Olanzapine 1a pharma 5mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olanzapine 1A Pharma 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Olanzapine 1A Pharma 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 mg:
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg olansapiini.
Abiaine: 148,22 mg laktoosi ühes õhukese polümeerikattega tabletis.

10 mg:
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg olansapiini.
Abiaine: 296,44 mg laktoosi ühes õhukese polümeerikattega tabletis.

INN. Olanzapinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

5 mg:
valged, ümmargused (läbimõõt 8 mm), ühel küljel poolitusjoon.
Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

10 mg:
valged, ümmargused (läbimõõt 10 mm), ühel küljel poolitusjoon.
Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Skisofreenia.
Olansapiin on efektiivne säilitusravis nendel patsientidel, kellel esialgse olansapiinravi tulemusel
kliiniline seisund paranes.

Keskmise raskusega kuni raske mania episoodi ravi.
Olansapiin on näidustatud bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel retsidiivide profülaktikaks, kellel
mania episood allus olansapiinravile (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Skisofreenia
Soovitatav olansapiini algannus on 10 mg päevas.

Maania episood
Algannusena üks kord päevas 15 mg olansapiini kas üksi või kombineeritud ravi ühe komponendina
(vt lõik 5.1).

Bipolaarse häire retsidiivi profülaktika
Soovitatav algannus on 10 mg päevas. Maania episoodi raviks olansapiini saanud patsientidel
jätkatakse retsidiivi profülaktikat sama annusega. Kui tekib uus maniakaalne, segatüüpi või
depressiivne episood, tuleb olansapiin-ravi jätkata (vajadusel annust optimeerides), ravides täiendavalt
meeleolu sümptoome, lähtuvalt kliinilisest vajadusest.

Skisofreenia, maania episoodi ja bioplaarse häire profülaktika ravis võib annust kohandada 5...20 mg
võrra päevas, lähtudes konkreetse patsiendi kliinilisest seisundist. Soovitatud algannust võib ületada
ainult juhul, kui kliinilist seisundit on eelnevalt uuesti hinnatud, mida tuleks üldiselt teha vähemalt 24-
tunniste intervallide järel. Olansapiini tohib manustada toidukordadest sõltumatult, sest söök ei mõjuta
toimeaine imendumist. Olansapiin-ravi katkestades tuleks kaaluda vajadust vähendada annust järk-
järgult.

Lapsed
Lastel kasutamise kogemus puudub.

Eakad patsiendid
Ettenähtust väiksemat algannust (5 mg päevas) rutiinselt ei soovitata, kuid seda võib kaaluda üle 65-
aastaste ravis ning juhtudel, kui seda tingivad teatud kliinilised mõjurid (vt ka lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid
Neil patsientidel tuleks kaaluda vajadust kasutada väiksemat algannust (5 mg). Keskmise raskusastme
maksapuudulikkuse (tsirroos, Child-Pugh"i klass A või B) korral tuleb kasutada algannust 5 mg ning
suurendada seda ettevaatlikult.

Sugu
Naispatsientidel jäävad algannus ja annusevahemik samaks, mis meespatsientidel.

Suitsetajad
Algannust ei tule mittesuitsetajatel suitsetajatega võrreldes muuta ning annust võib suurendada samal
viisil.

Kui patsiendil on enam kui üks mõjur, mis võib ainevahetust aeglustada (naissugu, kõrge iga,
mittesuitsetaja), tuleks kaaluda väiksema algannuse vajadust. Sellistel patsientidel tuleb annust
suurendada ettevaatlikumalt.
(vt ka lõik 4.5 ja 5.2)

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Patsiendid, kellel on teadaolev oht kitsa nurgaga glaukoomi tekkeks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Väga harva on teatatud hüperglükeemia ja/või diabeedi või selle ägenemise (põhjustades aeg-ajalt
ketoatsidoosi ja koomat) tekkest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Mõnikord on teatatud eelnevast
kehakaalu tõusust, mis võib olla soodustav tegur. Soovitatav on patsienti kliiniliselt jälgida, mis on
eelkõige tähtis diabeetikute ning diabeediriskiga patsientide ravis.

Olansapiinravi saanud patsientidel on platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatud
soovimatuid muutusi lipiidide näitajates. Neid muutusi tuleb ravida vastavalt kliinilisele olukorrale.

Kui olansapiin on ära jäetud järsku, on väga harva (<0,01%) teatatud ägedate sümptomite tekkest,
nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus ja oksendamine Olsansapiin-ravi lõpetades tuleb
kaaluda annuse järk-järgult vähendamist.

Kaasuvad haigused
Kuigi olansapiinil on in vitro tõestatud antikoliinerigilised toimed, on kliinilistes katsetustes täheldatud
vastavate juhtude sagedus olnud väike. Siiski on kliiniline kogemus olansapiini saanud kaasuvate
haigustega patsientidega väike, mistõttu tuleks olla ettevaatlik määrates ravimit eesnäärme
hüpertroofia või paralüütilise iileuse ja sellega seotud haigusseisunditega patsientidele.

