ATC Kood: L04AF02

Toimeaine: baritsitiniib

Tootja: Eli Lilly Nederland B.V.

Artikli sisukord

Lehekülg 4 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olumiant 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olumiant 4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Olumiant 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg baritsitiniibi.

Olumiant 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg baritsitiniibi.

Olumiant 4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 4 mg baritsitiniibi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Olumiant 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Õrnalt heleroosat värvi 6,75 mm läbimõõduga ümmargused tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „Lilly“ ja teisel „1“.

Olumiant 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Heleroosat värvi 9 x 7,5 mm piklikud tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „Lilly“ ja teisel „2“.

Olumiant 4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosat värvi 8,5 mm läbimõõduga ümmargused tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „Lilly“ ja teisel „4“. Tablettide mõlemal küljel on süvendid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Baritsitiniib on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust või kes ei talu ühte või enamat haigust modifitseerivat antireumaatilist ravimit. Baritsitiniibi võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga (olemasolevad andmed erinevate kombinatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

Atoopiline dermatiit

Baritsitiniib on näidustatud mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidi raviks täiskasvanud patsientidel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kes vajavad süsteemset ravi. Koldeline alopeetsia (alopecia areata)

Baritsitiniib on näidustatud raske koldelise alopeetsia raviks täiskasvanud patsientidel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest (vt lõik 5.1).

Juveniilne idiopaatiline artriit

Baritsitiniib on näidustatud aktiivse juveniilse idiopaatilise artriidi raviks patsientidel alates 2 aasta vanusest, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust või kes ei talu ühte või enamat eelnevalt kasutatud konventsionaalset sünteetilist või bioloogilist haigust modifitseerivat antireumaatilist ravimit:

polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (positiivse [RF+] või negatiivse reumatoidfaktoriga [RF-] polüartriit, laienev oligoartriit),
entesiidiga seotud artriit ja
juveniilne psoriaatiline artriit.

Baritsitiniibi võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama haiguste, mille puhul selle ravimi kasutamine on näidustatud, diagnoosimise ja ravi kogemusega arst.

Annustamine

Reumatoidartriit

Baritsitiniibi soovitatav annus on 4 mg üks kord ööpäevas. Annust 2 mg üks kord ööpäevas soovitatakse patsientidele, kellel on suurem risk venoosse trombemboolia (venous thromboembolism, VTE), raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste (major adverse cardiovascular events, MACE) ja pahaloomuliste kasvajate tekkeks, 65-aastastele ja vanematele patsientidele ning patsientidele, kellel on anamneesis kroonilised või korduvad infektsioonid (vt lõik 4.4). Annuse 4 mg üks kord ööpäevas kasutamist võib kaaluda patsientide puhul, kes ei saavuta 2 mg üks kord ööpäevas manustatava annusega piisavat kontrolli haiguse aktiivsuse üle. Annuse 2 mg üks kord ööpäevas kasutamist peab kaaluma patsientide puhul, kes on 4 mg üks kord ööpäevas manustatava annusega saavutanud püsiva kontrolli haiguse aktiivsuse üle ja sobiv on annuse järk-järguline vähendamine (vt lõik 5.1). Atoopiline dermatiit

Baritsitiniibi võib kasutada koos paiksete kortikosteroididega või ilma. Koos paiksete kortikosteroididega manustamisel võib baritsitiniibi efektiivsus suureneda (vt lõik 5.1). Paikseid

kaltsineuriini inhibiitoreid võib kasutada, kuid nende kasutamine peab piirduma üksnes tundlike piirkondadega, nagu nägu, kael, nahavoldid ja genitaalpiirkond. Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole 8 ravinädala möödudes ravitoimet ilmnenud.

Lapsed (alates 2 aasta vanusest) ja noorukid Baritsitiniibi soovitatav annus on 4 mg üks kord ööpäevas patsientidele, kes kaaluvad 30 kg või rohkem. Patsientidele kehakaaluga 10 kg kuni alla 30 kg on soovitatav annus 2 mg üks kord ööpäevas. Annuse vähendamist poole annuseni tuleb kaaluda patsientide puhul, kes on soovitatava annusega saavutanud püsiva kontrolli haiguse aktiivsuse üle ja sobiv on annuse järk-järguline vähendamine.

Baritsitiniibi võib kasutada koos paiksete kortikosteroididega või ilma. Paikseid kaltsineuriini inhibiitoreid võib kasutada, kuid nende kasutamine peab piirduma üksnes tundlike piirkondadega, nagu nägu, kael, nahavoldid ja genitaalpiirkond.

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole 8 ravinädala möödudes ravitoimet ilmnenud.

Koldeline alopeetsia

Pärast stabiilse ravivastuse saavutamist on soovitav ravi jätkata vähemalt mitme kuu vältel, et vältida retsidiivi teket. Ravist saadavat kasu ja sellega seotud riske tuleb hinnata individuaalselt regulaarsete intervallide järel.

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole 36 ravinädala möödudes ravitoimet ilmnenud.

Noorukid (12-aastased ja vanemad) Baritsitiniibi soovitatav annus patsientidele kehakaaluga 30 kg või rohkem, on 4 mg üks kord ööpäevas. Teave alla 30 kg kehakaaluga patsientide kohta on toodud allpool lõigus 4.2 „Lapsed“. Annuse 2 mg üks kord ööpäevas kasutamist peab kaaluma patsientide puhul, kes on 4 mg üks kord ööpäevas manustatava annusega saavutanud püsiva kontrolli haiguse aktiivsuse üle ja sobiv on annuse järk-järguline vähendamine. Pärast stabiilse ravivastuse saavutamist on soovitav ravi jätkata vähemalt mitme kuu vältel, et vältida retsidiivi teket. Ravist saadavat kasu ja sellega seotud riske tuleb hinnata individuaalselt regulaarsete intervallide järel.

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole 36 ravinädala möödudes ravitoimet ilmnenud.

Juveniilne idiopaatiline artriit (alates 2 aasta vanusest kuni 18 aasta vanuseni)

Baritsitiniibi soovitatav annus on 4 mg üks kord ööpäevas patsientidele, kes kaaluvad 30 kg või rohkem. Patsientidele, kelle kehakaal on 10 kg kuni alla 30 kg, on soovitatav annus 2 mg üks kord ööpäevas.

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole 12 ravinädala möödudes ravitoimet ilmnenud.

Ravi alustamine

Ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel on lümfotsüütide absoluutarv (absolute lymphocyte count, ALC) alla 0,5 x 109 rakku/l, neutrofiilide absoluutarv (absolute neutrophil count, ANC) alla 1 x 109 rakku/l või hemoglobiinisisaldus alla 8 g/dl. Ravi võib alustada siis, kui väärtused on tõusnud nimetatud piirväärtustest kõrgemale (vt lõik 4.4). Annuse vähendamine

Tugevate orgaaniliste anioonide transporter 3 (OAT3) inhibiitorite (nt probenetsiidi) kasutamisel või kui kreatiniini kliirens on vahemikus 30…60 ml/min, tuleb lastel soovitatavat annust poole võrra vähendada ja täiskasvanutele soovitatav annus on 2 mg (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Soovitatav annus täiskasvanud patsientidele kreatiniini kliirensiga 30...60 ml/min on 2 mg üks kord ööpäevas. Lastel kreatiniini kliirensiga 30...60 ml/min tuleb baritsitiniibi soovitatavat annust poole võrra vähendada. Baritsitiniibi ei soovitata kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Baritsitiniibi ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad Ravimi kasutamise kliiniline kogemus 75-aastastel ja vanematel patsientidel on väga vähene.

Lapsed Baritsitiniibi ohutus ja efektiivsus atoopilise dermatiidi ja juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel vanuses alla 2 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Teave annustamise kohta lastel alates 2 aasta vanusest on toodud lõigus 4.2 eespool.

Baritsitiniibi ohutus ja efektiivsus koldelise alopeetsiaga lastel vanuses alla 12 aasta või kehakaaluga alla 30 kg ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Teave annustamise kohta noorukitel alates 12 aasta vanusest ja kehakaaluga 30 kg või rohkem, on toodud lõigus 4.2 eespool.

Laste puhul, kes ei ole võimelised tablette neelama, võib tabletid enne manustamist lahustada vees (vt „Alternatiivne manustamisvõimalus lastele“ allpool). Teise võimalusena võib kasutada suukaudset suspensiooni, kui see on saadaval. Manustamisviis

Suukaudne.

Baritsitiniibi võetakse üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma ning seda võib võtta igal kellaajal.

Alternatiivne manustamisvõimalus lastele Laste puhul, kes ei ole võimelised tablette tervelt neelama, võib kaaluda tablettide lahustamist vees. Tableti lahustamiseks tohib kasutada ainult vett. Lahustada tuleb annuseks vajalik arv tablette.

Kui ükskõik millisel põhjusel kogu suspensiooni ei manustata, siis ei tohi lahustada ja manustada veel ühte tabletti, vaid tuleb oodata järgmise ettenähtud annuse manustamise ajani.

Ravimpreparaadi lahustamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Baritsitiniibi tohib kasutada ainult muude sobivate ravivõimaluste puudumisel:

65-aastastel ja vanematel patsientidel;
patsientidel, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või muud

kardiovaskulaarsed riskitegurid (näiteks praegu suitsetavad või varasemad pikaajalised suitsetajad);

pahaloomulise kasvaja riskiteguritega patsientidel (nt praegu esinev või varem esinenud

pahaloomuline kasvaja).

JAK-inhibiitorite kasutamine 65-aastastel ja vanematel patsientidel

Võttes arvesse MACE, pahaloomuliste kasvajate, tõsiste infektsioonide ja üldise suremuse suurenenud riski 65-aastastel ja vanematel patsientidel, mida on täheldatud tofatsitiniibi (üks teine JAK-inhibiitor) suures randomiseeritud uuringus, tohib baritsitiniibi nendel patsientidel kasutada ainult juhul, kui muud sobivad ravivõimalused puuduvad.

Infektsioonid

Teisi JAK-inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud infektsioonidest, sealhulgas oportunistlikest infektsioonidest.

Baritsitiniibi seostatakse infektsioonide (nt ülemiste hingamisteede infektsioonid) suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga (vt lõik 4.8). Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes oli metotreksaadiga kombineeritud ravi kasutamisel infektsioonide esinemissagedus suurem kui baritsitiniibi monoteraapia puhul.

Enne ravi alustamist baritsitiniibiga aktiivsete, krooniliste või korduvate infektsioonidega patsientidel tuleb hoolikalt kaaluda raviga seotud riske ja kasu (vt lõik 4.2). Infektsiooni tekkimisel tuleb patsienti hoolega jälgida ning kui patsient ei allu tavaravile, tuleb ravi ajutiselt katkestada. Ravi ei tohi uuesti alustada enne infektsiooni taandumist.

Kuna infektsioonide esinemissagedus on üldiselt suurem eakatel ja diabeetikutel, peab eakate ja suhkurtõvega patsientide ravimisel olema ettevaatlik. Üle 65-aastastel patsientidel tohib baritsitiniibi kasutada ainult juhul, kui muud sobivad ravivõimalused puuduvad.

Tuberkuloos Enne ravi alustamist tuleb patsientidele teha tuberkuloosi (TB) sõeluuring. Aktiivse TB-ga patsientidele ei tohi baritsitiniibi määrata. Eelnevalt ravimata latentse TB-ga patsientidel tuleks kaaluda tuberkuloosivastast ravi enne ravi alustamist baritsitiniibiga. Hematoloogilised kõrvalekalded

Kliinilistes uuringutes kirjeldati neutrofiilide absoluutarvu (ANC) < 1 x 109 rakku/l, lümfotsüütide

absoluutarvu (ALC) < 0,5 x 109 rakku/l ja hemoglobiinisisaldust < 8 g/dl.

Patsientidel, kellel on tavapärase ravi käigus ANC < 1 x 109 rakku/l, ALC < 0,5 x 109 rakku/l ja hemoglobiinisisaldus < 8 g/dl, ei tohi ravi alustada või tuleb ravi ajutiselt katkestada (vt lõik 4.2).

Lümfotsütoosi tekkerisk on suurem eakatel reumatoidartriidiga patsientidel. Harvadel juhtudel on kirjeldatud lümfoproliferatiivseid häireid.

Viiruste reaktiveerumine

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud viiruste, sealhulgas herpesviiruste (nt herpes zoster, herpes simplex) reaktiveerumist (vt lõik 4.8). Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes teatati vöötohatisest (herpes zoster) sagedamini 65-aastastel ja vanematel patsientidel, keda oli eelnevalt ravitud nii bioloogiliste kui sünteetiliste konventsionaalsete haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMR-id). Kui patsiendil tekib vöötohatis, tuleb ravi ajutiselt katkestada kuni haigusepisoodi taandumiseni. Viirushepatiidi sõeluuring tuleb teha vastavalt kliinilistele juhistele enne ravi alustamist baritsitiniibiga. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel esinesid aktiivse B- või C-hepatiidi tunnused. Uuringutes lubati osaleda patsientidel, kellel oli positiivne C-hepatiidi viiruse vastaste antikehade leid, kuid negatiivne C-hepatiidi viiruse RNA leid. Uuringutes oli lubatud osaleda ka patsientidel, kellel leiti B-hepatiidi viiruse pinnaantigeeni vastased antikehad ja B-hepatiidi viiruse tuuma antigeeni vastased antikehad, kuid ei leitud B-hepatiidi pinnaantigeeni; neid patsiente tuleb jälgida B-hepatiidi viiruse (HBV) DNA avaldumise suhtes. Kui leitakse HBV DNA, tuleb konsulteerida maksahaiguste spetsialistiga, et kindlaks määrata ravi katkestamise vajadus.

Vaktsineerimine

Puuduvad andmed elusvaktsiinide suhtes tekkiva immuunvastuse kohta baritsitiniibi saavatel patsientidel. Nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine ravi ajal baritsitiniibiga või vahetult enne seda ei ole soovitatav. Enne ravi alustamist on soovitatav teha kõigile patsientidele ja eriti lastele vajalikud vaktsineerimised vastavalt kehtivale immuniseerimise juhendile.

Lipiidid

Baritsitiniibiga ravitud lastel ja täiskasvanud patsientidel on täheldatud vere lipiididesisalduse annusest sõltuvat suurenemist (vt lõik 4.8). Täiskasvanutel taandus madala tihedusega lipoproteiini (LDL) kolesterooli tõus statiinravi tulemusena ravieelse tasemeni. Nii lastel kui ka täiskasvanud patsientidel tuleb lipiididesisaldust hinnata ligikaudu 12 nädalat pärast ravi alustamist ning seejärel tuleb järgida hüperlipideemia rahvusvahelist ravijuhendit.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine

Baritsitiniibiga ravitud patsientidel teatati annusest sõltuvast alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemisest (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes kirjeldati ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemist kuni ≥ 5 ja ≥ 10 x üle normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN). Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes oli metotreksaadiga kombineeritud ravi kasutamisel maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõusu esinemissagedus suurem kui baritsitiniibi monoteraapia puhul (vt lõik 4.8). Kui tavapärase ravi käigus ilmneb ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemine ja kahtlustatakse ravimindutseeritud maksakahjustust, tuleb kuni antud diagnoosi välistamiseni ravi ajutiselt katkestada.

Pahaloomulised kasvajad

Immunomoduleerivad ravimid võivad suurendada pahaloomuliste kasvajate, sealhulgas lümfoomi tekkeriski. JAK-inhibiitoreid, sealhulgas baritsitiniibi saavatel patsientidel on teatatud lümfoomi ja teiste pahaloomuliste kasvajate tekkest.

Üle 65-aastastel patsientidel, samuti patsientidel, kes on praegu suitsetavad või varasemad pikaajalised suitsetajad või kellel esinevad muud pahaloomulise kasvaja riskitegurid (nt praegu esinev või varem esinenud pahaloomuline kasvaja), tohib baritsitiniibi kasutada ainult juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused. Perioodilisi nahauuringuid soovitatakse kõigile patsientidele, eriti neile, kellel esinevad nahavähi riskitegurid.

