhiseid
Ravimiannuse ettevalmistamine
Joonis D. Joonis E. Joonis F.
1. Pudelit tuleb kõvasti raputada vähemalt 5 sekundit (joonis D). 2. Kohe pärast selle raputamist tuleb pudel avada, eemaldades lastekindla keeratava korgi. 3. Suusüstla sees olev kolb tuleb täiesti alla lükata. 4. Pudelit tuleb hoida püstises asendis ja suusüstal kindlalt pudeli peal asuvasse adapteri avasse sisestada (joonis E). 5. Pudel tuleb ettevaatlikult tagurpidi pöörata, nii et suusüstal jääks oma kohale (joonis F). 6. Määratud annuse (ml) süstlasse võtmiseks tuleb kolbi aeglaselt alla lükata, kuni kolvi ülemine serv on täpselt annuse tähisega kohakuti (joonis F). Kui täidetud suusüstlas on õhumulle, tuleb kolb uuesti üles lükata, kuni õhumullid kaovad. Seejärel tuleb kolb uuesti alla tõmmata, kuni selle ülemine serv on täpselt annuse tähisega kohakuti. 7. Pudel tuleb uuesti püstisesse asendisse pöörata. Suusüstal tuleb pudelist eemaldada, keerates seda ettevaatlikult pudelist välja. 8. Annus tuleb kohe suhu manustada (ilma lahjendamata), et see suusüstlas tükki ei läheks. Suusüstal tuleb tühjendada aeglaselt, võimaldades patsiendil suspensiooni neelata. Ravimi kiire pritsimine võib põhjustada lämbumist. 9. Lastekindel keeratav kork tuleb kohe pärast ravimi kasutamist pudelile tagasi panna. Pudeliadapterit ei tohi eemaldada. 10. Pudelit võib hoida temperatuuril mitte üle 25 °C või külmkapis. Puhastamine Suusüstal tuleb kohe ainult külma kraaniveega puhastada, liigutades vajaduse korral kolbi sisse- välja. Liigne vesi tuleb maha raputada ja suusüstal kuni järgmise annustamiskorrani kuivama jätta. Suusüstalt mitte koost lahti võtta.
Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Rootsi
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/04/303/005
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. veebruar 2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. jaanuar 2010
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimed ja aadressid
2 mg, 5 mg ja 10 mg kõvakapslid: Apotek Produktion & Laboratorier AB Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Rootsi
4 mg/ml suukaudne suspensioon: Apotek Produktion & Laboratorier AB Celsiusgatan 43 SE-212 14 Malmö Rootsi
Apotek Produktion & Laboratorier AB Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Rootsi
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Orfadin 2 mg kõvakapslid Orfadin 5 mg kõvakapslid Orfadin 10 mg kõvakapslid Orfadin 20 mg kõvakapslid Nitisinoon
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kapsel sisaldab 2 mg nitisinooni Üks kapsel sisaldab 5 mg nitisinooni. Üks kapsel sisaldab 10 mg nitisinooni. Üks kapsel sisaldab 20 mg nitisinooni.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
60 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Sweden
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/04/303/001 EU/1/04/303/002 EU/1/04/303/003 EU/1/04/303/004
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Orfadin 2 mg Orfadin 5 mg Orfadin 10 mg Orfadin 20 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Orfadin 2 mg kõvakapslid Orfadin 5 mg kõvakapslid Orfadin 10 mg kõvakapslid Orfadin 20 mg kõvakapslid Nitisinoon Suukaudne
2. MANUSTAMISVIIS
3. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Swedish Orphan Biovitrum International AB
4. KÕLBLIKKUSAEG
5. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
2 mg: Hoida külmkapis. Ravimit võib hoida ühekordselt kuni 2 kuu jooksul temperatuuril kuni 25 °C; selle aja möödumisel tuleb ravim minema visata. Külmikust väljavõtmise kuupäev:
5 mg, 10 mg, 20 mg: Hoida külmkapis. Ravimit võib hoida ühekordselt kuni 3 kuu jooksul temperatuuril kuni 25 °C; selle aja möödumisel tuleb ravim minema visata. Külmikust väljavõtmise kuupäev:
6. PARTII NUMBER
7. PAKENDI SISU ÜHIKUTE JÄRGI
60 kapslit
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Orfadin 4 mg/ml suukaudne suspensioon Nitisinoon
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
1 ml sisaldab 4 mg nitisinooni.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Suukaudne suspensioon Üks 90 ml pudel, 1 pudeliadapter, 3 suusüstalt (1,5 ml, 3 ml, 6 ml).
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt pakendi infolehte. Ainult suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida püstises asendis.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Sweden
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/04/303/005
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Orfadin 4 mg/ml
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC: SN: NN:
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Orfadin 4 mg/ml suukaudne suspensioon Nitisinoon
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
1 ml sisaldab 4 mg nitisinooni.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Suukaudne suspensioon 90 ml
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt pakendi infolehte. Ainult suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida püstises asendis. Ravimit võib hoida ühekordselt kuni 2 kuu jooksul temperatuuril kuni 25 °C; selle aja möödumisel tuleb ravim minema visata. Külmkapist väljavõtmise kuupäev:
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Sweden
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/04/303/005