Olansapiini ei soovitata manustada patsientidele, kes põevad Parkinsoni tõve ning kellel ravitakse
dopamiini agonistist tingitud psühhoosi. Kliinilistes uuringutes on Parkinsoni tõvega seotud
sümptoomide ja hallutsinatsioonide tekkest teatatud väga sageli ning sagedamini kui platseebo puhul
(vt ka lõik 4.8). Olansapiin vähendas psühhoosi sümptoome tõhusamalt kui platseebo. Nendes
uuringutes stabiliseeriti patsientide seisund eelnevalt väikseima tõhusa Parkinsoni tõve vastase ravimi
annusega (dopamiini agonist) ning säilitusravimina kasutati kogu uuringu vältel sama ravimit ning
annuseid. Olansapiin-ravi alustati annusega 2,5 mg päevas ning seda suurendati suurima annuseni 15
mg päevas, tuginedes uurija hinnangule.

Olansapiin ei ole näidustatud dementsusest tingitud psühhoosi ja/või käitumishäirete raviks ning seda
ei soovitata selles patsientide rühmas kasutada, sest suremuse ja aju-veresoonkonna haiguste risk on
tõusnud. Platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes (kestusega 6...12 nädalat) eakate (keskmine
vanus 78 aastat), dementsusest tingitud psühhoosi ja/või käitumishäiretega patsientidega täheldati
olansapiini saanute seas kaks korda enam surmajuhte kui platseebot saanute seas (vastavalt 3,5% vs
1,5%). Surmajuhtude suuremat sagedust ei seostatud olansapiini annuse (keskmine päevaannus 4,4
mg) ega ravi kestusega. Riskifaktorid, millega seoses võivad selles patsientide populatsioonis
surmajuhud olla sagedasemad, on vanus üle 65 eluaasta, düsfaagia, sedatsioon, alatoitumus ja
dehüdratsioon, hingamisteedega seotud tegurid (nt kopsupõletik aspiratsiooniga või ilma) ning
samaaegne ravi bensodiasepiinidega. Surmajuhte oli siiski sagedamini olansapiini võtnute seas ning
see näitaja ei sõltunud nimetatud riskiteguritest.

Samas kliinilises uuringus teatati ajuveresoonkonnaga seotud kõrvaltoimetest (nt ajuinsult,
transitoorne isheemiline atakk), millest osa lõppes surmaga. Olansapiini saanute seas oli platseeboga
võrreldes ajuveresoonkonna kõrvaltoimete risk kolm korda suurem (vastavalt 1,3% vs 0,4%). Kõikidel
olansapiini ja platseebot saanud patsientidel, kellel tekkis aju-veresoonkonna haigusjuht, oli
soodustavaid riskitegureid. Olansapiin-raviga seotud ajuveresoonkonna kõrvaltoimete riskiteguriteks
loeti vanust üle 75 eluaasta ja vaskulaarset/sega tüüpi dementsust. Olansapiini tõhusust nendes
uuringutes ei kinnitatud.

Antipsühhootilise ravi puhul võib patsiendi seisundi paranemine võtta aega mõned päevad kuni
nädalaid. Selles perioodis tuleb patsienti pidevalt jälgida.

Sageli on täheldatud maksa transaminaaside, alaniini transferaasi (ALAT) ja aspartaadi transferaasi
(ASAT) aktiivsuse tõusu ning seda eelkõige ravi alguses. Ettevaatlik tuleks olla ALAT ja/või ASAT
aktiivsuse tõusuga, maksapuudulikkuse kaebuste ja sümptoomidega, maksa funktsionaalse reservi
piiratust tingivate haigustega ning potentsiaalselt hepatotoksilisi ravimeid saavate patsientide puhul.
Kui ALAT ja/või ASAT aktiivsus peaks ravi ajal suurenema, tuleb korraldada jälgimine ning
vajadusel kaaluda annuse vähendamist. Kui patsiendil on diagnoositud hepatiit (sh hepatotsellulaarne,
kolestaatiline või segatüüpi maksakahjustus), tuleb olansapiinravi katkestada.

Sarnaselt teistele neuroleptikumidele tuleb olla ettevaatlik väikese leukotsüütide ja/või neutrofiilide
arvuga patsientide puhul (olenemata põhjusest) järgmistel juhtudel: patsient saab teadaolevalt
neutropeeniat tekitavat ravi, patsiendil on olnud ravimist tingitud luuüdi depressioon/toksilisus,
patsient saab kiiritus- või keemiaravi või patsiendil on hüpereosinofiilne või müeloproliferatiivne
haigus. Neutropeeniast on teatatud sagedamini, kui olansapiini ja valproaati on võetud koos (vt lõik
4.8).

Liitiumi ja valproaadiga samaaegse ravi kohta on andmed piiratud (vt lõik 5.1). Puuduvad kliinilised
andmed olansapiini ja karbamasepiini samaaegse ravi kohta, kuid farmakokineetika uuring on selles
osas tehtud (vt lõik 4.5).