Venoosne trombemboolia

Baritsitiniibi retrospektiivses vaatlusuuringus reumatoidartriidiga patsientidel täheldati venoossete trombembooliliste sündmuste (VTE) suuremat esinemissagedust võrreldes TNF-inhibiitoritega ravitud patsientidega (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsete või pahaloomulise kasvaja riskiteguritega patsientidel (vt ka lõik 4.4 „Rasked kardiovaskulaarsed tüsistused (MACE)“ ja „Pahaloomulised kasvajad“) tohib baritsitiniibi kasutada ainult juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused.

Muude teadaolevate VTE riskiteguritega (peale kardiovaskulaarsete või pahaloomulise kasvaja riskitegurite) patsientidel tuleb baritsitiniibi kasutada ettevaatusega. Muud VTE riskitegurid kui kardiovaskulaarsed või pahaloomulise kasvaja riskitegurid hõlmavad järgmist: eelnev VTE, suur operatsioon, immobilisatsioon, kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite või hormoonasendusravi kasutamine ja pärilik hüübimishäire.

Ravi ajal baritsitiniibiga tuleb patsiente VTE riski muutuste suhtes perioodiliselt uuesti hinnata.

VTE kahtluse korral, sõltumata annusest või näidustusest, tuleb VTE nähtude ja sümptomitega patsiente koheselt hinnata ning baritsitiniibi manustamine lõpetada.

Rasked kardiovaskulaarsed tüsistused (MACE)

Baritsitiniibi retrospektiivses vaatlusuuringus reumatoidartriidiga patsientidel täheldati MACE suuremat esinemissagedust võrreldes TNF-inhibiitoritega ravitud patsientidega. Tofatsitiniibi (üks teine JAK-inhibiitor) suures randomiseeritud võrdlusravimiga kontrollitud uuringus vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel täheldati tofatsitiniibi kasutamisel raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste (MACE), mida määratletakse kui kardiovaskulaarset surma, mittefataalset müokardiinfarkti (MI) ja mittefataalset insulti, suuremat esinemissagedust võrreldes TNF-inhibiitoritega.

Seetõttu tohib üle 65-aastastel patsientidel ning samuti patsientidel, kes on praegu suitsetavad või varasemad pikaajalised suitsetajad, ja neil, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või muud kardiovaskulaarsed riskitegurid, baritsitiniibi kasutada ainult juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused.

Laboratoorne jälgimine

Tabel 1. Laboratoorsed näitajad ja nende jälgimise juhised

Laboratoorsed näitajad Lipiidide sisaldus hüperlipideemia rahvusvahelisele Neutrofiilide < 1 x 109 rakku/l, ja ravi võib uuesti absoluutarv (ANC) alustada siis, kui ANC on tõusnud Lümfotsüütide < 0,5 x 109 rakku/l, ja ravi võib absoluutarv (ALC) uuesti alustada siis, kui ALC on Hemoglobiinisisaldus < 8 g/dl ja ravi võib uuesti alustada (Hb) siis, kui Hb on tõusnud sellest Maksa aminotransferaasid Immunosupressiivsed ravimid Kombineeritud ravi bioloogiliste HMR-ide, bioloogiliste immunomodulaatorite või teiste Janus-kinaaside (JAK) inhibiitoritega ei ole soovitatav, sest ei saa välistada täiendava immunosupressiooni riski. Reumatoidartriidi ja juveniilse idiopaatilise artriidi korral korral on saadud vähesel hulgal andmeid baritsitiniibi kasutamise kohta koos teiste tugevate immunosupressiivsete ravimitega peale metotreksaadi (nt asatiopriin, takroliimus, tsüklosporiin). Selliste kombinatsioonide kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.5). Atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia korral ei ole kasutamist koos tsüklosporiini või teiste tugevate immunosupressantidega uuritud ja see ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Ülitundlikkus Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud baritsitiniibi manustamisega seotud ülitundlikkuse juhtudest. Raske allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravi otsekohe lõpetada. Divertikuliit Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt on teatatud divertikuliidi ja seedetrakti perforatsiooni juhtudest (vt lõik 4.8). Baritsitiniibi tuleb kasutada ettevaatlikult soole divertikuloosiga patsientidel ja eelkõige patsientidel, keda ravitakse samal ajal pikaajaliselt ravimitega, millega seostatakse divertikuliidi suurenenud riski: mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, kortikosteroidid ja opioidid. Patsiente, kellel ilmnevad uued kõhunähud ja -sümptomid, tuleb kohe hinnata, et aegsasti tuvastada divertikuliit või seedetrakti perforatsioon.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel Pärast JAK-inhibiitorite, sealhulgas baritsitiniibi kasutamise alustamist on diabeediravi saavatel patsientidel teatatud hüpoglükeemiast. Hüpoglükeemia esinemisel võib osutuda vajalikuks diabeediravimi annuse korrigeerimine.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Immunosupressiivsed ravimid Kombineeritud ravi bioloogiliste HMARR-ide, bioloogiliste immunomodulaatorite või teiste JAK inhibiitoritega ei ole uuritud. Reumatoidartriidi ja juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes oli baritsitiniibi kasutamine koos tugevate immunosupressiivsete ravimitega (nagu asatiopriin, takroliimus või tsüklosporiin) piiratud ja täiendava immunosupressiooni riski ei saa välistada. Atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia korral ei ole kasutamist koos tsüklosporiini või teiste tugevate immunosupressantidega uuritud ja see ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite võimalik toime baritsitiniibi farmakokineetikale

Transporterid In vitro on baritsitiniib orgaaniliste anioonide transporteri (OAT)3, P-glükoproteiini (Pgp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) ning MATE (multidrug and toxic extrusion protein)2-K substraat. Kliinilis-farmakoloogilises uuringus viis probenetsiidi (tugeva inhibeeriva potentsiaaliga OAT3 inhibiitor) manustamine baritsitiniibi AUC ligikaudu 2-kordse suurenemiseni, samal ajal kui t või C väärtused ei muutunud. Seega tuleb patsientidel, kes võtavad tugeva inhibeeriva max max potentsiaaliga OAT3 inhibiitoreid (nagu probenetsiid), baritsitiniibi soovitatavat annust poole võrra vähendada (vt lõik 4.2). Väiksema inhibeeriva potentsiaaliga OAT3 inhibiitoritega ei ole kliinilis-farmakoloogilist uuringut läbi viidud. Eelravim leflunomiid muudetakse kiiresti teriflunomiidiks, mis on nõrk OAT3 inhibiitor ja võib seetõttu põhjustada baritsitiniibi ekspositsiooni suurenemist. Kuna spetsiaalseid koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud, peab olema ettevaatlik leflunomiidi või teriflunomiidi samaaegsel manustamisel koos baritsitiniibiga. OAT3 inhibiitorite ibuprofeeni ja diklofenaki samaaegne kasutamine võib põhjustada baritsitiniibi ekspositsiooni suurenemist, kuid nende OAT3 inhibeeriv toime on väiksem kui probenetsiidil ning seetõttu ei ole kliiniliselt olulist koostoimet oodata. Baritsitiniibi manustamisel koos tsüklosporiini (Pgp/BCRP inhibiitor) või metotreksaadiga (erinevate transporterite, sh OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 ja MRP4 substraat) puudus kliiniliselt oluline toime baritsitiniibi ekspositsioonile. Tsütokroom P450 ensüümid In vitro on baritsitiniib tsütokroom P450 ensüümi (CYP)3A4 substraat, kuigi alla 10 % annusest metaboliseerub oksüdatsiooni teel. Kliinilis-farmakoloogilistes uuringutes puudus baritsitiniibi ja ketokonasooli (tugev CYP3A inhibiitor) koosmanustamisel kliiniliselt oluline toime baritsitiniibi farmakokineetikale. Baritsitiniibi manustamisel koos flukonasooli (mõõdukas CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 inhibiitor) või rifampitsiiniga (tugev CYP3A indutseerija) ei ilmnenud baritsitiniibi ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi. Mao pH taset muutvad ravimid Mao pH taseme tõusul omeprasooli toimel puudus kliiniliselt oluline toime baritsitiniibi ekspositsioonile.

Baritsitiniibi võimalik toime teiste ravimite farmakokineetikale

Transporterid In vitro ei ole baritsitiniib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides OAT1, OAT2, OAT3, orgaaniliste katioonide transporteri (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ja MATE2-K inhibiitor. Baritsitiniib võib olla kliiniliselt oluline OCT1 inhibiitor, kuid praegu ei ole teada selektiivseid OCT1 substraate, mille puhul võiks prognoosida kliiniliselt olulisi koostoimeid. Kliinilis-farmakoloogilistes uuringutes puudusid kliiniliselt olulised toimed ekspositsioonile baritsitiniibi manustamisel koos digoksiini (Pgp substraat) või metotreksaadiga (paljude transporterite substraat). Tsütokroom P450 ensüümid Kliinilis-farmakoloogilistes uuringutes ei viinud baritsitiniibi ning CYP3A substraatide simvastatiini, etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli koosmanustamine nende ravimite farmakokineetika kliiniliselt oluliste muutusteni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Baritsitiniib on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja vähemalt 1 nädala jooksul pärast ravi. Kui patsient rasestub baritsitiniibi kasutamise ajal, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas baritsitiniib/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad loomade kohta saadud farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidanud baritsitiniibi eritumist piima (vt lõik 5.3).

Ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele ning baritsitiniibi ei tohi kasutada imetamise ajal. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Loomkatsed viitavad, et ravi baritsitiniibiga võib ravi ajal vähendada naiste fertiilsust, kuid puudub toime meeste spermatogeneesile (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Baritsitiniib ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Baritsitiniibi kasutamisel kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid LDL-kolesterooli taseme tõus (26,0 %), ülemiste hingamisteede infektsioonid (16,9 %), peavalu (5,2 %), herpes simplex (3,2 %) ja kuseteede infektsioonid (2,9 %). Reumatoidartriidiga patsientidel tekkis aeg-ajalt tõsine kopsupõletik (0,2 %) ja tõsine herpes zoster (0,2 %).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Esinemissagedused: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 10 000). Tabelis 2 toodud esinemissagedused põhinevad reumatoidartriidi, atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia näidustuste puhul täiskasvanutel läbi viidud kliinilistest uuringutest ja/või turuletulekujärgselt saadud koondandmetel, kui ei ole teisiti täpsustatud; kui näidustuste vahel täheldati märkimisväärseid erinevusi, on need välja toodud tabeli all olevate märkustena. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 2. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt klass

Infektsioonid ja Ülemiste hingamisteede Kopsupõletikd infestatsioonid infektsioonid Herpes zosterb Vere ja Trombotsütoos Neutropeenia lümfisüsteemi > 600 x 109 rakku/la, d < 1 x 109 rakku/la häired Immuunsüsteemi Näo turse, urtikaaria häired Ainevahetus- ja Hüperkolesteroleemiaa Hüpertriglütserideemia a toitumishäired Närvisüsteemi Peavalu häired Vaskulaarsed Süvaveeni tromboosb häired Respiratoorsed, Kopsuarteri rindkere ja trombembooliaf mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhuvalud Divertikuliit Maksa ja ALAT-i aktiivsuse tõus ASAT-i aktiivsuse tõus sapiteede häired ≥ 3 x ULNa, d ≥ 3 x ULNa, e Naha ja Lööve nahaaluskoe Aknec kahjustused Uuringud Kreatiinfosfokinaasi Kehakaalu tõus a Hõlmab laboratoorse jälgimise käigus tuvastatud muutusi (vt tekst allpool). b Herpes zoster’i ja süvaveeni tromboosi esinemissagedus põhineb reumatoidartriidi kliinilistel uuringutel. c Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes oli akne ja kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemise > 5 x ULN esinemissagedus aeg-ajalt. d Atoopilise dermatiidi kliinilistes uuringutes oli iivelduse ja ALAT ≥ 3 x ULN esinemissagedus aeg-ajalt. Koldelise alopeetsia kliinilistes uuringutes oli kõhuvalu esinemissagedus aeg-ajalt. Atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia kliinilistes uuringutes oli kopsupõletiku ja trombotsütoosi > 600 x 109 rakku/l esinemissagedus aeg-ajalt. e Koldelise alopeetsia kliinilistes uuringutes oli ASAT ≥ 3 x ULN esinemissagedus sage.

f Kopsuarteri trombemboolia esinemissagedus põhineb reumatoidartriidi ja atoopilise dermatiidi

kliinilistel uuringutel. g Follikuliiti täheldati koldelise alopeetsia kliinilistes uuringutes. Tavaliselt tekkis see juuste tagasikasvuga seotud peanaha piirkonnas. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakti häired Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes varem ravi mittesaanud patsientidel oli 52 nädala jooksul iivelduse esinemissagedus suurem metotreksaadi ja baritsitiniibi kombinatsioonravi (9,3 %) kui ainult metotreksaadi (6,2 %) või baritsitiniibi (4,4 %) kasutamise puhul. Reumatoidartriidi, atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia kliinilistest uuringutest saadud koondandmete põhjal esines iiveldust kõige sagedamini esimesel kahel ravinädalal.

Kõhuvalu juhud olid tavaliselt kerged, mööduvad, ei olnud seotud infektsioossete või põletikuliste seedetrakti häiretega ega põhjustanud ravi katkestamist.

Infektsioonid Reumatoidartriidi, atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia kliinilistest uuringutest saadud koondandmete põhjal olid enamik kerged kuni keskmise raskusega infektsioonid. Uuringutes, kus kasutati mõlemat annust, teatati infektsioonidest 31,0%-l, 25,7%-l ja 26,7%-l patsientidest vastavalt 4 mg, 2 mg ja platseebo rühmas. Reumatoidartriidi uuringutes oli kombineeritud ravi korral metotreksaadiga infektsioonide esinemissagedus suurem kui baritsitiniibi monoteraapia puhul. Herpes zoster’i esinemissagedus reumatoidartriidi korral oli sage, atoopilise dermatiidi korral väga harv ja koldelise alopeetsia korral aeg-ajalt. Atoopilise dermatiidi kliinilistes uuringutes esines baritsitiniibi kasutamisel vähem antibiootikumravi vajanud nahainfektsioone kui platseebo puhul.

Tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli baritsitiniibi puhul sarnane platseeboga. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus püsis ravimi pikaajalisel kasutamisel muutumatuna. Kliiniliste uuringute programmis oli tõsiste infektsioonide üldine esinemissageduse määr reumatoidartriidi korral 3,2 juhtu, atoopilise dermatiidi korral 2,1 juhtu ja koldelise alopeetsia korral 0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Reumatoidartriidiga patsientidel tekkis aeg-ajalt tõsine kopsupõletik ja tõsine herpes zoster.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine 16 nädalat kestnud uuringutes teatati annusest sõltuvast alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemisest veres. Keskmise ALAT-i/ASAT-i aktiivsuse suurenemine püsis aja jooksul muutumatuna. Enamik maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemise ≥ 3 x ULN juhtudest olid asümptomaatilised ja mööduvad. Reumatoidartriidiga patsientidel põhjustas kombinatsioon baritsitiniibi ja potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega (nt metotreksaat) maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõusu esinemissageduse suurenemiseni.

Lipiidide sisalduse suurenemine Reumatoidartriidi, atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia kliinilistest uuringutest saadud koondandmete põhjal seostati ravi baritsitiniibiga lipiidide, sealhulgas üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja suure tihedusega lipoproteiini (HDL) kolesterooli sisalduse annusest sõltuva suurenemisega. LDL/HDL suhe ei muutunud. Lipiididesisalduse suurenemist täheldati 12. nädalal, mis püsis seejärel (kaasa arvatud reumatoidartriidi pikaajalise jätku-uuringu jooksul) ravieelsest suuremate väärtuste juures muutumatuna. Atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsiaga patsientidel suurenesid 52 nädala jooksul keskmine üld- ja LDL-kolesterooli sisaldus. Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes seostati ravi baritsitiniibiga triglütseriidide sisalduse annusest sõltuva suurenemisega. Atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia kliinilistes uuringutes triglütseriidide sisaldus ei suurenenud.

LDL-kolesterooli tõus taandus statiinravi tulemusena ravieelse tasemeni.

Kreatiinfosfokinaas (KFK) Ravi baritsitiniibiga seostati KFK aktiivsuse annusest sõltuva suurenemisega. Keskmine KFK aktiivsus oli suurenenud 4. nädalal ja seejärel jäi püsima ravieelsest suurem väärtus. Kõigi näidustuste puhul olid enamik KFK aktiivsuse suurenemise > 5 x ULN juhtudest mööduvad ega vajanud ravi katkestamist. Kliinilistes uuringutes kinnitatud rabdomüolüüsi juhtusid ei esinenud.

