Orfiril long 1000 mg - prolong gran 1000mg n100

Pakendi infoleht: teave patsiendile

▼Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teavitades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.

Orfiril long 150 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Orfiril long 300 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Orfiril long 500 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid

Orfiril long 1000 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid

Naatriumvalproaat

HOIATUS

Raseduse ajal manustatud valproaat võib põhjustada sünnidefekte ja lapse varase arengu häireid. Kui olete rasestumisvõimeline naine, peate kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel.

Teie arst räägib teile sellest, kuid te peate samuti järgima nõuandeid selle infolehe 2. lõigus. Teavitage oma arsti viivitamatult kui rasestute või kahtlustate rasedust.

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

-Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Orfiril long ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Orfiril longʼi võtmist

3.Kuidas Orfiril longʼi võtta

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Orfiril longʼi säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.Mis ravim on Orfiril long ja milleks seda kasutatakse

Orfiril long on ravim epilepsiahoogude raviks ning mania raviks.

Orfiril long’i kasutatakse

-epilepsia generaliseerunud ja osaliste vormide raviks,

-mania raviks. Mania on seisund, kus te võite end tunda väga erutatud, ülevas meeleolus, agiteeritud, entusiastliku või üliaktiivsena. Mania esineb haiguse korral, mida nimetatakse „bipolaarseks häireks”. Orfiril long’i võib kasutada siis kui liitiumi ei ole võimalik kasutada.

2. Mida on vaja teada enne Orfiril longʼi võtmist

Ärge võtke Orfiril longʼi:

-kui olete naatriumvalproaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

-kui teil on varem olnud või teil on maksahaigus ja/või teil esinevad rasked maksa või pankreasega seotud probleemid;

-kui teie perekonnas on esinenud maksahaigusi;

-kui keegi lähedastest sugulastest (vend või õde) on surnud naatriumvalproaadi ravi ajal tekkinud maksakahjustuse tõttu;

-kui teil esineb porfüriinide (punased rauavabad värvained) suurenenud teke ja eritumine uriini ja väljaheitesse (porfüüria);

-kui teil esineb vere hüübimishäire, nt ebatavaline veritsus või kalduvus saada kergesti verevalumeid või langenud trombotsüütide arv;

-kui teil on mitokondriaalse häire põhjustatud geenihäire (nt Alpersi-Huttenlocheri sündroom).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Orfiril longʼi võtmist pidage nõu oma arstiga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Orfiril long

-kui ravimit antakse imikutele ja lastele, eriti juhul, kui samal ajal on vaja kasutada mitut epilepsiavastast ainet;

-kui ravimit manustatakse lastele ja noorukitele, kellel on mitu puuet ja epilepsia rasked vormid;

-kui teil esineb luuüdi kahjustus;

-kui teil on harvaesinev pärilik ensüümidefitsiit;

-kui teil on neerufunktsiooni häire;

-kui teie vere valgusisadus on liiga madal (hüpoproteineemia);

-kui teil on teatud immuunsüsteemi üldhaigus, mis põhjustab liigesevalu, nahalöövet ja palavikku (süsteemne erütematoosne luupus);

-enne kirurgilisi või stomatoloogilisi protseduure ja spontaansete verevalumite või verejooksude (vt "Võimalikud kõrvaltoimed") korral, peab arst teie vereanalüüsi jälgima;

-kui võtate kaalus juurde, eriti ravi alguses, ülemäärase söögiisu (vt "Võimalikud kõrvaltoimed“) tõttu. Kehakaalu peab jälgima ja võimaliku tõusu minimaalsena hoidma;

-diabeeti põdevatel patsientidel võib naatriumvalproaadi ravi põhjustada uriinianalüüsi valepositiivsed näidud (ketoosi suhtes);

-osteoporoos (luude hõrenemine) võib esineda pikaajalise ravi korral teiste epilepsiavastaste ravimitega (st karbamasepiin). Sellest on samuti teatatud valproehappe puhul. Kui teil tekib osteoporoos, määrab teie arst teile ravi ja jälgib korrapäraselt teie luutihedust;

-väiksel hulgal inimestest, keda on ravitud antiepileptikumidega nagu naatriumvalproaat, on esinenud enda vigastamise või enesetapumõtteid. Kui teil tekkivad sellised mõtted, siis võtke viivitamatult ühendust oma arstiga;

-kui te olete HIV-positiivne. On tõestatud, et Orfiril long stimuleerib HIV paljunemist;

-kui teate, et teie perekonnas on esinenud mitokondriaalse häire põhjustatud geenihäire.

Konsulteerige arstiga ka juhul, kui mõni mainitud seisunditest on teil esinenud kunagi varem.

Ravi naatriumvalproaadiga tuleb kohe lõpetada, kui kahtlustatakse rasket maksatalitluse häiret või kõhunäärme (pankreas) kahjustust.

Eriti tähelepanelik tuleb olla järgmiste maksakahjustuse sümptomite suhtes.

Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib

-epilepsiavastase toime nõrgenemine, mis väljendub krambihoogude taastekkes või sagenemises;

-üldine haiglane enesetunne, püsivad haigustunnused, nagu letargia, füüsiline nõrkus, unisus;

-isutus, iiveldus või korduv oksendamine, ebamäärased kõhuvaevused;

-silmalaugude/jalgade turse (ödeem);

-naha või silmavalgete kollasus (ikterus);

-segasus, rahutus ja ebanormaalsed liigutused;

-verevalumid, veritsus.

See käib ravi esimestel kuudel eriti laste kohta.

Väga harvadel juhtudel on täheldatud sarnaseid sümptomeid, mis on tingitud kõhunäärme (pankrease) kahjustusest.

Ravimi kasutamise ajal, ravi alguses ja pärast selle lõppu tuleb teha regulaarseid laboratoorseid analüüse, et kontrollida vererakkude, sealhulgas vereliistakute (trombotsüütide) arvu ning maksa- ja kõhunäärmetalitlust.

Orfiril long võib suurendada vere ammoniaagisisaldust (vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”). Kui teil esinevad sellised sümptomid nagu huvi puudumine emotsionaalse, sotsiaalse või füüsilise elu vastu, unisus, oksendamine, madal vererõhk või epilepsia halvenemine, võtke ühendust oma arstiga.

Nagu teiste epilepsiavastaste ravimite puhul, võivad ka Orfiril longʼiga mõnel patsiendil süveneda krambihood.

Salitsülaate (ravimid, mida kasutatakse valu ja palaviku ravis) ei tohi ravi ajal Orfiril longʼiga anda alla 3 aastastele lastele, sest see võib kahjustada maksa.

Lapsed ja noorukid

Lapsed ja alla 18-aastased noorukid:

Orfiril long’i ei tohi lastel ja alla 18-aastastel noorukitel mania raviks kasutada.

Muud ravimid ja Orfiril long

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teiste ravimite mõju ravimile Orfiril long:

Orfiril longʼi toime võib nõrgeneda, kui seda kasutatakse samaaegselt teiste ravimitega, nagu:

-epilepsiavastased ravimid (fenobarbitaal, primidoon, fenütoiin ja karbamasepiin),

-meflokviin (kasutatakse malaaria vältimiseks),

-karbapeneemid (bakteriaalsete nakkuste raviks kasutatav antibiootikum). Valproehappe ja karbapeneemide kombinatsiooni tuleb vältida, sest see võib vähendada naatriumvalproaadi toimet,

-rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks),

-fluoksetiin (antidepressant).

Orfiril longʼi toime võib tugevneda, kui seda kasutatakse samaaegselt teiste ravimitega, nagu:

-felbamaat (epilepsiavastane ravim),

-atsetüülsalitsüülhape (valu- ja palavikuvastane ravim, mida samuti kasutatakse vere vedeldamiseks),

-tsimetidiin (maohaavandi ravim),

-fluoksetiin (antidepressant),

-erütromütsiin (antibiootikum).

Orfiril longʼi mõju teistele ravimitele:

Orfiril long võib võimendada järgmiste ravimite toimet:

-teised epilepsiavastased ravimid (fenobarbitaal, primidoon, fenütoiin, lamotrigiin, felbamaat, etosuktsimiid või karbamasepiin). Naatriumvalproaadi manustamise katkestamist või teisele epilepsiavastasele ravimile üleminekut tuleb läbi viia ettevaatlikult ja järk-järguliselt. Järsud muutused võivad tekitada epileptiliste haigushoogude äkilist suurenemist,

-varfariin (verd vedeldav ravim),

-atsetüülsalitsüülhape (valu- ja palavikuvastane ravim, mida samuti kasutatakse vere vedeldamiseks),

-nimodipiin (aju verevarustust parandav ravim),

-zidovudiin (teatud viiruste vastane ravim),

-barbituraadid (epilepsiavastased ravimid),

-bensodiasepiinid (ärevuse ja rahutuse vastased ravimid), nt diasepaam, lorasepaam, klonasepaam,

- antidepressandid ja psühhoosivastased ravimid.

Olge ettevaatlik järgmiste ravimitega:

-Kui kasutate ravimit samaaegselt liitiumiga, võib see mõjutada mõlema ravimi kontsentratsiooni veres.

-Kui kasutate ravimit koos topiramaadiga (epilepsiavastane ravim). Mõnel juhul on täheldatud ammoniaagikontsentratsiooni tõusu, millega võib kaasneda entsefalopaatia või mitte.

-Kasutamine koos lamotrigiiniga võib suurendada nahareaktsioonide ohtu.

-Kasutamine koos klonasepaamiga võib nendel patsientidel, kellel varem on esinenud krampe, mille puhul tekivad lühiaegsed reaktsioonide puudumised (absaansi tüüpi krambid), tekkida absaans.

