RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Otulfi 130 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 26 ml kontsentraadis (5 mg/ml).

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on suunatud interleukiin (IL)-12/23 vastu ning toodetud hiina hamstri munasarja rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 10,4 mg polüsorbaat 80 ühes 26 ml viaalis, mis vastab 0,4 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Lahus on selge ja värvitu kuni veidi pruunikaskollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Crohni tõbi täiskasvanutel Otulfi on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFα antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu või kellel selline ravi on meditsiiniliselt vastunäidustatud.

Crohni tõbi lastel Otulfi on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks 2-aastastel ja vanematel lastel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav või kes nimetatud raviviise ei talu.

Haavandiline koliit Otulfi on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Otulfi infusioonilahuse kontsentraati tohib kasutada Crohni tõve või haavandilise koliidi diagnoosimises ja ravis kogenud arstide järelevalve all ja juhendamisel. Otulfi infusioonilahuse kontsentraati tohib kasutada üksnes sissejuhatava intravenoosse annuse manustamiseks.

Annustamine Crohni tõbi ja haavandiline koliit Otulfi’ga ravi alustatakse ühekordse intravenoosse annusega, mis sõltub kehakaalust. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse mitut Otulfi 130 mg viaali. Viaalide täpne arv on esitatud tabelis 1 (ettevalmistamine vt lõik 6.6).

Tabel 1. Otulfi algne intravenoosne annus Patsiendi kehakaal annustamise ajal Soovitatav annusa 130 mg viaalide arv ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg kuni ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 a Ligikaudu 6 mg/kg

Esimene subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosset annust. Teave järgnevate subkutaansete annuste manustamisskeemi kohta: vt Otulfi süstelahus (viaalis) ja süstelahus süstlis ravimi omaduste kokkuvõtte või süstelahus pen-süstlis ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus Selles patsiendirühmas ei ole ustekinumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed Crohni tõbi lastel (2-aastased ja vanemad) Patsiendid kehakaaluga vähem kui 40 kg (annustamine kehapindala (BSA – Body Surface Area) alusel) Ravi alustatakse ühekordse intravenoosse (i.v.) annusega, mis sõltub patsiendi kehapindalast (BSA), vt tabel 2. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse tabelis 2 näidatud infusioonilahuse kogust, mis tõmmatakse välja vastavast arvust Otulfi 130 mg viaalidest.

Tabel 2. Otulfi algne intravenoosne annus Patsiendi BSA vahemik (m2) Soovitatav annus Infusioonilahuse 130 mg viaalide arv annustamise ajal (mg) kogus Kehakaal < 40 kg (ml) 0,40 kuni < 0,62 130 mg 26 ml 1 viaal 0,62 kuni < 0,95 200 mg 40 ml 2 viaali 0,95 kuni < 1,25 260 mg 52 ml 2 viaali ≥ 1,25 325 mg 65 ml 3 viaali

Patsiendid kehakaaluga vähemalt 40 kg (annustamine kehakaalu alusel) Otulfi ravi alustatakse ühekordse intravenoosse annusega, mis sõltub kehakaalust. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse nii mitut Otulfi 130 mg viaali, nagu on näidatud tabelis 3 (ettevalmistamise kohta vt lõik 6.6). Tabel 3. Otulfi algne intravenoosne annus

Patsiendi kehakaal annustamise ajal Soovitatav annusa 130 mg viaalide arv ≥ 40 kg kuni ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg kuni ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 a Ligikaudu 6 mg/kg Esimene subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosset annust. Teave järgnevate subkutaansete annuste manustamisskeemi kohta: vt Otulfi süstelahuse (viaalis) ja süstelahus süstlis

ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.2.

Ustekinumabi ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel Crohni tõvega lastel kehakaaluga alla 10 kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Haavandiline koliit lastel Otulfi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel haavandilise koliidiga lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Otulfi 130 mg on ainult intravenoosseks manustamiseks. Seda manustatakse vähemalt ühe tunni jooksul. Juhised ravimi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid Ustekinumabil võib olla potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel on ustekinumabi saanutel täheldatud tõsiseid bakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone (vt lõik 4.8).

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, sh tuberkuloosi reaktivatsioonist, teistest oportunistlikest bakteriaalsetest infektsioonidest (sh atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon, listeria meningiit, legionella pneumoonia ja nokardioos), oportunistlikest seeninfektsioonidest, oportunistlikest viirusinfektsioonidest (sh herpes simplex 2 põhjustatud entsefaliit) ja parasiitide infektsioonidest (sh silma toksoplasmoos).

Ettevaatust tuleb rakendada, kui kaalutakse Otulfi manustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastekkivaid infektsioone (vt lõik 4.3).

Enne Otulfi’ga ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. Otulfi’t ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Latentse tuberkuloosi raviga tuleb alustada enne Otulfi manustamist. Enne Otulfi’ga ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravi kulgu ei ole võimalik kinnitada. Otulfi’t saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja Otulfi’t ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada.

Pahaloomulised kasvajad Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnedel patsientidel, kes said ustekinumabi kliinilistes uuringutes, ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel, tekkisid pahaloomulised nahakasvajad ja nahaga mitteseotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.8). Psoriaasiga patsientidel, kes on oma haiguse kestel saanud ravi teiste bioloogiliste ravimitega, võib olla suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus

patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis ustekinumabiga ravi ajal pahaloomuline kasvaja. Seega tuleb Otulfi manustamisel sellistele patsientidele rakendada ettevaatust. Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne immunosupressantravi või PUVA-ravi anamneesiga patsiente, tuleb jälgida nahavähi tekke suhtes (vt lõik 4.8).

Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise tõsise ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivat ravi ja Otulfi kasutamine katkestada (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes täheldati infusiooniga seotud reaktsioone (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest infusiooniga seotud reaktsioonidest, sh anafülaktilistest reaktsioonidest infusioonile. Kui täheldatakse tõsist või eluohtlikku reaktsiooni, tuleb alustada sobivat ravi ja ustekinumabi kasutamine tuleb lõpetada.

Ustekinumabi müügiloa väljastamise järgse kasutamise jooksul on teatatud allergilise alveoliidi, eosinofiilse pneumoonia ja mitteinfektsioosse organiseeruva pneumoonia juhtudest. Kliinilisteks ilminguteks olid köha, düspnoe ja interstitsiaalsed infiltraadid, mis tekkisid pärast ühe kuni kolme annuse manustamist. Tõsiste tagajärgede hulka kuulusid hingamispuudulikkus ja pikenenud haiglaravi. Teatati seisundi paranemisest pärast ustekinumabi manustamise lõpetamist ning mõnedel juhtudel ka kortikosteroidide manustamisest. Kui infektsioon on välistatud ja diagnoos on kinnitatud, tuleb lõpetada ustekinumabi manustamine ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed sündmused Psoriaasiga patsientidel, kes said ustekinumabi turuletulekujärgses jälgimisuuringus, on täheldatud kardiovaskulaarseid sündmusi, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarsed juhud. Ravi ajal Otulfi’ga tuleb regulaarselt hinnata kardiovaskulaarsete haiguste riskitegureid.

Vaktsineerimine Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nagu Bacillus Calmette-Guerin’i, BCG) ei soovitata koos Otulfi’ga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine, ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest transmissioonist elusvaktsiinide mõjul ustekinumabi saavatele patsientidele. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini manustamist tuleb Otulfi’ga ravi pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15 nädalaks peatada ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peavad enne vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Patsiendid, kes saavad Otulfi’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi Otulfi’ga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik 5.1).

Samaaegne immunosupressiivne ravi Ustekinumabi tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sh bioloogilisi preparaate või fototeraapiat. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja Otulfi

samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.5). Immunoteraapia Ustekinumabi ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas Otulfi võib allergia immunoteraapiat mõjutada.

Tõsised nahareaktsioonid Psoriaasiga patsientidel on pärast ravi ustekinumabiga teatatud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik 4.8). Naastulise psoriaasiga patsientidel võib haiguse loomuliku kulu käigus tekkida erütrodermiline psoriaas, mille sümptomid võivad olla eristamatud eksfoliatiivsest dermatiidist. Patsiendi psoriaasi jälgimisel peavad arstid olema valvsad erütrodermilise psoriaasi ja eksfoliatiivse dermatiidi sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi Otulfi’ga lõpetada.

Luupusega seotud seisundid Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud luupusega seotud seisundite, sh kutaanse erütematoosse luupuse ja luupusesarnase sündroomi, juhtudest. Kui tekivad nahakahjustused, eriti päikese eest kaitsmata piirkondades või kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient kohe pöörduma arsti poole. Kui luupusega seotud seisundi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi ustekinumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Patsientide erirühmad

Eakad Kinnitatud näidustuste kliinilistes uuringutes ei täheldatud 65-aastastel ja vanematel ustekinumabi saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses võrreldes nooremate patsientidega, kuid 65-aastaste ja vanemate patsientide arv ei olnud piisav, et hinnata nende ravivastust võrreldes nooremate patsientidega. Kuna eakate patsientide populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Sisaldab naatriumi Otulfi sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“, kuid Otulfi’t lahjendatakse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul (vt lõik 6.6).

Polüsorbaat 80 (E433) Ravim sisaldab 10,4 mg polüsorbaat 80 ühes 26 ml viaalis, mis vastab 0,4 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Sellega tuleb arvestada, kui patsiendil on teadaolevaid allergiaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos Otulfi’ga manustada.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

III faasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi

farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100 patsiendi andmetel (> 5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Ustekinumabi farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidele, eelnev kokkupuude TNFα vastaste ainetega psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ega eelnev kokkupuude bioloogiliste ravimitega (nt TNFα vastased ained ja/või vedolizumab) haavandilise koliidiga patsientidel. Ühe in vitro uuringu ja ühe aktiivse Crohni tõvega patsientidel läbi viidud I faasi uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Ustekinumabi kasutamise ohutust ja tõhusust koos immunosupressantidega, sh bioloogiliste preparaatide või fototeraapiaga, ei ole psoriaasi uuringutes uuritud. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus Prospektiivselt kogutud andmed mõõduka arvu raseduste kohta pärast kokkupuudet ustekinumabiga, mille tulemused olid teada (sh enam kui 450 rasedust, mille puhul kokkupuude toimus esimesel trimestril), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute riski suurenemist vastsündinul.

Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Olemasolev kliiniline kogemus on siiski piiratud. Ettevaatusabinõuna on soovitatav Otulfi kasutamist raseduse ajal vältida.

Ustekinumab läbib platsentaarbarjääri ja seda on tuvastatud raseduse ajal ustekinumabiga ravitud naissoost patsientidele sündinud imikute seerumis. Selle leiu kliiniline mõju on teadmata, kuid üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud imikutel võib olla suurenenud infektsioonirisk. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav. Imetamine Piiratud andmed avaldatud kirjandusallikatest viitavad sellele, et ustekinumab eritub inimese rinnapiima väga väikestes kogustes. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada rinnapiimaga toitmine ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu või katkestada Otulfi’ga ravi, lähtudes rinnapiimaga toitmisest saadavast kasust lapsele ja Otulfi’ga ravi kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Otulfi ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed täiskasvanute kliiniliste uuringute kontrolliga perioodidel olid nasofarüngiit (esines 6,9%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,4%-l platseebot saanud patsientidest) ja peavalu (esines 7,0%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,2%-l platseebot saanud patsientidest). Ustekinumabiga teatatud kõige tõsisem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad ekspositsiooni täiskasvanud patsientidel ustekinumabile 14-s II ja III faasi uuringus 6710 patsiendil (4135 psoriaasiga ja/või psoriaatilise artriidiga, 1749 Crohni tõvega ja 826 haavandilise koliidiga patsienti). See hõlmab ekspositsiooni ustekinumabile psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel kestusega vähemalt 6 kuud (4577 patsienti) või vähemalt 1 aasta (3648 patsienti). 2194 psoriaasi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 4 aastat ning 1148 psoriaasi või Crohni tõvega patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 5 aastat.

Tabelis 4 on toodud kokkuvõte täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, sinusiit infestatsioonid Aeg-ajalt: tselluliit, hambainfektsioonid, vöötohatis, alumiste Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria) Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: depressioon Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu Respiratoorsed, rindkere ja Sage: orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Aeg-ajalt: ninakinnisus Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Naha ja nahaaluskoe Sage: kihelus kahjustused Aeg-ajalt: pustuloosne psoriaas, naha koorumine, akne Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage: seljavalu, lihasevalu, liigesevalu kahjustused Väga harv: luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja Sage: väsimus, erüteem süstekohal, valu süstekohal manustamiskoha Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh hemorraagiad, verevalumid, reaktsioonid süstekoha kõvaks tõmbumine, tursed ja kihelus), asteenia * Vt lõik 4.4. Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga, Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel läbi viidud platseebokontrolliga uuringutes oli infektsioonide ja raskete infektsioonide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nende kliiniliste uuringute platseebokontrolliga osas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,36 juhtu jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,34 juhtu. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03 juhtu jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta (30 tõsist infektsiooni 930 jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03 juhtu (15 tõsist infektsiooni 434 jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta) (vt lõik 4.4).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 227 patsiendiaastat 6710 patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,85 juhtu jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02 juhtu jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta (289 tõsist infektsiooni 15 227 jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta) ning teatatud tõsiste infektsioonide hulka kuulusid pneumoonia, anaalabstsess, tselluliit, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga, tuberkuloosi.

Pahaloomulised kasvajad Platseebokontrolliga psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,11 juhtu 100 jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta (1 patsient 929 jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,23 juhtu (1 patsient 434 jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,43 juhtu 100 jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta (4 patsienti 929 jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,46 juhtu (2 patsienti 433 jälgimisperioodi patsiendiaasta kohta). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 205 patsiendiaastat 6710 patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) teatati 76 patsiendil 15 205 järeljälgimise patsiendiaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,50 juhtu jälgimisperioodi 100 patsiendiaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär = 0,94 (95% usaldusintervall: 0,73…1,18), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi kohta]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete nahavähkide olid eesnäärmevähk, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,46 juhtu jälgimisperioodi 100 patsiendiaasta kohta (69 patsienti jälgimisperioodi 15 165 patsiendiaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (3 : 1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkus- ja infusioonireaktsioonid Täiskasvanute Crohni tõve ja haavandilise koliidi intravenoosse sissejuhatava ravi uuringutes ei teatatud ühekordse intravenoosse annuse manustamise järgselt ühestki anafülaksia või muu tõsise infusioonireaktsiooni juhtumist. Neis uuringutes teatati infusiooni ajal või ühe tunni jooksul pärast infusiooni tekkinud kõrvaltoimetest 2,2%-l 785-st platseeboravi saanud patsientidest ja 1,9%-l 790-st ustekinumabi soovitatava annusega ravitud patsiendist. Laste Crohni tõve uuringus esines üks tõsine ja üks mittetõsine infusioonireaktsioon. Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest infusiooniga seotud reaktsioonidest, sh anafülaktilistest reaktsioonidest infusioonile (vt lõik 4.4). Lapsed

6-aastased ja vanemad naastulise psoriaasiga lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud kahes III faasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga lastel. Esimene uuring viidi läbi 110-l 12…17-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 60 nädala jooksul, ning teine uuring viidi läbi 44-l 6...11-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 56 nädala jooksul. Üldiselt olid neis kahes uuringus, mis hõlmasid kuni 1 aasta ohutusandmeid, teatatud kõrvaltoimed sarnased nendega, mida täheldati eelnevates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel.

2-aastased ja vanemad Crohni tõvega lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud ühes I faasi ja ühes III faasi uuringus mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega lastel. I faasi uuringus jälgiti 34 patsienti kuni 240 nädala jooksul ja III faasi uuringus jälgiti 101 patsienti kuni 68 nädala jooksul. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil sarnane sellega, mida täheldati eelnevates uuringutes Crohni tõvega täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ravimit ühekordselt veenisiseselt manustatud annuses 6 mg/kg, ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine kõrvaltoimete sümptomite või nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05.

Otulfi on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat (biosimilar). Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 valguliste p40 ühisalaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades nende tsütokiinide seondumist nende IL-12Rβ1 retseptorvalguga, mis paikneb immuunrakkude pinnal. Ustekinumab ei saa seonduda IL-12 või IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12Rβ1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumab tõenäoliselt täiendavat või antikeha poolt vahendatud IL-12 ja/või IL-23 retseptorit kandva raku tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells, APC), nagu makrofaagid ja dendriidi rakud, ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunsüsteemi funktsioneerimises; IL-12 stimuleerib naturaalseid tapjarakke ja viib CD4+ T-rakkude diferentseerumise T-helper 1 (Th1) fenotüübi suunda, IL-23 soodustab T-helper 17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL-23 ebanormaalset regulatsiooni

on seostatud immuunsuse poolt vahendatud haigustega nagu psoriaas, psoriaatiline artriit, Crohni tõbi ja haavandiline koliit. Seondudes IL-12 ja IL-23 p40 ühisalaühikuga võib ustekinumab avaldada oma kliinilist toimet psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi korral läbi Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja takistamise, mis on kesksed nende haiguste patoloogias.

Crohni tõvega patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini väärtused. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel. Uuringu jätkufaasi jooksul hinnati CRV väärtust ja säilitusravi jooksul täheldatud vähenemised olid üldiselt püsivad kuni 252. nädalani.

Haavandilise koliidiga patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud CRV ning fekaalse kalprotektiini väärtused, vähenemine püsis kogu säilitusfaasi kestel ja uuringu jätkufaasi ajal kuni 200. nädalani.

Immuniseerimine Pikaajalise psoriaasi jätku-uuringu 2 (PHOENIX 2) ajal tekkis vähemalt 3,5 aasta jooksul ustekinumabiga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmal. Sama suurel hulgal täiskasvanud patsientidel, nii ustekinumabiga ravitud kui ka kontrollrühma patsientidel, tekkisid pneumokoki- ja teetanusevastased antikehad kaitsval tasemel ning sarnased antikehade tiitrid.

Kliiniline efektiivsus

Crohni tõbi Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] skooriga vahemikus ≥ 220 kuni ≤ 450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8 nädalat kestnud intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44 nädalat kestnud subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes tähendas 52 nädalat kestnud ravi.

Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409 patsienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥ 100 punkti võrra) isikute osakaal 6. nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8. nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi soovitatav astmeline annus ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot. Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFα-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1 varasem TNFα-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2 või 3 varasemat TNFα-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest (esmaselt ravile mitte allunud), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravile mitte allunud) ning 36,4%-l esines TNFα-vastaste ravide talumatus.

Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ning nad kas ei olnud TNFα-vastast ravi saanud (68,6%) või olid saanud, kuid TNFα-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%).

Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel 5). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid

kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3. ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8. nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130 mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust. Tabel 5. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 Kliiniline remissioon, 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a

8. nädal

Kliiniline ravivastus 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a (100 punkti), 6. nädal Kliiniline ravivastus 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a (100 punkti), 8. nädal Ravivastus 70 punkti, 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

3. nädal

Ravivastus 70 punkti, 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a

6. nädal

Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine Ravivastus 70 punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70 punkti võrra * TNFα-vastase ravi ebaõnnestumine ** Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine a p < 0,001 b p < 0,01 Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388 patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8. nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44 nädala jooksul kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt Otulfi süstelahus (viaalis) ja süstelahus süstlis ravimi omaduste kokkuvõte või pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

44. nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel 6).

Tabel 6. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist) Kliiniline remissioon 36% 53%a 49%b Kliiniline ravivastus 44% 59%b 58%b Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon 30% 47%a 43%c Kliiniline remissioon patsiendirühmades: remissioonis säilitusravi alustamisel 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) patsiendid, kes tulid uuringust CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) patsiendid, kes ei ole TNFα-vastast ravi saanud 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) patsiendid, kes tulid uuringust CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine * Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti

säilitusravi alguses platseeborühma. † Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100 punkti ‡ Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFα-vastane ravi § Patsiendid, kellel esines talumatus/ravile mitteallumine TNFα-ravi suhtes a p < 0,01 b p < 0,05 c nominaalselt märkimisväärne (p < 0,05) Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29 patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12 nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8 nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥ 220 punkti ning CDAI skoori suurenemine ≥ 100 punkti võrra algväärtusega võrreldes. 16 nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni.

Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8. nädalaks kliinilist ravivastust (476 patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90 mg ustekinumabi subkutaanse süste. Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8 nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist, enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44. nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kes olid algselt allunud ustekinumabi sissejuhatavale ravile. 131 patsiendist, kes allusid ustekinumabi sissejuhatavale ravile ja säilitusravi uuringu algul randomiseeriti platseeborühma, kaotas edaspidi ravivastuse 51 patsienti. Neile manustati subkutaanselt 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel. Enamus patsientidest, kelle ravivastus kadus ning kes alustasid taas ustekinumabiga ravi, tegid seda 24 nädala jooksul pärast sissejuhatavat infusiooni. 16 nädalat pärast esimese subkutaanse ustekinumabi annuse manustamist saavutas 70,6% neist 51 patsiendist kliinilise ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni.

Uuringus IM-UNITI 44 nädalat osalenud patsiendid loeti sobivaks jätkama uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga ravi saanud 567 patsiendil püsisid kliiniline remissioon ja ravivastus üldjuhul 252. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud TNF-ravi kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud Crohni tõvega patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 5 raviaasta jooksul.

Endoskoopia Ühes alamuuringus hinnati endoskoopiliselt limaskesta välimust 252 patsiendil, kellel oli ravieelselt sobiv endoskoopiline haiguse aktiivsus. Esmaseks tulemusnäitajaks oli Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) skoori muutus võrreldes ravieelsega. SES-CD on koondskoor, mis saadakse 5 niude-käärsoole segmendi hindamisel, võttes arvesse haavandite olemasolu/suurust, haavandilise pinnaga limaskesta osakaalu, mis tahes muude kahjustustega limaskesta osakaalu ja ahenemiste/striktuuride olemasolu/tüüpe. 8. nädalal, pärast ühekordse sissejuhatava intravenoosse annuse saamist, oli SES-CD skoori muutus ustekinumabi rühmas (n = 155, keskmine muutus = -2,8) suurem kui platseeborühmas (n = 97, keskmine muutus = -0,7, p = 0,012).

Fistulite ravivastus Ravieelselt eritist väljutavate fistulitega patsientide alarühmas (8,8%; n = 26) saavutas 12 patsienti 15-st (80%) ustekinumabiga ravitud 44 nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥ 50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega) võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest.

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati põletikulise soolehaiguse küsimustikku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8. nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 Mental Component Summary Score skoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii

UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 Physical Component Summary Score skoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44. nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas. Tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis uuringu jätkufaasis üldjuhul 252. nädalani. Haavandiline koliit Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit (Mayo skoor 6 kuni 12; endoskoopia alamskoor ≥ 2). Kliiniline arendusprogramm hõlmas ühte intravenoosse sissejuhatava ravi uuringut (viidatud kui UNIFI-I) kestusega kuni 16 nädalat, millele järgnes 44-nädalane subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (viidatud kui UNIFI-M), mis kokkuvõttes tähendas vähemalt 52 nädalat kestnud ravi.

UNIFI-I ja UNIFI-M puhul näidatud efektiivsustulemused põhinesid endoskoopiatulemuste kesksel läbivaatusel.

UNIFI-I hõlmas 961 patsienti. Sissejuhatava ravi uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid 8. nädalal kliinilises remissioonis. Patsiendid randomiseeriti 0-nädalal ja neile manustati ühekordse intravenoosse annusena kas soovitatav astmeline annus, ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Samaaegselt oli lubatud kasutada kortikosteroidide, immunomodulaatorite ja aminosalitsülaatide suukaudseid annuseid ning 90%-l patsientidest jätkati ravi vähemalt ühega neist ravimitest. Patsiendi uuringusse kaasamise tingimuseks oli ebaõnnestunud tavapärane ravi (kortikosteroidid või immunomodulaatorid) või vähemalt ühe bioloogilise ravimi kasutamine (TNFα antagonist ja/või vedolizumab). 49%-l patsientidest oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (neist 94% ei olnud bioloogilist ravi saanud). 51%-l patsientidest oli bioloogiline ravi ebaõnnestunud või ei olnud talutav. Ligikaudu 50%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt 1 eelnev TNFα vastane ravi (neist 48% olid esmased ravile mitteallujad) ja 17%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt üks TNFα vastane ravi ja ravi vedolizumabiga.