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)
Maliigne neuroleptiline sündroom on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mida seostatakse
antipsühhootiliste ravimitega. Harva on teatatud maliigsest neuroleptilisest sündroomist (MNS) ka
seoses olansapiiniga. Maliigne neuroleptiline sündroom väljendub kliiniliselt hüperpüreksia,
lihaserigiidsuse, vaimse seisundi muutuste ning autonoomse ebastabiilsusena (ebaregulaarne pulss või
vererõhu kõikumised, tahhükardia, diaforees ja südamerütmi häired). Muud nähud võivad olla
kreatiniini fosfokinaasi aktiivsuse tõus, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui
patsiendil tekivad maliigsele neuroleptilisele sündroomile viitavad nähud või sümptoomid või
seletamatu põhjusega kõrge palavik muude MNS nähtudeta, tuleb kõik psühhoosivastased ravimid, sh
olansapiin, ära jätta.

Olansapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on olnud krampe või kellel võib mingil
põhjusel krambilävi olla madalam. Olansapiin-ravi saanud patsientidel on harva teatatud krampide
tekkest. Enamikul juhtudel oli patsiendil varem olnud krampe või on teada krambi riskitegureid.

Tardiivne düskineesia
Üks aasta kestnud või lühemates võrdlusuuringutes seostati, et olansapiin oli statistiliselt olulisel
määral väihem seotud ravimist tingitud düskineesiate sagedusega. Tuleb aga teada, et tardiivse
düskineesia võimalus suureneb pikaajalise ravi puhul ning seetõttu, kui olansapiin-ravil oleval
patsiendil tekivad tardiivse düskineesia nähud või sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist või
ravi katkestamist. Need sümptoomid võivad pärast ravi katkestamist ajutiselt süveneda või isegi
tekkida.

Pidades silmas olansapiini primaarseid KNS toimeid, tuleb olla ettevaatlik, kui ravimit võetakse
samaaegselt tsentraalse toimega ravimite või alkoholiga. Et ravimil on in vitro tingimustes dopamiini
suhtes antagonistlik toime, võib olansapiin antagoniseerida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide
toimeid.

Olansapiini kliinilises uuringus osalenud eakatel on harva täheldatud posturaalset hüpotensiooni.
Sarnaselt teistele antipsühhootikumidele soovitatakse üle 65-aastastel patsientidel mõõta vererõhku.

Kliinilistes uuringutes tekkis olansapiini saanute seas harva (0,1% kuni 1%) kliiniliselt olulist QTc
pikenemist (Fridericia QT korrektsioon [QTcF] 500 millisekundit [msek] suvalisel ajahetkel pärast
uuringu algust patsientidel, kelle QTcF algnäitaja oli <500 msek). Siinjuures ei olnud olulisi erinevusi
sellega seotud südamehaiguse juhtude vahel võrreldes platseeboga. Siiski tuleb nagu teistegi
antipsühhootikumide puhul olla ettevaatlik, kui olansapiini määratakse koos ravimitega, mis
teadaolevalt pikendavad QTc intervalli. Eelkõige on see oluline kaasasündinud pika QT sündroomi,
südame paispuudulikkuse, südame hüpertroofia, hüpokaleemia või hüpomagneseemia korral.

Väga harva (<0,01%) on teatatud mööduvast seosest olansapiin-ravi ja venoosse trombeomboolia
vahel. Põhjuslikku seost venoosse trombemboolia ja olansapiin-ravi vahel ei ole kinnitatud. Et aga
skisofreeniaga patsientidel on sageli omandatud riskifaktoreid venoosse trombemboolia tekkeks, tuleb
kõiki võimalikke VTE riskifaktoreid (nt immobilisatsioon) silmas pidada ning rakendada profülaktilisi
meetmeid.

Laktoos Olansapiini õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku
galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse ja glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei
tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kes saavad kesknärvisüsteemi pärssivat ravi.

Olansapiini mõjutavad võimalikud koostoimed
Et olansapiini metabolism toimub CYP1A2 vahendusel, võivad seda isoensüümi spetsiifiliselt
aktiveerivad või pärssivad ained mõjutada olansapiini farmakokineetikat.

CYP1A2 aktivatsioon
Olansapiini metabolismi võivad aktiveerida suitsetamine ja karbamasepiin, mis võib olansapiini
kontsentratsiooni vähendada. Täheldatud on vaid vähest kuni keskmist olansapiini kliirensi tõusu.
Kliinilised tagajärjed on piiratud, kuid soovitatav on patsienti kliiniliselt jälgida ning vajadusel võib
olansapiini annust suurendada (vt lõik 4.2).

CYP1A2 pärssimine
Spetsiifilise CYP1A2 inhibiitori fluvoksamiini puhul on tõestatud, et olansapiini ainevahetust
pärsitakse olulisel määral. Keskmine olansapiini Cmax pärast fluvoksamiini võtmist oli 54%
mittesuitsetavatel naistel ja 77% suitsetavatel meestel. Olansapiini AUC suurenes keskmiselt vastavalt
52% ja 108%. Väiksemat olansapiini algannust tuleks kaaluda patsientidel, kes võtavad fluvoksamiini
või teisi CYP1A2 inhibiitoreid, näiteks tsiprofloksatsiini. Kui alustatakse ravi CYP1A2 inhibiitoriga,
tuleb kaaluda vajadust olansapiini annust vähendada.