-Kui kasutate ravimit koos kodeiiniga, võib Orfiril long kodeiini taset veres mõjutada.

-On võimalik, et teised ravimid, mis võivad kahjustada maksa, suurendavad naatriumvalproaadi kasutamisega seotud maksakahjustuse riski.

-Naatriumvalproaadi ja antikoagulantide (varfariin) või atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine võib suurendada kalduvust verejooksule.

-Kasutamisel koos sertraliini (antidepressant) ja risperidooniga (neuroleptikum) tekkis vaimsete häiretega patsientidel võimetus liigutada, millega kaasnes ebatavaline käitumine ja stuupor.

-Vältida tuleb salitsülaatide samaaegset kasutamist alla 3 aastaste laste puhul, kuna see võib kahjustada nende maksa.

Orfiril long koos toidu ja alkoholiga

Nimetatud ravimit võib manustada koos toiduga või ilma.

Alkohol: Orfiril longʼi ja alkoholi ei ole soovitav koos manustada, sest nende kombinatsioon võib vallandada krambihoo ja alkoholi mõju suurendada.

Alkoholi tarbimine naatriumvalproaadi ravi ajal võib suurendada maksakahjustuse riski.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Oluline nõuanne naistele

•Valproaadi võtmine raseduse ajal võib kahjustada veel sündimata last.

•Valproaadi võtmine raseduse ajal on ohtlik. Mida suurem on annus, seda suurem on oht, kuid oht kaasneb kõikide annustega.

•Valproaat võib põhjustada tõsiseid sünnidefekte ning mõjutada lapse arengut kasvuperioodil. Teatatud sünnidefektid on muuhulgas selgroolüli lõhestumus (selgroolülide arenguhäire), näo ja kolju väärarendid, südame, neerude, kuseteede ja suguorganite väärarendid, käte ja jalgade defektid.

•Kui te võtate valproaati raseduse ajal, on teil teistest naistest suurem oht saada ravi vajava sünnidefektiga laps. Valproaati on kasutatud palju aastaid, mistõttu on teada, et valproaadiga ravitavad naised saavad sünnidefektiga lapse ligikaudu 10 juhul iga 100 sündinud lapse kohta. Võrdlusnäitaja epilepsiat mittepõdevatel naistel on 2...3 juhtu iga 100 sündinud lapse kohta.

•Hinnanguliselt esineb lapseea arenguhäireid kuni 30%...40% koolieelikutest, kelle emad said raseduse ajal ravi valproaadiga. Mõjutatud lapsed võivad hakata hiljem kõndima ja rääkima, olla teistest lastest vaimselt vähem võimekad ning neil võib-olla raskusi sõnavara ja mäluga.

•Valproaadiga kokku puutunud lastel diagnoositakse sagedamini autismispektri häireid ja on tõendeid, et neil lastel on suurem tõenäosus tähelepanu- ja aktiivsushäire sümptomite tekkeks.

•Kui olete rasestumisvõimeline naine, siis tohib arst määrata teile valproaati ainult juhul, kui ükski teine ravi teile ei toimi.

•Enne teile selle ravimi määramist, peab arst olema selgitanud, mis võib juhtuda teie lapsega, kui te rasestute valproaadiga ravi ajal. Kui te otsustate hiljem, et soovite last saada, ei tohi te

lõpetada ravimi võtmist enne, kui olete seda arutanud oma arstiga ja kokku leppinud plaani, kuidas võimalusel üle minna teisele ravimile.

•Kui te proovite rasestuda, küsige oma arstilt foolhappe võtmise kohta. Foolhape võib vähendada selgroolüli lõhestumuse üldist tekkeohtu ja raseduse katkemise ohtu, mis kaasneb iga rasedusega. Ei ole siiski tõenäoline, et see vähendab valproaadi kasutamisega seotud sünnidefektide tekkeohtu.

RAVIMI ESMAKORDNE MÄÄRAMINE

Kui teile määratakse ravi valproaadiga esimest korda, peab arst olema selgitanud ohte veel sündimata lapsele, kui te rasestute. Kui te olete rasestumisvõimeline, peate kindlasti kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel. Kui vajate nõuannet rasedusest hoidumise kohta, pidage nõu oma arsti või pereplaneerimise kliinikuga.

Olulised sõnumid:

•Kasutage kindlasti efektiivset rasestumisvastast vahendit.

•Teavitage koheselt oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

RAVI JÄTKAMINE JA SOOVIMATUS RASESTUDA

Kui te jätkate ravi valproaadiga, aga ei kavatse rasestuda, kasutage kindlasti tõhusat rasestumisvastast vahendit. Kui vajate nõuannet rasedusest hoidumise kohta, pidage nõu oma arsti või pereplaneerimise kliinikuga.

Olulised sõnumid:

•Kasutage kindlasti efektiivset rasestumisvastast vahendit.

•Teavitage koheselt oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

RAVI JÄTKAMINE JA SOOV RASESTUDA

Kui te jätkate ravi valproaadiga ja soovite rasestuda, ei tohi te lõpetada ravi valproaadiga või rasestumisvastase vahendi kasutamist enne, kui olete rääkinud sellest oma arstiga. Peate rääkima oma arstiga varakult enne rasestumist, et võiksite rakendada mitmesuguseid meetmeid raseduse võimalikult sujuvaks kulgemiseks ning teie ja veel sündimata lapse riskide vähendamiseks nii palju kui võimalik.

Teie arst võib otsustada muuta valproaadi annust või vahetada ravimit, enne kui te üritate rasestuda. Kui te rasestute, jälgitakse hoolikalt teie haiguse ravi ning veel sündimata lapse arengut.

Kui te proovite rasestuda, küsige oma arstilt foolhappe võtmise kohta. Foolhape võib vähendada selgroolüli lõhestumuse üldist tekkeohtu ja raseduse katkemise ohtu, mis kaasneb iga rasedusega. Ei ole siiski tõenäoline, et see vähendab valproaadi kasutamisega seotud sünnidefektide tekkeohtu.

Olulised sõnumid:

•Ärge lõpetage rasestumisvastase vahendi kasutamist enne, kui olete rääkinud oma arstiga ning koostanud üheskoos tegevuskava, kuidas jätkata epilepsia/bipolaarse häire ravi ja vähendada ohte lapsele.

•Teavitage otsekohe oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

PLANEERIMATA RASESTUMINE RAVI AJAL

Valproaadiga ravitavate naiste lastel on tõsine oht sünnidefektide ja arenguhäire tekkeks, mis võivad põhjustada tõsist puuet. Kui te võtate valproaati ja arvate olevat rase või kahtlustate rasedust, peate otsekohe võtma ühendust oma arstiga. Ärge lõpetage ravimi võtmist kuni arst ei ole seda teile öelnud.

Küsige oma arstilt foolhappe võtmise kohta. Foolhape võib vähendada selgroolüli lõhestumuse üldist tekkeohtu ja raseduse katkemise ohtu, mis kaasneb iga rasedusega. Ei ole siiski tõenäoline, et see vähendab valproaadi kasutamisega seotud sünnidefektide tekkeohtu.

Olulised sõnumid:

•Teavitage otsekohe oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

•Ärge lõpetage valproaadi võtmist, kui arst ei ole nii määranud.

Lugege kindlasti patsiendi teabevoldikut ja allkirjastage riski teadvustamise vorm, mille arst või apteeker peab teile andma ja teiega läbi arutama.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ravi naatriumvalproaadiga võib mõjutada reaktsiooniaega. Te peate olema ettevaatlik kui juhite autot või töötate masinatega, kuni ei ole teada, kuidas ravim teile mõjub.

Orfiril long sisaldab naatriumi

Orfiril long 300 mg sisaldab 1,8 mmol (41,4 mg) naatriumi ühe kapsli kohta. Orfiril long 500 mg sisaldab 3 mmol (69,0 mg) naatriumi ühe annuse/tableti kohta. Orfiril long 1000 mg sisaldab 6 mmol (137,9 mg) naatriumi ühe annuse kohta. Võtke seda arvesse, kui te olete kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

3.Kuidas Orfiril longʼi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi Orfiril longʼiga peab alustama ja jälgima epilepsia või bipolaarsete häirete ravikogemusega arst.

Annustamine:

Orfiril long on saadaval ainult arsti retsepti alusel. Teie arst määrab teile kõige sobivama annuse. Järgige alati täpselt arsti juhiseid.

Epilepsia:

Manustamisel tuleb arvesse võtta nii patsiendi vanust ja kehakaalu kui ka tema individuaalset tundlikkust ravimi suhtes.

Orfiril long’i suukaudse ravi alustamine.

Patsientide ravimiannust, kes samal ajal teisi epilepsiavastaseid ravimeid ei võta, tuleb 2 kuni 3 päevaste intervallide kaupa järk-järgult suurendada, kuni ligikaudu nädala pärast saavutatakse optimaalse ravimiannuse suurus.

Patsiendid, kelle ravimiseks juba kasutatakse teisi epilepsiavastaseid ravimpreparaate, peavad ligikaudu 2 nädala jooksul järk-järgult üle minema ühelt ravimilt teisele, vähendades esimest ravimiannust ning suurendades astmeliselt järgnevaid ravimiannuseid.

Kui on vajalik Orfiril long’i juurdelisamine teistele epilepsiavastastele ravimitele, siis peab see toimuma järk-järguliste ravimiannuste suurendamisega.

Orfiril long`i annus on individuaalne, sõltuvalt konkreetse patsiendi puhul täheldatud ravitoimest. Soovitatav algannus täiskasvanutel ja lastel on 10…15 mg/kg kehakaalu kohta. Seejärel suurendatakse järk-järgult annust arsti poolt väljakirjutatud retsepti alusel, kuni saavutatakse kõige tõhusam ravimiannus.