Uuringus UNIFI-I oli 8. nädalal kliinilises remissioonis oluliselt suurem osa ustekinumabi ravirühma patsientidest võrreldes platseeboga (tabel 7). Juba 2. nädalal, varaseimal plaanipärasel uuringuvisiidil, ning edaspidi igal visiidil ei esinenud rektaalset veritsust või oli saavutatud normaalne sooletegevuse regulaarsus suuremal osal ustekinumabravi patsientidest võrreldes platseeborühma patsientidega. Samuti täheldati juba 2. nädalal osalise Mayo skoori ja sümptomaatilise remissiooni olulisi erinevusi ustekinumabi ja platseebo puhul.

Valitud tulemusnäitajate puhul oli efektiivsus kõrgem astmelise annuse rühmas (6 mg/kg) võrreldes 130 mg annuse rühmaga, seetõttu on intravenoosse sissejuhatava ravi annusena soovitatav kasutada astmelist annustamist. Tabel 7. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse tulemusnäitajatest uuringus UNIFI-I (8. nädal) Kliiniline remissioon* 5% 16%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, 9% (15/158) 19% (29/156)c kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka 0% (0/47) 10% (6/58)c ravi vedolizumabiga Kliiniline ravivastus§ 31% 62%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, 35% (56/158) 67% (104/156)b kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka 28% (13/47) 52% (30/58)c

ravi vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 14% 27%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, 21% (33/158) 33% (52/156)c kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi 7% (11/161) 21% (35/166)b Sümptomaatiline remissioon‡ 23% 45%b Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 8% 21%b limaskesta paranemine⸸ £ Ustekinumabi infusiooni annus kehakaalupõhise annustamisskeemi alusel on täpsustatud tabelis 1. * Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. ‡ Sümptomaatiline remissioon on defineeritud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsusse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b Nominaalselt oluline (p < 0,001) c Nominaalselt oluline (p < 0,05) Uuringus UNIFI-M hinnati 523 patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast ustekinumabi ühekordset i.v. manustamist uuringus UNIFI-I. Patsiendid randomiseeriti ja neile manustati subkutaanse säilitusravi skeemi järgi kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot 44 nädala jooksul (soovitatav annustamine säilitusravi korral: vt OTULFI süstelahuse (viaalis) ja OTULFI süstelahuse (süstlis) ravimi omaduste kokkuvõtted või pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2). 44. nädalal oli mõlemas ustekinumabi ravirühmas saavutanud kliinilise remissiooni oluliselt suurem osa patsientidest kui platseeborühmas (vt tabel 8). Tabel 8. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse mõõdikutest uuringus UNIFI-M (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava ravi annuse manustamist) Kliiniline remissioon** 24% 44% a 38% b Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 31% 48% (41/85)d 49% (50/102)d ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (27/87) Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 17% 40% (36/91) c 23% (16/70)d ravi¥ (15/88) Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e ka ravi vedolizumabiga Kliinilise ravivastuse püsimine 44. nädalani§ 45% 71% a 68% a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 51% 78% (66/85)c 77% (78/102)c ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (44/87) Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 39% 65% (59/91)c 56% (39/70)d ravi¥ (34/88) Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 41% 67% (14/21)e 50% (11/22)e ka ravi vedolizumabiga (11/27) Limaskesta paranemine† 29% 51% a 44%b Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani£ 38% 58% (22/38) 65% (26/40)c Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon€ 23% 42% a 38% b Kestev remissioonǁ 35% 57% c 48% d

Sümptomaatiline remissioon‡ 45% 68% c 62% d Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 28% 48% c 41% d limaskesta paranemine⸸ * Pärast ravivastust i.v. ustekinumabile. ** Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. £ Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani on määratletud kui 44. nädalani kliinilises remissioonis püsinud patsientide osakaal kõigist algtasemel kliinilises remissioonis olnud patsientidest. € Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon on määratletud kui patsiendid, kes 44. nädalal olid kliinilises remissioonis ja ei saanud kortikosteroide. ǁ Kestev remissioon on määratletud kui osaline Mayo remissioon ≥ 80% kõigist visiitidest enne 44. nädalat ja osaline Mayo remissioon viimasel visiidil (44. nädalal). ‡ Sümptomaatiline remissioon on määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsuse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominaalselt oluline (p < 0,001) d Nominaalselt oluline (p < 0,05) e Ei ole statistiliselt oluline Ustekinumabi kasulikku toimet kliinilisele ravivastusele, limaskesta paranemisele ja kliinilisele remissioonile täheldati sissejuhatava ravi ja säilitusravi puhul nii patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi, kui ka patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonistiga, sh patsiendid, kes ei olnud juba algselt allunud ravile TNFα antagonistiga. Kasulikku toimet täheldati ka sissejuhatava ravi patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonisti ja vedolizumabiga, kuid selle alarühma patsientide arv oli liiga väike, et teha selgeid järeldusi kasuliku toime kohta selles rühmas säilitusravi ajal. 16. nädalal ustekinumabi sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud patsiendid Uuringus UNIFI-I ustekinumabiga ravi saanud patsientidele, kes ei saavutanud ravivastust 8. nädalaks, manustati 8. nädalal subkutaanselt 90 mg ustekinumabi (36% patsientidest). Neist patsientidest saavutas 16. nädalaks kliinilise remissiooni 9% algselt soovitatava sissejuhatava annuse rühma randomiseeritutest ja kliinilise ravivastuse saavutas 58%. Need patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilist ravivastust ustekinumabi sissejuhatavale ravile UNIFI-I uuringus 8. nädalaks, kuid saavutasid ravivastuse 16. nädalaks (157 patsienti), kaasati uuringu UNIFI-M mitterandomiseeritud osasse ja jätkasid säilitusannuste manustamist iga 8 nädala järel. 44. nädalaks oli enamus neist patsientidest (62%) säilitanud ravivastuse ja 30% olid saavutanud remissiooni. Uuringu jätkufaas Uuringus UNIFI 44 nädalat osalenud ja selle lõpetanud patsiendid loeti sobivaks jätkama ravi uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel ravi saanud 400 patsiendil püsis sümptomaatiline remissioon üldjuhul 200. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavaravi (kuid mitte bioloogiline ravi), kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel olid ebaõnnestunud nii TNF-vastane ravi kui ka ravi vedolizumabiga. Patsientide seas, kes said 4 aastat ravi ustekinumabiga ja keda hinnati säilitusravi 200. nädalal täieliku Mayo skoori alusel, püsisid limaskesta paranemine ja kliiniline remissioon vastavalt 74,2%-l (69/93) ja 68,3%-l (41/60). Kuni 220 nädala jooksul jälgitud 457 patsienti (1289,9 isikuaastat) hõlmanud ohutusanalüüsis oli 44. kuni 220. nädalal täheldatud ohutusprofiil võrreldav kuni 44. nädalani täheldatuga. Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud haavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 4 raviaasta jooksul.

Endoskoopiline normaliseerumine Endoskoopiline normaliseerumine määratleti kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 ja seda täheldati juba uuringu UNIFI-I 8. nädalal. Uuringu UNIFI-M 44. nädalal oli selle saavutanud vastavalt 24% ja 29% patsientidest, kes said ravi ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel, võrreldes 18% patsientidega platseeborühmas. Histoloogiline ja histoendoskoopiline limaskesta paranemine Histoloogilist paranemist (määratletud kui neutrofiilide infiltratsioon < 5% krüptidest, puuduvad krüpti destruktsioonid, erosioonid, haavandid või granulatsioonikude) hinnati UNIFI-I uuringus 8. nädalal ja UNIFI-M uuringus 44. nädalal. 8. nädalal, pärast ühekordset intravenoosset sissejuhatava ravi annust, saavutas histoloogilise paranemise oluliselt suurem hulk patsiente soovitatava annuse rühmas (36%) võrreldes platseeborühma patsientidega (22%). 44. nädalal püsis see toime histoloogilisele paranemisele oluliselt suuremal hulgal patsientidest iga 12 nädala järel (54%) ja iga 8 nädala järel (59%) ustekinumabi manustanud rühmades võrreldes platseeboga (33%).

Histoendoskoopilise limaskesta paranemise kombineeritud tulemusnäitaja määratleti kui patsiendid, kellel esines nii limaskesta paranemine kui ka histoloogiline paranemine, hinnatuna 8. nädalal uuringus UNIFI-I ja 44. nädalal uuringus UNIFI-M. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi soovitatavaid annuseid, esines 8. nädalal märkimisväärne histoendoskoopiline limaskesta tulemusnäitaja paranemine ustekinumabi rühmas (18%) võrreldes platseeborühmaga (9%). 44. nädalal täheldati selle toime püsimist koos histoendoskoopilise limaskesta paranemisega märkimisväärselt rohkematel patsientidel rühmades, kus manustati ustekinumabi iga 12 nädala (39%) ja iga 8 nädala järel (46%), võrreldes platseeboga (24%).

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteeti mõõdeti põletikulise soolehaiguse ankeedi (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), SF-36 ja EuroQoL-5D (EQ-5D) küsimustike abil.

UNIFI-I uuringu 8. nädalal esines ustekinumabi manustanud patsientidel oluliselt suurem ja kliiniliselt oluline paranemine IBDQ koguskooris, EQ-5D ja EQ-5D VAS tulemustes ning SF-36 vaimse komponendi koguskooris ja SF-36 füüsilise komponendi koguskooris võrreldes platseeboga. Need paranemised püsisid ustekinumabiga ravitud patsientidel uuringus UNIFI-M kuni 44. nädalani. IBDQ ja SF-36 abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis üldjuhul uuringu jätkufaasi jooksul kuni 200. nädalani.

Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi, esines oluliselt suurem paranemine töö produktiivsuses, hinnatuna üldise töövõimetuse ja langenud aktiivsuse ulatuslikuma vähenemisena WPAI-GH küsimustiku alusel, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Hospitaliseerimised ja haavandilise koliidiga seotud kirurgilised operatsioonid Kuni uuringu UNIFI-I 8. nädalani oli haavandilise koliidi haigusega seotud patsientide hospitaliseerimiste osakaal ustekinumabi soovitatava annuse rühmas (1,6%, 5/322) oluliselt väiksem kui platseeborühma patsientidel (4,4%, 14/319) ning ustekinumabi soovitatava sissejuhatava annuse rühmas ei tehtud ühelegi patsiendile haavandilise koliidi haigusega seotud kirurgilist operatsiooni, võrreldes platseeborühma patsientidega: 0,6% (2/319).

Kuni uuringu UNIFI-M 44. nädalani esines ustekinumabi kombineeritud rühmas oluliselt väiksemal arvul haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi (2,0%, 7/348) võrreldes platseeborühma patsientidega (5,7%, 10/175). Kuni 44. nädalani tehti haavandilise koliidiga seotud kirurgilisi protseduure ustekinumabi rühma patsientidele arvuliselt vähem (0,6%, 2/348) kui platseeborühma patsientidele (1,7%, 3/175).

Immunogeensus Ravi ajal ustekinumabiga võivad tekkida ustekinumabivastased antikehad, mis enamasti on neutraliseerivad. Ustekinumabivastaste antikehade teke on seotud ustekinumabi suurenenud kliirensiga Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel. Toime vähenemist ei ole täheldatud.

Puudub ilmne seos ustekinumabivastaste antikehade olemasolu ja süstekoha reaktsioonide tekke vahel.

Crohni tõbi lastel Mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega (määratletud laste Crohni tõve aktiivsusindeksi [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI] skoorina > 30) lastel läbi viidud mitmekeskuselises III faasi uuringus (UNITI-Jr) hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 101 lapsel vanuses 2 aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 10 kg, kes said ravi 48 nädala jooksul (8 nädalat sissejuhatavat ravi ja 40 nädalat säilitusravi). Uuringusse kaasati 2 patsienti vanuses 2 kuni 5 aastat ja 18 patsienti vanuses 6 kuni 11 aastat; 29 patsiendi kehakaal oli vähem kui 40 kg, sh 11 patsiendi kehakaal vähem kui 30 kg. Uuringusse kaasatud patsientidel oli kas ebapiisav ravivastus eelnevale bioloogilisele või tavapärasele Crohni tõve ravile või nad ei talunud seda. Uuring hõlmas avatud sissejuhatavat ravi, mille käigus manustati intravenoosselt ühekordne ligikaudu 6 mg/kg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40 kg) või 250 mg/m2 (patsientidele kehakaaluga alla 40 kg, BSA alusel) ustekinumabi annus (vt lõik 4.2), ja sellele järgnes randomiseeritud topeltpime subkutaanse säilitusravi skeem, mille jooksul manustati 90 mg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40 kg) või 60 mg/m2 (patsientidele kehakaaluga alla 40 kg, BSA alusel) ustekinumabi (vt Otulfi süstelahus (viaalis) ja süstelahus süstlis ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2) kas iga 8 nädala või iga 12 nädala järel. Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon sissejuhatava ravi 8. nädalal (määratletud PCDAI skoorina ≤ 10). Kliinilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli 46,5% (47/101), mis on võrreldav täiskasvanutel ustekinumabi III faasi uuringutes täheldatuga.

Kliinilist ravivastust täheldati juba nii vara kui 3. nädalal. Kliinilise ravivastusega patsientide osakaal 8. nädalal (määratletud kui PCDAI skoori vähenemine võrreldes algtasemega > 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei ületanud 30 punkti) oli 84,2% (85/101).

101 patsiendist, kes said i.v. sissejuhatavat ravi, jätkasid 97 (96,0%) säilitusravi perioodis ja neist 85 patsiendil esines ravivastus sissejuhatavale ravile.

Tabelis 9 on esitatud teiseste tulemusnäitajate analüüs säilitusravi 44. nädala andmete abil.

Tabel 9. Kokkuvõte teisestest tulemusnäitajatest säilitusravi 44. nädalal Kliiniline remissioon * 48,8% (20/41) 59,1% (26/44) 54,1% (46/85) Kortikosteroididevaba kliiniline 46,3% (19/41) 59,1% (26/44) 52,9% (45/85) remissioon § Kliiniline remissioon patsientidel, 73,9% (17/23) 62,5% (15/24) 68,1% (32/47) kes olid kliinilises remissioonis sissejuhatava ravi 8. nädalal * Kliiniline ravivastus † 56,1% (23/41) 63,6% (28/44) 60,0% (51/85) Endoskoopiline ravivastus £ 25,0% (10/40) 30,2% (13/43) 27,7% (23/83) * Kliinilist remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti. § Kortikosteroididevaba remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti, kusjuures patsient ei olnud saanud kortikosteroide vähemalt 90 päeva jooksul enne säilitusravi 44. nädalat. † Kliinilist ravivastust määratleti kui PCDAI skoori vähenemist algtasemest ≥ 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei olnud üle 30. £ Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥ 50% vähenemist või SES-CD skoori ≤ 2 patsientidel, kelle algtaseme SES-CD skoor oli ≥ 3.

Annustamissageduse kohandamine Patsiendid, kellel pärast säilitusraviskeemiga alustamist oli tekkinud ravivastuse kadumine PCDAI skoori alusel, vastasid annuse kohandamise nõuetele. Patsiendid viidi üle kas iga 12 nädala järel manustamiselt iga 8 nädala järel manustamisele või jätkasid oma ravi iga 8 nädala järel (simuleeritud kohandamine). 2 patsiendi annust kohandati, viies nad üle lühemale annustamisintervallile. Nende patsientide puhul saavutati kliiniline remissioon 100% (2/2) patsientidest 8 nädalat pärast annuse kohandamist. Mõlema raviskeemi patsiendid (ravi iga 12 nädala või iga 8 nädala järel), kes ei saavutanud ravivastust säilitusravi 8. nädalaks või kellel ravivastus kadus ja ustekinumabi sisaldus oli väike (tasakaalukontsentratsioonil 8 nädala ustekinumabi minimaalne kontsentratsioon < 1,4 µg/ml), olid sobivad osalemaks valikulises ekspositsiooni optimeerimise alamuuringus. Selle avatud alamuuringu kestus oli vähemalt 16 nädalat, mis hõlmas subkutaanset säilitusravi skeemi 90 mg ustekinumabi või 60 mg/m2 ustekinumabiga (BSA alusel), mida manustati iga 4 nädala järel. Sellesse alamuuringusse kaasati kokku 26 patsienti. Osalenud patsientidest 11 (42,3%) viidi üle iga 12 nädala järel manustamiselt iga 4 nädala järel manustamisele ning 15 (57,7%) viidi üle iga 8 nädala järel manustamiselt iga 4 nädala järel manustamisele. 16. nädalal, pärast annustamissageduse muutmist, oli 95,0% (19/20) hinnatavatest patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ja 50,0% (10/20) olid kliinilises remissioonis.

Sissejuhatava annustamisskeemi ja mõlema säilitusannuse skeemi ohutusprofiilid 2-aastaste ja vanemate laste populatsioonis on võrreldavad sellega, mis tuvastati Crohni tõvega täiskasvanute populatsioonis (vt lõik 4.8).

Põletiku biomarkerid seerumis ja roojas Säilitusravi 44. nädalal olid keskmised (SD) muutused võrreldes algtasemega C-reaktiivse valgu (CRV) ja rooja kalprotektiini kontsentratsioonide puhul vastavalt -6,65 (18,609) mg/l ja -716,9 (2597,66) mg/kg.

Tervisega seotud elukvaliteet Pärast 52. nädalat täheldati IMPACT-III koguskooride ja kõigi alamskooride (soolesümptomid, kurnatuse süsteemsed sümptomid ja heaolu) kliiniliselt olulist paranemist.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta haavandilise koliidi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast soovitatava sissejuhatava annuse intravenoosset manustamist täheldati 1 tund pärast infusiooni ustekinumabi mediaanset maksimaalset kontsentratsiooni väärtusega 126,1 mikrogrammi/ml Crohni tõvega patsientidel ja 127,0 mikrogrammi/ml haavandilise koliidiga patsientidel.

Jaotumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala (Vz) mediaan vahemikus 57 kuni 83 ml/kg.

Biotransformatsioon Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Eritumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel süsteemse kliirensi (CL) mediaan vahemikus 1,99 kuni 2,34 ml/ööpäevas/kg. Ustekinumabi poolväärtusaja (t ) mediaan oli haavandilise koliidi, Crohni tõve, psoriaasi ja/või psoriaatilise artriidiga patsientidel ligikaudu 3 nädalat, jäädes kõigi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi uuringute lõikes vahemikku 15 kuni 32 ööpäeva.

Lineaarsus Ustekinumabi süsteemne ekspositsioon (C ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09 mg/kg kuni 4,5 mg/kg. Patsientide erirühmad Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ei ole intravenoosse ustekinumabiga spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini tase seerumis, sugu ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Lisaks sellele mõjutasid Crohni tõve puhul kliirensi erinevusi C-reaktiivne valk, TNF antagonistravi ebaõnnestumise staatus ja rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu). Nende kaasmuutujate mõju vastavatele FK parameetritele oli ±20% piires tüüpilistest või referentsväärtustest, seega ei ole nende kaasmuutujate puhul annuse kohandamine õigustatud. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt ustekinumabi jaotumist.

CYP450 ensüümide regulatsioon Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitro uuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10 ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik 4.5) aktiivsust.

Et hinnata ustekinumabi mõju tsütokroom P450 ensüümide aktiivsusele pärast sissejuhatava annuse ja säilitusannuste manustamist aktiivse Crohni tõvega patsientidele (n = 18), viidi läbi I faasi avatud ravimikoostoimeuuring (uuring CNTO1275CRD1003). Crohni tõvega patsientidele samaaegselt manustatud ustekinumabi heaks kiidetud soovitatavate annuste puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ega midasolaami (CYP3A substraat) kontsentratsioonides (vt lõik 4.5).

Lapsed 2-aastastel ja vanematel Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähemalt 10 kg olid ustekinumabi kontsentratsioonid seerumis üldiselt võrreldavad Crohni tõvega täiskasvanute rühmal täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel läbi viidud arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei täheldatud mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele. Annused, mida kasutati loomkatsetes, olid kuni ligikaudu 45 korda suuremad kui kõige suuremad annused, mida manustatakse psoriaasiga patsientidele ja need andsid ahvidel maksimaalse plasmakontsentratsiooni, mis oli rohkem kui 100 korda suurem inimestel täheldatust.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, millel on ristuv reaktiivsus näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaatdihüdraat (E385) L-histidiin L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat L-metioniin Polüsorbaat 80 (E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. Otulfi’t tohib lahjendada ainult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses. Otulfi’t ei tohi manustada samaaegselt sama infusioonitee kaudu koos teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Mitte lasta külmuda.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 15 °C…25 °C.

Pärast lahjendamist külmkappi mitte tagasi panna.

Kui lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist (vt lõik 6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

26 ml lahust I tüüpi klaasist 30 ml viaalis, mis on suletud bromobutüülist punnkorgiga. Otulfi on saadaval pakendites, milles on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaali ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne manustamist hinnata visuaalselt võõrosakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes. Lahus on selge ja värvitu kuni veidi pruunikaskollane. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub muid osakesi.

Lahjendamine Otulfi infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamine ja ettevalmistamine peab toimuma aseptika reegleid järgides tervishoiutöötaja poolt.

1. Täiskasvanutele ja lastele kehakaaluga vähemalt 40 kg arvutage välja annus ja vajalik Otulfi viaalide arv (vt lõik 4.2, tabel 1, tabel 3) või lastele kehakaaluga alla 40 kg arvutage välja annus ja vajalik Otulfi viaalide arv patsiendi kehapindala (BSA) alusel. Üks 26 ml Otulfi viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi. 2. Tõmmake 250 ml infusioonikotist välja ja visake minema 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse kogus, mis vastab lisatavale Otulfi kogusele (iga vajamineva Otulfi viaali kohta tuleb infusioonikotist eemaldada 26 ml naatriumkloriidi lahust, st kui kasutatakse 2 viaali, tuleb eemaldada 52 ml, 3 viaali kasutamisel 78 ml ja 4 viaali kasutamisel 104 ml).

3. Tõmmake igast viaalist süstlasse 26 ml Otulfi’t ning lisage ravim 250 ml infusioonikotti. Infusioonikoti lõplik maht peab olema 250 ml. Segage ettevaatlikult. 4. Crohni tõvega lastel kehakaaluga alla 40 kg sõltub annus patsiendi BSA-st ning manustatakse ühekordse intravenoosse (i.v.) Otulfi annusena. Tõmmake 100 ml mahuga infusioonikotist välja ja visake minema 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse kogus, mis vastab lisatava Otulfi kogusele. Tõmmake igast Otulfi viaalist välja vajalik õige kogus ja lisage see 100 ml infusioonikotti. Lõplik kogus infusioonikotis peab olema 100 ml. Segage ettevaatlikult. 5. Enne manustamist kontrollige lahjendatud lahust visuaalselt. Ärge kasutage ravimit, kui selles on läbipaistmatuid osakesi või võõrkehasid või kui lahuse värvus on muutunud. 6. Lahjendatud lahus tuleb manustada vähemalt üks tund kestva infusioonina. Lahjendatud ravimi infundeerimine peab olema lõpetatud 24 tunni jooksul alates infusioonikotis lahjendamisest. 7. Kasutage üksnes sisseehitatud steriilse mittepürogeense madala valgusiduvusega filtriga (poori suurus 0,2 mikromeetrit) infusioonisüsteemi. 8. Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1863/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. september 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Otulfi 45 mg süstelahus Otulfi 45 mg süstelahus süstlis Otulfi 90 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Otulfi 45 mg süstelahus Üks viaal sisaldab 45 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5 ml lahuses. Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab 0,02 mg polüsorbaat 80 ühes 0,5 ml viaalis, mis vastab 0,04 mg/ml.

Otulfi 45 mg süstelahus süstlis Üks süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5 ml lahuses. Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab 0,02 mg polüsorbaat 80 ühes süstlis, mis vastab 0,04 mg/ml.