Biosaadavuse vähenemine
Aktiveeritud süsi vähendab suukaudse olansapiini biosaadavust 50...60% ning seda tuleks võtta
vähemalt kaks tundi enne või pärast olansapiini.

Fluoksetiini (CYP2D6 inhibiitor), antatsiidi (alumiinium, magneesium) üksikannuste või tsimetidiini
puhul ei ole näidatud, et mõju olansapiini farmakokineetikasse oleks oluline.

Olansapiini võimalikud toimed teistesse ravimitesse
Olansapiin võib omada antagonistlikku toimet otsese ja kaudse toimega dopamiini agonistidesse.

Olansapiin ei pärsi põhilisi CYP450 isoensüüme in vitro (nt 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Seega ei ole
erilisi koostoimeid oodata, mida on näidanud ka in vivo uuringud, kus ei ole tuvastatud järgmiste
ainete metabolismi pärssimist: tritsüklilised antidepressandid (esindavad peamiselt CYP2D6 rada),
varfariin (CYP2C9), teofülliin (CYP1A2) või diasepaam (CYP3A4 ja 2C19).

Olansapiinil ei ole näidatud koostoimeid liitiumi ega biperideeniga.

Valproaadi plasmasisalduse terapeutiline jälgimine ei ole andnud viiteid, et valporaadi annuseid tuleks
kohandada pärast olansapiini lisamist.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Toimeaine kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid ning puuduvad hästi kontrollitud
uuringud. Patsiente tuleb juhendada, et nad teavitaksid arsti, kui nad peaksid rasestuma või plaanivad
rasestuda olansapiin-ravi ajal. Siiski on ravimi kasutamise kogemused inimestel vähesed, mistõttu
tohib olansapiini kasutada rasedatel ainult juhul, kui oodatav kasu õigustab võimalikke riske lootele.

Kõrvaltoimete teatiste alusel on olansapiini kolmandas rasedustrimestril võtnud emadel sündinud
lastel tekkinud treemor, hüpertoonia letargia ja unetus.

Imetamine
Rinnaga toitvatel tervetel naistel tehtud uuringus imendus olansapiin rinnapiima. Keskmine
ravimikontsentratsioon (mg/kg) imikul moodustas püsikontsentratsiooni tingimustes arvutuslikult
1,8% ema olansapiini annusest (mg/kg). Patsiente tuleb soovitada last olansapiin-ravi ajal rinnaga
mitte toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Olansapiin võib põhjustada somnolentsust ja pearinglust, mistõttu tuleb patsiente hoiatada masinate
(sh mootorsõidukite) juhtimise osas.

4.8 Kõrvaltoimed

Sageduste määratlus:

väga sage (1/10),
sage
(1/100 kuni <1/10),
aeg-ajalt
(1/1000 kuni <1/100),
harv
(1/10 000 kuni <1/1000),

väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes on väga sageli olansapiiniga seostatud kõrvaltoimed olnud somnolentsus ja
kehakaalu tõus.

Kliinilistes uuringutes seostati dementsetel eakatel patsientidel olansapiin-ravi platseebost
sagedasemate surmajuhtude ning ajuveresoonkonna kõrvaltoimetega (vt ka lõik 4.4). Väga sageli
olansapiin-raviga seostatud kõrvaltoimed on kliinilistes uuringutes olnud kõnnakuhäired ja
kukkumised. Sageli on täheldatud kopsupõletikku, kehatemperatuuri tõusu, letargiat, erüteemi,
nägemishallutsinatsioone ja inkontinentsi.

Parkinsoni tõvega patsientidel, kellel oli ravimist tingitud (dopamiini agonistist) psühhoos, tehtud
kliinilises uuringus teatati Parkinsoni sümptoomide halvenemisest ja hallutsinatsioonide tekkest väga
harva ning sagedamini kui platseebot saanutel.

Ühes kliinilises uuringus bipolaarse häirega patsientidel oli valporaadi ja olansapiini kombineeritud
ravi tagajärjel neutropeenia sagedus 4,1%. Selle üks põhjus võis olla suur valproaadi sisaldus
seerumis. Kui olansapiini manustati koos liitiumi või valporaadiga, sagenesid (sagedus >10%)
treemori, suukuivuse, isutõusu ning kehakaalu tõusu juhud. Aeg-ajalt teatati ka kõnehäire tekkest. Kui
olansapiin-ravi kasutati kombinatsioonis liitiumi või divalproeksiga, suurenes 17,4% patsientidest
ägeda ravi faasis (kuni 6 nädalat) kehakaalu tõus algnäitaja suhtes 7% . Bipolaarse häire retsidiivi
profülaktikaks kasutatud pikaajalist olansapiinravi (kuni 12 kuud) seostati kehakaalu 7% tõusuga
algnäitaja suhtes 39,9%-l patsientidest.