Neutropeenia Keskmine neutrofiilide arv vähenes 4. nädalal ja see püsis aja jooksul ravieelsest väiksema väärtuse juures muutumatuna. Puudus selge seos neutropeenia ja tõsiste infektsioonide esinemise vahel. Kuid kliinilistes uuringutes katkestati ravi, kui ANC vähenes < 1 x 109 rakku/l.

Trombotsütoos Täheldati annusest sõltuvat keskmise trombotsüütide arvu suurenemist, mis püsis aja jooksul ravieelsest suurema väärtuse juures muutumatuna.

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit Juveniilse idiopaatilise artriidi kliiniliste uuringute programmis sai baritsitiniibi ükskõik millise annuse kokku 220 patsienti vanuses 2 kuni 18 aastat, mis tähendab 326 ravimiga kokkupuute patsiendiaastat.

Lastel, keda raviti baritsitiniibiga juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilise uuringu platseebokontrolliga topeltpimeda randomiseeritud uuringuperioodi jooksul (n=82), oli peavalu väga sage (11 %), neutropeenia < 1000 rakku/mm3 sage (2,4 %, üks patsient) ja kopsuarteri trombemboolia sage (1,2 %, üks patsient) kõrvaltoime.

Atoopiline dermatiit lastel Lastel ja noorukitel põhineb ohutuse hindamine ohutusandmetel, mis saadi III faasi uuringust BREEZE-AD-PEDS, kus baritsitiniibi ükskõik millise annuse said 466 patsienti vanuses 2…18 aastat. Üldiselt oli ohutusprofiil nendel patsientidel võrreldav täiskasvanute populatsioonis täheldatuga. Neutropeeniat (< 1 x 109 rakku/l) esines sagedamini (1,7 %) kui täiskasvanutel.

Koldeline alopeetsia noorukitel III faasi uuringus BRAVE-AA-PEDS said baritsitiniibi ükskõik millise annuse 245 patsienti vanuses 12 kuni 18 aastat. Platseebokontrolliga perioodil said nendest 85 patsienti ravi 4 mg annusega. Üldiselt oli ohutusprofiil noorukitel võrreldav täiskasvanutel täheldatuga. Aknet (10,6 %) ja neutropeeniat (3,6 %) (< 1 x 109 rakku/l) esines sagedamini kui täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on täiskasvanud patsientidele manustatud üksikannuseid kuni 40 mg ja korduvannuseid kuni 20 mg ööpäevas 10 päeva jooksul ilma annust limiteeriva toksilisuse tekketa. Spetsiifilisi toksilisi toimeid ei tuvastatud. Tervetele vabatahtlikele üksikannuse 40 mg manustamisel saadud farmakokineetilised andmed näitavad, et oodata on manustatud annusest enam kui 90 % eritumist 24 tunni jooksul. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes. Patsiendid, kellel tekivad kõrvaltoimed, peavad saama sobivat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, Janus-kinaasi (jak) inhibiitorid, ATC-kood: L04AF02

Toimemehhanism

Baritsitiniib on Janus-kinaaside JAK1 ja JAK2 selektiivne ja pöörduv inhibiitor. Isoleeritud ensüümanalüüsides inhibeeris baritsitiniib JAK1, JAK2, türosiinkinaas 2 ja JAK3 aktiivsust vastavate IC väärtustega 5,9, 5,7, 53 ja > 400 nM. Janus-kinaasid (JAK-id) on ensüümid, mis edastavad rakupinna retseptoritelt pärinevad rakusisesed signaalid paljudele tsütokiinidele ja kasvufaktoritele, mis osalevad vereloomes, põletiku tekkes ja immuunfunktsioonis. Rakusiseses signaaliülekande rajas JAK-id fosforüülivad ja aktiveerivad signaali edastajaid ja transkriptsiooni aktivaatoreid (STAT-id), mis aktiveerivad rakus geeniekspressiooni. Baritsitiniib moduleerib neid signaaliülekande radu, inhibeerides osaliselt JAK1 ja JAK2 ensümaatilist aktiivsust ja vähendades seeläbi STAT-ide fosforüülimist ja aktiveerimist.

Farmakodünaamilised toimed

IL-6 indutseeritud STAT3 fosforüülimise inhibeerimine Baritsitiniibi manustamine viis IL-6 indutseeritud STAT3 fosforüülimise annusest sõltuva inhibeerimiseni tervete isikute täisveres; inhibeerimine oli maksimaalne 2 tundi pärast ravimi manustamist ja taandus peaaegu ravieelse tasemeni 24 tunni möödudes.

Immunoglobuliinid IgG, IgM ja IgA keskmised väärtused seerumis vähenesid 12. nädalaks pärast ravi alustamist ja püsisid ravieelsest madalamate väärtuste juures muutumatuna vähemalt 104 nädalat. Enamikel patsientidel jäid immunoglobuliinide muutused normivahemiku piiridesse.

C-reaktiivne valk Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati C-reaktiivse valgu (CRV) vähenemist seerumis juba 1 nädal pärast ravi alustamist, mis jäi püsima kogu ravi vältel.

Kreatiniin Kliinilistes uuringutes kutsus baritsitiniib esile seerumi kreatiniinisisalduse keskmise suurenemise 3,8 µmol/l pärast kaks nädalat kestnud ravi ning püsis seejärel muutumatuna. See võib olla tingitud kreatiniini sekretsiooni pärssimisest baritsitiniibi poolt neerutorukestes. Seetõttu võivad seerumi kreatiniinisisaldusel põhinevad glomerulaarfiltratsiooni kiiruse väärtused veidi väheneda ilma neerutalitluse tegeliku halvenemise või renaalsete kõrvaltoimete tekketa. Koldelise alopeetsia korral jätkus keskmise seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine kuni 52. nädalani. Atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia korral seostati baritsitiniibi kasutamist tsüstatiin C (kasutatakse samuti glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks) sisalduse vähenemisega 4. nädalal, pärast seda edasist langust ei täheldatud.

In vitro naha mudelid In vitro inimese naha mudelis, mis eksponeeriti proinflammatoorsetele tsütokiinidele (st IL-4, IL-13, IL-31), vähenes baritsitiniibi toimel epidermaalsete keratinotsüütide pSTAT3 ekspressioon ja suurenes filagriini ekspressioon; filagriin on valk, millel on roll naha barjäärifunktsioonis ja atoopilise dermatiidi patogeneesis.

Vaktsiiniuuring Baritsitiniibi mõju mitte-elusvaktsiinide suhtes tekkivale humoraalsele immuunvastusele hinnati 106-l reumatoidartriidiga patsiendil, kes said püsiravi 2 või 4 mg baritsitiniibiga ja kellele manustati inaktiveeritud pneumokoki või teetanuse vaktsiini. Enamik nendest patsientidest (n = 94) said samaaegset ravi metotreksaadiga. Kogupopulatsioonis viis pneumokokknakkuse vastane vaktsineerimine rahuldava IgG immuunvastuse tekkeni 68 %-l (95 % CI: 58,4 %; 76,2 %) patsientidest. 43,1 % (95 % CI: 34 %; 52,8 %) patsientidest saavutas rahuldava IgG immuunvastuse teetanuse vastase vaktsineerimise suhtes.

Kliiniline efektiivsus

Reumatoidartriit Üks kord ööpäevas manustatud baritsitiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati neljas III faasi randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus ACR/EULAR 2010 kriteeriumide alusel diagnoositud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel (tabel 3). Nõutav oli vähemalt 6 valuliku ja 6 turses liigese olemasolu uuringu alguses. Kõik patsiendid, kes osalesid nendes uuringutes kuni lõpuni, olid sobilikud liituma pikaajalise jätku-uuringuga, et saada ravi veel kuni 7 aasta vältel.

Tabel 3. Kliiniliste uuringute kokkuvõte

Uuringu Populatsioon Ravirühmad Põhiliste tulemusnäitajate kokkuvõte nimetus (osalejate arv) (kestus) RA-BEGIN MTX-ravi • Baritsitiniib 4 mg QD • Esmane tulemusnäitaja: ACR20 24. nädalal (52 nädalat) mittesaanud1 • Baritsitiniib 4 mg QD + MTX • Füüsiline funktsioon (HAQ-DI) (584) • MTX • Radioloogilise leiu progresseerumine RA-BEAM MTX-IR2 • Baritsitiniib 4 mg QD • Esmane tulemusnäitaja: ACR20 12. nädalal (52 nädalat) (1305) • Adalimumab 40 mg s.c. Q2W • Füüsiline funktsioon (HAQ-DI) RA-BUILD cDMARD-IR3 • Baritsitiniib 4 mg QD • Esmane tulemusnäitaja: ACR20 12. nädalal (24 nädalat) (684) • Baritsitiniib 2 mg QD • Füüsiline funktsioon (HAQ-DI) RA- TNF-IR4 • Baritsitiniib 4 mg QD • Esmane tulemusnäitaja: ACR20 12. nädalal BEACON (527) • Baritsitiniib 2 mg QD • Füüsiline funktsioon (HAQ-DI) (24 nädalat) • Platseebo • Madal haiguse aktiivsus ja remissioon Lühendid: IR = ebapiisava ravivastuse saavutanud; QD = üks kord ööpäevas; Q2W = üks kord iga 2 nädala järel; s.c. = subkutaanselt; ACR = Ameerika Reumatoloogia Kolleegium (American College of Rheumatology); SDAI = lihtsustatud haiguse aktiivsuse indeks (Simplified Disease Activitity Index); HAQ-DI = tervise hindamise küsimustik-puude indeks (Health Assessment Questionnaire-Disability Index); mTSS = modifitseeritud Sharpi üldskoor (modified Total Sharp Score) 1 Patsiendid, kes olid saanud vähem kui 3 annust metotreksaati (MTX); ei olnud varem saanud ravi teiste konventsionaalsete või bioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMR-id). 2 Patsiendid, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust MTX-iga (+/- teiste konventsionaalsete HMR-idega); ei olnud varem saanud bioloogilist ravi. 3 Patsiendid, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust või ei talunud ≥ 1 konventsionaalset HMR-i; ei olnud varem saanud bioloogilist ravi. 4 Patsiendid, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust või ei talunud ≥ 1 bioloogilist HMR-i; sealhulgas vähemalt ühte TNF inhibiitorit. 5 Kõige sagedasemad samaaegselt kasutatud konventsionaalsed HMR-id olid MTX, hüdroksüklorokviin, leflunomiid ja sulfasalasiin. Kliiniline ravivastus

Kõikides uuringutes oli baritsitiniibi annuses 4 mg üks kord ööpäevas saanud patsientidel 12. nädalal statistiliselt oluliselt kõrgem ACR20, ACR50 ja ACR70 ravivastuse määr võrreldes platseebo, metotreksaadi (MTX) või adalimumabiga (tabel 4). Aeg toime avaldumiseni oli kiire kõikide näitajate

osas ning oluliselt paremaid ravivastuseid täheldati juba 1. nädalal. Täheldati püsivaid ravivastuse määrasid; ACR20/50/70 ravivastused püsisid vähemalt 2 aastat, sh pikaajalise jätku-uuringu jooksul. Ravi 4 mg baritsitiniibiga üksinda või kombinatsioonis konventsionaalsete HMR-idega viis kõigi ACR üksikkomponentide, sealhulgas valulike ja turses liigeste arvu, patsiendi ja arsti üldhinnangu, HAQ-DI, valuhinnangu ja CRV olulise paranemiseni võrreldes platseebo, MTX-i või adalimumabiga.

Baritsitiniibiga samaaegselt kasutatud HMR-i tüübi järgi määratletud alarühmades ei täheldatud olulisi efektiivsuse ja ohutuse erinevusi.

Remissioon ja madal haiguse aktiivsus

Remissiooni (SDAI ≤ 3,3 ja CDAI ≤ 2,8) või madala haiguse aktiivsuse või remissiooni (DAS28-ESR või DAS28-hsCRP ≤ 3,2 ja DAS28-ESR või DAS28-hsCRP < 2,6) saavutas 12. ja 24. nädalal statistiliselt oluliselt suurem arv 4 mg baritsitiniibiga ravitud patsiente platseebo või MTX-iga võrreldes (tabel 4).

Suuremat remissiooni määra võrreldes platseeboga täheldati juba 4. nädalal. Remissiooni ja haiguse aktiivsuse madalad määrad püsisid vähemalt 2 aastat. Pikaajalise jätku-uuringu kuni 6-aastase jälgimise käigus saadud andmed näitavad haiguse aktiivsuse/remissiooni püsivalt madalaid määrasid.

Tabel 4. Ravivastus, remissioon ja füüsiline funktsioon

Uuring RA-BEGIN RA-BEAM RA-BUILD RA-BEACON MTX-ravi mittesaanud MTX-IR patsiendid cDMARD-IR patsiendid TNF-IR patsiendid Ravirühm MTX BARI BARI PBO BARI ADA PBO BARI BARI PBO BARI BARI 4 mg 4 mg 4 mg 40 mg 2 mg 4 mg 2 mg 4 mg N 210 159 215 488 487 330 228 229 227 176 174 177 ACR20: Nädal 12 59 % 79 %*** 77 %*** 40 % 70 %***† 61 %*** 39 % 66 %*** 62 %*** 27 % 49 %*** 55 %*** Nädal 24 62 % 77 %** 78 %*** 37 % 74 %***† 66 %*** 42 % 61 %*** 65 %*** 27 % 45 %*** 46 %*** Nädal 52 56 % 73 %*** 73 %*** 71 %†† 62 % ACR50: Nädal 12 33 % 55 %*** 60 %*** 17 % 45 %***†† 35 %*** 13 % 33 %*** 34 %*** 8 % 20 %** 28 %***

Nädal 24 43 % 60 %** 63 %*** 19 % 51 %*** 45 %*** 21 % 41 %*** 44 %*** 13 % 23 %* 29 %*** Nädal 52 38 % 57 %*** 62 %*** 56 %† 47 % ACR70: Nädal 12 16 % 31 %*** 34 %*** 5 % 19 %***† 13 %*** 3 % 18 %*** 18 %*** 2 % 13 %*** 11 %** Nädal 24 21 % 42 %*** 40 %*** 8 % 30 %***† 22 %*** 8 % 25 %*** 24 %*** 3 % 13 %*** 17 %*** Nädal 52 25 % 42 %*** 46 %*** 37 % 31 % DAS28-hsCRP ≤ 3,2:

Nädal 12 30 % 47 %*** 56 %*** 14 % 44 %***†† 35 %*** 17 % 36 %*** 39 %*** 9 % 24 %*** 32 %*** Nädal 24 38 % 57 %*** 60 %*** 19 % 52 %*** 48 %*** 24 % 46 %*** 52 %*** 11 % 20 %* 33 %*** Nädal 52 38 % 57 %*** 63 %*** 56 %† 48 % SDAI ≤ 3,3: Nädal 12 6 % 14 %* 20 %*** 2 % 8 %*** 7 %*** 1 % 9 %*** 9 %*** 2 % 2 % 5 % Nädal 24 10 % 22 %** 23 %*** 3 % 16 %*** 14 %*** 4 % 17 %*** 15 %*** 2 % 5 % 9 %** Nädal 52 13 % 25 %** 30 %*** 23 % 18 %

CDAI ≤ 2,8: Nädal 12 7 % 14 %* 19 %*** 2 % 8 %*** 7 %** 2 % 10 %*** 9 %*** 2 % 3 % 6 % Nädal 24 11 % 21 %** 22 %** 4 % 16 %*** 12 %*** 4 % 15 %*** 15 %*** 3 % 5 % 9 %* Nädal 52 16 % 25 %* 28 %** 22 % 18 % HAQ-DI minimaalne kliiniliselt oluline erinevus (HAQ-DI skoori langus ≥ 0,30): Nädal 12 60 % 81 %*** 77 %*** 46 % 68 %*** 64 %*** 44 % 60 %*** 56 %** 35 % 48 %* 54 %*** Nädal 24 66 % 77 %* 74 % 37 % 67 %***† 60 %*** 37 % 58 %*** 55 %*** 24 % 41 %*** 44 %***

Nädal 52 53 % 65 %* 67 %** 61 % 55 % Märkus: Ravile reageerinute protsent igal ajamomendil põhines esialgu ravi saama randomiseeritud patsientidel (N). Patsiendid, kes katkestasid või said päästeravi, loeti seejärel ravile mittereageerinuteks. Lühendid: ADA = adalimumab; BARI = baritsitiniib; IR = ebapiisava ravivastuse saavutanud; MTX = metotreksaat; PBO = platseebo * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. platseebo (vs. MTX uuringus RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs. adalimumab

Radioloogiline ravivastus Baritsitiniibi toimet strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumisele hinnati radioloogiliselt uuringutes RA-BEGIN, RA-BEAM ja RA-BUILD ning hindamiseks kasutati modifitseeritud Sharpi üldskoori (mTSS) ja selle komponente, erosiivsuse astet ja liigesepilu kitsenemise skoori.