Otulfi 90 mg süstelahus süstlis Üks süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 1 ml lahuses. Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab 0,04 mg polüsorbaat 80 ühes süstlis, mis vastab 0,04 mg/ml.

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on suunatud interleukiin (IL)-12/23 vastu ning toodetud hiina hamstri munasarja rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Otulfi 45 mg süstelahus Süstelahus (süstevedelik).

Otulfi 45 mg süstelahus süstlis Süstelahus (süstevedelik).

Otulfi 90 mg süstelahus süstlis Süstelahus (süstevedelik).

Selge ja värvitu kuni veidi pruunikaskollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

Otulfi on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanutel, kellel teised

süsteemsed raviviisid ei anna ravivastust või esineb vastunäidustusi või talumatust teiste süsteemsete raviviiside suhtes, sh tsüklosporiini, metotreksaadi (MTX) või PUVA-ravi (psoraleen ja ultraviolett-A) suhtes (vt lõik 5.1). Naastuline psoriaas lastel

Otulfi on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi korral 6-aastastele ja vanematele lastele ja noorukitele, kellel teised süsteemsed ravimeetodid või fototeraapia ei ole olnud piisavad või kes neid ei talu (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit (PsA)

Otulfi üksinda või kombinatsioonis MTX-ga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidele, kui vastus eelnevale ravile mittebioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR) ei ole olnud piisav (vt lõik 5.1).

Crohni tõbi täiskasvanutel

Otulfi on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFα antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Crohni tõbi lastel

Otulfi on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks 2-aastastel ja vanematel lastel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav või kes nimetatud raviviise ei talu.

Haavandiline koliit

Otulfi on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Otulfi’ga ravi tohib läbi viia nende arstide järelevalve all ja juhendamisel, kellel on kogemusi selliste seisundite diagnoosimises ja ravis, mille raviks Otulfi on näidustatud.

Annustamine Naastuline psoriaas Subkutaanselt manustatav Otulfi algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel.

Patsientide puhul, kes ei ole ravile reageerinud ka pärast 28-nädalast ravi, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Patsiendid kehakaaluga > 100 kg Patsientidele, kes kaaluvad üle 100 kg, manustatakse subkutaanselt 90 mg algannus, millele järgneb 90 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Neil patsientidel oli efektiivne ka 45 mg annus. Siiski oli 90 mg annus veelgi tõhusam (vt lõik 5.1, tabel 5).

Psoriaatiline artriit (PsA) Subkutaanselt manustatav Otulfi algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Üle 100 kg kehakaaluga patsientidel võib teise võimalusena kasutada annust 90 mg.

Patsientidel, kellel ei ole tekkinud ravivastust kuni 28-nädalase raviga, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole ustekinumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed Ustekinumabi ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel psoriaasiga lastel ja alla 18-aastastel psoriaatilise artriidiga lastel ei ole veel tõestatud.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad) Kehakaalul põhinev soovitatav Otulfi annus on näidatud allpool (tabelid 1 ja 2). Otulfi’t tuleb manustada nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala järel.

Tabel 1. Soovitatav Otulfi annus psoriaasiga lastel Kehakaal annustamise hetkel Soovitatav annus ≥ 60…≤ 100 kg 45 mg

Et arvutada süstitavat kogust (ml) patsientidele, kelle kehakaal on < 60 kg, kasutage valemit: kehakaal (kg) x 0,0083 (ml/kg) või vt tabel 2. Arvutatud kogus tuleb ümardada lähima 0,01 ml suurusjärguni ja manustada 1 ml gradueeritud süstlaga. Lastele, kes vajavad 45 mg täisannusest väiksemat annust, on saadaval 45 mg viaal.

Tabel 2. Otulfi süstitavad kogused psoriaasiga lastele, kelle kehakaal on < 60 kg Kehakaal annustamise hetkel (kg) 15 11,3 0,12 16 12,0 0,13 17 12,8 0,14 18 13,5 0,15 19 14,3 0,16 20 15,0 0,17 21 15,8 0,17 22 16,5 0,18 23 17,3 0,19 24 18,0 0,20 25 18,8 0,21 26 19,5 0,22 27 20,3 0,22 28 21,0 0,23 29 21,8 0,24 30 22,5 0,25 31 23,3 0,26 32 24,0 0,27 33 24,8 0,27 34 25,5 0,28 35 26,3 0,29 36 27,0 0,30 37 27,8 0,31 38 28,5 0,32

39 29,3 0,32 40 30,0 0,33 41 30,8 0,34 42 31,5 0,35 43 32,3 0,36 44 33,0 0,37 45 33,8 0,37 46 34,5 0,38 47 35,3 0,39 48 36,0 0,40 49 36,8 0,41 50 37,5 0,42 51 38,3 0,42 52 39,0 0,43 53 39,8 0,44 54 40,5 0,45 55 41,3 0,46 56 42,0 0,46 57 42,8 0,47 58 43,5 0,48 59 44,3 0,49

Patsientidel, kellel ei ole tekkinud ravivastust kuni 28-nädalase raviga, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Crohni tõbi ja haavandiline koliit Raviskeemi alusel manustatakse Otulfi esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta: vt Otulfi 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.

Esimene Otulfi 90 mg subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12 nädala järel.

Patsiendid, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust 8 nädalat pärast esimest subkutaanset annust, võivad sel ajal saada teise subkutaanse annuse (vt lõik 5.1). Patsientide puhul, kellel kaob ravivastus iga 12 nädala järel manustamisel, võib olla kasu annustamisintervallide lühendamisest 8 nädalani (vt lõik 5.1, lõik 5.2).

Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest hinnangust jätkuda kas iga 8 nädala järel või iga 12 nädala järel (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel 16 nädalat pärast i.v. sissejuhatava ravi annust või 16 nädalat pärast 8-nädalaste annustamisintervallidega säilitusannustele üleminekut ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Otulfi’ga ravi ajal võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide kasutamist. Patsientidel, kes saavutavad Otulfi’ga ravivastuse, võib vastavalt ravistandarditele kortikosteroidravi vähendada või ära jätta.

Crohni tõve või haavandilise koliidi puhul on pärast ravi katkestamist ravi jätkamine subkutaansete annustega iga 8 nädala järel ohutu ja efektiivne.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus Selles patsiendirühmas ei ole ustekinumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda. Lapsed

Crohni tõbi lastel (2-aastased ja vanemad) Raviskeemi alusel manustatakse Otulfi esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta: vt Otulfi 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.

Patsiendid kehakaaluga vähem kui 40 kg (annustamine kehapindala (BSA – Body Surface Area) alusel) Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähem kui 40 kg on soovitatav säilitusannus subkutaanselt manustatav annus, mis põhineb patsiendi kehapindalal (BSA), vt tabel 3. Arvutatud kogus tuleb ümardada lähima 0,1 ml täpsusega ja manustada, kasutades 1 ml gradueeritud süstalt.

Tabel 3. Süstitavad kogused Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähem kui 40 kg Patsiendi BSA vahemik (m2) Soovitatav annus Süstitav kogus 45 mg/0,5 ml annustamise ajal (mg) (ml) viaalide arv Kehakaal < 40 kg 0,40 kuni < 0,62 36 mg 0,4 1 viaal 0,62 kuni < 0,95 45 mg 0,5 1 viaal* 0,95 kuni < 1,25 63 mg 0,7 2 viaali ≥ 1,25 90 mg 1,0 2 viaali* * Vajaliku annuse manustamiseks võib 45 mg/0,5 ml viaali asemel teise võimalusena kasutada süstli ravimvormi.

Patsiendid kehakaaluga vähemalt 40 kg (annustamine kehakaalu alusel) Soovitatav säilitusannus Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg on 90 mg subkutaanselt.

Annustamissagedus lastel (2-aastased ja vanemad) Esimene Otulfi subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12 nädala järel.

Patsientide puhul, kellel kaob ravivastus iga 12 nädala järel manustamisel, võib olla kasu annustamisintervallide lühendamisest 8 nädalani (vt lõik 5.1, lõik 5.2).

Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest otsusest jätkuda kas iga 8 nädala järel või iga 12 nädala järel (vt lõik 5.1). Patsientidel, kes saavad ravi iga 12 nädala järel ja kellel kaob ravivastus, võib annustamissagedust suurendada intervallini iga 8 nädala järel (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Nendel patsientidel, kes saavad ravi iga 12 või 8 nädala järel ja kellel kaob ravivastus ning kelle ustekinumabi minimaalne sisaldus on väike (< 1,4 μg/ml valideeritud ECLIA või ELISA testmeetodil või võrreldaval uuringul), võib olla kasu annustamisintervalli lühendamisest annustamiseni iga 4 nädala järel, kui see on kliiniliselt näidustatud. Pärast üleminekut annustamisele iga 4 nädala järel tuleb veelkord määrata minimaalset sisaldust kas 12 või 16 nädala pärast. Kui minimaalne sisaldus on > 7,2 µg/ml ja patsiendil on tekkinud ravivastus ning ravivastus püsib, võib annustamisintervalli muuta tagasi annustamisele iga 8 nädala järel.

Patsientide puhul, kellel 16 nädalat pärast i.v. sissejuhatava ravi annust või 16 nädalat pärast annuse kohandamist ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Otulfi ravi ajal võib jätkata immunomodulaatorite, 5-aminosalitsülaatide (5-ASA), antibiootikumide ja/või kortikosteroidide kasutamist. Patsientidel, kes saavutavad Otulfi’ga ravivastuse, võib vastavalt ravistandarditele neid ravimeid vähendada või ära jätta.

Ustekinumabi ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel Crohni tõvega lastel kehakaaluga alla 10 kg ei ole

tõestatud. Andmed puuduvad.

Haavandiline koliit lastel Otulfi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel haavandilise koliidiga lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis Otulfi 45 mg viaalid või 45 mg ja 90 mg süstlid on mõeldud ainult subkutaanseks süsteks. Võimalusel tuleb süstekohana vältida psoriaatilisi nahapiirkondi.

Pärast vastava subkutaanse süstimistehnika koolituse läbimist võivad patsiendid ise või nende hooldajad Otulfi’t süstida, kui arst leiab, et see on sobilik. Arst peab siiski tagama asjakohase patsientide jälgimise. Patsiendile või hooldajale tuleb öelda, et ta süstiks määratud Otulfi koguse vastavalt pakendi infolehes toodud juhistele. Põhjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehes.

Täiendavad juhised valmistamiseks ja erihoiatused ravimi käsitlemiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid Ustekinumabil võib olla potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel on ustekinumabi saanutel täheldatud tõsiseid bakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone (vt lõik 4.8).

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, sh tuberkuloosi reaktivatsioonist, teistest oportunistlikest bakteriaalsetest infektsioonidest (sh atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon, listeria meningiit, legionella pneumoonia ja nokardioos), oportunistlikest seeninfektsioonidest, oportunistlikest viirusinfektsioonidest (sh herpes simplex 2 põhjustatud entsefaliit) ja parasiitide infektsioonidest (sh silma toksoplasmoos). Ettevaatust tuleb rakendada, kui kaalutakse Otulfi manustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastekkivaid infektsioone (vt lõik 4.3).

Enne Otulfi’ga ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. Otulfi’t ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Latentse tuberkuloosi raviga tuleb alustada enne Otulfi manustamist. Enne Otulfi’ga ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravi kulgu ei ole võimalik kinnitada. Otulfi’t saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja Otulfi’t ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada.

Pahaloomulised kasvajad Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnedel patsientidel, kes said ustekinumabi kliinilistes uuringutes, ja turuletulekujärgses

jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel, tekkisid pahaloomulised nahakasvajad ja nahaga mitteseotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.8). Psoriaasiga patsientidel, kes on oma haiguse kestel saanud ravi teiste bioloogiliste ravimitega, võib olla suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis ustekinumabiga ravi ajal pahaloomuline kasvaja. Seega tuleb Otulfi manustamisel sellistele patsientidele rakendada ettevaatust.

Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne immunosupressantravi või PUVA-ravi anamneesiga patsiente, tuleb jälgida nahavähi tekke suhtes (vt lõik 4.8).

Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise tõsise ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivat ravi ja Otulfi kasutamine katkestada (vt lõik 4.8).

Ustekinumabi müügiloa väljastamise järgse kasutamise jooksul on teatatud allergilise alveoliidi, eosinofiilse pneumoonia ja mitteinfektsioosse organiseeruva pneumoonia juhtudest. Kliinilisteks ilminguteks olid köha, düspnoe ja interstitsiaalsed infiltraadid, mis tekkisid pärast ühe kuni kolme annuse manustamist. Tõsiste tagajärgede hulka kuulusid hingamispuudulikkus ja pikenenud haiglaravi. Teatati seisundi paranemisest pärast ustekinumabi manustamise lõpetamist ning mõnedel juhtudel ka kortikosteroidide manustamisest. Kui infektsioon on välistatud ja diagnoos on kinnitatud, tuleb lõpetada ustekinumabi manustamine ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed sündmused Psoriaasiga patsientidel, kes said ustekinumabi turuletulekujärgses jälgimisuuringus, on täheldatud kardiovaskulaarseid sündmusi, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarsed juhud. Ravi ajal Otulfi’ga tuleb regulaarselt hinnata kardiovaskulaarsete haiguste riskitegureid.

Vaktsineerimine Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nagu Bacillus Calmette-Guerin’i, BCG) ei soovitata koos Otulfi’ga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine, ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest transmissioonist elusvaktsiinide mõjul ustekinumabi saavatele patsientidele. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini manustamist tuleb Otulfi’ga ravi pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15 nädalaks peatada ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peavad enne vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Patsiendid, kes saavad Otulfi’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi ustekinumabiga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik 5.1).

Samaaegne immunosupressiivne ravi Ustekinumabi tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sh bioloogilisi preparaate või fototeraapiat. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja Otulfi

samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.5). Immunoteraapia Ustekinumabi ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas ustekinumab võib allergia immunoteraapiat mõjutada.

Tõsised nahareaktsioonid Psoriaasiga patsientidel on pärast ravi ustekinumabiga teatatud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik 4.8). Naastulise psoriaasiga patsientidel võib haiguse loomuliku kulu käigus tekkida erütrodermiline psoriaas, mille sümptomid võivad olla eristamatud eksfoliatiivsest dermatiidist. Patsiendi psoriaasi jälgimisel peavad arstid olema valvsad erütrodermilise psoriaasi ja eksfoliatiivse dermatiidi sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi Otulfi’ga lõpetada.

Luupusega seotud seisundid Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud luupusega seotud seisundite, sh kutaanse erütematoosse luupuse ja luupusesarnase sündroomi, juhtudest. Kui tekivad nahakahjustused, eriti päikese eest kaitsmata piirkondades või kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient kohe pöörduma arsti poole. Kui luupusega seotud seisundi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi ustekinumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Patsientide erirühmad

Eakad Kinnitatud näidustuste kliinilistes uuringutes ei täheldatud 65-aastastel ja vanematel ustekinumabi saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses võrreldes nooremate patsientidega, kuid 65-aastaste ja vanemate patsientide arv ei olnud piisav, et hinnata nende ravivastust võrreldes nooremate patsientidega. Kuna eakate patsientide populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Otulfi sisaldab polüsorbaat 80 (E433) Ravim sisaldab 0,02 mg polüsorbaat 80 ühes 0,5 ml viaalis, mis vastab 0,04 mg/ml. Ravim sisaldab 0,02 mg polüsorbaat 80 ühes 0,5 ml süstlis, mis vastab 0,04 mg/ml. Ravim sisaldab 0,04 mg polüsorbaat 80 ühes 1 ml süstlis, mis vastab 0,04 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Sellega tuleb arvestada, kui patsiendil on teadaolevaid allergiaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos Otulfi’ga manustada.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

III faasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100 patsiendi andmetel (> 5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Ustekinumabi farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini,

asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidele, eelnev kokkupuude TNFα vastaste ainetega psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ega eelnev kokkupuude bioloogiliste ravimitega (nt TNFα vastased ained ja/või vedolizumab) haavandilise koliidiga patsientidel. Ühe in vitro uuringu ja ühe aktiivse Crohni tõvega patsientidel läbi viidud I faasi uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Ustekinumabi kasutamise ohutust ja tõhusust koos immunosupressantidega, sh bioloogiliste preparaatide või fototeraapiaga, ei ole psoriaasi uuringutes uuritud. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus Prospektiivselt kogutud andmed mõõduka arvu raseduste kohta pärast kokkupuudet ustekinumabiga, mille tulemused olid teada (sh enam kui 450 rasedust, mille puhul kokkupuude toimus esimesel trimestril), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute riski suurenemist vastsündinul.

Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Olemasolev kliiniline kogemus on siiski piiratud. Ettevaatusabinõuna on soovitatav Otulfi kasutamist raseduse ajal vältida.

Ustekinumab läbib platsentaarbarjääri ja seda on tuvastatud raseduse ajal ustekinumabiga ravitud naissoost patsientidele sündinud imikute seerumis. Selle leiu kliiniline mõju on teadmata, kuid üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud imikutel võib olla suurenenud infektsioonirisk. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav. Imetamine Piiratud andmed avaldatud kirjandusallikatest viitavad sellele, et ustekinumab eritub inimese rinnapiima väga väikestes kogustes. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada rinnapiimaga toitmine ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu või katkestada Otulfi’ga ravi, lähtudes rinnapiimaga toitmisest saadavast kasust lapsele ja Otulfi’ga ravi kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Otulfi ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed täiskasvanute kliiniliste uuringute kontrolliga perioodidel olid nasofarüngiit (esines 6,9%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,4%-l platseebot saanud patsientidest) ja peavalu (esines 7,0%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,2%-l platseebot saanud patsientidest). Ustekinumabiga teatatud kõige tõsisem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad ekspositsiooni täiskasvanud patsientidel ustekinumabile 14-s II ja III faasi uuringus 6710 patsiendil (4135 psoriaasiga ja/või psoriaatilise artriidiga, 1749 Crohni tõvega ja 826 haavandilise koliidiga patsienti). See hõlmab ekspositsiooni ustekinumabile psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel kestusega vähemalt 6 kuud (4577 patsienti) või vähemalt 1 aasta (3648 patsienti). 2194 psoriaasi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 4 aastat ning 1148 psoriaasi või Crohni tõvega patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 5 aastat.

Tabelis 4 on toodud kokkuvõte täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 4. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, sinusiit infestatsioonid Aeg-ajalt: tselluliit, hambainfektsioonid, vöötohatis, alumiste Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria) Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: depressioon Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu Respiratoorsed, rindkere ja Sage: orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Aeg-ajalt: ninakinnisus Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Naha ja nahaaluskoe Sage: kihelus kahjustused Aeg-ajalt: pustuloosne psoriaas, naha koorumine, akne Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage: seljavalu, lihasevalu, liigesevalu kahjustused Väga harv: luupusesarnane sündroom Üldised häired ja Sage: väsimus, erüteem süstekohal, valu süstekohal manustamiskoha Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh hemorraagiad, verevalumid, reaktsioonid süstekoha kõvaks tõmbumine, tursed ja kihelus), asteenia * Vt lõik 4.4. Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga, Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel läbi viidud platseebokontrolliga uuringutes oli infektsioonide ja raskete infektsioonide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nende kliiniliste uuringute platseebokontrolliga osas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,36 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,34 juhtu. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (30 tõsist infektsiooni 930 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03 juhtu (15 tõsist infektsiooni 434 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 227 patsiendiaastat 6710 patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,85 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (289 tõsist infektsiooni 15 227 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ning teatatud tõsiste infektsioonide hulka kuulusid pneumoonia, anaalabstsess, tselluliit, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga, tuberkuloosi.

Pahaloomulised kasvajad Platseebokontrolliga psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,11 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (1 patsient 929 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,23 juhtu (1 patsient 434 jälgimisperioodi patsientaasta kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,43 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (4 patsienti 929 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,46 juhtu (2 patsienti 433 jälgimisperioodi patsientaasta kohta).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 205 patsiendiaastat 6710 patsiendil, mediaanne järeljälgimise aeg oli 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) teatati 76 patsiendil 15 205 järeljälgimise patsiendiaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,50 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär = 0,94 (95% usaldusintervall: 0,73…1,18), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi kohta]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete nahavähkide olid eesnäärmevähk, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,46 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (69 patsienti jälgimisperioodi 15 165 patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (3 : 1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik 4.4). Ülitundlikkusreaktsioonid Ustekinumabi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliiniliste uuringute kontrolliga perioodidel on nii lööbeid kui urtikaariat täheldatud < 1% patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed

6-aastased ja vanemad naastulise psoriaasiga lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud kahes III faasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga lastel. Esimene uuring viidi läbi 110-l 12…17-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 60 nädala jooksul,

ning teine uuring viidi läbi 44-l 6...11-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 56 nädala jooksul. Üldiselt olid neis kahes uuringus, mis hõlmasid kuni 1 aasta ohutusandmeid, teatatud kõrvaltoimed sarnased nendega, mida täheldati eelnevates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel. 2-aastased ja vanemad Crohni tõvega lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud ühes I faasi ja ühes III faasi uuringus mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega lastel. I faasi uuringus jälgiti 34 patsienti kuni 240 nädala jooksul ja III faasi uuringus jälgiti 101 patsienti kuni 68 nädala jooksul. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil sarnane sellega, mida täheldati eelnevates uuringutes Crohni tõvega täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ravimit ühekordselt veenisiseselt manustatud annuses 6 mg/kg, ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine kõrvaltoimete sümptomite või nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05.

Otulfi on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat (biosimilar). Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 valguliste p40 ühisalaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades nende tsütokiinide seondumist nende IL-12Rβ1 retseptorvalguga, mis paikneb immuunrakkude pinnal. Ustekinumab ei saa seonduda IL-12 või IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12Rβ1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumab tõenäoliselt täiendavat või antikeha poolt vahendatud IL-12 ja/või IL-23 retseptorit kandva raku tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells, APC), nagu makrofaagid ja dendriidi rakud, ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunsüsteemi funktsioneerimises; IL-12 stimuleerib naturaalseid tapjarakke ja viib CD4+ T-rakkude diferentseerumise T-helper 1 (Th1) fenotüübi suunda, IL-23 soodustab T-helper 17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL-23 ebanormaalset regulatsiooni on seostatud immuunsuse poolt vahendatud haigustega nagu psoriaas, psoriaatiline artriit, Crohni tõbi ja haavandiline koliit. Seondudes IL-12 ja IL-23 p40 ühisalaühikuga võib ustekinumab avaldada oma kliinilist toimet psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi korral läbi Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja takistamise, mis on kesksed nende haiguste patoloogias.

Crohni tõvega patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini väärtused. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel. Uuringu jätkufaasi jooksul hinnati CRV väärtust ja säilitusravi jooksul täheldatud vähenemised olid üldiselt püsivad kuni 252. nädalani.

Haavandilise koliidiga patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud CRV ning fekaalse kalprotektiini väärtused, vähenemine püsis kogu

säilitusfaasi kestel ja uuringu jätkufaasi ajal kuni 200. nädalani.

Immuniseerimine Pikaajalise psoriaasi jätku-uuringu 2 (PHOENIX 2) ajal tekkis vähemalt 3,5 aasta jooksul ustekinumabiga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmal. Sama suurel hulgal täiskasvanud patsientidel, nii ustekinumabiga ravitud kui ka kontrollrühma patsientidel, tekkisid pneumokoki- ja teetanusevastased antikehad kaitsval tasemel ning sarnased antikehade tiitrid. Kliiniline efektiivsus

Naastuline psoriaas (täiskasvanud patsiendid) Ustekinumabi ohutust ja tõhusust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 1996 patsiendil, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ja kellele sobis fototeraapia või süsteemne ravi. Lisaks võrreldi ustekinumabi ja etanertsepti randomiseeritud pimehindajaga aktiivse kontrolliga uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel, kellel oli esinenud ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus tsüklosporiini, MTX-i või PUVA suhtes.

Psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) hinnati 766 patsienti. 53% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel samu annuseid iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg) ning ustekinumabi manustamist jätkati neil iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti algselt saama ustekinumabi ja kes saavutasid psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi (PASI – Psoriasis Area and Severity Index) väärtuseks 75 (PASI paranemine vähemalt 75% võrra võrreldes algtasemega) nii nädalatel 28 kui 40, randomiseeriti uuesti saama kas ustekinumabi või platseebot (s.o ravi lõpetamine) iga 12 nädala järel. Patsientidel, kes randomiseeriti 40. nädalal uuesti platseebot saama, alustati ustekinumabiga ravi nende esialgse annustamisskeemi kohaselt uuesti, kui nende 40. nädalaks omandatud PASI paranemine oli vähemalt 50% ulatuses taandunud. Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 76 nädala jooksul.

Psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2) hinnati 1230 patsienti. 61% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel täiendava annuse nädalal 16. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg). Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 52 nädala jooksul. Psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) hinnati 903 mõõduka kuni raske psoriaasiga patsienti, kellel esines ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus muu süsteemse ravi suhtes ja võrreldi ustekinumabi efektiivsust etanertsepti suhtes ning hinnati ustekinumabi ja etanertsepti ohutust. Uuringu 12-nädalase aktiivse kontrolliga osa jooksul randomiseeriti patsiendid saama etanertsepti (50 mg kaks korda nädalas), ustekinumabi 45 mg nädalatel 0 ja 4 või ustekinumabi 90 mg nädalatel 0 ja 4.

Psoriaasi uuringutes 1 ja 2 olid haiguse näitajad ravigruppide lõikes algtasemel üldiselt ühesugused, PASI skoori mediaan oli algtasemel 17 kuni 18, algtaseme kehapindala (BSA – Body Surface Area) mediaan ≥ 20 ja dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI – Dermatology Life Quality Index) mediaan oli vahemikus 10 kuni 12. Ligikaudu ühel kolmandikul (Psoriaasi uuring 1) ja ühel neljandikul (Psoriaasi uuring 2) uuringus osalejatest oli psoriaatiline artriit (PsA – Psoriatic Arthritis). Ka psoriaasi uuringus 3 täheldati samasugust haiguse raskusastet.

Neis uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kes saavutasid alates algtasemest kuni 12. nädalani PASI 75 skoori alusel ravivastuse (vt tabelid 5 ja 6).

Tabel 5. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) ja psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2) Psoriaasi uuring 1 Randomiseeritud patsientide 255 255 256 250 243 arv PASI 50 ravivastuse N (%) 26 (10%) 213 (84%) a 220 (86%) a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75 ravivastuse N (%) 8 (3%) 171 (67%) a 170 (66%) a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90 ravivastuse N (%) 5 (2%) 106 (42%) a 94 (37%) a 123 (49%) 135 (56%) PGAb puhas või minimaalne 10 (4%) 151 (59%) a 156 (61%) a 146 (58%) 160 (66%) N (%) ≤ 100 kg patsientide arv 166 168 164 164 153 PASI 75 ravivastuse N 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) (%) > 100 kg patsientide arv 89 87 92 86 90 PASI 75 ravivastuse N 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) (%) Psoriaasi uuring 2 Randomiseeritud patsientide 410 409 411 397 400 arv PASI 50 ravivastuse N (%) 41 (10%) 342 (84%) a 367 (89%) a 369 (93%) 380 (95%) PASI 75 ravivastuse N (%) 15 (4%) 273 (67%) a 311 (76%) a 276 (70%) 314 (79%)

PASI 90 ravivastuse N (%) 3 (1%) 173 (42%) a 209 (51%) a 178 (45%) 217 (54%) PGAb puhas või minimaalne 18 (4%) 277 (68%) a 300 (73%) a 241 (61%) 279 (70%) N (%) ≤ 100 kg patsientide arv 290 297 289 287 280 PASI 75 ravivastuse N 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) (%) > 100 kg patsientide arv 120 112 121 110 119 PASI 75 ravivastuse N 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) (%) a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes platseeboga (PBO). b PGA = arsti üldhinnang (Physician Global Assessment) Tabel 6. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte 12. ravinädalal psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) Randomiseeritud patsientide 347 209 347 arv PASI 50 ravivastuse N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 ravivastuse N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 ravivastuse N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA puhas või minimaalne N 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a (%) ≤ 100 kg patsientide arv 251 151 244 PASI 75 ravivastuse N 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) (%)

> 100 kg patsientide arv 96 58 103 PASI 75 ravivastuse N 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) (%) a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga. b p = 0,012 ustekinumabi 45 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga. Psoriaasi uuringus 1 oli PASI 75 ravivastuse püsimine märkimisväärselt parem pideva ravi korral võrreldes ravi katkestamisega (p < 0,001). Sarnaseid tulemusi nähti ka iga ustekinumabi annuse manustamise korral. 1 aasta pärast (52. nädalaks) oli 89% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtuseks 75 võrreldes 63% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine) (p < 0,001). 18 kuu pärast (76. nädalaks) oli 84% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75 võrreldes 19% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine). 3 aasta pärast (148. nädalaks) oli 82%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75. 5 aasta pärast (244. nädalaks) oli 80%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75.

85% patsientidest, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama ja kellel alustati uuesti nende algset ustekinumabiga ravi pärast PASI skoori paranemise vähenemist ≥ 50% võrra, saavutas 12 nädalat pärast ravi taasalustamist PASI väärtuseks uuesti 75.

Võrreldes platseeboga näidati psoriaasi uuringus 1 nädalatel 2 ja 12 igas ustekinumabi ravigrupis märkimisväärset dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI) paranemist võrreldes algtasemega. Paranemine püsis nädalal 28. Sarnaseid märkimisväärseid paranemisi nähti ka psoriaasi uuringus 2 nädalatel 4 ja 12, mis püsisid ka nädalal 24. Psoriaasi uuringus 1 paranesid küünte psoriaas (küüne psoriaasi raskuse indeks – Nail Psoriasis Severity Index), SF-36 ja kiheluse visuaalanaloogskaala (VAS – Visual Analogue Scale) füüsilise ja vaimse osa summaarsed skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremini kui platseeboga ravitute hulgas. Psoriaasi uuringus 2 olid haigla ärevuse ja depressiooniskaala (HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale) ja töövõime piirangute küsimustiku (WLQ – Work Limitations Questionnaire) skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremad kui platseeboga ravitute hulgas.

Psoriaatiline artriit (PsA) (täiskasvanud patsiendid) On näidatud, et ustekinumab põhjustab täiskasvanud PsA-ga patsientide nähtude ja sümptomite, füüsilise funktsiooni ja tervisega seotud elukvaliteedi paranemist ning perifeersete liigeste kahjustuse progresseerumise määra vähenemist.

Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 927 patsiendil, kellel oli aktiivne PsA (≥ 5 turses liigest ja ≥ 5 tundlikku liigest) hoolimata ravist mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA) või haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR). Nendes uuringutes osalevatel patsientidel oli PsA diagnoos vähemalt 6 kuud. Uuringusse kaasati mis tahes PsA alatüübiga patsiendid, sh polüartikulaarne artriit, mille korral puudusid reumatoidsed sõlmekesed (39%), perifeerse artriidiga spondüliit (28%), asümmeetriline perifeerne artriit (21%), distaalne interfalangeaalne haaratus (12%) ja mutileeriv artriit (0,5%). Mõlemas uuringus oli algtasemel vastavalt üle 70%-l ja 40%-l patsientidest entesiit ja daktüliit. Patsiendid randomiseeriti kas saama ravi ustekinumabiga annuses 45 mg, 90 mg või platseeborühma, kus nad said ravimit subkutaanselt nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala (q12w) tagant. Ligikaudu 50% patsientidest jätkas MTX-i stabiilsete annustega (< 25 mg nädalas). PsA uuringus 1 (PSUMMIT I) ja PsA uuringus 2 (PSUMMIT II) oli vastavalt 80% ja 86% patsientidest saanud eelnevalt ravi HMARR-idega. Uuringus 1 ei olnud lubatud eelnev ravi tuumorinekroosifaktor (TNF) α vastaste ühenditega. Uuringus 2 oli enamik patsientidest (58%, n = 180) saanud eelnevalt ravi ühe või enama TNF α vastase ühendiga, kuid nendest üle 70% katkestasid ravi TNF α vastaste ühenditega kas efektiivsuse puudumise või mistahes ajal tekkiva talumatuse tõttu.

Nähud ja sümptomid Nädalaks 24 põhjustas ravi ustekinumabiga olulise paranemise haiguse aktiivsuse mõõtarvudes

võrreldes platseeboga. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutas 24. nädalaks Ameerika Reumatoloogia Kolledži (American College of Rheumatology (ACR)) väärtuse 20. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad on toodud alljärgnevas tabelis 7. Tabel 7. Patsientide arv, kes saavutasid kliinilise vastuse psoriaatilise artriidi uuringus 1 (PSUMMIT I) ja uuringus 2 (PSUMMIT II) 24. nädalaks. Randomiseeritud 206 205 204 104 103 105 patsientide arv ACR 20 ravivastus, N (%) 47 (23%) 87 101 21 45 (44%)a 46 ACR 50 ravivastus, N (%) 18 (9%) 51 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 ACR 70 ravivastus, N (%) 5 (2%) 25 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c ≥ 3% BSAd patsientide arv 146 145 149 80 80 81 PASI 75 ravivastus, N (%) 16 (11%) 83 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 PASI 90 ravivastus, N (%) 4 (3%) 60 65 (44%)a 3 (4%) 24 (30%)a 36 Kombineeritud PASI 75 ja 8 (5%) 40 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 ACR 20 ravivastus, N (%) (28%)a (38%)a

≤ 100 kg patsientide arv 154 153 154 74 74 73 ACR 20 ravivastus, N (%) 39 (25%) 67 78 (51%) 17 32 (43%) 34 (47%) ≥ 3% BSAd patsientide arv 105 105 111 54 58 57 PASI 75 ravivastus, N (%) 14 (13%) 64 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) > 100 kg patsientide arv 52 52 50 30 29 31 ACR 20 ravivastus, N (%) 8 (15%) 20 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) ≥ 3% BSAd patsientide arv 41 40 38 26 22 24 PASI 75 ravivastus, N (%) 2 (5%) 19 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Patsientide arv, kellel esines ≥ 3% BSA nahahaaratusega psoriaasi algtasemel

ACR 20, 50 ja 70 ravivastus paranes jätkuvalt või säilis 52. (PsA uuringus 1 ja 2) ja 100. nädalal (PsA uuringus 1). PsA uuringus 1 saavutas ACR 20 ravivastuse 100. nädalal 57% 45 mg ja 64% 90 mg saavatest patsientidest. PsA uuringus 2 saavutas ACR 20 ravivastuse 52. nädalal 47% 45 mg ja 48% 90 mg saavatest patsientidest.

Patsientide osakaal, kes saavutas 24. nädalaks modifitseeritud PsA kriteeriumi (PsARC) ravivastuse, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsARC ravivastus säilis 52. ja 100. nädalal. Suurem osakaal ustekinumabiga ravitud patsiente, kellel oli esmase haigusena spondüliit koos perifeerse artriidiga, näitas 24. nädalaks 50- ja 70-protsendilist paranemist Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) skoorides võrreldes platseeboga.

Täheldatud ravivastused olid ustekinumabiga ravitud rühmades sarnased nendel patsientidel, kes said või ei saanud MTX-i ja need säilisid 52. ja 100. nädalal. Patsiendid, keda eelnevalt oli ravitud TNFα vastaste ainetega ja kes said ustekinumabi, saavutasid 24. nädalaks suurema ravivastuse kui need, kes said platseebot (ARC 20 ravivastus 24. nädalaks 45 mg ja 90 mg korral oli vastavalt 37% ja 34%, platseebol 15%; p < 0,05) ja ravivastused säilisid 52. nädalal.

Patsientidel, kellel algtasemel oli entesiit ja/või daktüliit, täheldati 24. nädalaks PsA uuringus 1 ühte olulist paranemisepisoodi entesiidi ja daktüliidi skoorides ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsA uuringus 2 täheldati 24. nädalaks ustekinumab 90 mg rühmas olulist paranemist entesiidi skooris ja arvulist paranemist (ei olnud statistiliselt oluline) daktüliidi skooris võrreldes platseeboga. Paranemine entesiidi ja daktüliidi skooris säilis 52. ja 100. nädalal. Radioloogiline vastus Struktuurset kahjustust nii kätes kui ka jalgades väljendati kui muutust võrreldes algtasemega kogu van der Heijde-Sharpi skooris (vdH-S skoor), mis oli kohandatud PsA jaoks, lisades käte distaalsed interfalangeaalsed liigesed. Viidi läbi varem määratletud integreeritud analüüs, milles kombineeriti PsA uuringute 1 ja 2 andmed 927-lt isikult. Võrreldes platseeboga näitas ustekinumab olulist vähenemist struktuurse kahjustuse progressiooni määras, mida mõõdeti kogu modifitseeritud vdH-S-i skoori muutusena algtasemest 24. nädalani [keskmine ± SD skoor platseeborühmas oli 0,97 ± 3,85; 45 mg ustekinumabi rühmas 0,40 ± 2,11 (p < 0,05) ja 90 mg ustekinumabi rühmas 0,39 ± 2,40 (p < 0,001)]. Seda efekti andis edasi PsA uuring 1. See toime ei sõltu samaaegsest MTX-i kasutamisest ja säilib 52. (integreeritud analüüs) ja 100. (PsA uuring 1) nädalal.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Ustekinumabiga ravitud patsiendid näitasid 24. nädalaks olulist paranemist füüsilises funktsioonis, mida hinnati tervise hindamise küsimustiku puude indeksiga (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI)]. Patsientide osakaal, kes saavutas kliiniliselt olulise ≥ 0,3 paranemise HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega säilis 52. ja 100. nädalal.

24. nädalaks ilmnes oluline paranemine DLQI skooris ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga, see säilis ka 52. ja 100. nädalal. PsA uuringus 2 ilmnes 24. nädalaks ustekinumabi rühmas oluline paranemine kroonilise haiguse ravi – üldise halva enesetunde funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT-F)] skooris võrreldes platseeboga. Patsientide osakaal, kes saavutas kliiniliselt olulise paranemise kurnatuses (4 punkti FACIT-F), oli samuti suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine FACIT skoorides säilis 52. nädalal.

Crohni tõbi Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index] skooriga vahemikus ≥ 220 kuni ≤ 450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8 nädalat kestnud intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44 nädalat kestnud subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes tähendas 52 nädalat kestnud ravi. Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409 patsienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥ 100 punkti võrra) isikute osakaal 6. nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8. nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi soovitatav astmeline annus ligikaudu 6 mg/kg (vt Otulfi 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFα-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1 varasem TNFα-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2 või 3 varasemat TNFα-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest (esmaselt ravile mitte allunud), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravile mitte allunud) ning

36,4%-l esines TNFα-vastaste ravide talumatus.

Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ning nad kas ei olnud TNFα-vastast ravi saanud (68,6%) või olid saanud, kuid TNFα-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%). Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel 8). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3. ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8. nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130 mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust.

Tabel 8. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 Kliiniline remissioon, 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a

8. nädal

Kliiniline ravivastus 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a (100 punkti), 6. nädal Kliiniline ravivastus 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a (100 punkti), 8. nädal Ravivastus 70 punkti, 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

3. nädal

Ravivastus 70 punkti, 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a

6. nädal

Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine Ravivastus 70 punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70 punkti võrra * TNFα-vastase ravi ebaõnnestumine ** Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine a p < 0,001 b p < 0,01 Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388 patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8. nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44 nädala jooksul kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt lõik 4.2).

44. nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel 9).

Tabel 9. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist) Kliiniline remissioon 36% 53%a 49%b Kliiniline ravivastus 44% 59%b 58%b Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon 30% 47%a 43%c Kliiniline remissioon patsiendirühmades:

remissioonis säilitusravi alustamisel 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) patsiendid, kes tulid uuringust CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) patsiendid, kes ei ole TNFα-vastast ravi saanud 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) patsiendid, kes tulid uuringust CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine * Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma. † Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100 punkti ‡ Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFα-vastane ravi § Patsiendid, kellel esines talumatus/ravile mitteallumine TNFα-ravi suhtes a p < 0,01 b p < 0,05 c nominaalselt märkimisväärne (p < 0,05) Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29 patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12 nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8 nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥ 220 punkti ning CDAI skoori suurenemine ≥ 100 punkti võrra algväärtusega võrreldes. 16 nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni. Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8. nädalaks kliinilist ravivastust (476 patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90 mg ustekinumabi subkutaanse süste. Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8 nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44. nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kes olid algselt allunud ustekinumabi sissejuhatavale ravile.

131 patsiendist, kes allusid ustekinumabi sissejuhatavale ravile ja säilitusravi uuringu algul randomiseeriti platseeborühma, kaotas edaspidi ravivastuse 51 patsienti. Neile manustati subkutaanselt 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel. Enamus patsientidest, kelle ravivastus kadus ning kes alustasid taas ustekinumabiga ravi, tegid seda 24 nädala jooksul pärast sissejuhatavat infusiooni. 16 nädalat pärast esimese subkutaanse ustekinumabi annuse manustamist saavutas 70,6% neist 51 patsiendist kliinilise ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni.

Uuringus IM-UNITI 44 nädalat osalenud patsiendid loeti sobivaks jätkama uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga ravi saanud 567 patsiendil püsisid kliiniline remissioon ja ravivastus üldjuhul 252. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud TNF-ravi kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud Crohni tõvega patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 5 raviaasta jooksul.

Endoskoopia Ühes alamuuringus hinnati endoskoopiliselt limaskesta välimust 252 patsiendil, kellel oli ravieelselt sobiv endoskoopiline haiguse aktiivsus. Esmaseks tulemusnäitajaks oli Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) skoori muutus võrreldes ravieelsega. SES-CD on koondskoor, mis saadakse 5 niude-käärsoole segmendi hindamisel, võttes arvesse haavandite olemasolu/suurust, haavandilise pinnaga limaskesta osakaalu, mis tahes muude kahjustustega limaskesta osakaalu ja ahenemiste/striktuuride olemasolu/tüüpe. 8. nädalal, pärast ühekordse sissejuhatava intravenoosse annuse saamist, oli SES-CD skoori muutus ustekinumabi rühmas (n = 155, keskmine muutus = -2,8) suurem kui platseeborühmas (n = 97, keskmine muutus = -0,7, p = 0,012). Fistulite ravivastus Ravieelselt eritist väljutavate fistulitega patsientide alarühmas (8,8%; n = 26) saavutas 12 patsienti 15-st (80%) ustekinumabiga ravitud 44 nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥ 50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega)

võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest.

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati põletikulise soolehaiguse küsimustikku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8. nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 Mental Component Summary Score skoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 Physical Component Summary Score skoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44. nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas. Tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis uuringu jätkufaasis üldjuhul 252. nädalani. Haavandiline koliit Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit (Mayo skoor 6 kuni 12; endoskoopia alamskoor ≥ 2). Kliiniline arendusprogramm hõlmas ühte intravenoosse sissejuhatava ravi uuringut (viidatud kui UNIFI-I) kestusega kuni 16 nädalat, millele järgnes 44-nädalane subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (viidatud kui UNIFI-M), mis kokkuvõttes tähendas vähemalt 52 nädalat kestnud ravi.

UNIFI-I ja UNIFI-M puhul näidatud efektiivsustulemused põhinesid endoskoopiatulemuste kesksel läbivaatusel.

UNIFI-I hõlmas 961 patsienti. Sissejuhatava ravi uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid 8. nädalal kliinilises remissioonis. Patsiendid randomiseeriti 0-nädalal ja neile manustati ühekordse intravenoosse annusena kas soovitatav astmeline annus, ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Samaaegselt oli lubatud kasutada kortikosteroidide, immunomodulaatorite ja aminosalitsülaatide suukaudseid annuseid ning 90%-l patsientidest jätkati ravi vähemalt ühega neist ravimitest. Patsiendi uuringusse kaasamise tingimuseks oli ebaõnnestunud tavapärane ravi (kortikosteroidid või immunomodulaatorid) või vähemalt ühe bioloogilise ravimi kasutamine (TNFα antagonist ja/või vedolizumab). 49%-l patsientidest oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (neist 94% ei olnud bioloogilist ravi saanud). 51%-l patsientidest oli bioloogiline ravi ebaõnnestunud või ei olnud talutav. Ligikaudu 50%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt 1 eelnev TNFα vastane ravi (neist 48% olid esmased ravile mitteallujad) ja 17%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt üks TNFα vastane ravi ja ravi vedolizumabiga.

Uuringus UNIFI-I oli 8. nädalal kliinilises remissioonis oluliselt suurem osa ustekinumabi ravirühma patsientidest võrreldes platseeboga (tabel 10). Juba 2. nädalal, varaseimal plaanipärasel uuringuvisiidil, ning edaspidi igal visiidil ei esinenud rektaalset veritsust või oli saavutatud normaalne sooletegevuse regulaarsus suuremal osal ustekinumabravi patsientidest võrreldes platseeborühma patsientidega. Samuti täheldati juba 2. nädalal osalise Mayo skoori ja sümptomaatilise remissiooni olulisi erinevusi ustekinumabi ja platseebo puhul. Valitud tulemusnäitajate puhul oli efektiivsus kõrgem astmelise annuse rühmas (6 mg/kg) võrreldes 130 mg annuse rühmaga, seetõttu on intravenoosse sissejuhatava ravi annusena soovitatav kasutada astmelist annustamist.