Alltoodud kõrvaltoimete tabel on koostatud kõrvaltoimete teatiste ning kliinilistes uuringutes tehtud
laboriuuringute andmete alusel.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Sage: eosinofiilia.
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga sageli: kehakaalu tõus.
Sage: isu tõus. Veresuhkru sisalduse tõus (vt allpool märkus 1). Triglütseriidide taseme tõus.
Kolesteroolitaseme tõus.
Närvisüsteemi häired
Väga sageli: unisus
Sage: pearinglus, akatiisia, parkinsonism, düskineesia (vt ka allpool märkus 2).
Südame häired
Aeg-ajalt: bradükardia koos sünkoobi ja hüpotensiooniga või ilma, QT-aja pikenemine (vt ka
lõik 4.4).
Vaskulaarsed häired
Sage: ortostaatiline hüpotensioon.
Seedetrakti häired
Sage: keskmise raskusega mööduvad antikolinergilised toimed, sh kõhukinnisus ja suukuivus.
Maksa- ja sapiteede häired
Sage: mööduvad asümptomaatilised maksa transaminaaside (ALAT, ASAT) aktiivsuse tõus,
eelkõige ravi algfaasis (vt ka lõik 4.4).
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Aeg-ajalt: fotosensitiivsusreaktsioon.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage: asteenia, tursed.
Uuringud
Väga sage: prolaktiini sisalduse tõus seerumis, kuid see avaldub kliiniliselt harva (nt
günekomastia, galaktorröa ja rinnanäärmete suurenemine). Enamusel patsientidel taastusid
normaalsed näitajad ravi katkestades.
Aeg-ajalt: kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus

1Olansapiini kliinilistes uuringutes 5000 patsiendiga, kelle uuringueelne mitte tühja kõhu glükoosi tase
oli 7,8 mmol/l, oli 1%-l mitte tühja kõhu seerumi-glükoos 11 mmol/l (viitab diabeedile) ning
platseebo puhul võrdlusena 0,9%. Mitte tühja kõhu seerumi-glükoosi sisaldust vahemikus 8,9 mmol/l
...<11 mmol/l (viitab hüperglükeemiale) oli sagedusega 2,0% ning platseebo puhul võrdlusena 1,6%.
Väga harva on tekkinud ka hüperglükeemiat.

2Kliinilistes uuringutes on olansapiin-ravi saanud patsientide seas olnud parkinsonismi ja düstoonia
sagedus arvuliselt suurem, kuid see ei ole statistiliselt olulisel määral erinenud platseeborühma
vastavatest näitajatest. Olansapiin-ravi saanud patsientidel oli parkinsonismi, akatiisia ja düstoonia
sagedus madalam kui võrrelda haloperidooli tiitritud annust saavate patsientidega. Et täpsed andmed
ägedate ning tardiivsete ekstrapüramidaalsete liikumishäirete senise anamneesi kohta puuduvad, ei saa
praegu järeldada, et olansapiin tekitab vähem tardiivset düskineesiat ja/või muud tardiivset
ekstrapüramidaalset sündroomi.

Alltoodud tabelis olevad andmed põhinevad turustamisjärgses perioodis kogutud kõrvaltoimete
teatistel.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: leukopeenia.
Väga harv: trombotsütopeenia. Neutropeenia.
Immuunsüsteemi häired
Väga harv: allergiline reaktsioon (nt anafülaktoidne reaktsioon, angioödeem, nahasügelus või
urtikaaria).
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga harv
Väga harva on teatatud hüperglükeemiast ja/või diabeedi ägenemisest, millega seoses on aeg-
ajalt tekkinud ka ketoatsidoos või kooma ning teatatud on mõnedest surmajuhtudest (vt ka
märkust 1 ülalpool ja lõiku 4.4). Hüpertriglütserideemia, hüerpkolesteroleemia ja hüpotermia.
Närvisüsteemi häired
Harv: olansapiinravi saanud patsientidel on harva teatatud krampide tekkest. Enamikul juhtudel
oli patsiendil varem olnud krampe või on teada krambi riskitegureid.
Väga harv: olansapiiniga seoses on teatatud maliigse neuroleptilise sündroomi tekkest (vt ka lõik
4.4). Väga harva on olansapiiniga seoses teatatud parkinsonismi, düstoonia ja tardiivse
düskineesia tekkest.
Kui olansapiin on ära jäetud järsku, on väga harva teatatud ägedate sümptoomide tekkest, nagu
higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus ja oksendamine
Südame häired
Väga harva: QTc pikenemine, vatsakeste tahhükardia/virvendus ning äkksurm (vt ka lõik 4.4).
Vaskulaarsed häired
Väga harv: trombemboolia (sh kopsu trombemboolia ja süvaveenide tromboos).
Seedetrakti häired
Väga harv: pankreatiit.
Maksa- ja sapiteede häired
Harv: hepatiit (sh hepatotsellulaarne, kolestaatiline või segatüüpi).
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga harv: rabdomüolüüs.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: nahalööve.
Väga harv: alopeetsia
Neerude ja kuseteede häired
Väga harv: urineerimistakistus.
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Väga harv: priapism.
Uuringud
Transaminaaside aktiivsuse tõus.
Väga harv: alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus. Üldbilirubiini sisalduse tõus.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid
Üleannustamise väga sagedased (sagedusega >10%) sümptomid on tahhükardia,
agitatsioon/agressiivsus, düsartria, erinevad ekstrapüramidaalsümptoomid ning alanenud teadvuse tase
sedatsioonist koomani.