Mania:

Ööpäevase annuse peab määrama ja iga patsiendi individuaalset ravi jälgima raviarst.

Algannus

Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg.

Keskmine ööpäevane annus

Soovitatav keskmine ööpäevane annus on tavaliselt vahemikus 1000 mg ja 2000 mg.

Manustamisviis ja -tee

Ööpäevase annuse võib jagada 1...2 üksikannuseks.

Orfiril long 150 mg ja 300 mg prolongeeritud vabanemisega kõvakapslid neelatakse alla tervelt koos suure hulga vedelikuga (nt klaasi veega). Kapslid võib tõmmata ka lahti ja sisu segada pehmetesse toitudesse (nt jogurt) või jookidesse. See on eriti soovitatav neelamisraskusega patsientide puhul (nt väikelapsed).

Orfiril long 500 mg ja 1000 mg minipakid rebitakse lahti ja prolongeeritud vabanemisega graanulid valatakse välja. Orfiril long graanuleid võib seejärel võtta sisse koos vedelikuga (nt vesi, mahlad) või segada pehmetesse toitudesse või jookidesse.

Ravimit ei tohi närida, vastasel korral võib prolongeeritud vabastamine olla häiritud.

Kui te võtate Orfiril long’i rohkem kui ette nähtud

Kui te olete võtnud ravimit Orfiril long rohkem kui ette nähtud, siis võtke kohe ühendust arsti või apteekriga.

Üledoosi sümptomiteks võivad olla: teadvusetus või isegi kooma koos suurenenud lihaspingega, nõrgenenud refleksid, ahenenud pupillid (mioos), hüpotensioon (madala vererõhu esinemine), segasus, unisus, metaboolne atsidoos, suurenenud naatriumi tase veres ning hingamis- ja südamefunktsiooni häired.

Nii täiskasvanutel kui lastel esineb suurte dooside korral ebaharilikke neuroloogilisi häireid, nagu krambihoogude sagenemise oht ja muutused käitumises.

Kui te unustate Orfiril long’i võtta

Kui te olete unustanud ravimit Orfiril long võtta, tehke seda niipea, kui see teile meenub, välja arvatud juhul kui on järgmise annuse võtmise aeg. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Orfiril long’i võtmise

Kui te soovite ravi katkestada, siis rääkige sellest kõigepealt oma arstiga. Ärge lõpetage ravimi kasutamist ilma arstiga eelnevalt nõu pidamata, sest see võib ohustada ravi tõhusust ja teil võivad uuesti tekkida krambid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on seedetrakti häired (valu, iiveldus ja oksendamine), mis tekivad ligikaudu 20%-l patsientidel.

Tõsised kõrvaltoimed:

Võtke koheselt ühendust oma arstiga, kui teil ilmnevad järgmised maksakahjustusele viitavad sümptomid:

-krambihoogude arv suureneb,

-füüsiline nõrkus,

-isutus,

-iiveldus ja korduv oksendamine,

-ebaselge päritoluga kõhuvalu,

-jalgade turse,

-teadvusehäired ja liigutuste häired.

Lapsi tuleb nimetatud sümptomite suhtes väga hoolikalt jälgida.

Kui teil esineb üks nimetatud sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga:

-ebanormaalne veritsus või kalduvus verevalumite tekkeks,

-kõhuvalu,

-värisemine, tasakaaluhäired,

-segasus, hallutsinatsioonid, tujumuutused,

-rasked nahalööbed,

-lihastõmblused,

-ärkveloleku häiritus ja unisus,

-muud vaimsed häired,

-sündroom, mis koosneb ravimlööbest, suurenenud lümfisõlmedest, palavikust ja võimalikust muude organite haaratusest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

-trombotsüütide ja leukotsüütide arvu vähenemine (trombotsütopeenia, leukopeenia),

-ammoniaagi taseme tõus veres,

-kehakaalu tõus (mis on riskitegur munasarjade polütsüstilise haiguse tekkeks, s.o seisund, mille tagajärjel tekivad munasarjades erineva suurusega tsüstid) või -langus, suurenenud või vähenenud söögiisu,

-uimasus, unisus, värisemine, tundlikkuse häired (paresteesiad),

-kuulmiskadu (pöörduv või pöördumatu),

-kõhulahtisus,

-ajutine juuste väljalangemine, juuste värvi kadu ja juuste kähardumine,

-menstruatsiooni puudumine (amenorröa),

-maksaanalüüside muutused,

-munasarjade polütsüstiline haigus, s.o seisund, mille tagajärjel tekivad munasarjades erineva suurusega tsüstid,

-veritsemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st):

-näo, suu, keele või teiste kehaosade paistetus, mis võib põhjustada hingamisraskusi (angioödeem),

-sündroom, mille puhul tekib veres veepeetus ja väheneb uriinieritus (antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom, SIADH),

-letargia,

-mööduv kooma (vahel võib sellega kaasneda krampide sagenemine).

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st):

-valgete vereliblede tõsine puudus (agranulotsütoos), punaste vereliblede puudumine (erütrotsüütide aplaasia),

-meessuguhormoonide taseme tõus (hüperandrogenism),

-insuliinisisalduse suurenemine ja teatud valgu (insuliinilaadset kasvufaktorit siduv valk I) sisalduse vähenemine veres,

-jalgade ja/või käsivarte tursed,

-ärrituvus, hallutsinatsioonid, segasus, peavalu, hüperaktiivsus,

-koordinatsioonihäired (ataksia), lihastõmblused,

-ärkveloleku häiritus (stuupor),

-süljeerituse suurenemine,

-kõhunäärmepõletik, mis võib lõppeda surmaga,

-maksafunktsiooni häire, sealhulgas maksapuudulikkus,

-naha allergilised reaktsioonid (eksanteem, multiformne erüteem),

-immuunsüsteemi häire, mis põhjustab liigesevalu, nahalöövet ja palavikku (erütematoosne luupus),

-veresoonte põletik (vaskuliit),

-meeste viljatus,

-menstruatsioonivalu, mis segab igapäevaelu (düsmenorröa),

-madal kehatemperatuur.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10 000-st):

-luuüdi kahjustus,

-vere hüübimishäired: vähenenud trombotsüütide agregatsioon, verehüübimisvalkude (fibrinogeen, hüübimisfaktor VIII) vähenenud sisaldus, pikenenud veritsusaeg,

-muutused vere koostises koos erinevat tüüpi vererakkude puudumisega (aneemia, lümfotsütopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia),

-vere madal naatriumisisaldus (hüponatreemia),

-vaimsed häired ja muud ajutegevuse häired (nt entsefalopaatia),

-lihasjäikus, vähene liikuvus, lihasvärinad (ekstrapüramidaalsed häired, nt parkinsonistlik sündroom, mis möödub ravi lõpetamisel),

-ajutegevuse häired koos aju mõõtmete vähenemisega (pöörduv dementsus),

-kumin kõrvus,

-rasked villilised naha ja limaskestade reaktsioonid (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), Lyellʼi sündroom),

-sündroom, millega kaasneb ravimist tingitud lööve, lümfisõlmede suurenemine, palavik ja võimalik teiste organite haaratus (DRESS-i sündroom),

-allergilised reaktsioonid,

-neeruprobleemid (pöörduv Fanconi sündroom),

-voodimärgamine lastel (enurees),

-normist kõrvalekalded kilpnäärme funktsioonitestides,

-vedeliku kogunemine kopsude ümbrusesse (eosinofiilne pleuraefusioon).

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

-sedatsioon,

-on olnud teateid luude kahjustustest, sealhulgas osteopeeniast, osteoporoosist (luude hõrenemine) ja luumurdudest. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui te saate pikaajalist epilepsiavastast ravi, teil on esinenud osteoporoosi või te tarvitate asteroide,

-krambihoogude süvenemine,

-naistel ülemäärane karvakasv kehal ja näol (nn hirsutism, mis võib tekkida munasarjade polütsüstilise haiguse (s.o seisund, mille tulemusena tekivad munasarjades erinevas suuruses tsüstid) tagajärjel),

-neerupuudulikkus, neerukoe põletik, neerutalitluse halvenemine,

-ebanormaalne sperma tootmine (seemnerakkude arvu ja/või aktiivsuse vähenemine).

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.Kuidas Orfiril longʼi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „Kõlblik kuni“ või „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Orfiril long 300 mg blisterpakendis: hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Orfiril long 150 mg (blisterpakendis ja tabletipurgis), Orfiril long 300 mg (tabletipurgis), Orfiril long 500 mg ja Orfiril long 1000 mg: hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6.Pakendi sisu ja muu teave

Mida Orfiril long sisaldab

-Toimeaine on naatriumvalproaat.

1 toimeainet prolongeeritult vabastav kapsel sisaldab 150 mg või 300 mg naatriumvalproaati (vastab 130,14 või 260,28 mg valproehappele).

1 kotike toimeainet prolongeeritult vabastavaid graanuleid sisaldab 500 mg või 1000 mg naatriumvalproaati (vastab 433,80 või 867,60 mg valproehappele).

-Abiained on:

Orfiril long 150/300 mg:

kapsli sisu: kaltsiumstearaat, kolloidne veevaba ränidioksiid (metüleeritud), ammooniummetakrülaat- kopolümeer (B-tüüpi), etüültselluloos, dibutüülsebakaat, oleiinhape, sorbiinhape, naatriumhüdroksiid; kapsli kest: želatiin, indigotiin (E 132), naatriumlaurüülsulfaat ja Orfiril long 300 mg lisaks veel kinoliinkollane (E 104).