Ravi 4 mg baritsitiniibiga viis strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumise statistiliselt olulise vähenemiseni (tabel 5). Erosiivsuse astme ja liigesepilu kitsenemise skoori analüüsid olid kooskõlas

üldskooridega. Patsientide protsent, kellel ei esinenud radioloogilist progresseerumist (mTSS muutus ≤ 0), oli 24. ja 52. nädalal oluliselt suurem 4 mg baritsitiniibi kui platseebo puhul. Tabel 5. Radioloogilised muutused

Uuring RA-BEGIN MTX-ravi mittesaanud Ravirühm MTX BARI BARI PBOa BARI ADA PBO BARI BARI Modifitseeritud Sharpi üldskoor, keskmine muutus võrreldes ravieelsega: Nädal 24 0,61 0,39 0,29* 0,90 0,41*** 0,33*** 0,70 0,33* 0,15** Nädal 52 1,02 0,80 0,40** 1,80 0,71*** 0,60*** Ilma radioloogilise progresseerumiseta patsientide protsentb: Nädal 24 68 % 76 % 81 %** 70 % 81 %*** 83 %*** 74 % 72 % 80 % Nädal 52 66 % 69 % 80 %** 70 % 79 %** 81 %** Lühendid: ADA = adalimumab; BARI = baritsitiniib; IR = ebapiisava ravivastuse saavutanud; MTX = metotreksaat; PBO = platseebo a Platseebo andmed 52. nädalal saadi lineaarset ekstrapolatsiooni kasutades. b Progresseerumise puudumist määratleti kui mTSS muutust ≤ 0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs. platseebo (vs. MTX uuringus RA-BEGIN) Füüsilise funktsiooni vastus ja tervisega seotud tulemused Ravi 4 mg baritsitiniibiga üksinda või kombinatsioonis konventsionaalsete HMR-idega viis füüsilise funktsiooni (HAQ-DI) ja valu (0-100 visuaalne analoogskaala) olulise paranemiseni võrreldes kõigi võrdlusravimitega (platseebo, MTX, adalimumab). Paranemist täheldati juba 1. nädalal ning uuringutes RA-BEGIN ja RA-BEAM püsis see kuni 52 nädalat. Uuringutes RA-BEAM ja RA-BUILD viis ravi 4 mg baritsitiniibiga hommikuse liigesejäikuse, mille hindamiseks kasutati elektroonilisi patsiendipäevikuid, keskmise kestuse ja raskuse olulise paranemiseni võrreldes platseebo või adalimumabiga.

Kõikides uuringutes teatasid baritsitiniibiga ravitud patsiendid terviseküsimustiku lühivorm 36 füüsilise komponendi skoori (Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Score) põhjal hinnatud patsiendi kirjeldatud elukvaliteedi ja FACIT-F (kroonilise haiguse ravi funktsionaalne hindamine-väsimuse skoor, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score) põhjal hinnatud väsimuse paranemisest.

Baritsitiniib 4 mg vs. 2 mg

4 mg ja 2 mg annuste efektiivsuse erinevused olid kõige märkimisväärsemad bioloogilise HMR-iga ebapiisava ravivastuse saavutanud (IR) populatsioonis (RA-BEACON), kus ACR komponentide (turses liigeste arv, valulike liigeste arv ja erütrotsüütide settekiirus) statistiliselt olulist paranemist näidati 24. nädalal baritsitiniibi 4 mg annuse puhul võrreldes platseeboga, kuid mitte baritsitiniibi 2 mg annuse puhul võrreldes platseeboga. Lisaks oli uuringutes RA-BEACON ja RA-BUILD toime algus kiirem ja toime üldjuhul tõhusam 4 mg kui 2 mg annuse puhul.

Pikaajalises jätku-uuringus randomiseeriti uuringutes RA-BEAM, RA-BUILD ja RA-BEACON osalenud patsiendid, kes saavutasid püsiva madala haiguse aktiivsuse või remissiooni (CDAI ≤ 10) pärast vähemalt 15 kuud kestnud ravi 4 mg baritsitiniibiga üks kord ööpäevas, uuesti vahekorras 1 : 1 topeltpimemenetluse teel jätkama ravi 4 mg-ga üks kord ööpäevas või vähendama annust 2 mg-ni üks kord ööpäevas. Enamikel patsientidest säilis madal haiguse aktiivsus või remissioon CDAI skoori põhjal:

12. nädalal: 451/498 (91 %), kes jätkasid ravi 4 mg-ga vs. 405/498 (81 %), kes vähendasid annust 2 mg-ni (p ≤ 0,001)

24. nädalal: 434/498 (87 %), kes jätkasid ravi 4 mg-ga vs. 372/498 (75 %), kes vähendasid annust 2 mg-ni (p ≤ 0,001)
48. nädalal: 400/498 (80 %), kes jätkasid ravi 4 mg-ga vs. 343/498 (69 %), kes vähendasid annust 2 mg-ni (p ≤ 0,001)
96. nädalal: 347/494 (70 %), kes jätkasid ravi 4 mg-ga vs. 297/496 (60 %), kes vähendasid annust 2 mg-ni (p ≤ 0,001)

Enamik patsiente, kellel kadus madal haiguse aktiivsus või remissioon pärast annuse vähendamist, saavutas uuesti kontrolli haiguse üle pärast annuse 4 mg ennistamist. Atoopiline dermatiit täiskasvanutel Baritsitiniibi efektiivsust ja ohutust monoteraapiana või kombinatsioonis paiksete kortikosteroididega (topical corticosteroids, TCS) hinnati kolmes III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 16-nädalases uuringus (BREEZE-AD1, -AD2 ja -AD7). Uuringutes osales 1568 patsienti mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga, mida määratleti kui uurija üldhinnangu (Investigator's Global Assessment, IGA) skoori ≥ 3, ekseemi leviku ja raskuse indeksi (Eczema Area and Severity Index, EASI) skoori ≥ 16 ja kehapinna (body surface area, BSA) haaratust ≥ 10 %. Uuringutesse sobivad patsiendid olid üle 18 aasta vanused ning ei olnud eelnevalt saavutanud piisavat ravivastust või ei talunud paikseid ravimpreparaate. Patsientidele oli lubatud päästeravi (paikne või süsteemne ravi), mille saamise korral loeti nad ravivastust mittesaavutanuteks. BREEZE-AD7 uuringu alguses said kõik patsiendid paiksete kortikosteroididega kombinatsioonravi ja patsientidele oli lubatud kasutada paikseid kaltsineuriini inhibiitoreid. Kõik patsiendid, kes lõpetasid need uuringud, olid sobilikud liituma pikaajalise jätku-uuringuga (BREEZE AD-3), et saada kuni 4 aasta jooksul jätkuravi.

52–nädalases III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus BREEZE-AD4 hinnati baritsitiniibi efektiivsust kombinatsioonis paiksete kortikosteroididega mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga 463 -l patsiendil, kellel oli suukaudne ravi tsüklosporiiniga ebaõnnestunud, talumatu või vastunäidustatud.

Ravieelsed tunnused

Platseebokontrolliga III faasi uuringutes (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7, ja -AD4) oli kõigi ravirühmade lõikes 37 % naised, 64 % europiidse rassi esindajad, 31 % asiaadid ja 0,6 % mustanahalised ning keskmine vanus oli 35,6 %. Nendes uuringutes oli 42 % kuni 51 %-l patsientidest IGA algskoor 4 (raske atoopiline dermatiit) ja 54 % kuni 79 % patsientidest olid saanud eelnevat süsteemset atoopilise dermatiidi ravi. Keskmine EASI algskoor oli vahemikus 29,6 kuni 33,5, ravieelne nädala keskmine sügeluse NRS-i skoor oli vahemikus 6,5 kuni 7,1, ravieelne keskmine DLQI oli vahemikus 13,6 kuni 14,9 ja keskmine HADS depressiooni ja ärevuse algskoor vahemikus 10,9 kuni 12,1.

Kliiniline ravivastus

16-nädalased monoteraapia uuringud (BREEZE-AD1 ja BREEZE-AD2) ja TCS (paiksete kortikosteroididega) kombinatsioonravi uuring (BREEZE-AD7)

Uuringutes BREEZE-AD1 ja BREEZE-AD2 saavutas 16. nädalal IGA 0 või 1 ravivastuse (esmane tulemusnäitaja), EASI75 või sügeluse NRS-i paranemise ≥ 4 punkti võrra platseeboga võrreldes oluliselt suurem hulk 4 mg baritsitiniibi rühma randomiseeritud patsiente (tabel 6). Joonisel 1 on toodud EASI keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest. Oluliselt suurem hulk 4 mg baritsitiniibi rühma randomiseeritud patsiente saavutas sügeluse NRS-i kiire paranemise võrreldes platseeboga ≥ 4 punkti võrra (esimese ravinädala jooksul BREEZE-AD1 ja AD2 uuringus; ning teiseks ravinädalaks uuringus BREEZE-AD7; p < 0,002).

Uuringute alamrühmades (kehakaal, vanus, sugu, rass, haiguse raskus ja eelnev ravi, sh immunosupressandid) täheldatud ravitoime oli kooskõlas kogu uuringupopulatsioonis saadud tulemustega. Tabel 6. Baritsitiniibi monoteraapia efektiivsus 16. nädalal (FASa)

Uuring BREEZE- AD1 BREEZE-AD2 BREEZE- AD7 Ravirühm PBO BARI BARI PBO BARI BARI PBO + BARI BARI N 249 123 125 244 123 123 109 109 111 IGA 0 või 1, 4,8 11,4** 16.8** 4,5 10,6** 13,8** 14,7 23,9 30,6** ravivastuse saavutanute %b, c EASI-75, 8,8 18,7** 24,8** 6,1 17,9** 21,1** 22,9 43,1* 47,7** ravivastuse saavutanute %c Sügeluse NRS 7,2 12,0 21,5** 4,7 15,1** 18,7** 20,2 38,1* 44,0** (paranemine ≥ 4 punkti võrra), ravivastuse saavutanute %c,d BARI = baritsitiniib; PBO = platseebo * statistiliselt oluline võrreldes platseeboga, mitmesele testimisele kohandamata; ** statistiliselt oluline võrreldes platseeboga, mitmesele testimisele kohandatud. a Täielik analüüsikogum (FAS), sealhulgas kõik randomiseeritud patsiendid. b Ravivastuse saavutanud patsienti määratleti kui patsienti, kellel oli IGA 0 või 1 („puhas“ või „peaaegu puhas“) koos skoori langusega vähemalt ≥ 2 punkti võrra IGA skaalal 0…4. c Ravivastuse mittesaavutamise arvestamine: päästeravi saanud või puuduvate andmetega patsiendid loeti ravivastust mittesaavutanud patsientideks. d Tulemused on esitatud hindamiseks sobiliku patsientide alarühma kohta (patsiendid, kellel oli sügeluse NRS-i algskoor ≥ 4). Joonis 1. EASI keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest (FASa)

LS = vähimruutude; * statistiliselt oluline võrreldes platseeboga, mitmesele testimisele kohandamata; ** statistiliselt oluline võrreldes platseeboga, mitmesele testimisele kohandatud. a Täielik analüüsikogum (FAS), sealhulgas kõik randomiseeritud patsiendid. Pärast päästeravi või pärast ravimi alalist ärajätmist kogutud andmed loeti puuduvateks andmeteks. LS keskmised on

saadud kordusmõõtmistega segamudeli (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM) analüüsidest. Ravivastuse püsivus

Et hinnata ravivastuse püsivust, olid pikaajalises jätku-uuringus BREEZE-AD3 osalemiseks sobilikud 1398 uuritavat, keda raviti baritsitiniibiga 16 nädala jooksul uuringutes BREEZE-AD1 (N = 566), BREEZE-AD2 (N = 540) ja BREEZE-AD7 (N = 292). Andmed on saadud kuni 4 aastat (216 nädalat) kestnud kumulatiivse ravi kohta. Peale baritsitiniibi ravi alustamist ja vähemalt mõningase ravivastuse järgselt täheldati püsivat kestvat ravivastust skooriga (IGA 0, 1 või 2).

Annuse vähendamine Pikaajalises jätku-uuringus BREEZE-AD3 randomiseeriti patsiendid, kellel esines 4 mg baritsitiniibi manustamisel üks kord ööpäevas puhas nahk, peaaegu puhas nahk või kerge haigus (st IGA 0, 1 või 2), 52. nädalal uuesti jätkama ravi 4 mg-ga üks kord ööpäevas või vähendama annust 2 mg-ni üks kord ööpäevas. Annust 2 mg-ni vähendanud patsientide seas esines 200. nädalal 37 %-l IGA 0, 1 või 2 ravivastus ja 52 %-l EASI75 ravivastus. 47 %-l selle rühma patsientidest esines 52. nädalal sügeluse NRS-i paranemine ≥ 4 punkti võrra ja 40 %-l esines samasugune paranemine 68. nädalal. Ägenemisega (IGA ≥ 3) patsientide osakaal oli väiksem patsientide alarühmas, kellel oli annuse vähendamise alguses puhas või peaaegu puhas nahk (IGA 0 või 1). Nende patsientide seas, kellel tekkis pärast annuse vähendamist ägenemine (IGA ≥ 3), saavutas enamik uuesti kontrolli haiguse üle pärast seda, kui nad said taas ravi 4 mg baritsitiniibiga.

Elukvaliteet/patsiendi raporteeritud tulemused atoopilise dermatiidi korral

Mõlemas monoteraapia uuringus (BREEZE-AD1 ja BREEZE-AD2) ja paiksete kortikosteroididega kombinatsioonravi uuringus (BREEZE-AD7) olid baritsitiniib 4 mg toimel 16. nädalal oluliselt paranenud patsiendi raporteeritud tulemused, kaasa arvatud sügelus (NRS), uni (mõõdetuna ADSS alusel), nahavalu (nahavalu NRS), elukvaliteet (DLQI) ning ärevuse ja depressiooni sümptomid (HADS) võrreldes platseeboga (vt tabel 7).