Tabel 10. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse tulemusnäitajatest uuringus UNIFI-I (8. nädal) Kliiniline remissioon* 5% 16%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, 9% (15/158) 19% (29/156)c kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b

Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka 0% (0/47) 10% (6/58)c ravi vedolizumabiga Kliiniline ravivastus§ 31% 62%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, 35% (56/158) 67% (104/156)b kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka 28% (13/47) 52% (30/58)c ravi vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 14% 27%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, 21% (33/158) 33% (52/156)c kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi 7% (11/161) 21% (35/166)b Sümptomaatiline remissioon‡ 23% 45%b Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 8% 21%b limaskesta paranemine⸸ £ Ustekinumabi infusiooni annus kehakaalupõhise annustamisskeemi alusel on täpsustatud tabelis 1. * Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. ‡ Sümptomaatiline remissioon on defineeritud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsusse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b Nominaalselt oluline (p < 0,001) c Nominaalselt oluline (p < 0,05) Uuringus UNIFI-M hinnati 523 patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast ustekinumabi ühekordset i.v. manustamist uuringus UNIFI-I. Patsiendid randomiseeriti ja neile manustati subkutaanse säilitusravi skeemi järgi kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot 44 nädala jooksul (soovitatav annustamine säilitusravi korral: vt OTULFI süstelahuse (viaalis) ja OTULFI süstelahuse (süstlis) ravimi omaduste kokkuvõtted või pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2). 44. nädalal oli mõlemas ustekinumabi ravirühmas saavutanud kliinilise remissiooni oluliselt suurem osa patsientidest kui platseeborühmas (vt tabel 11). Tabel 11. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse mõõdikutest uuringus UNIFI-M (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava ravi annuse manustamist) Kliiniline remissioon** 24% 44% a 38% b Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 31% 48% (41/85)d 49% (50/102) d ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (27/87) Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 17% 40% (36/91) c 23% (16/70)d ravi¥ (15/88) Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e ka ravi vedolizumabiga Kliinilise ravivastuse püsimine 44. nädalani§ 45% 71% a 68% a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 51% 78% (66/85)c 77% (78/102)c ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (44/87) Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 39% 65% (59/91)c 56% (39/70)d ravi¥ (34/88)

Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 41% 67% (14/21)e 50% (11/22)e ka ravi vedolizumabiga (11/27) Limaskesta paranemine† 29% 51% a 44%b Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani£ 38% 58% (22/38) 65% (26/40)c Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon€ 23% 42% a 38% b Kestev remissioonǁ 35% 57% c 48% d Sümptomaatiline remissioon‡ 45% 68% c 62% d Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 28% 48% c 41% d limaskesta paranemine⸸ * Pärast ravivastust i.v. ustekinumabile. ** Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. £ Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani on määratletud kui 44. nädalani kliinilises remissioonis püsinud patsientide osakaal kõigist algtasemel kliinilises remissioonis olnud patsientidest. € Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon on määratletud kui patsiendid, kes 44. nädalal olid kliinilises remissioonis ja ei saanud kortikosteroide. ǁ Kestev remissioon on määratletud kui osaline Mayo remissioon ≥ 80% kõigist visiitidest enne 44. nädalat ja osaline Mayo remissioon viimasel visiidil (44. nädalal). ‡ Sümptomaatiline remissioon on määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsuse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominaalselt oluline (p < 0,001) d Nominaalselt oluline (p < 0,05) e Ei ole statistiliselt oluline Ustekinumabi kasulikku toimet kliinilisele ravivastusele, limaskesta paranemisele ja kliinilisele remissioonile täheldati sissejuhatava ravi ja säilitusravi puhul nii patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi, kui ka patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonistiga, sh patsiendid, kes ei olnud juba algselt allunud ravile TNFα antagonistiga. Kasulikku toimet täheldati ka sissejuhatava ravi patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonisti ja vedolizumabiga, kuid selle alarühma patsientide arv oli liiga väike, et teha selgeid järeldusi kasuliku toime kohta selles rühmas säilitusravi ajal. 16. nädalal ustekinumabi sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud patsiendid Uuringus UNIFI-I ustekinumabiga ravi saanud patsientidele, kes ei saavutanud ravivastust 8. nädalaks, manustati 8. nädalal subkutaanselt 90 mg ustekinumabi (36% patsientidest). Neist patsientidest saavutas 16. nädalaks kliinilise remissiooni 9% algselt soovitatava sissejuhatava annuse rühma randomiseeritutest ja kliinilise ravivastuse saavutas 58%. Need patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilist ravivastust ustekinumabi sissejuhatavale ravile UNIFI-I uuringus 8. nädalaks, kuid saavutasid ravivastuse 16. nädalaks (157 patsienti), kaasati uuringu UNIFI-M mitterandomiseeritud osasse ja jätkasid säilitusannuste manustamist iga 8 nädala järel. 44. nädalaks oli enamus neist patsientidest (62%) säilitanud ravivastuse ja 30% olid saavutanud remissiooni. Uuringu jätkufaas Uuringus UNIFI 44 nädalat osalenud ja selle lõpetanud patsiendid loeti sobivaks jätkama ravi uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel ravi saanud 400 patsiendil püsis sümptomaatiline remissioon üldjuhul 200. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavaravi (kuid mitte bioloogiline ravi), kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel olid ebaõnnestunud nii TNF-vastane ravi kui ka ravi vedolizumabiga. Patsientide seas, kes said 4 aastat ravi ustekinumabiga ja keda hinnati säilitusravi 200. nädalal täieliku Mayo skoori alusel, püsisid limaskesta paranemine ja kliiniline remissioon

vastavalt 74,2%-l (69/93) ja 68,3%-l (41/60).

Kuni 220 nädala jooksul jälgitud 457 patsienti (1289,9 isikuaastat) hõlmanud ohutusanalüüsis oli 44. kuni 220. nädalal täheldatud ohutusprofiil võrreldav kuni 44. nädalani täheldatuga. Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud haavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 4 raviaasta jooksul.

Endoskoopiline normaliseerumine Endoskoopiline normaliseerumine määratleti kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 ja seda täheldati juba uuringu UNIFI-I 8. nädalal. Uuringu UNIFI-M 44. nädalal oli selle saavutanud vastavalt 24% ja 29% patsientidest, kes said ravi ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel, võrreldes 18% patsientidega platseeborühmas.

Histoloogiline ja histoendoskoopiline limaskesta paranemine Histoloogilist paranemist (määratletud kui neutrofiilide infiltratsioon < 5% krüptidest, puuduvad krüpti destruktsioonid, erosioonid, haavandid või granulatsioonikude) hinnati UNIFI-I uuringus 8. nädalal ja UNIFI-M uuringus 44. nädalal. 8. nädalal, pärast ühekordset intravenoosset sissejuhatava ravi annust, saavutas histoloogilise paranemise oluliselt suurem hulk patsiente soovitatava annuse rühmas (36%) võrreldes platseeborühma patsientidega (22%). 44. nädalal püsis see toime histoloogilisele paranemisele oluliselt suuremal hulgal patsientidest iga 12 nädala järel (54%) ja iga 8 nädala järel (59%) ustekinumabi manustanud rühmades võrreldes platseeboga (33%).

Histoendoskoopilise limaskesta paranemise kombineeritud tulemusnäitaja määratleti kui patsiendid, kellel esines nii limaskesta paranemine kui ka histoloogiline paranemine, hinnatuna 8. nädalal uuringus UNIFI-I ja 44. nädalal uuringus UNIFI-M. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi soovitatavaid annuseid, esines 8. nädalal märkimisväärne histoendoskoopiline limaskesta tulemusnäitaja paranemine ustekinumabi rühmas (18%) võrreldes platseeborühmaga (9%). 44. nädalal täheldati selle toime püsimist koos histoendoskoopilise limaskesta paranemisega märkimisväärselt rohkematel patsientidel rühmades, kus manustati ustekinumabi iga 12 nädala (39%) ja iga 8 nädala järel (46%), võrreldes platseeboga (24%).

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteeti mõõdeti põletikulise soolehaiguse ankeedi (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), SF-36 ja EuroQoL-5D (EQ-5D) küsimustike abil.

UNIFI-I uuringu 8. nädalal esines ustekinumabi manustanud patsientidel oluliselt suurem ja kliiniliselt oluline paranemine IBDQ koguskooris, EQ-5D ja EQ-5D VAS tulemustes ning SF-36 vaimse komponendi koguskooris ja SF-36 füüsilise komponendi koguskooris võrreldes platseeboga. Need paranemised püsisid ustekinumabiga ravitud patsientidel uuringus UNIFI-M kuni 44. nädalani. IBDQ ja SF-36 abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis üldjuhul uuringu jätkufaasi jooksul kuni 200. nädalani. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi, esines oluliselt suurem paranemine töö produktiivsuses, hinnatuna üldise töövõimetuse ja langenud aktiivsuse ulatuslikuma vähenemisena WPAI-GH küsimustiku alusel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Hospitaliseerimised ja haavandilise koliidiga seotud kirurgilised operatsioonid Kuni uuringu UNIFI-I 8. nädalani oli haavandilise koliidi haigusega seotud patsientide hospitaliseerimiste osakaal ustekinumabi soovitatava annuse rühmas (1,6%, 5/322) oluliselt väiksem kui platseeborühma patsientidel (4,4%, 14/319) ning ustekinumabi soovitatava sissejuhatava annuse rühmas ei tehtud ühelegi patsiendile haavandilise koliidi haigusega seotud kirurgilist operatsiooni, võrreldes platseeborühma patsientidega: 0,6% (2/319).

Kuni uuringu UNIFI-M 44. nädalani esines ustekinumabi kombineeritud rühmas oluliselt väiksemal arvul haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi (2,0%, 7/348) võrreldes platseeborühma patsientidega (5,7%, 10/175). Kuni 44. nädalani tehti haavandilise koliidiga seotud kirurgilisi

protseduure ustekinumabi rühma patsientidele arvuliselt vähem (0,6%, 2/348) kui platseeborühma patsientidele (1,7%, 3/175). Immunogeensus Ravi ajal ustekinumabiga võivad tekkida ustekinumabivastased antikehad, mis enamasti on neutraliseerivad. Ustekinumabivastaste antikehade teke on seotud nii ustekinumabi suurenenud kliirensiga kui ka ustekinumabi efektiivsuse vähenemisega, välja arvatud Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel, kellel toime vähenemist ei ole täheldatud. Puudub ilmne seos ustekinumabivastaste antikehade olemasolu ja süstekoha reaktsioonide tekke vahel.

Naastuline psoriaas lastel On näidatud, et ustekinumab parandab 6-aastastel ja vanematel naastulise psoriaasiga lastel nähte ja sümptomeid ning tervisega seotud elukvaliteeti.

Noorukid (12...17-aastased) Ustekinumabi efektiivsust uuriti 110-l mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 12…17-aastasel lapsel mitmekeskuselises III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (CADMUS). Patsiendid randomiseeriti saama kas platseebot (n = 37), ustekinumabi soovitatavat annust (vt lõik 4.2, n = 36) või poolt ustekinumabi soovitatavast annusest (n = 37) subkutaanse süstena nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala tagant. 12. nädalal viidi platseebot saanud patsiendid üle ravile ustekinumabiga.

Uuringusse sobisid patsiendid, kellel oli PASI ≥ 12, PGA ≥ 3, BSA haaratus vähemalt 10% ja kes olid süsteemse ravi või fototeraapia kandidaadid. Ligikaudu 60%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude tavapärase süsteemse raviga või fototeraapiaga. Ligikaudu 11%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude bioloogiliste preparaatidega.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide osakaal, kes saavutasid 12. nädalaks PGA skoori puhas (0) või minimaalne (1). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid PASI 75, PASI 90, laste dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) muutust algtasemest, PedsQL-i (Paediatric Quality of Life Inventory) skaala koguskoori muutust algtasemest 12. nädalaks. Võrreldes platseeboga näitasid ustekinumabiga ravitud patsiendid 12. nädalal märkimisväärselt suuremat paranemist psoriaasi osas ja paremat tervisega seotud elukvaliteeti (tabel 12).

Kõiki patsiente jälgiti pärast uuritava ühendi manustamist efektiivsuse suhtes kuni 52 nädalat. Erinevus ustekinumabiga ravitud patsientide ja platseebot saanud patsientide vahel nende patsientide proportsioonis, kellel esines PGA skoor puhas (0) või minimaalne (1) või kes saavutasid PASI 75, tekkis esimesel algtasemejärgsel visiidil 4. nädalal ja saavutas maksimumi 12. nädalaks. PGA, PASI, CDLQI ja PedsQL paranemine püsis kuni 52. nädalani (tabel 12). Tabel 12. 12. ja 52. nädala esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte Randomiseeritud patsiente 37 36 35 PGA PGA puhas (0) või minimaalne (1) PGA puhas (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%) PASI PASI 75 reageerijad 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%) PASI 90 reageerijad 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%) PASI 100 reageerijad 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%) CDLQI

CDLQI 0 või 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%) PedsQL Muutus algtasemest Keskmine (SD)d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92) a p < 0,001 b CDLQI: CDLQI on dermatoloogiline tööriist, et hinnata nahaprobleemi toimet tervisega seotud elukvaliteedile lastel. CDLQI 0 või 1 näitab, et mõju lapse elukvaliteedile puudub. c p = 0,002 d PedsQL: PedsQL on üldine tervisega seotud elukvaliteedi näitaja, mis on välja töötatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. Platseeborühmas 12. nädalaks, n = 36 e p = 0,028 Platseebokontrolli perioodil 12. nädalani olid nii soovitatava annuse kui ka soovitatavast annusest poole väiksema annuse rühmad üldiselt esmase tulemusnäitaja poolest võrreldavad (vastavalt 69,4% ja 67,6%), kuigi kõrgema taseme efektiivsuse kriteeriumides (nt PGA puhas (0), PASI 90) oli tõendeid annusele reageerimisest. Pärast 12. nädalat oli efektiivsus üldiselt parem ja püsivam soovitatava annuse rühmas kui soovitatavast annusest poole väiksema annuse rühmas, kus iga 12. nädala annustamisintervalli lõpuks täheldati sagedamini väikest efektiivsuse nõrgenemist. Soovitatava annuse ja soovitatavast annusest poole väiksema annuse ohutusprofiilid olid sarnased. Lapsed (6...11-aastased) Ustekinumabi efektiivsust uuriti 44-l mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 6...11-aastasel lapsel avatud üheharulises mitmekeskuselises III faasi uuringus (CADMUS Jr.). Patsiendid said ravi ustekinumabi soovitatava annusega (vt lõik 4.2; n = 44), mis manustati subkutaanse süstena nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala järel.

Uuringusse sobisid patsiendid, kellel oli PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 ja vähemalt 10% BSA haaratus ja kes olid süsteemse ravi või fototeraapia kandidaadid. Ligikaudu 43%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude tavapärase süsteemse raviga või fototeraapiaga. Ligikaudu 5%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude bioloogiliste preparaatidega.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide osakaal, kes saavutasid 12. nädalaks PGA skoori puhas (0) või minimaalne (1). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid PASI 75, PASI 90 ja muutust algtasemest laste dermatoloogilises elukvaliteedi indeksis (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) 12. nädalaks. Võrreldes platseeboga näitasid ustekinumabiga ravitud patsiendid 12. nädalal kliiniliselt olulist psoriaasi paranemist ja paremat tervisega seotud elukvaliteeti (tabel 13).

Kõiki patsiente jälgiti pärast uuritava ühendi manustamist efektiivsuse suhtes kuni 52 nädalat. Nende patsientide, kellel esines PGA skoor puhas (0) või minimaalne (1) 12. nädalal, osakaal oli 77,3%. Efektiivsust (määratletud kui PGA 0 või 1) täheldati juba esimesel ravi alustamisele järgnenud visiidil 4. nädalal ning patsientide osakaal, kes saavutasid PGA skoori 0 või 1, suurenes kuni 16. nädalani ja jäi siis suhteliselt stabiilseks kuni 52. nädalani. Paranemine PGA-s, PASI-s ja CDLQI-s püsis kogu 52 nädala jooksul (tabel 13). Tabel 13. 12. ja 52. nädala esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte Kaasatud patsientide arv 44 41 PGA PGA puhas (0) või minimaalne (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%) PGA puhas (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%) PASI PASI 75 reageerijad 37 (84,1%) 36 (87,8%) PASI 90 reageerijad 28 (63,6%) 29 (70,7%)

PASI 100 reageerijad 15 (34,1%) 22 (53,7%) CDLQIa Ravieelselt CDLQI > 1 väärtusega (N = 39) (N = 36) patsiendid CDLQI 0 või 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) a CDLQI: CDLQI on dermatoloogiline tööriist, et hinnata nahaprobleemi toimet tervisega seotud elukvaliteedile lastel. CDLQI 0 või 1 näitab, et mõju lapse elukvaliteedile puudub. Crohni tõbi lastel Mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega (määratletud laste Crohni tõve aktiivsusindeksi [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI] skoorina > 30) lastel läbi viidud mitmekeskuselises III faasi uuringus (UNITI-Jr) hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 101 lapsel vanuses 2 aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 10 kg, kes said ravi 48 nädala jooksul (8 nädalat sissejuhatavat ravi ja 40 nädalat säilitusravi). Uuringusse kaasati 2 patsienti vanuses 2 kuni 5 aastat ja 18 patsienti vanuses 6 kuni 11 aastat; 29 patsiendi kehakaal oli vähem kui 40 kg, sh 11 patsiendi kehakaal vähem kui 30 kg. Uuringusse kaasatud patsientidel oli kas ebapiisav ravivastus eelnevale bioloogilisele või tavapärasele Crohni tõve ravile või nad ei talunud seda. Uuring hõlmas avatud sissejuhatavat ravi, mille käigus manustati intravenoosselt ühekordne ligikaudu 6 mg/kg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40 kg) või 250 mg/m2 (patsientidele kehakaaluga alla 40 kg, BSA alusel) ustekinumabi annus (vt lõik 4.2), ja sellele järgnes randomiseeritud topeltpime subkutaanse säilitusravi skeem, mille jooksul manustati 90 mg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40 kg) või 60 mg/m2 (patsientidele kehakaaluga alla 40 kg, BSA alusel) ustekinumabi (vt Otulfi süstelahus (viaalis) ja süstelahus süstlis ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2) kas iga 8 nädala või iga 12 nädala järel.

Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon sissejuhatava ravi 8. nädalal (määratletud PCDAI skoorina ≤ 10). Kliinilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli 46,5% (47/101), mis on võrreldav täiskasvanutel ustekinumabi III faasi uuringutes täheldatuga.

Kliinilist ravivastust täheldati juba nii vara kui 3. nädalal. Kliinilise ravivastusega patsientide osakaal 8. nädalal (määratletud kui PCDAI skoori vähenemine võrreldes algtasemega > 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei ületanud 30 punkti) oli 84,2% (85/101).

101 patsiendist, kes said i.v. sissejuhatavat ravi, jätkasid 97 (96,0%) säilitusravi perioodis ja neist 85 patsiendil esines ravivastus sissejuhatavale ravile.

Tabelis 14 on esitatud teiseste tulemusnäitajate analüüs säilitusravi 44. nädala andmete abil.

Tabel 14. Kokkuvõte teisestest tulemusnäitajatest säilitusravi 44. nädalal Kliiniline remissioon * 48,8% (20/41) 59,1% (26/44) 54,1% (46/85) Kortikosteroididevaba kliiniline 46,3% (19/41) 59,1% (26/44) 52,9% (45/85) remissioon § Kliiniline remissioon patsientidel, 73,9% (17/23) 62,5% (15/24) 68,1% (32/47) kes olid kliinilises remissioonis sissejuhatava ravi 8. nädalal * Kliiniline ravivastus † 56,1% (23/41) 63,6% (28/44) 60,0% (51/85) Endoskoopiline ravivastus £ 25,0% (10/40) 30,2% (13/43) 27,7% (23/83) * Kliinilist remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti. § Kortikosteroididevaba remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤ 10 punkti, kusjuures patsient ei olnud saanud kortikosteroide vähemalt 90 päeva jooksul enne säilitusravi 44. nädalat.

† Kliinilist ravivastust määratleti kui PCDAI skoori vähenemist algtasemest ≥ 12,5 punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei olnud üle 30. £ Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥ 50% vähenemist või SES-CD skoori ≤ 2 patsientidel, kelle algtaseme SES-CD skoor oli ≥ 3. Annustamissageduse kohandamine Patsiendid, kellel pärast säilitusraviskeemiga alustamist oli tekkinud ravivastuse kadumine (loss of response, LOR) PCDAI skoori alusel, vastasid annuse kohandamise nõuetele. Patsiendid viidi üle kas iga 12 nädala järel manustamiselt iga 8 nädala järel manustamisele või jätkasid oma ravi iga 8 nädala järel (simuleeritud kohandamine). 2 patsiendi annust kohandati, viies nad üle lühemale annustamisintervallile. Nende patsientide puhul saavutati kliiniline remissioon 100% (2/2) patsientidest 8 nädalat pärast annuse kohandamist. Mõlema raviskeemi patsiendid (ravi iga 12 nädala või iga 8 nädala järel), kes ei saavutanud ravivastust säilitusravi 8. nädalaks või kellel ravivastus kadus ja ustekinumabi sisaldus oli väike (tasakaalukontsentratsioonil 8 nädala ustekinumabi minimaalne kontsentratsioon < 1,4 µg/ml), olid sobivad osalemaks valikulises ekspositsiooni optimeerimise alamuuringus. Selle avatud alamuuringu kestus oli vähemalt 16 nädalat, mis hõlmas subkutaanset säilitusravi skeemi 90 mg ustekinumabi või 60 mg/m2 ustekinumabiga (BSA alusel), mida manustati iga 4 nädala järel. Sellesse alamuuringusse kaasati kokku 26 patsienti. Osalenud patsientidest 11 (42,3%) viidi üle iga 12 nädala järel manustamiselt iga 4 nädala järel manustamisele ning 15 (57,7%) viidi üle iga 8 nädala järel manustamiselt iga 4 nädala järel manustamisele. 16. nädalal, pärast annustamissageduse muutmist, oli 95,0% (19/20) hinnatavatest patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ja 50,0% (10/20) olid kliinilises remissioonis.

Sissejuhatava annustamisskeemi ja mõlema säilitusannuse skeemi ohutusprofiilid 2-aastaste ja vanemate laste populatsioonis on võrreldavad sellega, mis tuvastati Crohni tõvega täiskasvanute populatsioonis (vt lõik 4.8). Põletiku biomarkerid seerumis ja roojas Säilitusravi 44. nädalal olid keskmised (SD) muutused võrreldes algtasemega C-reaktiivse valgu (CRV) ja rooja kalprotektiini kontsentratsioonide puhul vastavalt -6,65 (18,609) mg/l ja -716,9 (2597,66) mg/kg.

Tervisega seotud elukvaliteet Pärast 52. nädalat täheldati IMPACT-III koguskooride ja kõigi alamskooride (soolesümptomid, kurnatuse süsteemsed sümptomid ja heaolu) kliiniliselt olulist paranemist.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta haavandilise koliidi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tervetel isikutel oli mediaanaeg, mis kulus maksimaalse seerumikontsentratsiooni (t ) saavutamiseks pärast ühekordse 90 mg annuse subkutaanset manustamist, 8,5 ööpäeva. Pärast ustekinumabi ühekordse 45 mg või 90 mg subkutaanse annuse manustamist olid t -i väärtuste mediaanid psoriaasiga patsientidel sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutega. Pärast ühekordset subkutaanset manustamist oli ustekinumabi absoluutne biosaadavus psoriaasiga patsientidel hinnanguliselt 57,2%. Jaotumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala (Vz) mediaan vahemikus 57 kuni 83 ml/kg.

Biotransformatsioon Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada. Eritumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel süsteemse kliirensi (CL) mediaan vahemikus 1,99 kuni 2,34 ml/ööpäevas/kg. Ustekinumabi poolväärtusaja (t ) mediaan oli psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel ligikaudu 3 nädalat, jäädes kõigi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi uuringute lõikes vahemikku 15 kuni 32 ööpäeva. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis olid näiv kliirens (CL/F) ja näiv jaotusruumala (V/F) psoriaasiga patsientidel vastavalt 0,465 l/ööpäevas ja 15,7 l. Sugu ustekinumabi näivat kliirensit ei mõjutanud. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis näidati, et patsientidel, kellel tekkisid ustekinumabi suhtes antikehad, on tendents ustekinumabi suuremale kliirensile. Lineaarsus Ustekinumabi süsteemne ekspositsioon (C ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09 mg/kg kuni 4,5 mg/kg või pärast ühekordset subkutaanset manustamist annusevahemikus ligikaudu 24 mg kuni 240 mg. Ühekordne annus versus mitmekordsed annused Ustekinumabi seerumikontsentratsiooni-aja profiilid olid pärast ühekordset või mitmekordset subkutaanset manustamist üldiselt ennustatavad. Psoriaasiga patsientidel saavutati ustekinumabi seerumi tasakaalukontsentratsioon 28. nädalaks pärast esialgse subkutaanse annuse manustamist nädalatel 0 ja 4, millele järgnesid annustamised iga 12 nädala järel. Tasakaalukontsentratsiooni mediaan jäi vahemikku 0,21 μg/ml kuni 0,26 μg/ml (45 mg) ja 0,47 μg/ml kuni 0,49 μg/ml (90 mg). Kui ustekinumabi manustati subkutaanselt iga 12 nädala järel, ei täheldatud aja jooksul mingit seerumikontsentratsiooni kumuleerumist.

Pärast intravenoosset annust ligikaudu 6 mg/kg manustati Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidele alates 8. nädalast ustekinumabi 90 mg subkutaanseid säilitusannuseid iga 8 või 12 nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsioon oli saabunud teise säilitusannuse manustamise ajaks. Crohni tõvega patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 1,97 mikrogrammi/ml kuni 2,24 mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 8 nädala järel) või 0,61 mikrogrammi/ml kuni 0,76 mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 12 nädala järel). Haavandilise koliidiga patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 2,69 mikrogrammi/ml kuni 3,09 mikrogrammi/ml või 0,92 mikrogrammi/ml kuni 1,19 mikrogrammi/ml 90 mg ustekinumabi manustamisel vastavalt iga 8 nädala või iga 12 nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalne tase pärast 90 mg ustekinumabi manustamist iga 8 nädala järel seostus kõrgema kliinilise remissiooni määraga võrreldes ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalse tasemega pärast 90 mg manustamist iga 12 nädala järel. Kehakaalu mõju farmakokineetikale Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis, kasutades andmeid psoriaasiga patsientidelt, leiti, et kõige olulisem ustekinumabi kliirensi mõjutaja on kehakaal. Patsientidel, kelle kehakaal oli > 100 kg, oli CL/F mediaan ligikaudu 55% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehakaal oli ≤ 100 kg. Patsientidel, kelle kehakaal oli > 100 kg, oli V/F mediaan ligikaudu 37% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehakaal oli ≤ 100 kg. Suurema kehakaaluga patsientidel (> 100 kg) oli ustekinumabi minimaalse seerumikontsentratsiooni mediaan 90 mg annuse grupis võrreldav väiksema kehakaaluga (≤ 100 kg) patsientidel 45 mg annuse grupis täheldatud vastava kontsentratsiooniga. Sarnased tulemused saadi kinnitavast populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist, milles kasutati psoriaatilise artriidiga patsientide andmeid.