Orfiril long 500/1000 mg:

kaltsiumstearaat, kolloidne veevaba ränidioksiid (metüleeritud), ammooniummetakrülaat-kopolümeer (B-tüüpi), etüültselluloos, dibutüülsebakaat, oleiinhape, sorbiinhape, naatriumhüdroksiid.

Kuidas Orfiril long välja näeb ja pakendi sisu

Orfiril long 150 mg: toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid (kapsli keha naturaalne, kapsli kate sinine, mõlemad läbipaistvad) on täidetud valgete graanulitega.

Orfiril long 300 mg: toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid (kapsli keha naturaalne, kapsli kate roheline, mõlemad läbipaistvad) on täidetud valgete graanulitega.

Orfiril long 500/1000 mg: toimeainet prolongeeritult vabastavad valged graanulid.

Orfiril long 150 mg ja Orfiril long 300 mg:

100 kapslit

Orfiril long 500 mg ja Orfiril long 1000 mg:

100 kotikest

Müügiloa hoidja ja tootja

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

D-22335 Hamburg

Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Niina Neglason,

Oru 4,

Jõhvi 41531

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Eesti

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2015

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

▼Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orfiril long 150 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Orfiril long 300 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Orfiril long 500 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid

Orfiril long 1000 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 150 või 300 mg naatriumvalproaati (vastab 130,14 või 260,28 mg valproehappele).

Üks annus (kotike) toimeainet prolongeeritult vabastavaid graanuleid sisaldab 500 või 1000 mg naatriumvalproaati (vastab 433,80 või 867,60 mg valproehappele).

INN. Acidum valproicum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Orfiril long 300 mg sisaldab 1,8 mmol (41,4 mg) naatriumi ühe kapsli kohta. Orfiril long 500 mg sisaldab 3 mmol (69,0 mg) naatriumi ühe annuse kohta. Orfiril long 1000 mg sisaldab 6 mmol (137,9 mg) naatriumi ühe annuse kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

Orfiril long 150 mg: kapsel (kapsli keha naturaalne, kapsli kate sinine, mõlemad läbipaistvad) sisaldab valgeid graanuleid (läbimõõduga ligikaudu 2 mm).

Orfiril long 300 mg: kapsel (kapsli keha naturaalne, kapsli kate roheline, mõlemad läbipaistvad) sisaldab valgeid graanuleid (läbimõõduga ligikaudu 2 mm).

Toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid.

Orfiril long 500 mg: valged toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid (läbimõõduga ligikaudu 2 mm).

Orfiril long 1000 mg: valged toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid (läbimõõduga ligikaudu 2 mm).

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Epilepsia.

Orfiril longʼi kasutatakse järgmiste epilepsiavormide raviks:

-Generaliseerunud epilepsiahoogude raviks: absansid, müokloonilised krambid, toonilis- kloonilised krambid, atoonilised krambid, segatüüpi krambid.

-Partsiaalse epilepsia vormide raviks: lihtsad ja komplekssed krambid, sekundaarse generaliseerumisega krambid, teatud sündroomid (West, Lennox-Gastaut)

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodi ravi juhul, kui liitium on vastunäidustatud või ei ole talutav. Pärast mania episoodi võib ravi jätkamist kaaluda nendel patsientidel, kes reageerisid ägeda mania ravis naatriumvalproaadile.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Tütarlapsed, naissoost noorukid, fertiilses eas naised ja rasedad naised

Ravi Orfiril long’iga tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia või bipolaarse häire ravis. Ravi tohib alustada ainult juhul, kui muu ravi on ebaefektiivne või ei ole talutav (vt lõigud 4.4 ja 4.6) ja kasu/riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates. Orfiril long’i peab eelistatult määrama monoravina ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormina, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas. Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks.

Enne ravimenetluse alustamist Orfiril long’iga tuleb arvesse võtta järgmist:

-Patsientidel, kes teisi epilepsiavastaseid ravimeid ei kasuta, on eelistatav suurendada annuste suurust 2...3-päevaste järk-järguliste perioodide kaupa, et saavutada optimaalne annuse suurus ligikaudu nädala jooksul.

-Patsientidel, kes juba kasutavad epilepsiavastaseid ravimeid, peaks valproaadile üleminek olema järk-järguline, kusjuures optimaalne annuse suurus saavutatakse ligikaudu kahe nädala jooksul. Teiste samaaegselt kasutatavate ravimite annuseid tuleb järk-järgult vähendada kuni nende täieliku lõpetamiseni.

-Teise epilepsiavastase toimeaine juurdelisamist tuleb läbi viia järk-järgult (vt lõik 4.5).

Annustamine

Igapäevane annus tuleb kindlaks määrata vastavalt patsiendi vanusele ja kehakaalule, kuid siiski tuleb arvesse võtta ka tema individuaalset tundlikkust valproaadi suhtes.

Individuaalne annustamine sõltuvalt ravivastusest. Ravi käigus tuleb jälgida ka naatriumvalproaadi plasmakontsentratsiooni.

Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb arvesse võtta vaba valproehappe sisalduse tõusu plasmas ning annust vastavalt vähendada.

Tuleb silmas pidada, et alla 2 kuu vanustel väikelastel võib valproehappe eliminatsiooni poolväärtusaeg olla kuni 60 tundi. Seda peab arvestama annuse suurendamisel säilitusravi jaoks.

Epilepsia

Rakendada tuleb väikseimat annust, mille korral saavutatakse optimaalne kontroll hoogude üle. Ravitoime saavutatakse tavaliselt kontsentratsioonide 340...700 mikromooli/l (50...100 mg/l) juures.

Soovitatavaks algannuseks täiskasvanutel ja lastel on 10...15 mg/kehakaalu kg kohta, jagatuna 1...2 annuseks. Vajadusele vastavalt suurendatakse seda annust hiljem 5 mg/kg kaupa 2...3-päevaste intervallide järel. Muude antiepileptikumide kasutamisel tuleb patsienti jälgida mistahes toksiliste sümptomite ja ravimi plasmasisalduste suhtes (vt lõik 4.5).

Keskmised ööpäevased säilitusannused on järgmised:

Suuremad säilitusannused lastel ja noorukitel on tingitud suuremast valproaadi kliirensist nendel patsientidel.

Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus täiskasvanutele on 2400 mg. Nimetatust suuremaid annuseid vajatakse väga harva. Sellisel juhul tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja ööpäevane annus manustada kolme üksikannusena.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodid

Täiskasvanud:

Ööpäevase annuse peab määrama ja iga patsiendi individuaalset ravi jälgima raviarst.

Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg. Ohutusprofiilist lähtuvalt on kliinilistes uuringutes osutunud valproehappe sobivaks algannuseks ka 20 mg/kg. Toimeaine prolongeeritud vabanemisega ravimvormi võib manustada üks või kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui võimalik väikseima terapeutilise annuseni, millega tagatakse soovitud kliiniline ravitoime. Päevaannus tuleb kohandada kliinilise ravivastusega, et iga patsiendi korral kohandataks väikseimat efektiivset annust.

Keskmised päevaannused varieeruvad vahemikus 1000…2000 mg valproehapet. Patsiente, kes saavad päevaannuseid, mis ületavad 45 mg/kg kehakaalu kohta, tuleb hoolikalt jälgida.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravi peab olema individuaalselt kohandatud kasutades väikseimat efektiivset annust.

Lapsed ja noorukid:

Orfiril long ohutust ja efektiivsust ei ole bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravis alla 18-aastastel patsientidel hinnatud.

Kui patsiendid tarvitavad teisi meeleolu stabiliseerivaid või psühhotroopseid ravimeid, tuleb patsiente hoolikalt jälgida ravimite võimalike koostoimete suhtes.

Manustamisviis

Ööpäevane annus tuleb manustada 1…2 üksikannusena.

Orfiril long kapslid neelatakse alla tervelt koos vähese hulga vedelikuga. Samuti võib kapslid avada ja segada prolongeeritud vabanemisega graanulid mõne pehme konsistentsiga toiduainega. See on eriti soovitatav patsientide puhul, kellel on raskusi neelamisega (näiteks lapsed).

Orfiril long prolongeeritud vabanemisega graanulid neelatakse alla koos vedelikuga (näiteks mineraalveega) või segatakse mõne pehme konsistentsiga toiduainega, näiteks jogurti või pudingiga. See on eriti soovitatav patsientide puhul, kellel on raskusi neelamisega (näiteks väikelapsed).

Ravimit ei tohi närida, vastasel korral võib prolongeeritud vabastamine olla häiritud.

4.3Vastunäidustused

Naatriumvalproaadi kasutamine ei ole lubatud järgmistel patsientidel:

-ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,

-eelnev või olemasolev maksahaigus ja/või maksa või pankrease olemasolev raske funktsioonihäire,

-perekonnaanamneesis maksahaigus,

-anamneesis õe või venna surm naatriumvalproaadi kasutamise ajal tekkinud maksafunktsiooni häire tõttu,

-porfüüria,

-hüübimishäired või trombotsütopeenia.

Valproaat on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed häired, mida põhjustavad mutatsioonid mitokondriaalse ensüümi polümeraasi-gamma (POLG) kodeerivas tuumageenis, nt Alpersi-Huttenlocheri sündroom, ning alla kaheaastastel lastel, kellel kahtlustatakse POLG geeniga seotud häiret (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Naatriumvalproaati peab kasutama erilise ettevaatusega (suhtelised vastunäidustused) järgmistel juhtudel:

-väikelastel ja lastel, kellel on vajalik paralleelne ravi mitme antiepileptikumiga,

-luuüdikahjustusega patsientidel (hoolikas jälgimine on vajalik),

-lastel ja noorukitel, kellel on mitmeid puudeid ja epilepsia raske vorm,

-päriliku ensüümdefitsiidiga patsientidel,

-ebapiisava neerufunktsiooni ja hüpoproteineemiaga patsientidel. Arvesse tuleb võtta vaba valproehappe kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas ja selle alusel vähendada annust,

-süsteemse erütematoosse luupuse (SLE) korral või patsientidel, kellel esinevad selle sümptomid (valproaat võib harva põhjustada immuunsüsteemi reaktsioone).