Tabel 7. Elukvaliteet/patsiendi raporteeritud tulemused baritsitiniibi monoteraapia ja baritsitiniibi + TCS kombinatsioonravi puhul 16. nädalal (FAS) a

Uuring BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 BREEZE-AD7e Ravirühm PBO BARI BARI PBO BARI BARI PBO + BARI BARI N 249 123 125 244 123 123 109 109 111 ADSS muutus 12,8 11,4 32,7* 8,0 19,6 24,4* 30,6 61,5* 66,7* ≥ 2-punktiline paranemine, ravile vastanute %c,d Nahavalu NRS-i -0,84 -1,58 -1,93** -0,86 -2,61** -2,49** -2,06 -3,22* -3,73* muutus, (0,24) (0,29) (0,26) (0,26) (0,30) (0,28) (0,23) (0,22) (0,23) keskmine (SE)b DLQI muutus, -2,46 -4,30* -6,76* -3,35 -7,44* -7,56* -5,58 -7,50* -8,89* keskmine (SE)b (0,57) (0,68) (0,60) (0,62) (0,71) (0,66) (0,61) (0,58) (0,58) HADS muutus, -1,22 -3,22* -3,56* -1,25 -2,82 -3,71* -3,18 -4,75* -5,12* keskmine (SE)b (0,48) (0,58) (0,52) (0,57) (0,66) (0,62) (0,56) (0,54) (0,54) BARI = baritsitiniib; PBO = platseebo * statistiliselt oluline võrreldes platseeboga, mitmesele testimisele kohandamata; ** statistiliselt oluline võrreldes platseeboga, mitmesele testimisele kohandatud. a Täielik analüüsikogum (FAS), sealhulgas kõik randomiseeritud patsiendid. b Esitatud tulemused on LS keskmine muutus algväärtusest (SE). Pärast päästeravi või pärast ravimi alalist ärajätmist kogutud andmed loeti puuduvateks andmeteks. LS keskmised on saadud kordusmõõtmistega segamudeli (MMRM) analüüsidest. c ADSS punkt 2: sügelusest tingitud öiste ärkamiste keskmine arv. d Ravivastuse mittesaavutamise arvestamine: päästeravi saanud või puuduvate andmetega patsiendid loeti ravivastust mittesaavutanud patsientideks. Tulemused näidatud hinnanguks sobivate patsientide kohta (ADSS punkt 2 ≥ 2 algväärtusest). e Kõik patsiendid said samaaegset ravi paiksete kortikosteroididega ja neil oli lubatud kasutada paikseid kaltsineuriini inhibiitoreid. Kliiniline ravivastus patsientidel, kellel on ravi tsüklosporiiniga ebaõnnestunud, talumatu või vastunäidustatud (uuring BREEZE-AD4)

Uuringusse kaasati kokku 463 patsienti, kellel oli ravi suukaudse tsüklosporiiniga kas ebaõnnestunud (n = 173), talumatu (n = 75) või vastunäidustatud (n = 126). Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutasid 16. nädalaks EASI-75. Tabelis 8 on kokku võetud esmane ja mõned kõige olulisemad teisesed tulemusnäitajad 16. nädalal.

Tabel 8: Baritsitiniibi efektiivsus kombinatsioonis TCSa-iga 16. nädalal uuringus BREEZE-AD4 (FAS)b

Uuring BREEZE-AD4 Ravirühm PBOa BARI 2 mga BARI 4 mga N 93 185 92 EASI-75, 17,2 27,6 31,5 ** ravivastuse saavutanute %c IGA 0 või 1, 9,7 15,1 21,7* ravivastuse saavutanute %c, e

Sügeluse NRS, LS keskmine % 8,2 22,9 * 38,2** muutus algväärtusest (SE)d DLQI keskmise muutus (SE)d -4,95 -6,57 -7,95*

BARI = baritsitiniib; PBO = platseebo * statistiliselt oluline võrreldes platseeboga, mitmesele testimisele kohandamata; ** statistiliselt oluline võrreldes platseeboga, mitmesele testimisele kohandatud. a Kõik patsiendid said samaaegset ravi paiksete kortikosteroididega ja neil oli lubatud kasutada paikseid kaltsineuriini inhibiitoreid. b Täielik analüüsikogum (FAS) hõlmab kõiki randomiseeritud patsiente. c Ravivastuse mittesaavutamise arvestamine: päästeravi saanud või puuduvate andmetega patsiendid loeti ravivastust mittesaavutanud patsientideks. d Pärast päästeravi või pärast ravimi alalist ärajätmist kogutud andmed loeti puuduvateks andmeteks. LS keskmised on saadud kordusmõõtmistega segamudeli (MMRM) analüüsidest. e Ravivastuse saavutanud patsienti määratleti kui patsienti, kellel oli IGA 0 või 1 („puhas“ või „peaaegu puhas“) koos skoori langusega vähemalt ≥ 2 punkti võrra IGA skaalal 0…4. f Tulemused on esitatud hindamiseks sobiliku patsientide alarühma kohta (patsiendid, kellel oli sügeluse NRS-i algskoor ≥ 4). Koldeline alopeetsia täiskasvanutel Üks kord ööpäevas manustatava baritsitiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati ühes adaptiivses II/III faasi uuringus (BRAVE-AA1) ja ühes III faasi uuringus (BRAVE-AA2). Uuringu BRAVE-AA1 III faasi osa ja III faasi uuring BRAVE-AA2 olid randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga 36-nädalased uuringud, mille jätkufaasid kestsid kuni 200 nädalat. Mõlemas III faasi uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 2 : 2 : 3 saama platseebot, 2 mg või 4 mg baritsitiniibi. Sobivad patsiendid olid meessoost täiskasvanud patsiendid vanuses 18…60 aastat ja täiskasvanud naissoost patsiendid vanuses 18…70 aastat, kellel oli raske koldelise alopeetsia (juuste väljalangemine peanahalt ≥ 50 % ulatuses) käimasolev episood kestnud üle 6 kuu. Üle 8 aasta kestnud käimasoleva episoodiga patsiendid ei olnud liitumiseks sobilikud, välja arvatud juhul, kui viimase 8 aasta jooksul oli täheldatud juuste tagasikasvu episoode haigusest haaratud peanaha piirkondades. Ainus lubatud samaaegne koldelise alopeetsia ravi oli finasteriid (või teised 5-alfa-reduktaasi inhibiitorid), suukaudne või toopiline minoksidiil ja bimatoprosti silmalahus ripsmete väljalangemise korral, kui uuringuga liitumise ajal kasutati stabiilset annust.

Mõlemas uuringus hinnatud esmane tulemusnäitaja oli uuritavate osakaal, kes saavutasid 36. nädalal SALT (Severity of Alopecia Tool) skoori ≤ 20 (peanaha kaetus juustega 80 % või enam). Lisaks hindasid mõlemad uuringud arsti hinnangut kulmude ja ripsmete väljalangemisele 4-punkti skaalal (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Ravieelsed tunnused

Uuringu BRAVE-AA1 III faasi osas ja III faasi uuringus BRAVE-AA2 osales 1200 täiskasvanud patsienti. Kõigi ravirühmade keskmine vanus oli 37,5 aastat, 61 % patsientidest olid naised. Koldelise alopeetsia keskmine kestus haiguse avaldumisest ja käimasoleva juuste väljalangemise episoodi

keskmine kestus olid vastavalt 12,2 ja 3,9 aastat. Uuringute SALT-skoori mediaan oli 96 (see vastab 96 % juuste väljalangemisele peanahalt) ning ligikaudu 44 %-l patsientidest esines alopecia universalis. Uuringute lõikes esines 69 %-l patsientidest uuringueelselt oluline või täielik kulmukarvade väljalangemine ja 58 %-l oluline või täielik ripsmete väljalangemine (ClinRO mõõdikute põhine kulmude ja ripsmete väljalangemise skoor 2 või 3). Ligikaudu 90 % patsientidest olid saanud vähemalt ühte koldelise alopeetsia ravi mis tahes ajal enne uuringutega liitumist ja 50 % olid saanud vähemalt ühte süsteemset immunosupressanti. Heaks kiidetud koldelise alopeetsia ravimite samaaegsest kasutamisest teatas ainult 4,3 % patsientidest uuringute jooksul.

Kliiniline ravivastus

Mõlemas uuringus saavutas platseeboga võrreldes oluliselt suurem hulk üks kord ööpäevas manustatava 4 mg baritsitiniibi rühma randomiseeritud patsiente 36. nädalaks SALT ≤ 20, mis ilmnes juba 8. nädalal uuringus BRAVE-AA1 ja 12. nädalal uuringus BRAVE-AA2. Ühesugust efektiivsust täheldati enamike teiseste tulemusnäitajate puhul (tabel 9). Joonisel 2 on toodud patsientide osakaal, kes saavutasid SALT ≤ 20 kuni 36. nädalani.

Ravitoime alamrühmades (sugu, vanus, kehakaal, eGFR, rass, geograafiline piirkond, haiguse raskus, käimasoleva koldelise alopeetsia episoodi kestus) oli kooskõlas uuringu kogupopulatsioonis 36. nädalal täheldatud tulemustega.

Tabel 9. Baritsitiniibi efektiivsus kuni 36. nädalani kombineeritud uuringutes (36. nädala efektiivsuse koondpopulatsioona)

SALT ≤ 20 36. nädalal 4,1 % 19,7 %** 34,0 %** SALT ≤ 20 24. nädalal 3,2 % 11,2 % 27,4 %** ClinRO kulmude 3,8 % 15,8 % 33,0 %** väljalangemise skoor 0 või 1 36. nädalal ≥ 2-punktilise paranemisega algväärtusestb ClinRO ripsmete 4,3 % 12,0 % 33,9 %** väljalangemise skoor 0 või 1 36. nädalal ≥ 2-punktilise paranemisega algväärtusestb Koldelise alopeetsia -11,33 (1,768) -19,89 (1,788) -23,81 (1,488) hindamiseks kohandatud Skindex-16 emotsioonide domeeni muutus, keskmine (SE)c Koldelise alopeetsia -9,26 (1,605) -13,68 (1,623) -16,93 (1,349) hindamiseks kohandatud Skindex-16 funktsioneerimisvõime domeeni muutus, keskmine (SE)c ClinRO = arsti hinnatud tulemusnäitaja; SE = standardviga a 36. nädala efektiivsuse koondpopulatsioon: kõik patsiendid, kes osalesid uuringu BRAVE-AA1 III faasi osas ja uuringus BRAVE-AA2. * Koondanalüüsi tulemused on kooskõlas üksikuuringute tulemustega. ** Statistiliselt oluline mitmesuse järgi kohandamisega graafilises testimisskeemis igas üksikuuringus. b Patsientide arv, kellel oli uuringueelselt ClinRO kulmude väljalangemise skoor ≥ 2: 236 (platseebo), 240 (baritsitiniib 2 mg), 349 (baritsitiniib 4 mg). Patsientide arv, kellel oli uuringueelselt ClinRO ripsmete väljalangemise skoor ≥ 2: 186 (platseebo), 200 (baritsitiniib 2 mg), 307 (baritsitiniib 4 mg). Mõlemad ClinRO mõõdikud kasutavad 4-punkti ravivastuse skaalat vahemikus 0 (karvade väljalangemist ei esine) kuni 3 (märgatavad kulmu-/ripsmekarvad puuduvad). c Valimi suurused koldelise alopeetsia hindamiseks kohandatud Skindex-16 analüüsiks 36. nädalal on n = 256 (platseebo), 249 (baritsitiniib 2 mg), 392 (baritsitiniib 4 mg).

Joonis 2. SALT ≤ 20 saavutanud patsientide osakaal 36. nädalani

**p-väärtus: baritsitiniib vs. platseebo ≤ 0,01; *** p-väärtus: baritsitiniib vs. platseebo ≤ 0,001.

Efektiivsus kuni 52. nädalani SALT ≤ 20 saavutanud baritsitiniibiga ravitud patsientide osakaalu suurenemine jätkus pärast 36. nädalat, jõudes 39,0 %-ni 52. nädalal 4 mg baritsitiniibi saanud patsientidel. Uuringueelse haiguse raskuse ja episoodi kestuse alampopulatsioonides 52. nädalal saadud tulemused oli kooskõlas tulemustega, mida täheldati 36. nädalal ja uuringu kogupopulatsioonis.

Ravivastuse püsimine

Ravivastuse püsimist hinnati 205 patsiendil uuringutest BRAVE-AA1 ja BRAVE-AA2, kes olid 52. nädalaks saavutanud SALT ≤ 20 ja jätkasid ravi baritsitiniibi annusega 4 mg või 2 mg. Tulemused näitavad, et enamikul patsientidest, kes jätkasid ravi baritsitiniibi annusega 4 mg või 2 mg, püsis ravivastus ligikaudu 4 raviaasta (200 nädala) jooksul.

Annuse vähendamise alamuuring

Uuringus BRAVE-AA2 randomiseeriti 95 patsienti, kes olid saanud baritsitiniibi 4 mg üks kord ööpäevas alates esmasest randomiseerimisest ja saavutanud 52. nädalaks SALT ≤ 20, uuesti topeltpimemenetluse teel jätkama ravi 4 mg-ga üks kord ööpäevas või vähendama annust 2 mg-ni üks kord ööpäevas. 47 patsiendist, kelle annus vähendati 2 mg-ni, püsis ravivastus 51%-l ligikaudu 3 raviaasta (152 nädala) jooksul ja 38%-l 4 raviaasta (200 nädala) jooksul. 17 patsiendist, kelle ravitulemus pärast annuse vähendamist kadus, saavutasid 12 (71%) baritsitiniibi jälle annuses 4 mg võtma hakates uuesti kliinilise ravivastuse.

Juveniilne idiopaatiline artriit Baritsitiniibi juveniilse idiopaatilise artriidi kliiniline arendusprogramm sisaldas ühe lõppenud olulist III faasi uuringut (JUVE-BASIS) ja ühte käimasolevat pikaajalist avatud ohutuse jätku-uuringut (JUVE-X).

JUVE-BASIS oli topeltpime randomiseeritud kuni 44-nädalase kestusega platseebokontrolliga raviuuring, et hinnata baritsitiniibi efektiivsust ja ohutust selle manustamisel üks kord ööpäevas juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidele alates 2 aasta vanusest kuni 18 aasta vanuseni, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust või ei talunud ravi vähemalt ühe konventsionaalse sünteetilise või bioloogilise haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMR). See hõlmas patsiente, kellel esines polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (positiivse või negatiivse reumatoidfaktoriga),

laieneva oligoartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit, entesiidiga seotud juveniilne idiopaatiline artriit või juveniilne psoriaatiline artriit, mida määratleti ILAR (International League of Associations for Rheumatology) kriteeriumide alusel. Uuringus JUVE-BASIS osalenud patsiendid olid sobilikud liituma uuringuga JUVE-X.

Uuringus JUVE-BASIS said patsiendid avatud ravi üks kord ööpäevas manustatava baritsitiniibiga ligikaudu 12 nädala jooksul uuringu algusest. 2 kuni vähem kui 9 aasta vanused patsiendid said 2 mg ööpäevas ja 9 kuni 18 aasta vanused patsiendid 4 mg ööpäevas, et saavutada 4 mg annust kasutanud täiskasvanutega samaväärne ekspositsioon. 12. nädalal hinnati iga patsiendi ravivastust (PedACR30 kriteeriumide alusel). Patsiendid, kes saavutasid vähemalt PedACR30 ravivastuse, randomiseeriti (vahekorras 1 : 1) saama platseebot või jätkama baritsitiniibi sama annuse manustamist 32-nädalase topeltpimeda platseebokontrolliga perioodi jooksul. Patsientidele, kes ei saavutanud PedACR30, anti võimalus liituda uuringuga JUVE-X.

Uuringu JUVE-BASIS esmane efektiivsuse tulemusnäitaja olid haiguse ägenemiseni kulunud aeg topeltpimeda raviperioodi algusest kuni lõpuni.

Algtunnused

Uuringusse JUVE-BASIS kaasati kokku 220 patsienti. Nendest 163 (74,4 %) olid sobivad randomiseerimiseks topeltpimedasse raviperioodi, et saada baritsitiniibi (n = 82) või platseebot (n = 81). 144 patsiendil oli polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit, 16-l laieneva oligoartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit, 50-l entesiidiga seotud juveniilne idiopaatiline artriit ja 10-l juveniilne psoriaatiline artriit.

Uuringus JUVE-BASIS oli keskmine vanus 13 aastat (standardhälve 3,0) ja 69,1 % olid naissoost. Patsientide arv vanuserühma kohta oli järgmine: 2...< 6-aastased: n = 6; 6...< 9-aastased: n = 9; 9...< 12-aastased: n = 30; ning 12...< 18-aastased: n = 175.

Kõigi uuringus osalejate poolt teatatud keskmine aeg juveniilse idiopaatilise artriidi diagnoosimisest oli 4 aastat. Samaaegsete ravimite kasutamine oli topeltpimeda raviperioodi jooksul ravirühmades sarnane (kõige sagedasemad samaaegselt kasutatavad konventsionaalsed sünteetilised haigust modifitseerivad antireumaatilised ravimid oli metotreksaat, sulfasalasiin ja leflunomiid). Uuringueelselt sai metotreksaati kokku 127 patsienti (57,7 %).

Kliiniline ravivastus

Uuringus JUVE-BASIS oli baritsitiniibiga ravitud patsientide rühmas haiguse ägenemiseni kulunud aeg oluliselt pikem kui platseeborühmas (joonis 3). Lisaks saavutas rohkem baritsitiniibiga ravitud patsiente topeltpimeda raviperioodi jooksul PedACR väärtuse 30/50/70/90/100 võrreldes platseeboga.