Annustamisintervallide kohandamine Põhinedes Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidelt kogutud andmetel ja populatsiooni FK analüüsil, esinesid randomiseeritud isikutel, kellel kadus ravivastus, ajateljel ustekinumabi väiksemad

seerumikontsentratsioonid võrreldes patsientidega, kellel ravivastus ei kadunud. Crohni tõve korral seostus annuse kohandamine 90 mg-lt iga 12 nädala järel 90 mg-ni iga 8 nädala järel ustekinumabi minimaalsete kontsentratsioonide suurenemisega seerumis ning kaasneva efektiivsuse suurenemisega. Haavandilise koliidi puhul näidati populatsiooni farmakokineetika põhise simulatsiooniga, et kohandades annust 90 mg-lt iga 12 nädala järel 90 mg-ni iga 8 nädala järel, võib tulemusena oodata ustekinumabi tasakaaluseisundi minimaalsete kontsentratsioonide 3-kordset suurenemist. Lisaks sellele näitavad kliinilise uuringu andmed haavandilise koliidiga patsientidelt, et on tõendatud ekspositsiooni-ravivastuse positiivne seos minimaalsete kontsentratsioonide ja kliinilise remissiooni ning limaskesta paranemise vahel. Patsientide erirühmad Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Ustekinumabi farmakokineetika oli psoriaasi ja haavandilise koliidiga Aasia ja mitte-Aasia päritoluga patsientidel üldiselt võrreldav.

Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini tase seerumis, sugu ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Lisaks sellele mõjutasid Crohni tõve puhul kliirensi erinevusi C-reaktiivne valk, TNF antagonistravi ebaõnnestumise staatus ja rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu). Nende kaasmuutujate mõju vastavatele FK parameetritele oli ±20% piires tüüpilistest või referentsväärtustest, seega ei ole nende kaasmuutujate puhul annuse kohandamine õigustatud. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt ustekinumabi jaotumist.

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis ei leitud tõendeid selle kohta, et tubaka või alkoholi tarvitamine mõjutaks ustekinumabi farmakokineetikat.

Ustekinumabi biosaadavus pärast manustamist süstla või pen-süstliga oli võrreldav.

CYP450 ensüümide regulatsioon Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitro uuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10 ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik 4.5) aktiivsust.

Et hinnata ustekinumabi mõju tsütokroom P450 ensüümide aktiivsusele pärast sissejuhatava annuse ja säilitusannuste manustamist aktiivse Crohni tõvega patsientidele (n = 18), viidi läbi I faasi avatud ravimikoostoimeuuring (uuring CNTO1275CRD1003). Crohni tõvega patsientidele samaaegselt manustatud ustekinumabi heaks kiidetud soovitatavate annuste puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ega midasolaami (CYP3A substraat) kontsentratsioonides (vt lõik 4.5). Lapsed

Seerumi ustekinumabi kontsentratsioonid 6…17-aastastel psoriaasiga lastel, keda raviti kehakaalul põhineva soovitatud annusega, olid üldiselt võrreldavad täiskasvanute annusega ravitud täiskasvanute omadega, samas kui seerumi ustekinumabi kontsentratsioonid psoriaasiga 12...17-aastastel lastel (CADMUS), keda raviti kehakaalul põhinevast soovitatavast annusest poole väiksema annusega, olid üldiselt väiksemad kui täiskasvanutel.

Seerumi tasakaalukontsentratsioonid 2-aastastel ja vanematel Crohni tõvega lastel kehakaaluga vähemalt 10 kg olid võrreldavad Crohni tõvega täiskasvanute rühmal täheldatuga.

Patsientidel, kellel esines ravivastuse kadumine ja ustekinumabi väike sisaldus, kohandati annust

säilitusravi annuseni, mida manustati iga 4 nädala järel. Ustekinumabi kontsentratsioonid seerumis suurenesid pärast annuse eskaleerimist ning püsisid kontsentratsioonivahemikus, mis vastab täiskasvanute heakskiidetud annusele iga 8 nädala järel manustamise korral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel läbi viidud arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei täheldatud mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele.

Annused, mida kasutati loomkatsetes, olid kuni ligikaudu 45 korda suuremad kui kõige suuremad annused, mida manustatakse psoriaasiga patsientidele ja need andsid ahvidel maksimaalse plasmakontsentratsiooni, mis oli rohkem kui 100 korda suurem inimestel täheldatust.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, millel on ristuv reaktiivsus näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-histidiin Polüsorbaat 80 (E433) Sahharoos Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Otulfi 45 mg süstelahus 3 aastat

Otulfi 45 mg süstelahus süstlis 3 aastat Otulfi 90 mg süstelahus süstlis 3 aastat

Üksikuid süstleid võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C maksimaalselt ühe kuni 30-päevase perioodi jooksul originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Kirjutage välispakendile selleks ette nähtud kohta kuupäev, mil süstel võeti esmakordselt külmkapist välja, ning hävitamise kuupäev. Hävitamise kuupäev ei tohi olla hilisem kui karbile trükitud kõlblikkusaeg. Kui süstlit on hoitud toatemperatuuril (kuni 30 °C), ei tohi seda enam külmkappi tagasi panna. Süstel tuleb hävitada, kui seda ei ole kasutatud 30-päevase toatemperatuuril hoidmise jooksul või esialgse kõlblikkusaja saabumiseks, sõltuvalt sellest, kumb neist on varasem.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal või süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Vajadusel võib üksikuid süstleid hoida toatemperatuuril, kuni 30 °C (vt lõik 6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Otulfi 45 mg süstelahus 0,5 ml lahust I tüüpi klaasist 3 ml viaalis, mis on suletud kaetud klorobutüülkummist punnkorgiga.

Otulfi 45 mg süstelahus süstlis 0,5 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest 29G õhukese seinaga ½-tolline nõel, lateksivaba nõelakate ja bromobutüülkummist kolvi punnkork. Süstlile on paigaldatud passiivne turvakaitse.

Otulfi 90 mg süstelahus süstlis 1 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest 29G õhukese seinaga ½-tolline nõel, lateksivaba nõelakate ja bromobutüülkummist kolvi punnkork. Süstlile on paigaldatud passiivne turvakaitse.

Otulfi on saadaval pakendites, milles on 1 viaal, või pakendites, milles on 1 süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaali või süstlit ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne subkutaanset manustamist hinnata visuaalselt võõrosakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes. Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni hele pruunikaskollane ning võib sisaldada mõningaid väikesi poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. Selline välimus ei ole valgulahuste puhul ebaharilik. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub muid osakesi. Enne manustamist tuleb Otulfi’l lasta seista kuni toatemperatuuri saavutamiseni (ligikaudu pool tundi). Detailne kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes.

Otulfi ei sisalda säilitusaineid; seetõttu ei tohi viaali või süstlasse jäänud kasutamata ravimit kasutada. Otulfi tarnitakse steriilses ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaalis või ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstlis. Süstalt/süstlit, nõela ja viaali ei tohi uuesti kasutada. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Üheannuselise viaaliga on soovitatav kasutada 1 ml süstalt koos nõelaga, mille suurus on 27 G, ½ tolli (13 mm).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d. Hoehe Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Otulfi 45 mg süstelahus EU/1/24/1863/004

Otulfi 45 mg süstelahus süstlis EU/1/24/1863/001

Otulfi 90 mg süstelahus süstlis EU/1/24/1863/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. september 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Otulfi 45 mg süstelahus pen-süstlis Otulfi 90 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Otulfi 45 mg süstelahus pen-süstlis Üks pen-süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5 ml lahuses. Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab 0,02 mg polüsorbaat 80 ühes pen-süstlis, mis vastab 0,04 mg/ml.

Otulfi 90 mg süstelahus pen-süstlis Üks pen-süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi (ustekinumabum) 1 ml lahuses. Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab 0,04 mg polüsorbaat 80 ühes pen-süstlis, mis vastab 0,04 mg/ml.

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on suunatud interleukiin (IL)-12/23 vastu ning toodetud hiina hamstri munasarja rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Otulfi 45 mg süstelahus pen-süstlis Süstelahus (süstevedelik).

Otulfi 90 mg süstelahus pen-süstlis Süstelahus (süstevedelik).

Selge ja värvitu kuni veidi pruunikaskollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

Otulfi on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanutel, kellel teised süsteemsed raviviisid ei anna ravivastust või esineb vastunäidustusi või talumatust teiste süsteemsete raviviiside suhtes, sh tsüklosporiini, metotreksaadi (MTX) või PUVA-ravi (psoraleen ja ultraviolett-A) suhtes (vt lõik 5.1). Psoriaatiline artriit (PsA)

Otulfi üksinda või kombinatsioonis MTX-ga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidele, kui vastus eelnevale ravile mittebioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR) ei ole olnud piisav (vt lõik 5.1).

Crohni tõbi Otulfi on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFα antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Haavandiline koliit

Otulfi on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Otulfi’ga ravi tohib läbi viia nende arstide järelevalve all ja juhendamisel, kellel on kogemusi selliste seisundite diagnoosimises ja ravis, mille raviks Otulfi on näidustatud.

Annustamine

Naastuline psoriaas Subkutaanselt manustatav Otulfi algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel.

Patsientide puhul, kes ei ole ravile reageerinud ka pärast 28-nädalast ravi, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Patsiendid kehakaaluga > 100 kg Patsientidele, kes kaaluvad üle 100 kg, manustatakse subkutaanselt 90 mg algannus, millele järgneb 90 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Neil patsientidel oli efektiivne ka 45 mg annus. Siiski oli 90 mg annus veelgi tõhusam (vt lõik 5.1, tabel 4).

Psoriaatiline artriit (PsA) Subkutaanselt manustatav Otulfi algannus on 45 mg, millele järgneb 45 mg annus 4 nädalat hiljem ja seejärel iga 12 nädala järel. Üle 100 kg kehakaaluga patsientidel võib teise võimalusena kasutada annust 90 mg.

Patsientidel, kellel ei ole tekkinud ravivastust kuni 28-nädalase raviga, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vajalik (vt lõik 4.4). Neeru- ja maksakahjustus Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole ustekinumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed Ustekinumabi ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel psoriaasiga lastel ja alla 18-aastastel psoriaatilise artriidiga lastel ei ole veel tõestatud. Pen-süstli kasutamist ei ole uuritud lastel ja seda ei ole soovitatav kasutada lastel. Teave annustamise ning manustamisviisi kohta psoriaasiga 6-aastastel ja vanematel lastel: vt süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.

Crohni tõbi ja haavandiline koliit Raviskeemi alusel manustatakse Otulfi esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta: vt Otulfi 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.

Esimene Otulfi 90 mg subkutaanne annus manustatakse 8 nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust 8 nädalat pärast esimest subkutaanset annust, võivad sel ajal saada teise subkutaanse annuse (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel kaob ravivastus iga 12 nädala järel manustamisel, võib olla kasu annustamisintervallide lühendamisest 8 nädalani (vt lõik 5.1, lõik 5.2).

Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest hinnangust jätkuda kas iga 8 nädala järel või iga 12 nädala järel (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kellel 16 nädalat pärast i.v. sissejuhatava ravi annust või 16 nädalat pärast 8-nädalaste annustamisintervallidega säilitusannustele üleminekut ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Otulfi’ga ravi ajal võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide kasutamist. Patsientidel, kes saavutavad Otulfi’ga ravivastuse, võib vastavalt ravistandarditele kortikosteroidravi vähendada või ära jätta.

Crohni tõve või haavandilise koliidi puhul on pärast ravi katkestamist ravi jätkamine subkutaansete annustega iga 8 nädala järel ohutu ja efektiivne.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Neeru- ja maksakahjustus Selles patsiendirühmas ei ole ustekinumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed

Pen-süstlis ustekinumabi ohutus ja efektiivsus Crohni tõvega alla 2-aastastel lastel või haavandilise koliidiga alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad ja seda ei ole soovitatav kasutada lastel. Teave annustamise ning manustamisviisi kohta Crohni tõvega 2-aastastel ja vanematel lastel: vt infusioonilahuse kontsentraadi ja süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.

Manustamisviis Otulfi 45 mg ja 90 mg pen-süstlid on mõeldud ainult subkutaanseks süsteks. Võimalusel tuleb süstekohana vältida psoriaatilisi nahapiirkondi. Pärast vastava subkutaanse süstimistehnika koolituse läbimist võivad patsiendid ise või nende hooldajad Otulfi’t süstida, kui arst leiab, et see on sobilik. Arst peab siiski tagama asjakohase patsientide jälgimise. Patsiendile või tema hooldajale tuleb öelda, et ta süstiks määratud Otulfi koguse vastavalt pakendi infolehes toodud juhistele. Põhjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehes.

Täiendavad juhised valmistamiseks ja erihoiatused ravimi käsitlemiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Infektsioonid Ustekinumabil võib olla potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel on ustekinumabi saanutel täheldatud tõsiseid bakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone (vt lõik 4.8).

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, sh tuberkuloosi reaktivatsioonist, teistest oportunistlikest bakteriaalsetest infektsioonidest (sh atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon, listeria meningiit, legionella pneumoonia ja nokardioos), oportunistlikest seeninfektsioonidest, oportunistlikest viirusinfektsioonidest (sh herpes simplex 2 põhjustatud entsefaliit) ja parasiitide infektsioonidest (sh silma toksoplasmoos).

Ettevaatust tuleb rakendada, kui kaalutakse Otulfi manustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastekkivaid infektsioone (vt lõik 4.3).

Enne Otulfi’ga ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. Otulfi’t ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik 4.3). Latentse tuberkuloosi raviga tuleb alustada enne Otulfi manustamist. Enne Otulfi’ga ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravi kulgu ei ole võimalik kinnitada. Otulfi’t saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja Otulfi’t ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada.

Pahaloomulised kasvajad Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnedel patsientidel, kes said ustekinumabi kliinilistes uuringutes, ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel, tekkisid pahaloomulised nahakasvajad ja nahaga mitteseotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik 4.8). Psoriaasiga patsientidel, kes on oma haiguse kestel saanud ravi teiste bioloogiliste ravimitega, võib olla suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis ustekinumabiga ravi ajal pahaloomuline kasvaja. Seega tuleb Otulfi manustamisel sellistele patsientidele rakendada ettevaatust. Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne immunosupressantravi või PUVA-ravi anamneesiga patsiente, tuleb jälgida nahavähi tekke suhtes (vt lõik 4.8).

Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise tõsise ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivat ravi ja Otulfi kasutamine katkestada (vt lõik 4.8).

Ustekinumabi müügiloa väljastamise järgse kasutamise jooksul on teatatud allergilise alveoliidi, eosinofiilse pneumoonia ja mitteinfektsioosse organiseeruva pneumoonia juhtudest. Kliinilisteks ilminguteks olid köha, düspnoe ja interstitsiaalsed infiltraadid, mis tekkisid pärast ühe kuni kolme annuse manustamist. Tõsiste tagajärgede hulka kuulusid hingamispuudulikkus ja pikenenud haiglaravi. Teatati seisundi paranemisest pärast ustekinumabi manustamise lõpetamist ning mõnedel

juhtudel ka kortikosteroidide manustamisest. Kui infektsioon on välistatud ja diagnoos on kinnitatud, tuleb lõpetada ustekinumabi manustamine ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8). Kardiovaskulaarsed sündmused Psoriaasiga patsientidel, kes said ustekinumabi turuletulekujärgses jälgimisuuringus, on täheldatud kardiovaskulaarseid sündmusi, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarsed juhud. Ravi ajal Otulfi’ga tuleb regulaarselt hinnata kardiovaskulaarsete haiguste riskitegureid.

Vaktsineerimine Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nagu Bacillus Calmette-Guerin’i, BCG) ei soovitata koos Otulfi’ga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine, ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest transmissioonist elusvaktsiinide mõjul ustekinumabi saavatele patsientidele. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini manustamist tuleb Otulfi’ga ravi pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15 nädalaks peatada ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2 nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peavad enne vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Patsiendid, kes saavad Otulfi’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi ustekinumabiga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik 5.1).

Samaaegne immunosupressiivne ravi Ustekinumabi tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sh bioloogilisi preparaate või fototeraapiat. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja Otulfi samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.5).

Immunoteraapia Ustekinumabi ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas ustekinumab võib allergia immunoteraapiat mõjutada. Tõsised nahareaktsioonid Psoriaasiga patsientidel on pärast ravi ustekinumabiga teatatud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik 4.8). Naastulise psoriaasiga patsientidel võib haiguse loomuliku kulu käigus tekkida erütrodermiline psoriaas, mille sümptomid võivad olla eristamatud eksfoliatiivsest dermatiidist. Patsiendi psoriaasi jälgimisel peavad arstid olema valvsad erütrodermilise psoriaasi ja eksfoliatiivse dermatiidi sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi Otulfi’ga lõpetada.

Luupusega seotud seisundid Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud luupusega seotud seisundite, sh kutaanse erütematoosse luupuse ja luupusesarnase sündroomi, juhtudest. Kui tekivad nahakahjustused, eriti päikese eest kaitsmata piirkondades või kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient kohe pöörduma arsti poole. Kui luupusega seotud seisundi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi ustekinumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Patsientide erirühmad

Eakad Kinnitatud näidustuste kliinilistes uuringutes ei täheldatud 65-aastastel ja vanematel ustekinumabi saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses võrreldes nooremate patsientidega, kuid 65-aastaste ja vanemate patsientide arv ei olnud piisav, et hinnata nende ravivastust võrreldes nooremate patsientidega. Kuna eakate patsientide populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega. Teadaolevat toimet omav abiaine

Otulfi sisaldab polüsorbaat 80 (E433) Ravim sisaldab 0,02 mg polüsorbaat 80 ühes 0,5 ml pen-süstlis, mis vastab 0,04 mg/ml. Ravim sisaldab 0,04 mg polüsorbaat 80 ühes 1 ml pen-süstlis, mis vastab 0,04 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Sellega tuleb arvestada, kui patsiendil on teadaolevaid allergiaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos Otulfi’ga manustada.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

III faasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100 patsiendi andmetel (> 5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Ustekinumabi farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidele, eelnev kokkupuude TNFα vastaste ainetega psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ega eelnev kokkupuude bioloogiliste ravimitega (nt TNFα vastased ained ja/või vedolizumab) haavandilise koliidiga patsientidel.

Ühe in vitro uuringu ja ühe aktiivse Crohni tõvega patsientidel läbi viidud I faasi uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Ustekinumabi kasutamise ohutust ja tõhusust koos immunosupressantidega, sh bioloogiliste preparaatide või fototeraapiaga, ei ole psoriaasi uuringutes uuritud. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine ustekinumabi ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega ustekinumabi ohutust ja efektiivsust (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15 nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus Prospektiivselt kogutud andmed mõõduka arvu raseduste kohta pärast kokkupuudet ustekinumabiga, mille tulemused olid teada (sh enam kui 450 rasedust, mille puhul kokkupuude toimus esimesel trimestril), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute riski suurenemist vastsündinul. Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Olemasolev kliiniline kogemus on siiski piiratud. Ettevaatusabinõuna on soovitatav Otulfi kasutamist raseduse ajal vältida.

Ustekinumab läbib platsentaarbarjääri ja seda on tuvastatud raseduse ajal ustekinumabiga ravitud naissoost patsientidele sündinud imikute seerumis. Selle leiu kliiniline mõju on teadmata, kuid üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud imikutel võib olla suurenenud infektsioonirisk. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümne kuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Imetamine Piiratud andmed avaldatud kirjandusallikatest viitavad sellele, et ustekinumab eritub inimese rinnapiima väga väikestes kogustes. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada rinnapiimaga toitmine ravi ajal ja 15 nädalat pärast ravi lõppu või katkestada Otulfi’ga ravi, lähtudes rinnapiimaga toitmisest saadavast kasust lapsele ja Otulfi’ga ravi kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Otulfi ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed täiskasvanute kliiniliste uuringute kontrolliga perioodidel olid nasofarüngiit (esines 6,9%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,4%-l platseebot saanud patsientidest) ja peavalu (esines 7,0%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,2%-l platseebot saanud patsientidest). Ustekinumabiga teatatud kõige tõsisem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik 4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad ekspositsiooni täiskasvanud patsientidel ustekinumabile 14-s II ja III faasi uuringus 6710 patsiendil (4135 psoriaasiga ja/või psoriaatilise artriidiga, 1749 Crohni tõvega ja 826 haavandilise koliidiga patsienti). See hõlmab ekspositsiooni ustekinumabile psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel kestusega vähemalt 6 kuud (4577 patsienti) või vähemalt 1 aasta (3648 patsienti). 2194 psoriaasi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 4 aastat ning 1148 psoriaasi või Crohni tõvega patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 5 aastat.

Tabelis 1 on toodud kokkuvõte täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse

kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, sinusiit infestatsioonid Aeg-ajalt: tselluliit, hambainfektsioonid, vöötohatis, alumiste Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria) Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: depressioon Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu Respiratoorsed, rindkere ja Sage: orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Aeg-ajalt: ninakinnisus Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Naha ja nahaaluskoe Sage: kihelus kahjustused Aeg-ajalt: pustuloosne psoriaas, naha koorumine, akne Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage: seljavalu, lihasevalu, liigesevalu kahjustused Väga harv: luupusesarnane sündroom Üldised häired ja Sage: väsimus, erüteem süstekohal, valu süstekohal manustamiskoha Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh hemorraagiad, verevalumid, reaktsioonid süstekoha kõvaks tõmbumine, tursed ja kihelus), asteenia * Vt lõik 4.4. Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga, Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel läbi viidud platseebokontrolliga uuringutes oli infektsioonide ja raskete infektsioonide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nende kliiniliste uuringute platseebokontrolliga osas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,36 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,34 juhtu. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (30 tõsist infektsiooni 930 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03 juhtu (15 tõsist infektsiooni 434 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) (vt lõik 4.4).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 227 patsiendiaastat 6710 patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,85 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02 juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (289 tõsist infektsiooni 15 227 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ning teatatud tõsiste infektsioonide hulka kuulusid pneumoonia, anaalabstsess, tselluliit, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga, tuberkuloosi. Pahaloomulised kasvajad Platseebokontrolliga psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,11 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (1 patsient 929 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,23 juhtu (1 patsient 434 jälgimisperioodi patsientaasta kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,43 juhtu 100 jälgimisperioodi patsientaasta kohta (4 patsienti 929 jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,46 juhtu (2 patsienti 433 jälgimisperioodi patsientaasta kohta).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasid ustekinumabi ekspositsiooni 15 205 patsiendiaastat 6710 patsiendil, mediaanne järeljälgimise aeg oli 1,2 aastat: 1,7 aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6 aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3 aastat haavandilise koliidi uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) teatati 76 patsiendil 15 205 järeljälgimise patsiendiaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,50 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär = 0,94 (95% usaldusintervall: 0,73…1,18), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi kohta]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete nahavähkide olid eesnäärmevähk, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,46 juhtu jälgimisperioodi 100 patsientaasta kohta (69 patsienti jälgimisperioodi 15 165 patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (3 : 1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkusreaktsioonid Ustekinumabi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliiniliste uuringute kontrolliga perioodidel on nii lööbeid kui urtikaariat täheldatud < 1% patsientidest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ravimit ühekordselt veenisiseselt manustatud annuses 6 mg/kg, ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine kõrvaltoimete sümptomite või nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05.