Lapsed

Väikelastel on naatriumvalproaat esmavalik ravimiks ainult erandjuhtudel; seda tuleb rakendada suure ettevaatusega ning pärast riski-kasu suhte hoolikat hindamist; võimalusel kasutada monoteraapiana.

Maksa- ja pankreasekahjustus

Lastel ja noorukitel on harvadel juhtudel täheldatud rasket, eluohtlikku, surmaga lõppenud maksa- või pankreasekahjustust, seda eriti kombinatsioonravi puhul teiste antiepileptikumidega. Kõige sagedamini on kahjustuse korral tegemist alla 3-aastaste väikelastega, kellel on raskekujulised epilepsiahood, mille taustal esineb sageli ajukahjustust, vaimse arengu peetust ja/või pärilikku ainevahetushaigust. Selle patsiendirühma puhul tuleb naatriumvalproaati manustada erilise ettevaatusega ning monoteraapiana. Kogemused on näidanud, et vanusega (eriti pärast 10. eluaastat) langeb maksahaiguste esinemissagedus oluliselt. Enamikul juhtudest täheldati kahjustuse teket esimese 6 ravikuu vältel, eriti aga 2. ja 12. nädala vahel ning seostati peamiselt teiste antiepileptikumide paralleelse kasutamisega.

Hepatotoksilisuse kliinilised sümptomid

Varasel diagnoosimisel on tähtsad kliinilised sümptomid. Seejuures tuleb eriti arvestada järgmiste seisunditega, mis võivad ikterusele eelneda, eriti ohustatud patsientidel (vt ka ülaltpoolt „suhtelised vastunäidustused“):

•mittespetsiifilised, enamasti ootamatult tekkinud sümptomid, näiteks asteenia, halb enesetunne, isutus, letargia, hematoomid, turse, uimasus ja iiveldus, millega võib mõningatel juhtudel kaasneda korduv oksendamine ja kõhuvalu;

•epilepsiaga patsientidel korduvad krambihood.

Eelnimetatud sümptomite tekkimisel tuleb ravimi kasutamine kohe lõpetada.

Patsientidele (või laste puhul nende vanematele) tuleb öelda, et nad teavitaksid mis tahes neist sümptomitest kohe arsti. Nimetatud patsientidel tuleb kohe läbi viia uuringud, sealhulgas kliiniline uurimine ja maksafunktsiooni bioloogiline hindamine.

Ravi kohene lõpetamine

Ravi naatriumvalproaadiga tuleb kohe lõpetada, kui kahtlustatakse rasket maksafunktsiooni häiret või pankrease kahjustust või kui tekib üldseisundi seletamatu halvenemine või kalduvus veritsusele. Ravi katkestamise kriteeriumiteks loetakse suuremat kui 2...3-kordset tõusu seerumi aspartaadi aminotransferaasi (AST) ja alaniini aminotransferaasi (ALT) väärtustes, seda ka kliiniliste sümptomite puudumisel (arvestada tuleb samal ajal manustatavate ensüüme indutseerivate ravimite toimet); ebanormaalselt pikenenud protrombiini aeg; leelisfosfataasi ja bilirubiini väärtuste tõus ja muutused valgusisalduses ning kerge (1,5...2-kordne) maksa transaminaaside sisalduse suurenemine samaaegse ägeda, palavikuga kulgeva infektsiooniga.

Laste ja noorukite (< 15 a) puhul kehtib järgmine kliiniliste ja laboratoorsete uuringute ajakava: Enne ravi alustamist, seejärel 6 kuu jooksul üks kord kuus ja pärast seda kaks korda 3-kuuliste vahedega. Lisaks on soovitatav, et lapsevanematel/hooldajail oleks olemas regulaarne telefonikontakt vastutava personaliga, et tagada laboratoorsete uuringute vahelisel ajal toksiliste või muude kliiniliste sümptomite varajane avastamine.

Enne ravi alustamist tehtavad laboratoorsed analüüsid

Kliiniline veri (CBC, complete blood count), sh trombotsüüdid; hüübivuse näitajad (INR, APTT, fibrinogeen, faktor VIII ja sellega seotud faktorid); amülaas seerumis, AST, ALT, γ-GT, lipaas, leelisfosfataas, üldine bilirubiin, valk, glükoosisisaldus veres.

Ravi ajal tehtavad laboratoorsed analüüsid

Laboratoorsed analüüsid tuleb teha igal visiidil arsti juurde. Kliiniliste anomaaliate puudumisel piisab kliinilise vere analüüsist (sh trombotsüüdid) ja maksa aminotransferaasidest. Sellele vaatamata tuleks igal teisel korral määrata hüübivusparameetrite uuring (vt eespool).

12 kuud kestnud ravi järel piisab kliiniliste anomaaliate puudumisel 2...3 uuringust (vastavalt kliinilisest ja laboratoorsest) aastas.

Noorukite (> 15 a) ja täiskasvanute puhul kehtib järgmine kliiniliste ja laboratoorsete uuringute ajakava:

Noorukitel ja täiskasvanutel on raskete või isegi fataalsete tüsistuste tekkeoht väga väike. Seetõttu on juhul, kus enne ravi algust on teostatud põhjalik kliiniline läbivaatus ja laboratoorsed uuringud (sarnaselt laste puhul rakenduvale), soovitatav, et verepildi uuring (kaasa arvatud trombotsüüdid), maksa ja pankrease funktsionaalseid uuringuid viidaks läbi regulaarsete ajavahemike tagant; viimane kehtib eriti esimese kuue kuu kohta.

Siiski ei tohiks vastutav arst tugineda ainuüksi verenäitajatele, kuna viimastes ei pruugi kõikidel juhtudel kõrvalekaldeid olla. Hindamise puhul on ülioluline kliinilise anamneesi kogumine ja läbivaatus. Tuleb silmas pidada, et mõningatel isikutel võib esineda maksaensüümide aktiivsuse ajutist tõusu, ilma et oleks alust kahtlustada maksafunktsiooni häiret. Seda tuleb sagedamini ette ravi alguses.

Hüperammoneemia

Ravi naatriumvalproaadiga võib anda ammoniaagikontsentratsioonide tõusu plasmas (hüperammoneemia). Seetõttu tuleb apaatia, unisuse, oksendamise, hüpotensiooni ja krambihoogude sagenemise korral jälgida nii ammoniaagi kui ka valproehappe plasmasisaldusi. Vajadusel tuleb annust vähendada.

Uureatsükli ensümaatilise häire kahtlusel tuleb valproehappega ravi alguses määrata ammoniaagi sisaldus.

Krambihoogude süvenemine

Nagu teistegi epilepsiavastaste ravimite puhul, võivad krambihood mõnel patsiendil süveneda.

Verehüübivuse näitajad

Vahel, eriti suurte annuste korral, võib tulla ette pikenenud veritsust ja/või trombotsütopeeniat. Seetõttu tuleb limaskestade ootamatu veritsusega või hematoomitendentsiga patsiendid suunata edasisele uurimisele.

Erilist ettevaatust tuleb rakendada juhul, kui teiste laboratoorsete parameetrite muutuste (nt fibrinogeeni ja hüübivusfaktorite (peamiselt faktor VIII) vähenemine, bilirubiini sisalduse või maksaensüümide aktiivsuse tõus) taustal esineb oluliselt pikenenud tromboplastiini aeg. Enne kirurgilisi või stomatoloogilisi protseduure on soovitatav määrata trombotsüütide hulk, tromboplastiiniaeg, veritsusaeg ja fibrinogeen. Protrombiini aega tuleb hoolikalt jälgida, kui samal ajal kasutatakse K-vitamiini antagoniste.

Ravi katkestamine

Naatriumvalproaadiga ravimise katkestamine või üleminek teisele epilepsiavastasele ravimile peab toimuma ettevaatlikult ja järk-järgult. Äkiliste muutuste tulemusel võivad epilepsiahood järsult süveneda ja sageneda. Annusest sõltumatute kõrvaltoimete tekkimisel tuleb ravimi manustamine katkestada.

Karbapeneemid

Samaaegne valproehappe/naatriumvalproaadi ja karbapeneemide kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Salitsülaadid

Samaaegset salitsüülpreparaatidega ravi alla kolmeaastastel lastel tuleb vältida, et ei tekiks maksatoksilisuse ohtu.

Kehakaalu tõus

Enne ravi alustamist tuleb hoiatada patsienti võimalikust kehakaalu tõusust, soovitades erinevaid võimalusi selle vältimiseks, kuna kehakaalu tõus on polütsüstilise munasarja sündroomi riskitegur (vt lõik 4.8).

Tütarlapsed/naissoost noorukid/fertiilses eas naised/rasedus:

Orfiril long’i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, fertiilses eas naiste ja rasedate raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad, seoses selle kõrge teratogeensuspotentsiaali ja arenguhäirete tekkeohu tõttu vastsündinutel, kes üsasiseselt puutusid kokku valproaadiga. Kasu ja riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates, puberteedieas ja kiireloomuliselt, kui fertiilses eas naine, kes saab ravi Orfiril long’iga, planeerib rasedust või rasestub.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ja neid tuleb teavitada ohtudest, mis on seotud Orfiril long’i kasutamisega raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Arst peab tagama, et patsient saab kõikehõlmavat teavet ohtude kohta koos asjakohaste teabematerjalidega, nagu patsiendi teabevoldik, mis aitab kaasa ohtude mõistmisele.