Joonis 3. Aeg haiguse ägenemiseni topeltpimeda raviperioodi jooksul

CI = usaldusvahemik; HR = riskitiheduste suhe; NA = mittekohaldatav; No. = arv *a HR – stratifitseeritud juveniilse idiopaatilise artriidi kategooriate järgi (polüartriit ja laienev oligoartriit vs. entesiidiga seotud artriit ja juveniilne psoriaatiline artriit). *b P-väärtus on saadud juveniilse idiopaatilise artriidi kategooriate järgi (polüartriit ja laienev oligoartriit vs. entesiidiga seotud artriit ja juveniilne psoriaatiline artriit) stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist.

Haiguse ägenemiseni kulunud aja ja PedACR skoori tulemused olid juveniilse idiopaatilise artriidi alavormide ja taustatunnuste (sh vanus, geograafia, kehakaal, eelnev bioloogiline ravi, metotreksaadi või kortikosteroidide samaaegne kasutamine) osas üldiselt ühesugused ning kooskõlas uuringu kogupopulatsiooniga.

Atoopiline dermatiit lastel Baritsitiniibi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis paiksete kortikosteroididega hinnati ühes III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 16-nädalases uuringus (BREEZE-AD-PEDS). Uuringus osales 483 patsienti mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidiga, mida määratleti IGA skoori ≥ 3, EASI skoori ≥ 16 ja kehapinna haaratust ≥ 10 %. Uuringusse sobivad patsiendid olid 2 kuni alla 18 aasta vanused ning ei olnud eelnevalt saavutanud piisavat ravivastust või ei talunud paikseid ravimeid ning vajasid süsteemset ravi. Kõigile patsientidele määrati samaaegne ravi väikese või keskmise tugevusega paiksete kortikosteroididega ning uuringu jooksul oli lubatud kasutada paikseid kaltsineuriini inhibiitoreid. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 1 : 1 : 1 platseebo või baritsitiniibi väikese, keskmise või suure annuse rühma (nende annuste kasutamisel saavutati samaväärne ekspositsioon nagu täiskasvanud atoopilise dermatiidiga patsientidel vastavalt 1 mg, 2 mg või 4 mg manustamise järgselt). Sellel uuringul on käimasolev kuni 4 aastat kestev pikaajaline jätku-uuring.

Ravieelsed tunnused

Kõigi ravirühmade lõikes olid 76 % europiidse rassi esindajad, 15 % asiaadid ja 3 % mustanahalised, 50 % olid naissoost ja keskmine vanus oli 12 aastat, kus 72 % olid vähemalt 10-aastased ja 28 % alla 10-aastased. 6-aastased ja nooremad patsiendid moodustasid uuringu populatsioonist 14 % (6-aastased [N = 28], 5-aastased [N = 11], 4-aastased [N = 16], 3-aastased [N = 8], 2-aastased [N = 5]). Selles uuringus oli 38 %-l patsientidest IGA algskoor 4 (raske atoopiline dermatiit) ja 42 % patsientidest olid

saanud eelnevat süsteemset atoopilise dermatiidi ravi. EASI algskoor jäi vahemikku 12,2 kuni 70,8, ravieelne nädala keskmine sügeluse arvulise hindamisskaala (Numeric Rating Scale, NRS) skoor vähemalt 10 aasta vanustel patsientidel oli 5,5 (SD = 2,6). Kliiniline ravivastus

Statistiliselt oluliselt suurem hulk baritsitiniibi 4 mg-ga samaväärset annust saama randomiseeritud patsiente saavutas IGA ravivastuse 0 või 1 (esmane tulemusnäitaja), EASI75 või sügeluse NRS skoori paranemise ≥ 4 punkti võrra võrreldes platseeboga 16. nädalal (tabel 10). Joonisel 4 on näidatud IGA 0 või 1 saavutamise ajaline kulg.

Ravitoime alarühmades (kehakaal, vanus, sugu, rass, haiguse raskus ja eelnev ravi, sh immunosupressandid) oli kooskõlas uuringu kogupopulatsioonis saadud tulemustega.

Tabel 10. Baritsitiniibi efektiivsus lastel 16. nädalal

Uuring BREEZE-AD-PEDS Ravirühm PBO BARI 4 mg-ga N 122 120 IGA 0 või 1, 16,4 41,7** ravivastuse saavutanute %b,c EASI75, 32,0 52,5** ravivastuse saavutanute %c Sügeluse NRS (paranemine 16,4 35,5** ≥ 4 punkti võrra), ravivastuse saavutanute %c,d BARI = baritsitiniib; PBO = platseebo ** Statistiliselt oluline võrreldes platseeboga, mitmesele testimisele kohandatud. a Ravikavatususlik (ITT) populatsioon (kõik randomiseeritud patsiendid). b Ravivastuse saavutanud patsienti määratleti kui patsienti, kellel oli IGA 0 või 1 („puhas“ või „peaaegu puhas“) koos skoori vähenemisega ≥ 2 punkti võrra IGA skaalal 0…4. c Ravivastuse mittesaavutamise imputeerimine: päästeravi saanud või puuduvate andmetega patsiendid loeti ravivastust mittesaavutanud patsientideks. d Tulemused on esitatud hindamiseks sobiliku patsientide alarühma kohta (patsiendid vanuses ≥ 10 aastat sügeluse NRS-i algskooriga ≥ 4, BARI 4 mg-ga samaväärne annus N = 62; platseebo N = 55).

Joonis 4. IGA 0 või 1 saavutamise ja ≥ 2 punkti võrra paranemise ajaline kulg lastel 16 nädala jooksul

BARI=baritsitiniib; NRI=ravivastuse mittesaavutamise imputeerimine; PBO=platseebo* p< 0,05; ** p< 0,01; *** p< 0,001 vs. PBO (nominaalne p-väärtus; logistiline regressioonanalüüs); † Statistiliselt oluline, mitmesele testimisele kohandatud

Oluliselt suurem hulk baritsitiniibi 4 mg-ga samaväärset annust saama randomiseeritud patsiente saavutas sügeluse NRS skoori paranemise ≥ 4 punkti võrra võrreldes platseeboga juba 4. nädalal (mitmesele testimisele kohandatud).

Vähenes samaaegse paiksete kortikosteroididega ravi vajadus, mida näitas kasutatava koguse (grammides) vähenemise mediaan baritsitiniibi 4 mg-ga samaväärse annuse puhul võrreldes platseeboga 16 nädala jooksul ning suurem paiksete kortikosteroidide-vaba päevade arvu mediaan baritsitiniibi 4 mg-ga samaväärse annuse puhul (25 päeva) võrreldes platseeboga (11 päeva) 16 nädala jooksul.

Koldelise alopeetsiaga noorukid Üks kord ööpäevas manustatava baritsitiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati ühes III faasi topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 36-nädalases uuringus (BRAVE-AA-PEDS). Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1 : 1 : 1 saama platseebot, 2 mg või 4 mg baritsitiniibi. Sobivad patsiendid olid 12 kuni 18 aasta vanused noorukid kehakaaluga 30 kg või rohkem, kellel oli raske koldelise alopeetsia (juuste väljalangemine peanahalt ≥ 50 % ulatuses) käimasolev episood kestnud üle 6 kuu. Üle 8 aasta kestnud käimasoleva episoodiga patsiendid ei olnud liitumiseks sobilikud, välja arvatud juhul, kui viimase 8 aasta jooksul oli täheldatud juuste tagasikasvu episoode haigusest haaratud peanaha piirkondades. Ainus lubatud samaaegne koldelise alopeetsia ravi oli suukaudne või toopiline minoksidiil ja bimatoprosti silmalahus ripsmete väljalangemise korral, kui uuringuga liitumise ajal kasutati stabiilset annust. Uuring hõlmab käimasolevat pikaajalist jätkuperioodi, mis kestab kuni 2 aastat.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uuritavate osakaal, kes saavutasid 36. nädalal SALT (Severity of Alopecia Tool) skoori ≤ 20 (peanaha kaetus juustega 80 % või enam). Lisaks hindas uuring arsti hinnangut kulmude ja ripsmete väljalangemisele 4-punkti skaalal (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Ravieelsed tunnused

Uuringu BRAVE-AA-PEDS platseebokontrolliga noorukite osas osales 257 noorukit. Kõigi ravirühmade keskmine vanus oli 14,7 aastat ja 49 % patsientidest olid naissoost. Koldelise alopeetsia keskmine kestus haiguse avaldumisest ja käimasoleva juuste väljalangemise episoodi keskmine kestus olid vastavalt 6,4 ja 3,2 aastat. SALT-skoori mediaan oli 100 (see vastab 100 % juuste

väljalangemisele peanahalt) ning ligikaudu 54 %-l patsientidest esines alopecia universalis. 65 %-l patsientidest esines uuringueelselt oluline või täielik kulmukarvade väljalangemine ja 57 %-l oluline või täielik ripsmete väljalangemine (ClinRO mõõdikute põhine kulmude ja ripsmete väljalangemise skoor 2 või 3). Kõik patsiendid olid saanud vähemalt ühte koldelise alopeetsia ravi mis tahes ajal enne uuringuga liitumist ja 52 % olid saanud vähemalt ühte süsteemset ravi. Heaks kiidetud koldelise alopeetsia ravimite samaaegsest kasutamisest teatas ainult 3,1 % patsientidest uuringu jooksul.

Kliiniline ravivastus

Platseeboga võrreldes saavutas oluliselt suurem hulk üks kord ööpäevas manustatava 4 mg baritsitiniibi rühma randomiseeritud patsiente 36. nädalaks SALT ≤ 20, mis hakkas ilmnema juba 12. nädalal. 4 mg baritsitiniibi ühesugust efektiivsust täheldati kõigi põhiliste teiseste tulemusnäitajate puhul (tabel 11), mida arvuliselt toetavad enamik teiseseid tulemusnäitajaid, sealhulgast arsti ja patsiendi hinnatud tulemusnäitajad. Joonisel 5 on toodud patsientide osakaal, kes saavutasid SALT ≤ 20 kuni 36. nädalani.

Ravitoime alamrühmades (sugu, rass, geograafiline piirkond, haiguse raskus, käimasoleva koldelise alopeetsia episoodi kestus) oli kooskõlas uuringu kogupopulatsioonis 36. nädalal täheldatud tulemustega. Tabel 11. Baritsitiniibi efektiivsus noorukitel kuni 36. nädalani

SALT ≤ 20 36. nädalal 4,5 % 27,4 %** 42,4 %** SALT ≤ 20 24. nädalal 3,4 % 16,7 %** 31,8 %** SALT ≤ 10 36. nädalal 2,3 % 21,4 %** 36,5 %** ClinRO kulmude väljalangemise skoor 0 % 24,1 %* 50,0 %* 0 või 1 36. nädalal ≥ 2-punktilise paranemisega algväärtusesta ClinRO ripsmete väljalangemise skoor 14,0 % 25,5 % 42,9 %* 0 või 1 36. nädalal ≥ 2-punktilise paranemisega algväärtusesta Koldelise alopeetsia hindamiseks -3,98 (2,63) -12,87 (2,55)* -18,22 (2,60)* kohandatud Skindex-16 emotsioonide domeeni muutus, LSM (SE)b ClinRO = arsti hinnatud tulemusnäitaja; LSM = vähimruutude keskmine; SE = standardviga * Statistiliselt oluline võrreldes platseeboga, mitmesele testimisele kohandamata. ** Statistiliselt oluline võrreldes platseeboga, mitmesele testimisele kohandatud. a Patsientide arv, kellel oli uuringueelselt ClinRO kulmude väljalangemise skoor ≥ 2: 60 (platseebo), 54 (baritsitiniib 2 mg), 54 (baritsitiniib 4 mg). Patsientide arv, kellel oli uuringueelselt ClinRO ripsmete väljalangemise skoor ≥ 2: 50 (platseebo), 47 (baritsitiniib 2 mg), 49 (baritsitiniib 4 mg). Mõlemad ClinRO mõõdikud kasutavad 4-punkti ravivastuse skaalat vahemikus 0 (karvade väljalangemist ei esine) kuni 3 (märgatavad kulmu-/ripsmekarvad puuduvad). b Valimi suurused koldelise alopeetsia hindamiseks kohandatud Skindex-16 analüüsiks 36. nädalal on n = 87 (platseebo), 84 (baritsitiniib 2 mg), 85 (baritsitiniib 4 mg).

Joonis 5. SALT ≤ 20 saavutanud noorukite osakaal 36. nädalani

*p-väärtus: baritsitiniib vs. platseebo ≤ 0,05; **p-väärtus: baritsitiniib vs. platseebo ≤ 0,01; ***p-väärtus: baritsitiniib vs. platseebo ≤ 0,001.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada baritsitiniibiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kroonilise idiopaatilise artriidi ja koldelise alopeetsia korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Baritsitiniibi kuni 12 mg ööpäevase annuse efektiivsust on hinnatud 71 patsiendil, kelle diagnoosideks olid CANDLE (lipodüstroofia ja kehatemperatuuri tõusuga kulgev krooniline atüüpiline neutrofiilne dermatoos, chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature, n=10), CANDLE’iga seotud seisundid (CANDLE-RC, n=9), SAVI (imikueas algav interferooni geeni stimulaatoriga seotud vaskulopaatia, Stimulator of interferon gene-Associated Vasculopathy with onset during Infancy, n=8), juveniilne dermatomüosiit (JDM, n=5) ja Aicardi-Goutières sündroom (AGS, n=39). Kokkupuute patsiendiaastate (patient-years of exposure, PYE) koguarv oli 251. Metodoloogiliste puudujääkide tõttu ei saanud teha lõplikku järeldust baritsitiniibi efektiivsuse kohta nendel patsientidel. Kuigi ohutusmustrid näitasid sarnasusi täiskasvanu näidustustega, oli kõrvaltoimete esinemissagedus üldjuhul suurem. AGS-i populatsioonis täheldati kolme surmajuhtu; ei ole selge, kas need surmad olid seotud baritsitiniibi kasutamisega. Baritsitiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati 29 patsiendil vanuses 2 kuni < 18 aastat, kellel oli aktiivne JIA-ga seotud uveiit või krooniline eesmine antikeha-positiivne uveiit. MTX-IR (n = 10) määrati saama baritsitiniibi (n = 5) või adalimumabi (n = 5); bDMARD-IR (n = 19) määrati kõik saama baritsitiniibi. 2 kuni < 9 aasta vanustele patsientidele manustati baritsitiniibi annuses 2 mg üks kord ööpäevas ja 9 kuni < 18 aasta vanustele 4 mg üks kord ööpäevas; adalimumabi manustati annuses 20 mg (< 30 kg kehakaalu puhul) või 40 mg (≥ 30 kg kehakaalu puhul) üks kord iga kahe nädala järel.

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel vähenes põletiku (eeskambri rakkude) tase 2 astme võrra vastavalt SUN (standardisation of uveitis nomenclature, uveiidi nomenklatuuri standardiseerimine) kriteeriumidele või nullini 24 nädala jooksul silmas, mis oli ravieelselt kõige raskemalt kahjustatud. Kaheksa (33,3 %) patsienti saavutasid baritsitiniibi kasutamisel ravivastuse

(7 bDMARD-IR ja 1 MTX-IR), kuid ravivastuse määr ei näidanud kahe kohordi vahel statistilist olulisust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast baritsitiniibi suukaudset manustamist täheldati süsteemse ekspositsiooni annusega proportsionaalset suurenemist terapeutilise annusevahemiku piirides. Baritsitiniibi farmakokineetika on aja suhtes lineaarne.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub baritsitiniib kiiresti, t -i mediaan on ligikaudu 1 tund (vahemik 0,5...3,0 tundi) ja absoluutne biosaadavus ligikaudu 79 % (CV = 3,94 %). Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et AUC ja C -i põhjal on baritsitiniibi tabletid ja suukaudne suspensioon bioekvivalentsed. Koos tablettidega tarbitud toidu mõjul vähenes ekspositsioon kuni 14 %, C kuni 18 % ja t pikenes 0,5 tundi. Sarnaselt vähenes suukaudse suspensiooni manustamisel koos toiduga C 33 % ja t pikenes 2 tundi võrreldes sellega, kui ravimit manustati tühja kõhuga. Manustamine koos toiduga max ei olnud seotud kliiniliselt olulise mõjuga ekspositsioonile. Jaotumine Intravenoosse infusiooni manustamise järgne keskmine jaotusruumala oli 76 l, mis näitab baritsitiniibi jaotumist kudedesse. Ligikaudu 50 % baritsitiniibist on seondunud plasmavalkudega. Biotransformatsioon Baritsitiniibi metabolismi vahendab CYP3A4 ning biotransformatsiooni läbib alla 10 % annusest. Plasmas ei ole metaboliidid määratavad. Kliinilis-farmakoloogilises uuringus eritus baritsitiniib peamiselt muutumatul kujul toimeainena uriini (69 %) ja roojaga (15 %) ning tuvastati ainult 4 vähetähtsat oksüdatiivset metaboliiti (3 uriinis; 1 roojas), mis moodustavad vastavalt ligikaudu 5 % ja 1 % annusest. In vitro on baritsitiniib CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP ja MATE2-K substraat ning võib olla transporteri OCT1 kliiniliselt oluline inhibiitor (vt lõik 4.5). Baritsitiniib ei ole kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ja MATE2-K inhibiitor.