Muud meditsiiniliselt olulised üleannustamise sümptoomid on muuhulgas deliirium, krambid, kooma,
võimalik maliigne neuroleptiline sündroom, hingamisdepressioon, aspiratsioon, hüpertensioon või
hüpotensioon, südamerütmi häired (<2% üleannustamise juhtudest) ja südame- ja hingamisseiskus.
Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud niivõrd madala annuse kui 450 mg ühekordsel võtmisel, kuid
samas on teatatud ellujäämisest, kui on ühekordselt võetud 1500 mg.

Üleannustamise ravi
Olansapiinile spetsiifiline antidoot puudub. Oksendamise esile kutsumine ei ole vajalik. Rakendada
võib tavapäraseid mürgistuse ravi protseduure (maoloputus, aktiivsöe manustamine). Aktiivsöe puhul
on näidatud, et olansapiini suukaudne biosaadavus väheneb 50-60%.

Vastavalt kliinilisele seisundile tuleb kasutusele võtta sümptomaatiline ravi ning jälgida elulisi
näitajaid, sh ravida hüpotensiooni ja vereringe kollapsit ning toetada hingamisfunktsiooni. Mitte
kasutada adrenaliini, dopamiini või muud beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetilist ainet, sest
beeta-stimulatsioon võib hüpotensiooni süvendada. Patsienti tuleb jälgida kardiovaskulaarsete
näitajate osas, et tuvastada võimalikud südamerütmi häired. Kuni patsiendi seisundi paranemiseni on
vajalik pidev meditsiiniline järelvalve ja monitooring.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antipsühhootilised ained: diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid.
ATC-kood: N05AH03

Olansapiin on antipsühhootiline, antimaniakaalne ning meeleolu stabiliseeriv aine, millel on lai
farmakoloogiline toimeprofiil, hõlmates mitmeid retseptorite süsteeme.

Prekliinilistes uuringutes oli olansapiin afiinne (Ki; <100 nM) serotoniini 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6;
dopamiini D1, D2, D3, D4, D5; kolienrgiliste muskariiniretseptorite m1-m5; alfa1 adrenergiline; ja
histamiini H1 retseptorite suhtes. Loomade käitumisuuringud olansapiiniga viitasid 5HT, dopamiini ja
kolinergilisele antagonismile, mis on kooskõlas retseptoritele seonduvuse profiiliga. Olansapiinil on
näidatud suuremat in vitro afiinsust serotoniini 5HT2 retseptoritesse kui dopamiini D2 retseptoritesse
ning suuremat aktiivsust 5HT2 kui D2 suhtes in vivo mudelites. Elektrofüsioloogilised uuringud on
näidanud, et olansapiin vähendab selektiivselt mesolimbiliste (A10) dopamiinergiliste neuronite
stimulatsiooni, omades sealjuures vähest toime corpus striatumiga seotud (A9) radadesse, mis
osalevad motoorses funktsioonis. Olansapiin vähendas tingitud vältimisreaktsiooni annustes, mis ei
põhjusta katalepsiat (st motoorset kõrvaltoimet). See test näitab antipsühhootilist aktiivsust Erinevalt
osadest antipsühhootilistest ainetest suurendab olansapiin vastusreatsiooni ,,anksiolüütilises" testis.

Tervetel vabatahtlikel tehtud positronemissioontomograafia (PET) uuringus ühekordse suukaudse 10
mg annusega hõlmas olansapiin enam 5HT2A kui dopamiini D2 retseptoreid. Peale selle näitas
ühefootoniline emissioonkompuutertomograafia (SPECT) uuring skisofreeniahaigetel, et olansapiinile
ravivastuse andnud patsientidel oli striataalsete D2 retseptorite hõlmatus väiksem kui osadel teistel
antipsühhootilistle ja risperidoonile reageerinud patisentidel ning tulemuse olid võrreldavad
klosapiinile reageerivatel patsientidel.

Kahes kahe platseebo- ning kahes kolme platseebokontrolliga kontrollitud võrdlusuuringus enam kui
2900 skisofreeniapatsiendiga, kellel oli nii negatiivseid kui ka positiivseid sümptoome, seostati
olansapiini statistiliselt oluliselt suurema paranemisega nii negatiivse kui ka positiivse
sümptomatoloogia osas.