Otulfi on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat (biosimilar). Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 valguliste p40 ühisalaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades nende tsütokiinide seondumist nende IL-12Rβ1

retseptorvalguga, mis paikneb immuunrakkude pinnal. Ustekinumab ei saa seonduda IL-12 või IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12Rβ1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumab tõenäoliselt täiendavat või antikeha poolt vahendatud IL-12 ja/või IL-23 retseptorit kandva raku tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells, APC), nagu makrofaagid ja dendriidi rakud, ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunsüsteemi funktsioneerimises; IL-12 stimuleerib naturaalseid tapjarakke ja viib CD4+ T-rakkude diferentseerumise T-helper 1 (Th1) fenotüübi suunda, IL-23 soodustab T-helper 17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL-23 ebanormaalset regulatsiooni on seostatud immuunsuse poolt vahendatud haigustega nagu psoriaas, psoriaatiline artriit, Crohni tõbi ja haavandiline koliit. Seondudes IL-12 ja IL-23 p40 ühisalaühikuga võib ustekinumab avaldada oma kliinilist toimet psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi korral läbi Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja takistamise, mis on kesksed nende haiguste patoloogias.

Crohni tõvega patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini väärtused. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel. Uuringu jätkufaasi jooksul hinnati CRV väärtust ja säilitusravi jooksul täheldatud vähenemised olid üldiselt püsivad kuni 252. nädalani.

Haavandilise koliidiga patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud CRV ning fekaalse kalprotektiini väärtused, vähenemine püsis kogu säilitusfaasi kestel ja uuringu jätkufaasi ajal kuni 200. nädalani.

Immuniseerimine Pikaajalise psoriaasi jätku-uuringu 2 (PHOENIX 2) ajal tekkis vähemalt 3,5 aasta jooksul ustekinumabiga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmal. Sama suurel hulgal täiskasvanud patsientidel, nii ustekinumabiga ravitud kui ka kontrollrühma patsientidel, tekkisid pneumokoki- ja teetanusevastased antikehad kaitsval tasemel ning sarnased antikehade tiitrid.

Kliiniline efektiivsus

Naastuline psoriaas (täiskasvanud patsiendid) Ustekinumabi ohutust ja tõhusust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 1996 patsiendil, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ja kellele sobis fototeraapia või süsteemne ravi. Lisaks võrreldi ustekinumabi ja etanertsepti randomiseeritud pimehindajaga aktiivse kontrolliga uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel, kellel oli esinenud ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus tsüklosporiini, MTX-i või PUVA suhtes. Psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) hinnati 766 patsienti. 53% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel samu annuseid iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg) ning ustekinumabi manustamist jätkati neil iga 12 nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti algselt saama ustekinumabi ja kes saavutasid psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi (PASI – Psoriasis Area and Severity Index) väärtuseks 75 (PASI paranemine vähemalt 75% võrra võrreldes algtasemega) nii nädalatel 28 kui 40, randomiseeriti uuesti saama kas ustekinumabi või platseebot (s.o ravi lõpetamine) iga 12 nädala järel. Patsientidel, kes randomiseeriti 40. nädalal uuesti platseebot saama, alustati ustekinumabiga ravi nende esialgse annustamisskeemi kohaselt uuesti, kui nende 40. nädalaks omandatud PASI paranemine oli vähemalt 50% ulatuses taandunud. Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 76 nädala jooksul.

Psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2) hinnati 1230 patsienti. 61% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel 0 ja 4 ravimit annuses 45 mg või 90 mg ning seejärel täiendava annuse nädalal 16. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel 0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel 12 ja 16 ustekinumabi (kas 45 mg või 90 mg). Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 52 nädala jooksul. Psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) hinnati 903 mõõduka kuni raske psoriaasiga patsienti, kellel esines ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus muu süsteemse ravi suhtes ja võrreldi ustekinumabi efektiivsust etanertsepti suhtes ning hinnati ustekinumabi ja etanertsepti ohutust. Uuringu 12-nädalase aktiivse kontrolliga osa jooksul randomiseeriti patsiendid saama etanertsepti (50 mg kaks korda nädalas), ustekinumabi 45 mg nädalatel 0 ja 4 või ustekinumabi 90 mg nädalatel 0 ja 4.

Psoriaasi uuringutes 1 ja 2 olid haiguse näitajad ravigruppide lõikes algtasemel üldiselt ühesugused, PASI skoori mediaan oli algtasemel 17 kuni 18, algtaseme kehapindala (BSA – Body Surface Area) mediaan ≥ 20 ja dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI – Dermatology Life Quality Index) mediaan oli vahemikus 10 kuni 12. Ligikaudu ühel kolmandikul (Psoriaasi uuring 1) ja ühel neljandikul (Psoriaasi uuring 2) uuringus osalejatest oli psoriaatiline artriit (PsA – Psoriatic Arthritis). Ka psoriaasi uuringus 3 täheldati samasugust haiguse raskusastet.

Neis uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kes saavutasid alates algtasemest kuni 12. nädalani PASI 75 skoori alusel ravivastuse (vt tabelid 2 ja 3).

Tabel 2. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte psoriaasi uuringus 1 (PHOENIX 1) ja psoriaasi uuringus 2 (PHOENIX 2) Psoriaasi uuring 1 Randomiseeritud patsientide 255 255 256 250 243 arv PASI 50 ravivastuse N (%) 26 (10%) 213 (84%) a 220 (86%) a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75 ravivastuse N (%) 8 (3%) 171 (67%) a 170 (66%) a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90 ravivastuse N (%) 5 (2%) 106 (42%) a 94 (37%) a 123 (49%) 135 (56%) PGAb puhas või minimaalne 10 (4%) 151 (59%) a 156 (61%) a 146 (58%) 160 (66%) N (%) ≤ 100 kg patsientide arv 166 168 164 164 153 PASI 75 ravivastuse N 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) (%) > 100 kg patsientide arv 89 87 92 86 90 PASI 75 ravivastuse N 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) (%)

Psoriaasi uuring 2 Randomiseeritud patsientide 410 409 411 397 400 arv PASI 50 ravivastuse N (%) 41 (10%) 342 (84%) a 367 (89%) a 369 (93%) 380 (95%) PASI 75 ravivastuse N (%) 15 (4%) 273 (67%) a 311 (76%) a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90 ravivastuse N (%) 3 (1%) 173 (42%) a 209 (51%) a 178 (45%) 217 (54%) PGAb puhas või minimaalne 18 (4%) 277 (68%) a 300 (73%) a 241 (61%) 279 (70%) N (%) ≤ 100 kg patsientide arv 290 297 289 287 280

PASI 75 ravivastuse N 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) (%) > 100 kg patsientide arv 120 112 121 110 119 PASI 75 ravivastuse N 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) (%) a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes platseeboga (PBO). b PGA = arsti üldhinnang (Physician Global Assessment) Tabel 3. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte 12. ravinädalal psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) Randomiseeritud patsientide 347 209 347 arv PASI 50 ravivastuse N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75 ravivastuse N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90 ravivastuse N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA puhas või minimaalne N 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a (%) ≤ 100 kg patsientide arv 251 151 244 PASI 75 ravivastuse N 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) (%) > 100 kg patsientide arv 96 58 103 PASI 75 ravivastuse N 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) (%) a p < 0,001 ustekinumabi 45 mg või 90 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga. b p = 0,012 ustekinumabi 45 mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga.

Psoriaasi uuringus 1 oli PASI 75 ravivastuse püsimine märkimisväärselt parem pideva ravi korral võrreldes ravi katkestamisega (p < 0,001). Sarnaseid tulemusi nähti ka iga ustekinumabi annuse manustamise korral. 1 aasta pärast (52. nädalaks) oli 89% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtuseks 75 võrreldes 63% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine) (p < 0,001). 18 kuu pärast (76. nädalaks) oli 84% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75 võrreldes 19% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine). 3 aasta pärast (148. nädalaks) oli 82%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75. 5 aasta pärast (244. nädalaks) oli 80%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75.

85% patsientidest, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama ja kellel alustati uuesti nende algset ustekinumabiga ravi pärast PASI skoori paranemise vähenemist ≥ 50% võrra, saavutas 12 nädalat pärast ravi taasalustamist PASI väärtuseks uuesti 75.

Võrreldes platseeboga näidati psoriaasi uuringus 1 nädalatel 2 ja 12 igas ustekinumabi ravigrupis märkimisväärset dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI) paranemist võrreldes algtasemega. Paranemine püsis nädalal 28. Sarnaseid märkimisväärseid paranemisi nähti ka psoriaasi uuringus 2 nädalatel 4 ja 12, mis püsisid ka nädalal 24. Psoriaasi uuringus 1 paranesid küünte psoriaas (küüne psoriaasi raskuse indeks – Nail Psoriasis Severity Index), SF-36 ja kiheluse visuaalanaloogskaala (VAS – Visual Analogue Scale) füüsilise ja vaimse osa summaarsed skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremini kui platseeboga ravitute hulgas. Psoriaasi uuringus 2 olid haigla ärevuse ja depressiooniskaala (HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale) ja töövõime piirangute küsimustiku (WLQ – Work Limitations Questionnaire) skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremad kui platseeboga ravitute hulgas.

Psoriaatiline artriit (PsA) (täiskasvanud patsiendid) On näidatud, et ustekinumab põhjustab täiskasvanud PsA-ga patsientide nähtude ja sümptomite, füüsilise funktsiooni ja tervisega seotud elukvaliteedi paranemist ning perifeersete liigeste kahjustuse progresseerumise määra vähenemist. Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 927 patsiendil, kellel oli aktiivne PsA (≥ 5 turses liigest ja ≥ 5 tundlikku liigest) hoolimata ravist mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA) või haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR). Nendes uuringutes osalevatel patsientidel oli PsA diagnoos vähemalt 6 kuud. Uuringusse kaasati mis tahes PsA alatüübiga patsiendid, sh polüartikulaarne artriit, mille korral puudusid reumatoidsed sõlmekesed (39%), perifeerse artriidiga spondüliit (28%), asümmeetriline perifeerne artriit (21%), distaalne interfalangeaalne haaratus (12%) ja mutileeriv artriit (0,5%). Mõlemas uuringus oli algtasemel vastavalt üle 70%-l ja 40%-l patsientidest entesiit ja daktüliit. Patsiendid randomiseeriti kas saama ravi ustekinumabiga annuses 45 mg, 90 mg või platseeborühma, kus nad said ravimit subkutaanselt nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12 nädala (q12w) tagant. Ligikaudu 50% patsientidest jätkas MTX-i stabiilsete annustega (< 25 mg nädalas).

PsA uuringus 1 (PSUMMIT I) ja PsA uuringus 2 (PSUMMIT II) oli vastavalt 80% ja 86% patsientidest saanud eelnevalt ravi HMARR-idega. Uuringus 1 ei olnud lubatud eelnev ravi tuumorinekroosifaktor (TNF) α vastaste ühenditega. Uuringus 2 oli enamik patsientidest (58%, n = 180) saanud eelnevalt ravi ühe või enama TNF α vastase ühendiga, kuid nendest üle 70% katkestasid ravi TNF α vastaste ühenditega kas efektiivsuse puudumise või mistahes ajal tekkiva talumatuse tõttu.

Nähud ja sümptomid Nädalaks 24 põhjustas ravi ustekinumabiga olulise paranemise haiguse aktiivsuse mõõtarvudes võrreldes platseeboga. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutas 24. nädalaks Ameerika Reumatoloogia Kolledži (American College of Rheumatology (ACR)) väärtuse 20. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad on toodud alljärgnevas tabelis 4.

Tabel 4. Patsientide arv, kes saavutasid kliinilise vastuse psoriaatilise artriidi uuringus 1 (PSUMMIT I) ja uuringus 2 (PSUMMIT II) 24. nädalaks. Randomiseeritud 206 205 204 104 103 105 patsientide arv ACR 20 ravivastus, N (%) 47 (23%) 87 101 21 45 (44%)a 46 ACR 50 ravivastus, N (%) 18 (9%) 51 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 ACR 70 ravivastus, N (%) 5 (2%) 25 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c ≥ 3% BSAd patsientide arv 146 145 149 80 80 81 PASI 75 ravivastus, N (%) 16 (11%) 83 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 PASI 90 ravivastus, N (%) 4 (3%) 60 65 (44%)a 3 (4%) 24 (30%)a 36 Kombineeritud PASI 75 ja 8 (5%) 40 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 ACR 20 ravivastus, N (%) (28%)a (38%)a

≤ 100 kg patsientide arv 154 153 154 74 74 73 ACR 20 ravivastus, N (%) 39 (25%) 67 78 (51%) 17 32 (43%) 34 (47%) ≥ 3% BSAd patsientide arv 105 105 111 54 58 57 PASI 75 ravivastus, N (%) 14 (13%) 64 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%)

> 100 kg patsientide arv 52 52 50 30 29 31 ACR 20 ravivastus, N (%) 8 (15%) 20 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) ≥ 3% BSAd patsientide arv 41 40 38 26 22 24 PASI 75 ravivastus, N (%) 2 (5%) 19 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Patsientide arv, kellel esines ≥ 3% BSA nahahaaratusega psoriaasi algtasemel ACR 20, 50 ja 70 ravivastus paranes jätkuvalt või säilis 52. (PsA uuringus 1 ja 2) ja 100. nädalal (PsA uuringus 1). PsA uuringus 1 saavutas ACR 20 ravivastuse 100. nädalal 57% 45 mg ja 64% 90 mg saavatest patsientidest. PsA uuringus 2 saavutas ACR 20 ravivastuse 52. nädalal 47% 45 mg ja 48% 90 mg saavatest patsientidest.

Patsientide osakaal, kes saavutas 24. nädalaks modifitseeritud PsA kriteeriumi (PsARC) ravivastuse, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsARC ravivastus säilis 52. ja 100. nädalal. Suurem osakaal ustekinumabiga ravitud patsiente, kellel oli esmase haigusena spondüliit koos perifeerse artriidiga, näitas 24. nädalaks 50- ja 70-protsendilist paranemist Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) skoorides võrreldes platseeboga.

Täheldatud ravivastused olid ustekinumabiga ravitud rühmades sarnased nendel patsientidel, kes said või ei saanud MTX-i ja need säilisid 52. ja 100. nädalal. Patsiendid, keda eelnevalt oli ravitud TNFα vastaste ainetega ja kes said ustekinumabi, saavutasid 24. nädalaks suurema ravivastuse kui need, kes said platseebot (ARC 20 ravivastus 24. nädalaks 45 mg ja 90 mg korral oli vastavalt 37% ja 34%, platseebol 15%; p < 0,05) ja ravivastused säilisid 52. nädalal.

Patsientidel, kellel algtasemel oli entesiit ja/või daktüliit, täheldati 24. nädalaks PsA uuringus 1 ühte olulist paranemisepisoodi entesiidi ja daktüliidi skoorides ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsA uuringus 2 täheldati 24. nädalaks ustekinumab 90 mg rühmas olulist paranemist entesiidi skooris ja arvulist paranemist (ei olnud statistiliselt oluline) daktüliidi skooris võrreldes platseeboga. Paranemine entesiidi ja daktüliidi skooris säilis 52. ja 100. nädalal.

Radioloogiline vastus Struktuurset kahjustust nii kätes kui ka jalgades väljendati kui muutust võrreldes algtasemega kogu van der Heijde-Sharpi skooris (vdH-S skoor), mis oli kohandatud PsA jaoks, lisades käte distaalsed interfalangeaalsed liigesed. Viidi läbi varem määratletud integreeritud analüüs, milles kombineeriti PsA uuringute 1 ja 2 andmed 927-lt isikult. Võrreldes platseeboga näitas ustekinumab olulist vähenemist struktuurse kahjustuse progressiooni määras, mida mõõdeti kogu modifitseeritud vdH-S-i skoori muutusena algtasemest 24. nädalani [keskmine ± SD skoor platseeborühmas oli 0,97 ± 3,85; 45 mg ustekinumabi rühmas 0,40 ± 2,11 (p < 0,05) ja 90 mg ustekinumabi rühmas 0,39 ± 2,40 (p < 0,001)]. Seda efekti andis edasi PsA uuring 1. See toime ei sõltu samaaegsest MTX-i kasutamisest ja säilib 52. (integreeritud analüüs) ja 100. (PsA uuring 1) nädalal. Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Ustekinumabiga ravitud patsiendid näitasid 24. nädalaks olulist paranemist füüsilises funktsioonis, mida hinnati tervise hindamise küsimustiku puude indeksiga (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI)]. Patsientide osakaal, kes saavutas kliiniliselt olulise ≥ 0,3 paranemise HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega säilis 52. ja 100. nädalal.

24. nädalaks ilmnes oluline paranemine DLQI skooris ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga, see säilis ka 52. ja 100. nädalal. PsA uuringus 2 ilmnes 24. nädalaks ustekinumabi rühmas oluline paranemine kroonilise haiguse ravi – üldise halva enesetunde funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT-F)) skooris võrreldes platseeboga.

Patsientide osakaal, kes saavutas kliiniliselt olulise paranemise kurnatuses (4 punkti FACIT-F), oli samuti suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine FACIT skoorides säilis 52. nädalal. Crohni tõbi Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index] skooriga vahemikus ≥ 220 kuni ≤ 450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8 nädalat kestnud intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44 nädalat kestnud subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes tähendas 52 nädalat kestnud ravi.

Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409 patsienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥ 100 punkti võrra) isikute osakaal 6. nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8. nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi soovitatav astmeline annus ligikaudu 6 mg/kg (vt Otulfi 130 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFα-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1 varasem TNFα-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2 või 3 varasemat TNFα-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest (esmaselt ravile mitte allunud), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravile mitte allunud) ning 36,4%-l esines TNFα-vastaste ravide talumatus.

Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ning nad kas ei olnud TNFα-vastast ravi saanud (68,6%) või olid saanud, kuid TNFα-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%).

Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel 5). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3. ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8. nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130 mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust. Tabel 5. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2

Kliiniline remissioon, 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a

8. nädal

Kliiniline ravivastus 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a (100 punkti), 6. nädal Kliiniline ravivastus 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a (100 punkti), 8. nädal Ravivastus 70 punkti, 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

3. nädal

Ravivastus 70 punkti, 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a

6. nädal

Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine Ravivastus 70 punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70 punkti võrra * TNFα-vastase ravi ebaõnnestumine ** Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine a p < 0,001 b p < 0,01 Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388 patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8. nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44 nädala jooksul kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt lõik 4.2).

44. nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel 6). Tabel 6. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist) Kliiniline remissioon 36% 53%a 49%b Kliiniline ravivastus 44% 59%b 58%b Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon 30% 47%a 43%c Kliiniline remissioon patsiendirühmades: remissioonis säilitusravi alustamisel 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) patsiendid, kes tulid uuringust CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) patsiendid, kes ei ole TNFα-vastast ravi saanud 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) patsiendid, kes tulid uuringust CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor < 150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100 punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine * Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma. † Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100 punkti. ‡ Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFα-vastane ravi. § Patsiendid, kellel esines talumatus/ravile mitteallumine TNFα-ravi suhtes. a p < 0,01 b p < 0,05 c nominaalselt märkimisväärne (p < 0,05) Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29 patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12 nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8 nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥ 220 punkti ning CDAI skoori suurenemine ≥ 100 punkti võrra algväärtusega võrreldes. 16 nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni.

Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8. nädalaks kliinilist ravivastust (476 patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90 mg ustekinumabi subkutaanse süste. Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8 nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44. nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kes olid algselt allunud ustekinumabi sissejuhatavale ravile.

131 patsiendist, kes allusid ustekinumabi sissejuhatavale ravile ja säilitusravi uuringu algul randomiseeriti platseeborühma, kaotas edaspidi ravivastuse 51 patsienti. Neile manustati subkutaanselt 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel. Enamus patsientidest, kelle ravivastus kadus ning kes alustasid taas ustekinumabiga ravi, tegid seda 24 nädala jooksul pärast sissejuhatavat infusiooni. 16 nädalat pärast esimese subkutaanse ustekinumabi annuse manustamist saavutas 70,6% neist 51 patsiendist kliinilise ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni. Uuringus IM-UNITI 44 nädalat osalenud patsiendid loeti sobivaks jätkama uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga ravi saanud 567 patsiendil püsisid kliiniline remissioon ja ravivastus üldjuhul 252. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud TNF-ravi kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud Crohni tõvega patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 5 raviaasta jooksul.

Endoskoopia Ühes alamuuringus hinnati endoskoopiliselt limaskesta välimust 252 patsiendil, kellel oli ravieelselt sobiv endoskoopiline haiguse aktiivsus. Esmaseks tulemusnäitajaks oli Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) skoori muutus võrreldes ravieelsega. SES-CD on koondskoor, mis saadakse 5 niude-käärsoole segmendi hindamisel, võttes arvesse haavandite olemasolu/suurust, haavandilise pinnaga limaskesta osakaalu, mis tahes muude kahjustustega limaskesta osakaalu ja ahenemiste/striktuuride olemasolu/tüüpe. 8. nädalal, pärast ühekordse sissejuhatava intravenoosse annuse saamist, oli SES-CD skoori muutus ustekinumabi rühmas (n = 155, keskmine muutus = -2,8) suurem kui platseeborühmas (n = 97, keskmine muutus = -0,7, p = 0,012).

Fistulite ravivastus Ravieelselt eritist väljutavate fistulitega patsientide alarühmas (8,8%; n = 26) saavutas 12 patsienti 15-st (80%) ustekinumabiga ravitud 44 nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥ 50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega) võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest.

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati põletikulise soolehaiguse küsimustikku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8. nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 Mental Component Summary Score skoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 Physical Component Summary Score skoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44. nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas. Tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis uuringu jätkufaasis üldjuhul 252. nädalani. Haavandiline koliit Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit (Mayo skoor 6 kuni 12; endoskoopia alamskoor ≥ 2). Kliiniline arendusprogramm hõlmas ühte intravenoosse sissejuhatava ravi uuringut (viidatud kui UNIFI-I) kestusega kuni 16 nädalat, millele järgnes 44-nädalane subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (viidatud kui UNIFI-M), mis kokkuvõttes tähendas vähemalt 52 nädalat kestnud ravi.

UNIFI-I ja UNIFI-M puhul näidatud efektiivsustulemused põhinesid endoskoopiatulemuste kesksel läbivaatusel.

UNIFI-I hõlmas 961 patsienti. Sissejuhatava ravi uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid 8. nädalal kliinilises remissioonis. Patsiendid randomiseeriti 0-nädalal ja neile manustati ühekordse intravenoosse annusena kas soovitatav astmeline annus, ligikaudu 6 mg/kg (vt tabel 1, lõik 4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130 mg või platseebot.

Samaaegselt oli lubatud kasutada kortikosteroidide, immunomodulaatorite ja aminosalitsülaatide suukaudseid annuseid ning 90%-l patsientidest jätkati ravi vähemalt ühega neist ravimitest. Patsiendi uuringusse kaasamise tingimuseks oli ebaõnnestunud tavapärane ravi (kortikosteroidid või immunomodulaatorid) või vähemalt ühe bioloogilise ravimi kasutamine (TNFα antagonist ja/või vedolizumab). 49%-l patsientidest oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (neist 94% ei olnud bioloogilist ravi saanud). 51%-l patsientidest oli bioloogiline ravi ebaõnnestunud või ei olnud talutav. Ligikaudu 50%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt 1 eelnev TNFα vastane ravi (neist 48% olid esmased ravile mitteallujad) ja 17%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt üks TNFα vastane ravi ja ravi vedolizumabiga. Uuringus UNIFI-I oli 8. nädalal kliinilises remissioonis oluliselt suurem osa ustekinumabi ravirühma patsientidest võrreldes platseeboga (tabel 7). Juba 2. nädalal, varaseimal plaanipärasel uuringuvisiidil, ning edaspidi igal visiidil ei esinenud rektaalset veritsust või oli saavutatud normaalne sooletegevuse regulaarsus suuremal osal ustekinumabravi patsientidest võrreldes platseeborühma patsientidega. Samuti täheldati juba 2. nädalal osalise Mayo skoori ja sümptomaatilise remissiooni olulisi erinevusi ustekinumabi ja platseebo puhul.