Eritumine

Baritsitiniib eritub peamiselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse sekretsiooni teel OAT3, Pgp, BCRP ja MATE2-K vahendusel. Kliinilis-farmakoloogilises uuringus eritus ligikaudu 75 % manustatud annusest uriiniga, samal ajal kui roojaga eritus umbes 20 % annusest. Reumatoidartriidiga patsientidel olid keskmine näiv kliirens (CL/F) ja poolväärtusaeg vastavalt 9,42 l/h (CV = 34,3 %) ja 12,5 tundi (CV = 27,4 %). Tasakaaluseisundi C ja AUC väärtused on reumatoidartriidiga patsientidel vastavalt 1,4 ja 2,0 korda suuremad kui tervetel isikutel. Atoopilise dermatiidiga patsientidel olid keskmine näiv kliirens (CL/F) ja poolväärtusaeg vastavalt 11,2 l/h (CV = 33,0 %) ja 12,9 tundi (CV = 36,0 %). Tasakaaluseisundi C ja AUC väärtused on atoopilise dermatiidiga patsientidel 0,8 korda suuremad kui reumatoidartriidiga patsientidel. Koldelise alopeetsiaga patsientidel olid keskmine näiv kliirens (CL/F) ja poolväärtusaeg vastavalt 11,0 l/h (CV = 36,0 %) ja 15,8 tundi (CV = 35,0 %). Tasakaaluseisundi C ja AUC väärtused on koldelise alopeetsiaga patsientidel 0,9 korda suuremad kui reumatoidartriidiga patsientidel.

Neerukahjustus

Leiti, et neerufunktsioon mõjutab oluliselt baritsitiniibi ekspositsiooni. AUC keskmised suhted kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel ning normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on vastavalt 1,41 (90 % CI: 1,15...1,74) ja 2,22 (90 % CI: 1,81...2,73). C -i keskmised suhted kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel ning normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on vastavalt 1,16 (90 % CI: 0,92...1,45) ja 1,46 (90 % CI: 1,17...1,83). Annustamissoovitused vt lõik 4.2. Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel puudus kliiniliselt oluline toime baritsitiniibi farmakokineetikale. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole baritsitiniibi kasutamist uuritud.

Eakad

Vanusel ≥ 65 aastat või ≥ 75 aastat puudub mõju baritsitiniibi ekspositsioonile (C ja AUC). Lapsed

Farmakokineetika juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel 2 kuni alla 18 aasta vanustel lastel oli poolväärtusaeg 8...9 tundi.

Ekspositsioon lastel kehakaaluga < 30 kg ja ≥ 30 kg: < 30 kg kaaluvatel patsientidel keskmise vanuse ja vahemikuga 8,1 (2,0...16,0) aastat oli AUC ja Cmax-i keskmine ja CV% vastavalt 381 h*ng/ml (76 %) ja 62,1 ng/ml (39 %). ≥ 30 kg kaaluvatel patsientidel keskmise vanuse ja vahemikuga 14,1 (9,0...17,0) aastat oli AUC ja Cmax-i keskmine ja CV% vastavalt 438 h*ng/ml (68 %) ja 60,7 ng/ml (30 %).

Ekspositsioon lastel kehakaaluga 10...< 20 kg ja 20...< 30 kg: 10...< 20 kg kaaluvatel patsientidel keskmise vanuse ja vahemikuga 5,1 (2,0...8,0) aastat oli AUC ja Cmax-i keskmine ja CV% vastavalt 458 h*ng/ml (81 %) ja 77,6 ng/ml (38 %). 20...< 30 kg kaaluvatel patsientidel keskmise vanuse ja vahemikuga 10,3 (6,0...16,0) aastat oli AUC ja Cmax-i keskmine ja CV% vastavalt 327 h*ng/ml (66 %) ja 51,2 ng/ml (22 %).

Farmakokineetika atoopilise dermatiidiga lastel 2 kuni alla 18 aasta vanustel lastel oli keskmine poolväärtusaeg 13...18 tundi.

Ekspositsioon lastel kehakaaluga < 30 kg ja ≥ 30 kg: < 30 kg kaaluvatel patsientidel keskmise vanuse ja vahemikuga 6,4 (2,0...11,1) aastat oli AUC ja Cmax-i keskmine ja CV% vastavalt 404 h*ng/ml (78 %) ja 60,4 ng/ml (28 %). ≥ 30 kg kaaluvatel patsientidel keskmise vanuse ja vahemikuga 13,5 (6,2...17,9) aastat oli AUC ja Cmax-i keskmine ja CV% vastavalt 529 h*ng/ml (102 %) ja 57,0 ng/ml (42 %).

Ekspositsioon lastel kehakaaluga 10...< 20 kg ja 20...< 30 kg: 10...< 20 kg kaaluvatel patsientidel keskmise vanuse ja vahemikuga 4,8 (2,0...6,9) aastat oli AUC ja Cmax-i keskmine ja CV% vastavalt 467 h*ng/ml (80 %) ja 73,4 ng/ml (21 %). 20...< 30 kg kaaluvatel patsientidel keskmise vanuse ja vahemikuga 7,5 (4,8...11,1) aastat oli AUC ja Cmax-i keskmine ja CV% vastavalt 363 h*ng/ml (72 %) ja 52,0 ng/ml (21 %).

Farmakokineetika koldelise alopeetsiaga noorukitel 12 kuni 18 aasta vanustel noorukitel oli keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Ekspositsioon 12 kuni 18 aasta vanustel noorukitel kehakaaluga ≥ 30 kg: kehakaaluga ≥ 30 kg patsientidel keskmise vanuse ja vahemikuga 14,7 (12,0...18,0) aastat oli AUC ja Cmax-i keskmine ja CV% vastavalt 334 h*ng/ml (45 %) ja 52,9 ng/ml (23 %).

Muud sisemised faktorid

Täiskasvanud patsientide puhul ei olnud kehakaalul, vanusel, sool, rassil ja etnilisel kuuluvusel kliiniliselt olulist mõju baritsitiniibi farmakokineetikale. Sisemiste faktorite keskmised toimed farmakokineetilistele näitajatele (AUC ja C ) jäid üldjuhul baritsitiniibi farmakokineetika interindividuaalse variaabluse piiridesse. Seetõttu ei ole nende patsiendi faktorite põhjal vaja annust kohandada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Hiirtel, rottidel ja koertel täheldati lümfotsüütide, eosinofiilide ja basofiilide arvu vähenemist ning lümfoidkoe atroofiat immuunsüsteemi organites/kudedes. Demodikoosiga (kärntõbi) seotud oportunistlikke infektsioone täheldati koertel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid ligikaudu 7 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Erütrotsüütide parameetrite vähenemist täheldati hiirtel, rottidel ja koertel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid ligikaudu 6...36 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Rinnaku kasvuplaadi degeneratsiooni täheldati mõnedel koertel väikese esinemissagedusega ning samuti kontroll-loomadel, kuid raskuse osas täheldati annuse ja toime vaheline seost. Praegu ei ole teada, kas see on kliiniliselt oluline.

Rottide ja küülikutega tehtud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes leiti, et baritsitiniibi toimel väheneb loote kasv/kehakaal ja tekivad skeleti väärarengud (ekspositsiooni väärtuste juures, mis on vastavalt ligikaudu 10 ja 39 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist). Ebasoodsat toimet lootele ei täheldatud ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 2 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist AUC põhjal.

Kombineeritud isaste/emaste rottide fertiilsusuuringus vähenes baritsitiniibi toimel üldine paaritumisvõime (fertiilsus- ja eostumisnäitajate langus). Emastel rottidel vähenes kollaskehade ja implantatsioonikohtade arv, suurenes implantatsioonieelne loote kaotus ja/või ilmnes ebasoodne mõju embrüote intrauteriinsele elulemusele. Kuna puudus toime spermatogeneesile (hinnati patohistoloogiliselt) ja/või seemnevedeliku/spermaga seotud näitajatele isastel rottidel, oli üldise paaritumisvõime langus tõenäoliselt emasloomadele avaldatava toime tagajärg.

Baritsitiniibi on leitud lakteerivate rottide piimas. Pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati poegade kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemist ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 4 ja 21 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat mannitool

Tableti kate

punane raudoksiid (E172) sojaletsitiin (E322) makrogool polüvinüülalkohol talk titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Olumiant 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülkloriid/polüetüleen/polüklorotrifluoroetüleen – alumiinium blistrid karpides, mis sisaldavad 14 või 28 õhukese polümeerikattega tabletti.

Polüvinüülkloriid/alumiinium/orienteeritud polüamiid – alumiinium perforeeritud üheannuselised blistrid karpides, mis sisaldavad 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Olumiant 2 mg ja 4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülkloriid/polüetüleen/polüklorotrifluoroetüleen – alumiinium blistrid karpides, mis sisaldavad 14, 28, 35, 56, 84 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

Polüvinüülkloriid/alumiinium/orienteeritud polüamiid – alumiinium perforeeritud üheannuselised blistrid karpides, mis sisaldavad 28 x 1 või 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Laste puhul, kes ei ole võimelised tablette tervelt neelama, võib kaaluda tablettide lahustamist vees. Tableti lahustamiseks tohib kasutada ainult vett. Lahustada tuleb ainult annuseks vajalik arv tablette.

Asetada terve tablett 5...10 ml toasooja vett sisaldavasse anumasse ja tableti lahustamiseks segada ettevaatlikult. Tableti lahustumiseks võib kuluda kuni 10 minutit, et tekiks hägune kahvaturoosa suspensioon. Suspensioonis võib esineda vähene sade.
Pärast tableti lahustumist segada uuesti ettevaatlikult ja manustada kohe kogu suspensioon.
Lisada anumasse 5...10 ml toasooja vett ja segada, et koguda anumast sinna jäänud ravim, ning manustada kohe.

Vees lahustatud tablett on toatemperatuuril stabiilne kuni 4 tundi. Kui ükskõik millisel põhjusel kogu suspensiooni ei manustata, siis ärge lahustage ja manustage veel ühte tabletti, vaid oodake järgmise ettenähtud annuse manustamise ajani.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528BD Utrecht, Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Olumiant 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/16/1170/017 EU/1/16/1170/018 EU/1/16/1170/019

Olumiant 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/16/1170/001 EU/1/16/1170/002 EU/1/16/1170/003 EU/1/16/1170/004 EU/1/16/1170/005 EU/1/16/1170/006 EU/1/16/1170/007 EU/1/16/1170/008

Olumiant 4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/16/1170/009 EU/1/16/1170/010 EU/1/16/1170/011 EU/1/16/1170/012 EU/1/16/1170/013 EU/1/16/1170/014 EU/1/16/1170/015 EU/1/16/1170/016

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. veebruar 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. november 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 2 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml suukaudset suspensiooni sisaldab 2 mg baritsitiniibi.

Teadaolevat toimet omavad abiained

1 ml suukaudset suspensiooni sisaldab: 2,09 mg naatriumbensoaati (E211) 105 mg sorbitooli (E420) 0,24 mg bensüülalkoholi (E1519)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon

Valge kuni praktiliselt valge vesisuspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Atoopiline dermatiit Baritsitiniib on näidustatud mõõduka kuni raske atoopilise dermatiidi raviks täiskasvanud patsientidel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kes vajavad süsteemset ravi.

Koldeline alopeetsia (alopecia areata)

Baritsitiniib on näidustatud raske koldelise alopeetsia raviks täiskasvanud patsientidel ja noorukitel alates 12 aasta vanusest (vt lõik 5.1).

Juveniilne idiopaatiline artriit

polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (positiivse [RF+] või negatiivse reumatoidfaktoriga [RF-] polüartriit, laienev oligoartriit),
entesiidiga seotud artriit ja

juveniilne psoriaatiline artriit.

Baritsitiniibi võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama haiguste, mille puhul selle ravimi kasutamine on näidustatud, diagnoosimise ja ravi kogemusega arst.

Annustamine

Järgnevas tabelis on toodud konkreetsetele annustamisskeemidele vastavad suukaudse suspensiooni kogused.

Annustamisskeem Suukaudne suspensioon 2 mg 1 ml 4 mg 2 ml Märkus: tabletid on saadaval patsientide jaoks, kes on võimelised neid neelama.

Kui mis tahes põhjusel kogu suspensiooni ei manustata, tuleb oodata järgmise annuse manustamiseks ettenähtud ajani.

Reumatoidartriit

Atoopiline dermatiit

Täiskasvanud Baritsitiniibi soovitatav annus on 4 mg üks kord ööpäevas. Annust 2 mg üks kord ööpäevas soovitatakse patsientidele, kellel on suurem risk VTE, MACE ja pahaloomuliste kasvajate tekkeks, 65-aastastele ja vanematele patsientidele ning patsientidele, kellel on anamneesis kroonilised või korduvad infektsioonid (vt lõik 4.4). Annuse 4 mg üks kord ööpäevas kasutamist võib kaaluda patsientide puhul, kes ei saavuta 2 mg üks kord ööpäevas manustatava annusega piisavat kontrolli haiguse aktiivsuse üle. Annuse 2 mg üks kord ööpäevas kasutamist peab kaaluma patsientide puhul, kes on 4 mg üks kord ööpäevas manustatava annusega saavutanud püsiva kontrolli haiguse aktiivsuse üle ja sobiv on annuse järk-järguline vähendamine (vt lõik 5.1). Baritsitiniibi võib kasutada koos paiksete kortikosteroididega või ilma. Koos paiksete kortikosteroididega manustamisel võib baritsitiniibi efektiivsus suureneda (vt lõik 5.1). Paikseid kaltsineuriini inhibiitoreid võib kasutada, kuid nende kasutamine peab piirduma üksnes tundlike piirkondadega, nagu nägu, kael, nahavoldid ja genitaalpiirkond.

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole 8 ravinädala möödudes ravitoimet ilmnenud.

Annuse vähendamist poole annuseni tuleb kaaluda patsientide puhul, kes on soovitatava annusega saavutanud püsiva kontrolli haiguse aktiivsuse üle ja sobiv on annuse järk-järguline vähendamine. Baritsitiniibi võib kasutada koos paiksete kortikosteroididega või ilma. Paikseid kaltsineuriini inhibiitoreid võib kasutada, kuid nende kasutamine peab piirduma üksnes tundlike piirkondadega, nagu nägu, kael, nahavoldid ja genitaalpiirkond.

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole 8 ravinädala möödudes ravitoimet ilmnenud.

Koldeline alopeetsia

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole 36 ravinädala möödudes ravitoimet ilmnenud.

Noorukid (12-aastased ja vanemad) Baritsitiniibi soovitatav annus patsientidele kehakaaluga 30 kg või rohkem on 4 mg üks kord ööpäevas. Teave alla 30 kg kehakaaluga patsientide kohta on toodud allpool lõigus 4.2 „Lapsed“. Annuse 2 mg üks kord ööpäevas kasutamist peab kaaluma patsientide puhul, kes on 4 mg üks kord ööpäevas manustatava annusega saavutanud püsiva kontrolli haiguse aktiivsuse üle ja sobiv on annuse järk-järguline vähendamine.

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole 36 ravinädala möödudes ravitoimet ilmnenud. Juveniilne idiopaatiline artriit (alates 2 aasta vanusest kuni 18 aasta vanuseni)

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole 12 ravinädala möödudes ravitoimet ilmnenud.