Rahvusvahelises topeltpimedas võrdlusuuringus, kus osales 1481 skisofreenia ning skisoafektiivsete ja
sellega seotud häiretega patsienti, tehti prospektiivne sekundaarne analüüs, kus hinnati meeleolu
skoorilist muutust uuringu algpunktist kuni lõpp-punktini ning tõestati, et olansapiini (-6,0) toime oli
statistiliselt oluliselt parem kui haloperidoolil (-3,1). Uuringus osalesid erineva raskusastme
depressioonisümptoomidega (Montgomery-Asbergi depressiooniskaala keskmine näitaja uuringu
alguses oli 16,6) patsienti. (-3.1).

Maniakaalse või segatüüpi episoodiga bipolaarse häirega patsientidel vähendas olansapiin tõhusamalt
maania sümptome kolme nädala vältel kui platseebo ja valproaatseminaatrium (divalproeks).
Olansapiin oli samuti samaväärselt tõhus haloperidooliga, kui võrrelda 6. ja 12. nädalal hinnatud
maania ja depressiooni sümptomaatilise remissiooniga patsientide osakaalu. Liitiumi ja valproaadiga
vähemalt kaks nädalat ravi saanud patsientide kombineeritud ravi uuringust vähendas lisatud 10 mg
olansapiini (kombineerituna liitiumi või valproaadiga) kuue nädala möödudes enam maania
sümptoome kui liitiumi või valproaadi monoteraapia.

12-kuulises ägenemiste profülaktika uuringus maania episoodiga patsientidel, kes saavutasid
olansapiiniga remissiooni ning randomiseeriti seejärel olansapiini või platseebo rühma, näitas
olansapiin statistiliselt olulist paremust platseeboga võrreldes, kui hinnata esmast lõpp-punkti
bipolaarse seisundi ägenemise näol. Olansapiin oli samuti statistiliselt oluliselt parem kui platseebo,
kui hinnata maniakaalse või depressiivse episoodi ärahoidmist.

Teises 12-kuulises ägenemiste profülaktika uuringus maania episoodiga patsientidel, kes olid
saavutanud remissiooni kombinatsioonis olansapiini ja liitiumiga ning keda randomiseeriti seejärel
olansapiini või liitiumi monoteraapia rühma, oli olansapiin statistiliselt võrreldav liitiumiga, kui
hinnata esmast lõpp-punkti bipolaarse seisundi ägenemise näol (olansapiin 30,0%, liitium 38,3%; p =
0,055).

18-kuulises kombineeritud ravi uuringus maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kes olid
stabiliseeritud olansapiini ja meeleolu stabiliseeriva ravimiga (liitium või valproaat), oli pikaajaline
olansapiini ja liitiumi või valproaadi kombineeritud ravi statistiliselt mitteoluliselt parem kui liitiumi
või valproaadi monoteraapia, kui hinnata bipolaarse häire episoodide profülaktikat defineerituna
sündroomi (diagnostiliste) kriteeriumidega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Olansapiin imendub suukaudsel manustamisel hästi, maksimaalne plasmakontsentratsioon
saavutatakse 5...8 tunniga. Toit ei mõjuta imendumist. Absoluutset suukaudset biosaadavust ei ole
intravenoosse manustamisega võrreldud.

Olansapiin metaboliseeritakse maksas konjugatiivsete ja oksüdatiivsete radade kaudu. Peamine
metaboliit vereringes on 10-N-glükuroniid, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Tsütokroomid P450-
CYP1A2 ja P450-CYP2D6 osalevad N-desmetüül- ja 2-hüdroksümetüülmetaboliitide tekkes. Mõlema
farmakoloogiline toime on in vivo loomkatsetuste põhjal oluliselt nõrgem kui olansapiinil. Enamuse
farmakoloogilisest toimest annab lähteühend olansapiin. Pärast suukaudset manustamist varieerus
olansapiini keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg nii vanuseti kui sooti.

Tervetele eakatel (üle 65-aastastel) oli noorematega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg
pikenenud (51,8 vs 33,8 h) ja kliirens oli vähenenud (17,5 vs 18,2 l/h). Farmakokineetilised
erinevused, mida täheldati eakate seas, jäid mitteeakatel saadud tulemuste vahemikku. 44
skisofreeniaga >65-aastasel patsiendil ei seostatud annuseid 5...20 mg päevas kõrvaltoimete profiili
muutustega.

Naispatsientidel oli meestega võrreldes eliminatsiooni poolväärtusaeg teatud määral pikenenud (36,7
vs 32,3 tundi) ning kliirens vähenenud (18,9 vs 27,3). Olansapiini (5-20 mg) ohutuse profiil oli aga
naistel (n = 467) ja meestel (n = 869) võrreldav.

Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <10 ml/min) ei erinenud tervetega võrreldes
keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (37,7 vs 32,4 tundi) või kliirens (21,2 vs 25,0 l/h)olulisel
määral. Eliminatsiooniuuring näitas, et ligikaudu 57% radiomärgistatud olansapiini ilmus uriini,
peamiselt metaboliitidena.

Kerge maksafunktsioonihäirega suitsetajatel oli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (39,3 h)
pikenenud ning kliirens (18,0 l/h) vähenenud analoogselt mittesuitsetavate tervetega (vastavalt 48,8 h
ja 14,1 l/h).