Valitud tulemusnäitajate puhul oli efektiivsus kõrgem astmelise annuse rühmas (6 mg/kg) võrreldes 130 mg annuse rühmaga, seetõttu on intravenoosse sissejuhatava ravi annusena soovitatav kasutada astmelist annustamist.

Tabel 7. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse tulemusnäitajatest uuringus UNIFI-I (8. nädal) Kliiniline remissioon* 5% 16%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, 9% (15/158) 19% (29/156)c kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka 0% (0/47) 10% (6/58)c ravi vedolizumabiga Kliiniline ravivastus§ 31% 62%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, 35% (56/158) 67% (104/156)b kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka 28% (13/47) 52% (30/58)c ravi vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 14% 27%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, 21% (33/158) 33% (52/156)c kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi 7% (11/161) 21% (35/166)b Sümptomaatiline remissioon‡ 23% 45%b Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 8% 21%b limaskesta paranemine⸸ £ Ustekinumabi infusiooni annus kehakaalupõhise annustamisskeemi alusel on täpsustatud tabelis 1. * Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. ‡ Sümptomaatiline remissioon on defineeritud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsusse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b Nominaalselt oluline (p < 0,001)

c Nominaalselt oluline (p < 0,05)

Uuringus UNIFI-M hinnati 523 patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast ustekinumabi ühekordset i.v. manustamist uuringus UNIFI-I. Patsiendid randomiseeriti ja neile manustati subkutaanse säilitusravi skeemi järgi kas 90 mg ustekinumabi iga 8 nädala järel, 90 mg ustekinumabi iga 12 nädala järel või platseebot 44 nädala jooksul (soovitatav annustamine säilitusravi korral: vt OTULFI süstelahuse (viaalis) ja OTULFI süstelahuse (süstlis) ravimi omaduste kokkuvõtted või pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

44. nädalal oli mõlemas ustekinumabi ravirühmas saavutanud kliinilise remissiooni oluliselt suurem osa patsientidest kui platseeborühmas (vt tabel 8).

Tabel 8. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse mõõdikutest uuringus UNIFI-M (44. nädal; 52 nädalat pärast sissejuhatava ravi annuse manustamist) Kliiniline remissioon** 24% 44% a 38% b Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 31% 48% (41/85)d 49% (50/102) d ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (27/87) Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 17% 40% (36/91) c 23% (16/70)d ravi¥ (15/88) Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e ka ravi vedolizumabiga Kliinilise ravivastuse püsimine 44. nädalani§ 45% 71% a 68% a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 51% 78% (66/85)c 77% (78/102)c ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (44/87) Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 39% 65% (59/91)c 56% (39/70)d ravi¥ (34/88) Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 41% 67% (14/21)e 50% (11/22)e ka ravi vedolizumabiga (11/27) Limaskesta paranemine† 29% 51% a 44%b Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani£ 38% 58% (22/38) 65% (26/40)c Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon€ 23% 42% a 38% b Kestev remissioonǁ 35% 57% c 48% d Sümptomaatiline remissioon‡ 45% 68% c 62% d Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 28% 48% c 41% d limaskesta paranemine⸸ * Pärast ravivastust i.v. ustekinumabile. ** Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤ 2 punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole > 1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥ 30% ja ≥ 3 punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥ 1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. £ Kliinilise remissiooni püsimine 44. nädalani on määratletud kui 44. nädalani kliinilises remissioonis püsinud patsientide osakaal kõigist algtasemel kliinilises remissioonis olnud patsientidest. € Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon on määratletud kui patsiendid, kes 44. nädalal olid kliinilises remissioonis ja ei saanud kortikosteroide. ǁ Kestev remissioon on määratletud kui osaline Mayo remissioon ≥ 80% kõigist visiitidest enne 44. nädalat ja osaline Mayo remissioon viimasel visiidil (44. nädalal). ‡ Sümptomaatiline remissioon on määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsuse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui

roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Nominaalselt oluline (p < 0,001) d Nominaalselt oluline (p < 0,05) e Ei ole statistiliselt oluline Ustekinumabi kasulikku toimet kliinilisele ravivastusele, limaskesta paranemisele ja kliinilisele remissioonile täheldati sissejuhatava ravi ja säilitusravi puhul nii patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi, kui ka patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonistiga, sh patsiendid, kes ei olnud juba algselt allunud ravile TNFα antagonistiga. Kasulikku toimet täheldati ka sissejuhatava ravi patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonisti ja vedolizumabiga, kuid selle alarühma patsientide arv oli liiga väike, et teha selgeid järeldusi kasuliku toime kohta selles rühmas säilitusravi ajal.

16. nädalal ustekinumabi sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud patsiendid Uuringus UNIFI-I ustekinumabiga ravi saanud patsientidele, kes ei saavutanud ravivastust 8. nädalaks, manustati 8. nädalal subkutaanselt 90 mg ustekinumabi (36% patsientidest). Neist patsientidest saavutas 16. nädalaks kliinilise remissiooni 9% algselt soovitatava sissejuhatava annuse rühma randomiseeritutest ja kliinilise ravivastuse saavutas 58%. Need patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilist ravivastust ustekinumabi sissejuhatavale ravile UNIFI-I uuringus 8. nädalaks, kuid saavutasid ravivastuse 16. nädalaks (157 patsienti), kaasati uuringu UNIFI-M mitterandomiseeritud osasse ja jätkasid säilitusannuste manustamist iga 8 nädala järel. 44. nädalaks oli enamus neist patsientidest (62%) säilitanud ravivastuse ja 30% olid saavutanud remissiooni.

Uuringu jätkufaas Uuringus UNIFI 44 nädalat osalenud ja selle lõpetanud patsiendid loeti sobivaks jätkama ravi uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel ravi saanud 400 patsiendil püsis sümptomaatiline remissioon üldjuhul 200. nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavaravi (kuid mitte bioloogiline ravi), kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel olid ebaõnnestunud nii TNF-vastane ravi kui ka ravi vedolizumabiga. Patsientide seas, kes said 4 aastat ravi ustekinumabiga ja keda hinnati säilitusravi 200. nädalal täieliku Mayo skoori alusel, püsisid limaskesta paranemine ja kliiniline remissioon vastavalt 74,2%-l (69/93) ja 68,3%-l (41/60).

Kuni 220 nädala jooksul jälgitud 457 patsienti (1289,9 isikuaastat) hõlmanud ohutusanalüüsis oli 44. kuni 220. nädalal täheldatud ohutusprofiil võrreldav kuni 44. nädalani täheldatuga.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud haavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 4 raviaasta jooksul.

Endoskoopiline normaliseerumine Endoskoopiline normaliseerumine määratleti kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 ja seda täheldati juba uuringu UNIFI-I 8. nädalal. Uuringu UNIFI-M 44. nädalal oli selle saavutanud vastavalt 24% ja 29% patsientidest, kes said ravi ustekinumabiga iga 12 või 8 nädala järel, võrreldes 18% patsientidega platseeborühmas.

Histoloogiline ja histoendoskoopiline limaskesta paranemine Histoloogilist paranemist (määratletud kui neutrofiilide infiltratsioon < 5% krüptidest, puuduvad krüpti destruktsioonid, erosioonid, haavandid või granulatsioonikude) hinnati UNIFI-I uuringus 8. nädalal ja UNIFI-M uuringus 44. nädalal. 8. nädalal, pärast ühekordset intravenoosset sissejuhatava ravi annust, saavutas histoloogilise paranemise oluliselt suurem hulk patsiente soovitatava annuse rühmas (36%) võrreldes platseeborühma patsientidega (22%). 44. nädalal püsis see toime histoloogilisele paranemisele oluliselt suuremal hulgal patsientidest iga 12 nädala järel (54%) ja iga 8 nädala järel (59%) ustekinumabi manustanud rühmades võrreldes platseeboga (33%).

Histoendoskoopilise limaskesta paranemise kombineeritud tulemusnäitaja määratleti kui patsiendid, kellel esines nii limaskesta paranemine kui ka histoloogiline paranemine, hinnatuna 8. nädalal uuringus UNIFI-I ja 44. nädalal uuringus UNIFI-M. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi soovitatavaid annuseid, esines 8. nädalal märkimisväärne histoendoskoopiline limaskesta tulemusnäitaja paranemine ustekinumabi rühmas (18%) võrreldes platseeborühmaga (9%). 44. nädalal täheldati selle toime püsimist koos histoendoskoopilise limaskesta paranemisega märkimisväärselt rohkematel patsientidel rühmades, kus manustati ustekinumabi iga 12 nädala (39%) ja iga 8 nädala järel (46%), võrreldes platseeboga (24%). Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteeti mõõdeti põletikulise soolehaiguse ankeedi (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), SF-36 ja EuroQoL-5D (EQ-5D) küsimustike abil.

UNIFI-I uuringu 8. nädalal esines ustekinumabi manustanud patsientidel oluliselt suurem ja kliiniliselt oluline paranemine IBDQ koguskooris, EQ-5D ja EQ-5D VAS tulemustes ning SF-36 vaimse komponendi koguskooris ja SF-36 füüsilise komponendi koguskooris võrreldes platseeboga. Need paranemised püsisid ustekinumabiga ravitud patsientidel uuringus UNIFI-M kuni 44. nädalani. IBDQ ja SF-36 abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis üldjuhul uuringu jätkufaasi jooksul kuni 200. nädalani.

Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi, esines oluliselt suurem paranemine töö produktiivsuses, hinnatuna üldise töövõimetuse ja langenud aktiivsuse ulatuslikuma vähenemisena WPAI-GH küsimustiku alusel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Hospitaliseerimised ja haavandilise koliidiga seotud kirurgilised operatsioonid Kuni uuringu UNIFI-I 8. nädalani oli haavandilise koliidi haigusega seotud patsientide hospitaliseerimiste osakaal ustekinumabi soovitatava annuse rühmas (1,6%, 5/322) oluliselt väiksem kui platseeborühma patsientidel (4,4%, 14/319) ning ustekinumabi soovitatava sissejuhatava annuse rühmas ei tehtud ühelegi patsiendile haavandilise koliidi haigusega seotud kirurgilist operatsiooni, võrreldes platseeborühma patsientidega: 0,6% (2/319).

Kuni uuringu UNIFI-M 44. nädalani esines ustekinumabi kombineeritud rühmas oluliselt väiksemal arvul haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi (2,0%, 7/348) võrreldes platseeborühma patsientidega (5,7%, 10/175). Kuni 44. nädalani tehti haavandilise koliidiga seotud kirurgilisi protseduure ustekinumabi rühma patsientidele arvuliselt vähem (0,6%, 2/348) kui platseeborühma patsientidele (1,7%, 3/175).

Immunogeensus Ravi ajal ustekinumabiga võivad tekkida ustekinumabivastased antikehad, mis enamasti on neutraliseerivad. Ustekinumabivastaste antikehade teke on seotud nii ustekinumabi suurenenud kliirensiga kui ka ustekinumabi efektiivsuse vähenemisega, välja arvatud Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel, kellel toime vähenemist ei ole täheldatud. Puudub ilmne seos ustekinumabivastaste antikehade olemasolu ja süstekoha reaktsioonide tekke vahel. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta haavandilise koliidi ja juveniilse idiopaatilise artriidi korral. Pen-süstli kasutamist ei ole uuritud laste vanuserühmas ja seda ei soovitata kasutada lastel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tervetel isikutel oli mediaanaeg, mis kulus maksimaalse seerumikontsentratsiooni (t ) saavutamiseks pärast ühekordse 90 mg annuse subkutaanset manustamist, 8,5 ööpäeva. Pärast ustekinumabi ühekordse 45 mg või 90 mg subkutaanse annuse manustamist olid t -i väärtuste mediaanid psoriaasiga patsientidel sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutega.

Pärast ühekordset subkutaanset manustamist oli ustekinumabi absoluutne biosaadavus psoriaasiga patsientidel hinnanguliselt 57,2%. Jaotumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala (Vz) mediaan vahemikus 57 kuni 83 ml/kg.

Biotransformatsioon Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Eritumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel süsteemse kliirensi (CL) mediaan vahemikus 1,99 kuni 2,34 ml/ööpäevas/kg. Ustekinumabi poolväärtusaja (t ) mediaan oli psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel ligikaudu 3 nädalat, jäädes kõigi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi uuringute lõikes vahemikku 15 kuni 32 ööpäeva. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis olid näiv kliirens (CL/F) ja näiv jaotusruumala (V/F) psoriaasiga patsientidel vastavalt 0,465 l/ööpäevas ja 15,7 l. Sugu ustekinumabi näivat kliirensit ei mõjutanud. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis näidati, et patsientidel, kellel tekkisid ustekinumabi suhtes antikehad, on tendents ustekinumabi suuremale kliirensile. Lineaarsus Ustekinumabi süsteemne ekspositsioon (C ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09 mg/kg kuni 4,5 mg/kg või pärast ühekordset subkutaanset manustamist annusevahemikus ligikaudu 24 mg kuni 240 mg. Ühekordne annus versus mitmekordsed annused Ustekinumabi seerumikontsentratsiooni-aja profiilid olid pärast ühekordset või mitmekordset subkutaanset manustamist üldiselt ennustatavad. Psoriaasiga patsientidel saavutati ustekinumabi seerumi tasakaalukontsentratsioon 28. nädalaks pärast esialgse subkutaanse annuse manustamist nädalatel 0 ja 4, millele järgnesid annustamised iga 12 nädala järel. Tasakaalukontsentratsiooni mediaan jäi vahemikku 0,21 μg/ml kuni 0,26 μg/ml (45 mg) ja 0,47 μg/ml kuni 0,49 μg/ml (90 mg). Kui ustekinumabi manustati subkutaanselt iga 12 nädala järel, ei täheldatud aja jooksul mingit seerumikontsentratsiooni kumuleerumist.

Pärast intravenoosset annust ligikaudu 6 mg/kg manustati Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidele alates 8. nädalast ustekinumabi 90 mg subkutaanseid säilitusannuseid iga 8 või 12 nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsioon oli saabunud teise säilitusannuse manustamise ajaks. Crohni tõvega patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 1,97 mikrogrammi/ml kuni 2,24 mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 8 nädala järel) või 0,61 mikrogrammi/ml kuni 0,76 mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 12 nädala järel). Haavandilise koliidiga patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 2,69 mikrogrammi/ml kuni 3,09 mikrogrammi/ml või 0,92 mikrogrammi/ml kuni 1,19 mikrogrammi/ml 90 mg ustekinumabi manustamisel vastavalt iga 8 nädala või iga 12 nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalne tase pärast 90 mg ustekinumabi manustamist iga 8 nädala järel seostus kõrgema kliinilise remissiooni määraga võrreldes ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalse tasemega pärast 90 mg manustamist iga 12 nädala järel. Kehakaalu mõju farmakokineetikale Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis, kasutades andmeid psoriaasiga patsientidelt, leiti, et kõige olulisem ustekinumabi kliirensi mõjutaja on kehakaal. Patsientidel, kelle kehakaal oli > 100 kg, oli CL/F mediaan ligikaudu 55% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehakaal oli ≤ 100 kg. Patsientidel, kelle kehakaal oli > 100 kg, oli V/F mediaan ligikaudu 37% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehakaal oli ≤ 100 kg. Suurema kehakaaluga patsientidel (> 100 kg) oli ustekinumabi minimaalse seerumikontsentratsiooni mediaan 90 mg annuse grupis võrreldav väiksema kehakaaluga (≤ 100 kg) patsientidel 45 mg annuse grupis täheldatud vastava kontsentratsiooniga.

Sarnased tulemused saadi kinnitavast populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist, milles kasutati psoriaatilise artriidiga patsientide andmeid. Annustamisintervallide kohandamine Põhinedes Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidelt kogutud andmetel ja populatsiooni FK analüüsil, esinesid randomiseeritud isikutel, kellel kadus ravivastus, ajateljel ustekinumabi väiksemad seerumikontsentratsioonid võrreldes patsientidega, kellel ravivastus ei kadunud. Crohni tõve korral seostus annuse kohandamine 90 mg-lt iga 12 nädala järel 90 mg-ni iga 8 nädala järel ustekinumabi minimaalsete kontsentratsioonide suurenemisega seerumis ning kaasneva efektiivsuse suurenemisega. Haavandilise koliidi puhul näidati populatsiooni farmakokineetika põhise simulatsiooniga, et kohandades annust 90 mg-lt iga 12 nädala järel 90 mg-ni iga 8 nädala järel, võib tulemusena oodata ustekinumabi tasakaaluseisundi minimaalsete kontsentratsioonide 3-kordset suurenemist. Lisaks sellele näitavad kliinilise uuringu andmed haavandilise koliidiga patsientidelt, et on tõendatud ekspositsiooni-ravivastuse positiivne seos minimaalsete kontsentratsioonide ja kliinilise remissiooni ning limaskesta paranemise vahel.

Patsientide erirühmad Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Ustekinumabi farmakokineetika oli psoriaasi ja haavandilise koliidiga Aasia ja mitte-Aasia päritoluga patsientidel üldiselt võrreldav.

Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini tase seerumis, sugu ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Lisaks sellele mõjutasid Crohni tõve puhul kliirensi erinevusi C-reaktiivne valk, TNF antagonistravi ebaõnnestumise staatus ja rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu). Nende kaasmuutujate mõju vastavatele FK parameetritele oli ±20% piires tüüpilistest või referentsväärtustest, seega ei ole nende kaasmuutujate puhul annuse kohandamine õigustatud. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt ustekinumabi jaotumist.

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis ei leitud tõendeid selle kohta, et tubaka või alkoholi tarvitamine mõjutaks ustekinumabi farmakokineetikat.

Ustekinumabi biosaadavus pärast manustamist süstla või pen-süstliga oli võrreldav.

Pen-süstli kasutamist ei ole uuritud laste vanuserühmas ja seda ei soovitata kasutada lastel.

CYP450 ensüümide regulatsioon Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitro uuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10 ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik 4.5) aktiivsust. Et hinnata ustekinumabi mõju tsütokroom P450 ensüümide aktiivsusele pärast sissejuhatava annuse ja säilitusannuste manustamist aktiivse Crohni tõvega patsientidele (n = 18), viidi läbi I faasi avatud ravimikoostoimeuuring (uuring CNTO1275CRD1003). Crohni tõvega patsientidele samaaegselt manustatud ustekinumabi heaks kiidetud soovitatavate annuste puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ega midasolaami (CYP3A substraat) kontsentratsioonides (vt lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel läbi

viidud arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei täheldatud mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele. Annused, mida kasutati loomkatsetes, olid kuni ligikaudu 45 korda suuremad kui kõige suuremad annused, mida manustatakse psoriaasiga patsientidele ja need andsid ahvidel maksimaalse plasmakontsentratsiooni, mis oli rohkem kui 100 korda suurem inimestel täheldatust.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, millel on ristuv reaktiivsus näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-histidiin Polüsorbaat 80 (E433) Sahharoos Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Otulfi 45 mg süstelahus pen-süstlis 2 aastat

Otulfi 90 mg süstelahus pen-süstlis 2 aastat

Üksikuid pen-süstleid võib hoida toatemperatuuril kuni 30 °C maksimaalselt ühe kuni 30-päevase perioodi jooksul originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Kirjutage välispakendile selleks ette nähtud kohta kuupäev, mil pen-süstel võeti esmakordselt külmkapist välja. Igal ajal kuni selle perioodi lõpuni tohib ravimpreparaadi panna ühel korral külmkappi tagasi ja hoida seal kuni kõlblikkusaja lõpuni. Pen-süstel tuleb hävitada, kui seda ei ole kasutatud pärast maksimaalselt 30-päevast toatemperatuuril hoidmist või esialgse kõlblikkusaja saabumiseks, sõltuvalt sellest, kumb neist on varasem.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Vajadusel võib üksikuid pen-süstleid hoida toatemperatuuril, kuni 30 °C (vt lõik 6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Otulfi 45 mg süstelahus pen-süstlis 0,5 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest 29G õhukese seinaga ½-tolline nõel, lateksivaba nõelakate ja bromobutüülkummist kolvi punnkork; süstel on paigutatud pen-süstli sisse.

Otulfi 90 mg süstelahus pen-süstlis

1 ml lahust I tüüpi klaasist 1 ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest 29G õhukese seinaga ½-tolline nõel, lateksivaba nõelakate ja bromobutüülkummist kolvi punnkork; süstel on paigutatud pen-süstli sisse. Otulfi on saadaval pakendites, milles on 1 pen-süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahust Otulfi pen-süstlis ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne subkutaanset manustamist hinnata visuaalselt võõrosakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes. Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni hele pruunikaskollane ning võib sisaldada mõningaid väikesi poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. Selline välimus ei ole valgulahuste puhul ebaharilik. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub muid osakesi. Enne manustamist tuleb Otulfi’l lasta seista kuni toatemperatuuri saavutamiseni (ligikaudu 45 minutit). Detailne kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes.

Otulfi ei sisalda säilitusaineid; seetõttu ei tohi pen-süstlisse jäänud kasutamata ravimit kasutada. Otulfi tarnitakse steriilse lahusena ühekordseks kasutamiseks mõeldud pen-süstlis. Pen-süstlit ei tohi mitte kunagi kasutada korduvalt. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d. Hoehe Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Otulfi 45 mg süstelahus pen-süstlis EU/1/24/1863/005

Otulfi 90 mg süstelahus pen-süstlis EU/1/24/1863/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. september 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Rentschler Biopharma SE Erwin-Rentschler-Str. 21 88471 Laupheim Saksamaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Fresenius Kabi Austria GmbH Hafnerstraße 36 8055 Graz Austria

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (130 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Otulfi 130 mg infusioonilahuse kontsentraat ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 130 mg ustekinumabi 26 ml kontsentraadis.

3. ABIAINED

Abiained: dinaatriumedetaatdihüdraat, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, L-metioniin, polüsorbaat 80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 130 mg/26 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Intravenoosne pärast lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1863/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST VIAALI ETIKETIL (130 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Otulfi 130 mg infusioonilahuse kontsentraat ustekinumabum

2. MANUSTAMISVIIS

i.v. pärast lahjendamist. Mitte loksutada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

130 mg/26 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST VIAALI PAPPKARBIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Otulfi 45 mg süstelahus ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, polüsorbaat 80, süstevesi, vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis 45 mg/0,5 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1863/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Otulfi 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST VIAALI ETIKETIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Otulfi 45 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg/0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST SÜSTLI PAPPKARBIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Otulfi 45 mg süstelahus süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, polüsorbaat 80, süstevesi, vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis 45 mg/0,5 ml 1 süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Hävitamise kuupäev, kui süstlit on hoitud toatemperatuuril:__________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 30 °C) kuni 30 päeva jooksul; mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1863/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Otulfi 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST SÜSTLI ETIKETIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Otulfi 45 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg/0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST SÜSTLI PAPPKARBIL (90 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Otulfi 90 mg süstelahus süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, polüsorbaat 80, süstevesi, vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis 90 mg/1 ml 1 süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Hävitamise kuupäev, kui süstlit on hoitud toatemperatuuril:___________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 30 °C) kuni 30 päeva jooksul; mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1863/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Otulfi 90 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST SÜSTLI ETIKETIL (90 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Otulfi 90 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

90 mg/1 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST PEN-SÜSTLI PAPPKARBIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Otulfi 45 mg süstelahus pen-süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 45 mg ustekinumabi 0,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, polüsorbaat 80, süstevesi, vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis 45 mg/0,5 ml 1 pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Külmkapist välja võtmise kuupäev:__________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 30 °C) kuni 30 päeva jooksul; mitte ületada esialgset kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1863/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Otulfi 45 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST PEN-SÜSTLI ETIKETIL (45 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Otulfi 45 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45 mg/0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST PEN-SÜSTLI PAPPKARBIL (90 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Otulfi 90 mg süstelahus pen-süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 90 mg ustekinumabi 1 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, polüsorbaat 80, süstevesi, vesinikkloriidhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus pen-süstlis 90 mg/1 ml 1 pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Külmkapist välja võtmise kuupäev:___________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 30 °C) kuni 30 päeva jooksul; mitte ületada esialgset kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1863/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Otulfi 90 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST PEN-SÜSTLI ETIKETIL (90 mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Otulfi 90 mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

90 mg/1 ml

6. MUU