Arst peab olema eriti kindel, et patsient mõistab järgnevat:

•rasedusaegse kokkupuutega seotud riskide, eriti teratogeensusohu ja arenguhäirete tekkeohu, olemus ja suurus;

•vajadus kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit;

•vajadus ravi regulaarselt hinnata;

•vajadus otsekohe arstiga nõu pidada arvatava rasestumise või raseduse kahtluse korral.

Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist (vt lõik 4.6).

Ravi valproaadiga võib jätkata ainult pärast kasu ja riski suhte taashindamist arsti poolt, kellel on kogemusi epilepsia või bipolaarse häire ravis.

Mõju seroloogilistele testidele

Naatriumvalproaat metaboliseerub osaliselt ketokehadeks, mis võib anda ekskretsiooniuuringu valepositiivse ketokehade näidu ja mida tuleb diabeedi puhul ketoatsidoosi kahtluse korral jälgida.

HIV replikatsioon

Mõnedes in vitro uurimustes on näidatud, et naatriumvalproaat stimuleerib inimese immuundefitsiidi viiruse (HIV) replikatsiooni. Viimati mainitu kliiniline tähendus ei ole teada.

Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine

Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Teadaoleva või võimaliku mitokondriaalse haigusega patsiendid

Valproaat võib tekitada või süvendada mitokondriaalse DNA mutatsioonide ja kodeeritud POLG- tuumageeni põhjustatavaid mitokondriaalsete haiguste kliinilisi sümptomeid. Eelkõige on rohkem teatatud valproaadi põhjustatud ägedast maksapuudulikkusest ja maksaga seotud surmajuhtumitest patsientidel, kellel on mitokondriaalse ensüümi polümeraas-gamma (POLG) geeni mutatsioonidest tulenev pärilik neurometaboolne sündroom, näiteks Alpersi-Huttenlocheri sündroom.

POLG geeniga seotud häireid tuleb kahtlustada patsientidel, kelle perekonnas on esinenud või kellel esineb POLG geeniga seotud häirele viitavaid sümptomeid, näiteks ebaselge põhjusega entsefalopaatiat, refraktaarset (fokaalne, müoklooniline) epilepsiat, epileptilist staatust, arenguhäireid, psühhomotoorse arengu mahajäämusi, aksonaalset sensomotoorset neuropaatiat, müopaatiat, tserebellaarset ataksiat, oftalmopleegiat või migreeni koos oktsipitaalse auraga. POLG geeni mutatsioone tuleb uurida vastavalt selliste häirete diagnoosimise kehtivatele kliinilistele tavadele (vt lõik 4.3).

Naatriumisisaldus

Orfiril long 300 mg sisaldab 1,8 mmol (41,4 mg) naatriumi ühe kapsli kohta. Orfiril long 500 mg sisaldab 3 mmol (69,0 mg) naatriumi ühe annuse kohta. Orfiril long 1000 mg sisaldab 6 mmol (137,9 mg) naatriumi ühe annuse kohta.

Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Naatriumvalproaadi kombineerimisel teiste antiepileptikumidega tuleb silmas pidada, et võivad tekkida pöördefektid plasmakontsentratsioonide suhtes.

Valproehapet mõjutavad järgmised ravimid:

-Ensüüme indutseerivad epilepsiavastased ravimid nagu fenobarbitaal, fenütoiin, primidoon ja karbamasepiin (kasutatakse ka bipolaarse häire raviks) suurendavad valproehappe eritumist ning seega nõrgendavad selle toimet. Ensüüme indutseerivad ravimitega kooskasutamine võib suurendada maksatoksilisuse ja hüperammoneemia tekkeohtu.

-Annusest sõltuvalt suurendab felbamaat vaba valproehappe plasmasisaldust lineaarselt ligikaudu 18%.

-Meflokviin suurendab valproehappe lagundamist ja võib suurendada ka hoogude sagedust. Seetõttu võib koosmanustamine viia epilepsiahoogude tekkele.

-Manustades valproehapet samal ajal tsimetidiini, fluoksetiini ja erütromütsiiniga, võib valproehappe kontsentratsioon seerumis suureneda. Siiski on teatatud ka juhtudest, kui valproehappe ja fluoksetiini koosmanustamisel on valproehappe kontsentratsioon seerumis vähenenud.

-Karbapeneemidega koosmanustamisel on teatatud vere valproehappesisalduse vähenemisest - koosmanustamisel väheneb valproehappesisaldus 60…100% ligikaudu kahe päeva jooksul.

Sisalduse vähenemise kiire alguse ja ulatuse tõttu ei peeta karbapeneemide manustamist valproehappega stabiliseeritud patsientidele sobivaks ning seetõttu tuleb seda vältida (vt lõik 4.4).

-Naatriumvalproaadi ja antikoagulantide (varfariin) või atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine võib suurendada veritsusohtu. Seetõttu on koosmanustamise korral soovitatav regulaarselt

kontrollida verehüübivuse näitajaid. Atsetüülsalitsüülhape vähendab ka valproehappe seondumist plasmavalkudega. Seetõttu on soovitatav verehüübivuse regulaarne kontroll. Naatriumvalproaadi ja atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine on keelatud palaviku ja valude puhul, eriti imikutel ja väikelastel.

-Rifampitsiin võib langetada valproaadi sisaldust veres vähendades niimoodi ravitoimet. Seetõttu võib olla vajalik valproaadi annuse kohandamine, kui samaaegselt kasutatakse rifampitsiini.

Valproehape mõjutab järgmisi ravimeid:

-Kliiniliselt olulise tähtsusega on valproaadist tingitud fenobarbitaali kontsentratsiooni suurenemine, mis võib ilmneda raske sedatsioonina (eriti lastel). Selle tekkel tuleb fenobarbitaali või primidooni annust vähendada (primidoon metaboliseerub osaliselt fenobarbitaaliks). Seetõttu soovitatakse hoolikat jälgimist, eriti kombinatsioonravi esimese 15 päeva jooksul.

-Kui patsient saab ravi fenütoiiniga, võib valproehappe lisamine või valproehappe annuste suurendamine suurendada vaba fenütoiini hulka (seerumivalkudega seondumata toimiva fraktsiooni kontsentratsioon), ilma et fenütoiini kogusisaldus seerumis suureneks. See võib suurendada kõrvaltoimete, eriti ajukahjustuse tekkimise riski (vt ka lõik 4.8).

-Lastel võib tõusta seerumi fenütoiini tase klonasepaami ja valproehappe koosmanustamisel.

-Valproehappe ja karbamasepiini koosmanustamisel on kirjeldatud sümptomeid, mis on tõenäoliselt tingitud karbamasepiini toksiliste toimete võimendumisest valproehappe toimel. Valproehape võib tõsta karbamasepiin-10,11-epoksiidi taset toksilise tasemeni vaatamata sellele, et karbamasepiini tase püsib terapeutilises vahemikus. Näidustatud on kliiniline jälgimine, eriti kombineeritud ravi alustamisel; vajaduse korral tuleb annust kohandada.

-Tervetel isikutel tõrjus valproaat diasepaami plasma albumiini seondumiskohalt välja ja inhibeeris selle biotransformatsiooni. Kombineeritud ravi korral võib seondumata diasepaami kontsentratsioon suureneda ning diasepaami vaba fraktsiooni vereplasma kliirens ja jaotusruumala väheneda (vastavalt 25% ja 20%). Kuid poolestusaeg ei muutu.

-Valproaadi ja lorasepaami samaaegne manustamine tervetele isikutele vähendas lorasepaami vereplasma kliirensit kuni 40%.

-Kooskasutamisel võib tõusta oluliselt nimodipiini tase, põhjuseks on siin metaboolne pärssimine.

-Valproehape pärsib lamotrigiini ainevahetust. Seetõttu tuleb enne kooskasutamist lamotrigiini annust vähendada. Risk nahareaktsioonide tekkeks paistab olevat suurem valproehapet sisaldavate ravimite kombineerimisel lamotrigiiniga. On teatatud üksikutest raske nahareaktsiooni juhtudest, mis kujunesid välja 6 nädala jooksul pärast kombineeritud ravi alustamist ja mis osaliselt taandusid pärast ravimi manustamise katkestamist või üksnes pärast vastavat ravi.

-Naatriumvalproaat suurendab etosuktsimiidi plasmasisaldust, suurendades kõrvaltoimete riski. Nende kahe ravimi kombineerimisel on soovitatav kontrollida etosuktsimiidi plasmasisaldusi.

-Valproehape võib suurendada zidovudiini plasmakontsentratsiooni, mis toob kaasa toksiliste reaktsioonide riski suurenemise.

-Valproehape võib suurendada felbamaadi plasmasisaldust ligikaudu 50% võrra.

-Samuti mõjustatakse teiste aktiivsete toimeainete (nt kodeiin) metabolismi ja seonduvust valkudega.

Muud:

-Kombinatsioonis barbituraatide, bensodiasepiinide (nt diasepaam, lorasepaam, klonasepaam), neuroleptikumide, antidepressantide või MAO inhibiitoritega võib naatriumvalproaat võimendada nende ravimite kesknärvisüsteemi pärssivat toimet. Selliste kombinatsioonide puhul tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja vajaduse korral annuseid kohandada.

-Valproehappe ja topiramaadi koosmanustamist on seostatud entsefalopaatia ja/või hüperammoneemiaga. Neid kahte ravimit saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida hüperammoneemilise entsefalopaatia suhtes.