Mittesuitsetajatel oli suitsetajatega (mehed ja naised) võrreldes keskmise eliminatsiooni
poolväärtusaeg pikem (38,6 vs 30,4 tundi) ja kliirens oli vähenenud (18,6 vs 27,7 l/h).

Olansapiini plasmakliirens oli madalam eakatel, naistel ja mittesuitsetajatel kui võrrelda vastavalt
noorte, meeste ja suitsetajatega. Siiski on vanuse, soo ja suitsetamise mõju olansapiini kliirensile
vähene, kui võrrelda üldise isikute vahelise erinevusega.

Kaukaaslaste, jaapanlaste ja hiinlastega tehtud uuringutes ei täheldatud farmakokineetiliste
parameetrite erinevusi nendes kolmes valimis.

Plasmavalkudele seondub ligikaudu 93% olansapiini kontsentratsioonvahemikus 7...1000 ng/ml.
Olansapiin sendub peamiselt albumiinile ja alfa1-happe glükoproteiinile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Äge (ühekordse annuse) toksilisus
Suukaudse toksilisuse ilmingud närilistel olid iseloomulikud tugevatoimelistele neuroleptilistele
ühenditele: hüpoaktiivsus, kooma, treemorid, kloonilised krambid, salivatsioon ja vähene kehakaalu
tõus. Keskmised letaalsed doosid olid ligikaudu 210 mg/kg (hiired) ja 175 mg/kg (rotid). Koerad
talusid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 100 mg/kg surmajuhtudeta. Kliinilised nähud hõlmasid
sedatsiooni, ataksiat, treemoreid, südama löögisageduse kiirenemist, raskendatud hingamist, mioosi ja
anoreksiat. Ahvidel põhjustas ühekordne suukaudne annus kuni 100 mg/kg pärsitust ja suuremates
annustes poolteadvusetust.

Korduvannuse toksilisus
Kuni kolm kuud kestnud uuringutes hiirtega ning kuni aastases uuringus rottide ja koertega olid
sagedasemad mõjud KNS depressioon, antikolinergilised toimed ja perifeersed hematoloogilised
haired. KNS depressiooni osas kujunes välja tolerantsus. Suurte annuste juures kasvunäitajad langesid.
Prolaktiini tõusuga seletatavad pöörduvad toimed rottidel sisaldasid ovaariumite ja emaka massi
vähenemist ning tupeepiteeli ja piimanäärmete morfoloogilisi muutusi.

Hematoloogiline toksilisus:
Mõju hematoloogilistesse näitajatesse leiti iga liigi puhul. Siia alla kuulusid annusest sõltuv seerumi
leukotsüütide arvu langus hiirtel ning mittespetsiifilised seerumi leukotsüütide arvu vähenemine
rottidel. Siiski ei ole täheldatud viiteid luuüdi tsütotoksilisusele. Vähestel koertel, kes said ravi 8 või
10 mg/kg päevas tekkis pöörduv neutropeenia, trombotsütopeenia või aneemia (kogu olansapiini AUC
oli 12-15 korda suurem kui inimesele manustatud 12 mg annuse puhul). Tsütopeensetel koertel ei
täheldatud kõrvaltoimeid luuüdi eellas- ja proliferatiivsetele rakkudele.

Reproduktsioonitoksilisus
Olansapiin ei ole teratogeense toimega. Sedatsioon mõjutas isasloomade paaritumiskäitumist. Tsükleid
mõjutasid annused 1,1 kg/kg (kolm korda suuremad kui maksimaalne inimesele mõeldud annus) ja
reproduktsiooni näitajaid mõjutasid rottidel annused 3 mg/kg (üheksa korda suuremad kui
maksimaalne inimesele mõeldud annus). Kui rottide järeltulijatele anti olansapiini, täheldati
lootearengu aeglustumist ja ajutist järeltulijate aktiivsuse langust.

Mutageensus
Olansapiin ei ole mutageense ega klastogeense toimega üheski standardtestis, kuhu alla kuulusid
bakteriaalse mutatsiooni test ning in vitro ja in vivo katsed imetajatega.

Kartsinogeensus
Hiirtel ja rottidel tehtud uuringu tulemustele tuginedes ei ole olansapiin kartsinogeenne.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu
Laktoosmonohüdraat
Hüdroksüpropüültselluloos
Krospovidoon
Mikrokristalne tselluloos
Magneesiumstearaat

Tableti kate
Polüvinüülalkohol
Makrogool 3350
Titaandioksiid (E171)
Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast HDPE pudeli esmakordset avamist: 6 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Erinõuded puuduvad.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumblistrid 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 50, 56, 60, 70, 98, 100 või 500 õhukese polümeerikattega
tabletiga.

HDPE-pudelid, mis sisaldavad 50, 100 või 500 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

1 A Pharma GmbH
Keltenring 1 + 3,
82041 Oberhaching
Saksamaa


8. MÜÜGILOA NUMBRID

Olanzapine 1A Pharma 5mg: 574508
Olanzapine 1A Pharma 10mg: 574608


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

07.03.2008


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2008