-Liitiumiga kombineerimisel tuleb regulaarselt jälgida mõlema aktiivse toimeaine plasmasisaldusi.

-Klonasepaami ja valproehapet sisaldavate ravimite koosmanustamine põhjustas absaansi nendel patsientidel, kellel eelnevalt esinesid absaansi tüüpi krambid.

-Naiste puhul, kes tarvitavad hormonaalseid kontratseptiive, pole suukaudsete kontratseptiivide plasmasisalduse langustendentsi täheldatud, kuna naatriumvalproaadil puudub ensüüme indutseeriv toime.

-On võimalik, et potentsiaalselt hepatotoksilised ravimid, sh alkohol, võivad maksatoksilisust süvendada.

-Skisoafektiivse häirega patsientidel tekkis valproehappe, sertraliini (antidepressant) ja risperidooni (neuroleptikum) koosmanustamisel katatoonia.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Orfiril long’i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, fertiilses eas naiste ja rasedate raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. Ravi ajal peavad fertiilses eas naised kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist.

Valproaadiga seotud oht rasedusele

Valproaat nii monoravimina kui mitmikravi osana on seotud raseduspatoloogiate tekkega. Olemasolevad andmed viitavad, et kaasasündinud väärarendite risk valproaadi kasutamisel mitmikravi osana on suurem kui monoravi korral.

Kaasasündinud väärarendid

Metaanalüüsi (hõlmab nii patsiendiregistreid kui ka kohordiuuringuid) andmed näitavad, et kaasasündinud väärarendiga on 10,73% raseduse ajal valproaadi monoravi saanud epilepsiahaigete naiste lastest (95% usaldusvahemik: 8,16...13,29). See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%. Risk sõltub annusest, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha.

Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe, kraniostenoos, südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad.

Arenguhäired

Andmed on näidanud, et üsasisene valproaadiga kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid vaimses ja kehalises arengus. Risk on ilmselt annusest sõltuv, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole olemasolevate andmete põhjal võimalik kindlaks teha. Täpne riski gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada.

Uuringud on näidanud varase arengu aeglustumist, nt hilinenud kõne ja kõndimise algust, langenud intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40%-l eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga.

Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, oli intelligentsuskvoot (IQ) keskmiselt 7...10 punkti madalam, kui teiste epilepsiaravimitega kokku puutunud lastel. Ehkki kaasuvate tegurite mõju ei saa välistada, on tõendeid, et valproaadiga kokku puutunud laste intellektikahjustuse risk võib olla ema IQ-st sõltumatu.

Pikaajaliste tulemuste kohta on vähe andmeid.

Olemasolevad andmed näitavad, et võrreldes uuringu üldpopulatsiooniga on valproaadiga kokku puutunud lastel suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu kolmekordne) ja lapseea autismi (ligikaudu viiekordne) tekkeks.

Piiratud hulgal andmed viitavad, et looteeas valproaadiga kokku puutunud lastel võib olla suurem tõenäosus aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks.

Tütarlapsed, naissoost noorukid ja fertiilses eas naised (vt ülal ja lõik 4.4)

Kui naine planeerib rasedust

•Lapseootel naise rasedusaegsed toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiaga võivad olla eriti eluohtlikud rasedale ja lootele.

•Rasestuda kavatsevatel või rasedatel naistel tuleb uuesti hinnata valproaadiga ravimise vajadust.

•Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist.

Ravi valproaadiga ei tohi katkestada enne kui epilepsia või bipolaarse häire ravis kogenud arst on hinnanud valproaadiga ravi kasu/riski suhet patsiendile. Kui kasu/riski suhte hoolika hinnangu alusel jätkatakse raseduse ajal ravi valproaadiga, on soovitatav:

-Kasutada väikseimat efektiivset annust ja jagada valproaadi ööpäevane annus mitmeks väikseks annuseks, mida manustatakse päeva jooksul. Teiste ravimvormide asemel tuleb eelistada toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas.

-Foolhappe täiendav manustamine enne rasestumist võib vähendada neuraaltoru defektide riski nagu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad tõendid ei näita, et see hoiab ära sünnidefektid või väärarendid, mis on tingitud kokkupuutest valproaadiga.

-Rakendada spetsiaalset prenataalset monitooringut võimalike neuraaltoru defektide või teiste väärarendite kindlakstegemiseks.

Risk vastsündinule

-Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või teiste hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K-vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul. Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset vereplasmas, hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.

-Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud hüpoglükeemia juhtudest.

-Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosi juhtudest.

-Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Imetamine

Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis mis moodustab 1%...10% kontsentratsioonist ema vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnaga toidetavatel vastsündinutel/imikutel on täheldatud hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8).

Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Orfiril long’iga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Valproaadiga ravitavatel naistel on teatatud amenorröast, hulgitsüstilistest munasarjadest ja testosteroonitaseme tõusust (vt lõik 4.8). Valproaat võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8). Teatised viitavad, et fertiilsushäired on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kui patsient kavatseb juhtida liiklusvahendit või tegelda teiste ohtlike tegevustega, tuleb arvestada, et toimed kesknärvisüsteemile (nagu unisus või segasus) võivad reaktsioonikiirust sel määral muuta, et patsiendi võime juhtida liiklusvahendit, käsitseda masinaid või sooritada kukkumis- või õnnetusjuhtumiohtlikke tegevusi on halvenenud olenemata sellest, milline see on ravitava seisundi tõttu. Selline toime on enam väljendunud suuremate annuste puhul ja valproehappe koosmanustamisel teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ravimitega, samuti alkoholiga.

4.8Kõrvaltoimed

Sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks on naatriumvalproaadi puhul seedetrakti häired, mida esineb ligikaudu 20% patsientidest. Sagedamini esinevad kõrvaltoimed on rasvumine ja polütsüstiliste munasarjade sündroom (≥ 1% kuni < 10%). On täheldatud raske (ja isegi surmaga lõppeva) maksa- ja pankreasekahjustuse juhtusid, eriti lastel, keda ravitakse suurte annustega või valproehappe ja teiste epilepsiavastaste ravimite kombinatsiooniga (kliinilised tunnused vt ka lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel”).

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse vähenemise järjekorras: väga sage (> 1/10);

sage (> 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100); harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000);

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH)

Harv: hüperandrogenism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: hüperammoneemia*, söögiisu tõus või langus

Harv: hüperinsulineemia

Väga harv: hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Maksa ja sapiteede häired

Harv: raske maksakahjustus*4 (mõnikord surmaga lõppev, vt lõik 4.4), sealhulgas maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Teadmata: On teatatud luutiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest nendel patsientidel, kes saavad valproaadiga pikaajalist ravi. Valproaadi toimemehhanism luukoe ainevahetusele ei ole teada

Neerude ja kuseteede häired

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired

Kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

*1 Kui maksafunktsiooni näitajad on muutuseta, ei ole isoleeritud ja mõõdukalt väljendunud hüperammoneemia korral vaja ravi lõpetada.

*2 Stuupori ja letargia juhtumid on vahel esinenud koos krampide esinemissageduse suurenemisega, mis möödub pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Enamik nendest juhtudest ilmnesid kombineeritud ravi korral (eriti koos fenobarbitaali või topiramaadiga) või pärast kiiret annuse suurendamist.

*3 Harvadel juhtudel on täheldatud tundmatu patogeneesiga entsefalopaatia teket lühikese aja jooksul pärast valproehapet sisaldava ravimi kasutamist; ravi katkestamisel entsefalopaatia lahenes. Mõnel taolisel juhul on kirjeldatud ammooniaagi taseme tõusu ja fenobarbitaaliga kombineerimisel

fenobarbitaali taseme tõusu. Isoleeritud juhtudel, eriti suurte annuste korral või teiste antiepileptikumidega kombineerimisel, on esinenud kroonilist entsefalopaatiat. Nimetatud juhtumitega kaasnesid neuroloogilised sümptomid ja kõrgemate kortikaalsete funktsioonide häire, mille etioloogia pole samuti selge.

*4 Erilist tähelepanu tuleb pöörata järgmistele maksakahjustuste tunnustele: antiepileptilise toime nõrgenemine, mida iseloomustab epileptiliste hoogude taastumine või sagenemine, füüsiline nõrkus, söögiisu puudus, iiveldus või korduv oksendamine, ebaselge põhjusega ülakõhuvalud, üldiste või lokaalsete tursete teke, loidus, teadvuse häired koos segasuse tekkega, erutus ja liikumishäired. Väga harvadel juhtudel on täheldatud ka sarnase kliinilise pildiga pankreaatilist kahjustust. Nimetatud kliiniliste tunnuste osas tuleb hoolikalt jälgida lapsi ja väikelapsi. Kui mainitud sümptomid on püsiva või raske iseloomuga, tuleb lisaks põhjalikule kliinilisele läbivaatusele korraldada ka vastavad laboratoorsed analüüsid (vt lõik 4.4).

*5 On andmeid, et see muutus on taanduv valproaatravi katkestamise järgselt (vt lõik 4.6).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Intoksikatsiooni hindamisel tuleb arvesse võtta hulgimürgistuse võimalust mitmete ravimite tarvitamise tulemusena (nt enesetapukatsete korral).

Referentsvahemikus (340...700 mikromooli/l) on valproehappe toksilisus väike. Väga harva on nii lastel kui ka täiskasvanutel esinenud ägedat valproehappe mürgistust vereseerumi sisaldusega üle 700 mikromooli/l. Kirjanduses on andmeid üksikute surmaga lõppenud mürgistuste kohta nii ägeda kui ka kroonilise üleannustamise tulemusena.

Üleannustamise sümptomid

Mürgistusega kaasnevaid sümptomeid iseloomustab segasus, sedatsioon või isegi kooma, müasteenia ja hüpo- või arefleksia. Eraldiseisvatel juhtudel on täheldatud ka hüpotensiooni, mioosi, südame- veresoonkonna ja hingamiselundkonna häireid, ajuturset, metaboolset atsidoosi, hüpokaltseemiat ja hüpernatreemiat. Nii lastel kui ka täiskasvanutel provotseerib suur plasmakontsentratsioon ebanormaalseid neuroloogilisi reaktsioone, nagu suurenenud krambivalmidus ja muutused käitumises.

Üleannustamise ravi

Spetsiifilist antidooti pole. Seetõttu peab ravi piirduma üldiste meetmete rakendamisega, eesmärgiga eemaldada aktiivne toimeaine organismist ja toetada elutähtsaid funktsioone. Suukaudse üleannustamise puhul tuleb esile kutsuda oksendamine ja/või teha maoloputus ja kui võimalik, siis 30 minuti jooksul pärast ravimi allaneelamist anda aktiveeritud sütt. Sellisel juhul on vajalik intensiivne meditsiiniline jälgimine.

Abiks võib olla hemodialüüs või diureesi forsseerimine. Peritoneaaldialüüsi toime on nõrk.

Aktiivsöe hematogeense perfusiooni või täieliku plasmavahetuse ja vereülekande efektiivsuse kohta on kogemused olnud siiani ebapiisavad. Seetõttu on, eriti laste puhul, soovitatav statsionaarne intensiivravi ilma spetsiaalsete detoksifikatsioonitehnikate rakendamiseta, jälgides samal ajal siiski plasmasisaldusi.

On teatatud intravenoosselt manustatud naloksooni efektiivsest kasutamisest teadvuse hägustumise või kao korral.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Epilepsiavastased ained; Rasvhappe derivaadid.

ATC-kood: N03AG01

Valproehape on antiepileptikum, millel puudub struktuurne sarnasus teiste antikonvulsantide aktiivsete koostisainetega. Valproehappe krambivastast efektiivsust on näidatud nii katseloomadel kui ka inimestel. Aktsepteeritavaks seletuseks on GABA-vahendatud inhibitsiooni suurenemine presünaptilise toime mõjul GABA metabolismile ja/või postsünaptiline toime närvirakkude membraanide ioonkanalitele.

Erinevate ravimite transportimisel osalevad transportvalgud eemaldavad ajust ravimeid ja võivad vähendada epilepsiaravimite kontsentratsiooni nende toimekohas. Nimetatud transportvalkude liigne ekspressioon võib viia resistentsusele ravimi suhtes ja status epilepticus’e või ravimresistentse epilepsia tekkele. Prekliinilistes ja in vitro uuringutes on näidatud, et valproehapet ei eemaldata ajust erinevate ravimite transportimisel osalevate transportvalkude poolt. Seetõttu on antud mehhanismiga resistentsuse teke valproehappe suhtes vähe tõenäoline.

Valproehappe lahustuvus vees on väike (1:800), naatriumvalproaadi lahustuvus vees on hea (1:0,4).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudse manustamise järel imenduvad valproehape ja selle naatriumisool seedetraktist kiiresti ja peaaegu täielikult ja nende biosaadavus on ligikaudu 100%.

Jaotumine

Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg sõltub ravimvormist. Valproaadi biosaadavuse osas ei täheldatud depoopreparaatide ja gastroresistentsete tablettide osas olulist erinevust. Depoograanulite või kapslite manustamise järgselt saavutati maksimaalne plasmakontsentratsioon 6…8 tunni jooksul. Vereplasma valproaadisisaldus kõikus depoopreparaatide manustamisel vähem kui kiirelt imenduvate preparaatide manustamisel.

Annuse ja plasmasisalduse vaheline seos on lineaarne. Otsene seos valproehappe plasmasisalduse ja efektiivsuse vahel puudub, ent referentsvahemikuks peetakse tavaliselt väärtusi 340...700 mikromooli/l. 700 mikromooli/l ületamisel võivad sageneda kõrvaltoimed. Ravi alustamisel säilitusannustega saabub stabiilne plasmakontsentratsioon 3...4 päevaga.

Jaotusruumala on vanusest sõltuv ning jääb tavaliselt 0,13...0,23 l/kg vahele (noorukitel 0,13...0,19 l/kg).

Plasmavalkudega (peamiselt albumiin) seondub kuni 90...95% valproehappest. Annuste suurendamisel seondumine valkudega väheneb. Plasmavalkudega seondumine on väiksem eakatel ja neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientidel. Ühes uuringus täheldati vaba aktiivse toimeaine sisalduse tõusu (8,5% kuni enam kui 20%) oluliselt langenud neerufunktsiooniga patsientidel.

Raseduse korral kiireneb maksa- ja neerukliirens, samuti tõuseb kolmandal trimestril jaotusruumala, millega võib kaasneda plasmasisalduste vähenemine vaatamata sellele, et annus on sama. Lisaks on raseduse kestel täheldatud muutusi seondumises plasmavalkudega, mille tagajärjel tõusis vaba (terapeutiliselt aktiivse) valproehappe sisaldus.

Valproehape läbib platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Stabiilse kontsentratsiooni korral on kontsentratsioon rinnapiimas ligikaudu 10 korda väiksem kui plasmas.

Valproehappe kontsentratsioon seljaajuvedelikus on 10 korda väiksem kui plasmas.

Biotransformatsioon

Biotransformatsioon leiab aset glükuroniseerimise ning beeta-, oomega- ja oomega-1-oksüdatsiooni teel. Ligikaudu 20% manustatud annusest eritub uriini glükuroniidestrina. Esineb üle 20 metaboliidi, neist oomegaoksüdatsiooni teel tekkivaid peetakse hepatotoksilisteks. Alla 5% manustatud valproehappe annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Tähtsaimaks metaboliidiks on 3- ketovalproehape, millest 3...60% jõuab uriini.

Eritumine

Tervetel inimestel on plasmakliirens 5...10 ml/min; kliirens tõuseb, kui manustatakse ensüümindutseerivaid epilepsiavastaseid aineid (epileptikutel mõõdeti tulemuseks 12,7 ml/min). Monoteraapia korral on aktiivse toimeaine keskmiseks poolväärtusajaks 12...16 tundi, mis pikaajalise ravi käigus ei muutu.

Vastsündinutel ja väikelastel vanuses kuni 18 kuud jäävad plasma poolväärtusajad 10 ja 67 tunni vahele. Pikimaid poolväärtusaegu täheldati vahetult pärast sündi; pärast 2. elukuu täitumist lähenesid väärtused täiskasvanute omadele.

Maksahaigusega patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud. Üleannustamisel on täheldatud poolväärtusaegu kestusega kuni 30 tundi.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Rottidel ja koertel läbiviidud korduvtoksilisuse uuringute käigus on täheldatud testikulaarset atroofiat, vas deferens’i degeneratsiooni ja ebapiisavat spermatogeneesi, samuti muutusi kopsudes ja eesnäärmes. Nimetatud leidude kliiniline olulisus on ebaselge.

Valproehape on hiirtele, rottidele ja küülikutele teratogeenne. Mutageense potentsiaali uuringute käigus pole mutageenset toimet täheldatud. Rottidel ja hiirtel läbiviidud kartsinogeensete uuringute käigus täheldati isastel rottidel suurte annuste korral subkutaanse fibrosarkoomi esinemissageduse tõusu.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Orfiril long 150 mg ja Orfiril long 300 mg:

Kapsli sisu:

Kaltsiumstearaat

Veevaba kolloidne ränidioksiid (metüleeritud)

Ammooniummetakrülaadi kopolümeer B-tüüpi

Etüültselluloos

Dibutüülsebakaat

Oleiinhape

Sorbiinhape

Naatriumhüdroksiid

Kapsli kest:

Želatiin Indigokarmiin (E 132) Naatriumlaurüülsulfaat

Orfiril long 300 mg sisalduses on täiendav: kinoliinkollane (E 104)

Orfiril long 500 mg ja Orfiril long 1000 mg:

Kaltsiumstearaat

Veevaba kolloidne ränidioksiid (metüleeritud)

Ammooniummetakrülaadi kopolümeer B-tüüpi

Etüültselluloos, dibutüülsebakaat

Oleiinhape

Sorbiinhape

Naatriumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Tabletipurk, kotike või blisterpakend (150 mg) 3 aastat

Blisterpakend (300 mg) 18 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

Orfiril long 300 mg blisterpakendis: hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Orfiril long 150 mg (blisterpakendis ja tabletipurgis), Orfiril long 300 mg (tabletipurgis), Orfiril long 500 mg ja Orfiril long 1000 mg: hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Orfiril long 150 mg ja Orfiril long 300 mg:

100 kapslit blisterpakendis (Alu/Alu) või tabletipurgis (PP, PE).

Orfiril long 500 mg ja Orfiril long 1000 mg:

100 kotikest (Paber/Alu/PE).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

D-22335 Hamburg

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBRID

Orfiril long 150 mg: 326200

Orfiril long 300 mg: 326300

Orfiril long 500 mg: 326400

Orfiril long 1000 mg: 326100

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: Orfiril long 150 mg: 27.10.2000

Orfiril long 300 mg: 27.10.2000 Orfiril long 500 mg: 27.10.2000 Orfiril long 1000 mg: 27.10.2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: Orfiril long 150 mg: 29.09.2009

Orfiril long 300 mg: 22.12.2009 Orfiril long 500 mg: 22.12.2009 Orfiril long 1000 mg: 22.12.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2015