Ravi alustamine

Annuse vähendamine

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Baritsitiniibi ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad Ravimi kasutamise kliiniline kogemus 75-aastastel ja vanematel patsientidel on väga vähene.

Manustamisviis

Suukaudne.

Baritsitiniibi 2 mg/ml suukaudset suspensiooni manustatakse suu kaudu koos toiduga või ilma ning seda võib võtta igal kellaajal. Vajadusel võib suukaudse suspensiooni segada väikese koguse (nt üks teelusikatäis ehk 5 ml) piima, apelsinimahla või veega ning kohe ära kasutada. Et tagada kogu annuse manustamine, tuleb anumat loputada väikese koguse (nt üks teelusikatäis ehk 5 ml) sama vedelikuga ja see kohe ära kasutada. Ravimi karpi kuuluv sissesurutav pudeliadapter (press-in-bottle adapter, PIBA) tuleb enne esimest kasutamist kindlalt pudelikaela sisestada ja jätta sinna kogu pudeli kasutamise ajaks. Enne igakordset kasutamist tuleb pudelit vähemalt 10 sekundit korralikult loksutada. Kui pudel seisab kauem kui 15 minutit, tuleb seda uuesti loksutada. Gradueeritud süstal tuleb panna PIBA sisse ja tõmmata annus ümberpööratud pudelist süstlasse, viies vastava ml tähise kohakuti äärise alumise servaga. Pärast igakordset kasutamist tuleb kork pudelile tagasi panna. Süstla loputamiseks pange vesi topsi ning tõmmake vesi süstlasse ja suruge sealt uuesti välja.

Määratud annuse võib manustada toitesondi kaudu. Et tagada piisava annuse manustamine, tuleb sondi veega loputada enne ja pärast suukaudse suspensiooni manustamist.

Ravimpreparaadi ettevalmistamise juhised enne toitesondi kaudu manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Baritsitiniibi tohib kasutada ainult muude sobivate ravivõimaluste puudumisel:

65-aastastel ja vanematel patsientidel;
patsientidel, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või muud

kardiovaskulaarsed riskitegurid (näiteks praegu suitsetavad või varasemad pikaajalised suitsetajad);

pahaloomulise kasvaja riskiteguritega patsientidel (nt praegu esinev või varem esinenud

pahaloomuline kasvaja). JAK-inhibiitorite kasutamine 65-aastastel ja vanematel patsientidel

Infektsioonid

Teisi JAK-inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud infektsioonidest, sealhulgas oportunistlikest infektsioonidest.

Hematoloogilised kõrvalekalded

Kliinilistes uuringutes kirjeldati neutrofiilide absoluutarvu (ANC) < 1 x 109 rakku/l, lümfotsüütide absoluutarvu (ALC) < 0,5 x 109 rakku/l ja hemoglobiinisisaldust < 8 g/dl. Patsientidel, kellel on tavapärase ravi käigus ANC < 1 x 109 rakku/l, ALC < 0,5 x 109 rakku/l ja hemoglobiinisisaldus < 8 g/dl, ei tohi ravi alustada või tuleb ravi ajutiselt katkestada (vt lõik 4.2).

Lümfotsütoosi tekkerisk on suurem eakatel reumatoidartriidiga patsientidel. Harvadel juhtudel on kirjeldatud lümfoproliferatiivseid häireid.

Viiruste reaktiveerumine

(herpes zoster) sagedamini 65-aastastel ja vanematel patsientidel, keda oli eelnevalt ravitud nii bioloogiliste kui sünteetiliste konventsionaalsete haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMR-id). Kui patsiendil tekib vöötohatis, tuleb ravi ajutiselt katkestada kuni haigusepisoodi taandumiseni. Viirushepatiidi sõeluuring tuleb teha vastavalt kliinilistele juhistele enne ravi alustamist baritsitiniibiga. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel esinesid aktiivse B- või C-hepatiidi tunnused. Uuringutes lubati osaleda patsientidel, kellel oli positiivne C-hepatiidi viiruse vastaste antikehade leid, kuid negatiivne C-hepatiidi viiruse RNA leid. Uuringutes oli lubatud osaleda ka patsientidel, kellel leiti B-hepatiidi viiruse pinnaantigeeni vastased antikehad ja B-hepatiidi viiruse tuuma antigeeni vastased antikehad, kuid ei leitud B-hepatiidi pinnaantigeeni; neid patsiente tuleb jälgida B-hepatiidi viiruse (HBV) DNA avaldumise suhtes. Kui leitakse HBV DNA, tuleb konsulteerida maksahaiguste spetsialistiga, et kindlaks määrata ravi katkestamise vajadus.

Vaktsineerimine

Lipiidid

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine

Baritsitiniibiga ravitud patsientidel teatati annusest sõltuvast alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemisest (vt lõik 4.8).

Kui tavapärase ravi käigus ilmneb ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemine ja kahtlustatakse ravimindutseeritud maksakahjustust, tuleb kuni antud diagnoosi välistamiseni ravi ajutiselt katkestada. Pahaloomulised kasvajad

esinenud pahaloomuline kasvaja), tohib baritsitiniibi kasutada ainult juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused. Perioodilisi nahauuringuid soovitatakse kõigile patsientidele, eriti neile, kellel esinevad nahavähi riskitegurid.

Venoosne trombemboolia

Ravi ajal baritsitiniibiga tuleb patsiente VTE riski muutuste suhtes perioodiliselt uuesti hinnata.

VTE kahtluse korral, sõltumata annusest või näidustusest, tuleb VTE nähtude ja sümptomitega patsiente koheselt hinnata ning baritsitiniibi manustamine lõpetada.

Rasked kardiovaskulaarsed tüsistused (MACE)

Baritsitiniibi retrospektiivses vaatlusuuringus reumatoidartriidiga patsientidel täheldati MACE suuremat esinemissagedust võrreldes TNF-inhibiitoritega ravitud patsientidega.

Tofatsitiniibi (üks teine JAK-inhibiitor) suures randomiseeritud võrdlusravimiga kontrollitud uuringus vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel täheldati tofatsitiniibi kasutamisel raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste (MACE), mida määratletakse kui kardiovaskulaarset surma, mittefataalset müokardiinfarkti (MI) ja mittefataalset insulti, suuremat esinemissagedust võrreldes TNF-inhibiitoritega. Seetõttu tohib üle 65-aastastel patsientidel ning samuti patsientidel, kes on praegu suitsetavad või varasemad pikaajalised suitsetajad, ja neil, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või muud kardiovaskulaarsed riskitegurid, baritsitiniibi kasutada ainult juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused.

Laboratoorne jälgimine

Tabel 1. Laboratoorsed näitajad ja nende jälgimise juhised

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatriumbensoaat Ravim sisaldab 2,09 mg naatriumbensoaati ühes ml-s.

Sorbitool Ravim sisaldab 105 mg sorbitooli ühes ml-s. Sorbitool on fruktoosi allikas. Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega. Suukaudsetes ravimites sisalduv sorbitool võib mõjutada teiste samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite biosaadavust. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Bensüülalkohol Ravim sisaldab 0,24 mg bensüülalkoholi ühes ml-s. Bensüülalkoholi kumuleerumise tõttu on risk väikelastel suurem.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ml-s, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Teiste ravimite võimalik toime baritsitiniibi farmakokineetikale

inhibiitor) või metotreksaadiga (erinevate transporterite, sh OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 ja MRP4 substraat) puudus kliiniliselt oluline toime baritsitiniibi ekspositsioonile. Tsütokroom P450 ensüümid In vitro on baritsitiniib tsütokroom P450 ensüümi (CYP)3A4 substraat, kuigi alla 10 % annusest metaboliseerub oksüdatsiooni teel. Kliinilis-farmakoloogilistes uuringutes puudus baritsitiniibi ja ketokonasooli (tugev CYP3A inhibiitor) koosmanustamisel kliiniliselt oluline toime baritsitiniibi farmakokineetikale. Baritsitiniibi manustamisel koos flukonasooli (mõõdukas CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 inhibiitor) või rifampitsiiniga (tugev CYP3A indutseerija) ei ilmnenud baritsitiniibi ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi.

Mao pH taset muutvad ravimid Mao pH taseme tõusul omeprasooli toimel puudus kliiniliselt oluline toime baritsitiniibi ekspositsioonile.

Baritsitiniibi võimalik toime teiste ravimite farmakokineetikale

Tsütokroom P450 ensüümid Kliinilis-farmakoloogilistes uuringutes ei viinud baritsitiniibi ning CYP3A substraatide simvastatiini, etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli koosmanustamine nende ravimite farmakokineetika kliiniliselt oluliste muutusteni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

On näidatud, et JAK/STAT rada osaleb rakkude adhesioonis ja polaarsuses, mis võib mõjutada varajast embrüonaalset arengut. Baritsitiniibi kasutamise kohta rasedatel piisavad andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Rottidel ja küülikutel oli baritsitiniib teratogeenne. Loomkatsed näitavad, et baritsitiniibil võib suuremate annuste puhul olla ebasoodne toime luude arengule in utero. Baritsitiniib on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja vähemalt 1 nädala jooksul pärast ravi. Kui patsient rasestub baritsitiniibi kasutamise ajal, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Fertiilsus

Loomkatsed viitavad, et ravi baritsitiniibiga võib ravi ajal vähendada naiste fertiilsust, kuid puudub toime meeste spermatogeneesile (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Baritsitiniib ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabel 2. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt klass

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt klass Maksa ja ALAT-i aktiivsuse ASAT-i aktiivsuse sapiteede häired suurenemine ≥ 3 x ULNa, suurenemine ≥ 3 x ULNa, e Naha ja Lööve nahaaluskoe Aknec kahjustused Uuringud Kreatiinfosfokinaasi Kehakaalu tõus a Hõlmab laboratoorse jälgimise käigus tuvastatud muutusi (vt tekst allpool). b Herpes zoster’i ja süvaveeni tromboosi esinemissagedus põhineb reumatoidartriidi kliinilistel uuringutel. c Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes oli akne ja kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemise > 5 x ULN esinemissagedus aeg-ajalt. d Atoopilise dermatiidi kliinilistes uuringutes oli iivelduse ja ALAT ≥ 3 x ULN esinemissagedus aeg-ajalt. Koldelise alopeetsia kliinilistes uuringutes oli kõhuvalu esinemissagedus aeg-ajalt. Atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia kliinilistes uuringutes oli kopsupõletiku ja trombotsütoosi > 600 x 109 rakku/l esinemissagedus aeg-ajalt. e Koldelise alopeetsia kliinilistes uuringutes oli ASAT ≥ 3 x ULN esinemissagedus sage. f Kopsuarteri trombemboolia esinemissagedus põhineb reumatoidartriidi ja atoopilise dermatiidi kliinilistel uuringutel. g Follikuliiti täheldati koldelise alopeetsia kliinilistes uuringutes. Tavaliselt tekkis see juuste tagasikasvuga seotud peanaha piirkonnas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lipiidide sisalduse suurenemine Reumatoidartriidi, atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia kliinilistest uuringutest saadud koondandmete põhjal seostati ravi baritsitiniibiga lipiidide, sealhulgas üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja suure tihedusega lipoproteiini (HDL) kolesterooli sisalduse annusest sõltuva suurenemisega. LDL/HDL suhe ei muutunud. Lipiidide sisalduse suurenemist täheldati 12. nädalal, mis püsis seejärel (kaasa arvatud reumatoidartriidi pikaajalise jätku-uuringu jooksul) ravieelsest suuremate väärtuste juures muutumatuna. Atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsiaga patsientidel suurenesid 52 nädala jooksul keskmine üld- ja LDL-kolesterooli sisaldus. Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes seostati ravi baritsitiniibiga triglütseriidide sisalduse annusest sõltuva suurenemisega. Atoopilise dermatiidi ja koldelise alopeetsia kliinilistes uuringutes triglütseriidide sisaldus ei suurenenud.

LDL-kolesterooli tõus taandus statiinravi tulemusena ravieelse tasemeni.

Kliinilistes uuringutes kinnitatud rabdomüolüüsi juhtusid ei esinenud.

Trombotsütoos Täheldati annusest sõltuvat keskmise trombotsüütide arvu suurenemist, mis püsis aja jooksul ravieelsest suurema väärtuse juures muutumatuna.

Lapsed Juveniilne idiopaatiline artriit Juveniilse idiopaatilise artriidi kliiniliste uuringute programmis sai baritsitiniibi ükskõik millise annuse kokku 220 patsienti vanuses 2 kuni 18 aastat, mis tähendab 326 ravimiga kokkupuute patsiendiaastat.

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, Janus-kinaasi (jak) inhibiitorid, ATC-kood: L04AF02

Toimemehhanism

Lümfotsüüdid Keskmine lümfotsüütide absoluutarv oli suurenenud 1 nädal pärast ravi alustamist, vähenes ravieelse tasemeni 24. nädalaks ja püsis seejärel muutumatuna vähemalt 104 nädalat. Enamikel patsientidel jäid lümfotsüütide arvu muutused normivahemiku piiridesse. C-reaktiivne valk Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati C-reaktiivse valgu (CRV) vähenemist seerumis juba 1 nädal pärast ravi alustamist, mis jäi püsima kogu ravi vältel.

Vaktsiiniuuring

Baritsitiniibi mõju mitte-elusvaktsiinide suhtes tekkivale humoraalsele immuunvastusele hinnati 106-l reumatoidartriidiga patsiendil, kes said püsiravi 2 või 4 mg baritsitiniibiga ja kellele manustati inaktiveeritud pneumokoki või teetanuse vaktsiini. Enamik nendest patsientidest (n = 94) said samaaegset ravi metotreksaadiga. Kogupopulatsioonis viis pneumokokknakkuse vastane vaktsineerimine rahuldava IgG immuunvastuse tekkeni 68 %-l (95 % CI: 58,4 %; 76,2 %) patsientidest. 43,1 % (95 % CI: 34 %; 52,8 %) patsientidest saavutas rahuldava IgG immuunvastuse teetanuse vastase vaktsineerimise suhtes.

Kliiniline efektiivsus

Tabel 3. Kliiniliste uuringute kokkuvõte

Baritsitiniibiga samaaegselt kasutatud HMR-i tüübi järgi määratletud alarühmades ei täheldatud olulisi efektiivsuse ja ohutuse erinevusi.

Remissioon ja madal haiguse aktiivsus

Tabel 4. Ravivastus, remissioon ja füüsiline funktsioon

Baritsitiniib 4 mg vs. 2 mg

12. nädalal: 451/498 (91 %), kes jätkasid ravi 4 mg-ga vs. 405/498 (81 %), kes vähendasid annust 2 mg-ni (p ≤ 0,001)

24. nädalal: 434/498 (87 %), kes jätkasid ravi 4 mg-ga vs. 372/498 (75 %), kes vähendasid annust 2 mg-ni (p ≤ 0,001)
48. nädalal: 400/498 (80 %), kes jätkasid ravi 4 mg-ga vs. 343/498 (69 %), kes vähendasid annust 2 mg-ni (p ≤ 0,001)
96. nädalal: 347/494 (70 %), kes jätkasid ravi 4 mg-ga vs. 297/496 (60 %), kes vähendasid annust 2 mg-ni (p ≤ 0,001)

Ravieelsed tunnused

Kliiniline ravivastus

16-nädalased monoteraapia uuringud (BREEZE-AD1 ja BREEZE-AD2) ja TCS (paiksete kortikosteroididega) kombinatsioonravi uuring (BREEZE-AD7)

saadud kordusmõõtmistega segamudeli (Mixed Model with Repeated Measures, MMRM) analüüsidest. Ravivastuse püsivus

Elukvaliteet/patsiendi raporteeritud tulemused atoopilise dermatiidi korral

Tabel 7. Elukvaliteet/patsiendi raporteeritud tulemused baritsitiniibi monoteraapia ja baritsitiniibi + TCS kombinatsioonravi puhul 16. nädalal (FAS) a

Tabel 8. Baritsitiniibi efektiivsus kombinatsioonis TCSa-iga 16. nädalal uuringus BREEZE-AD4 (FAS)b

Uuring BREEZE-AD4 Ravirühm PBOa BARI 2 mga BARI 4 mga N 93 185 92 EASI-75, 17,2 27,6 31,5 ** ravivastuse saavutanute %c IGA 0 või 1, 9,7 15,1 21,7* ravivastuse saavutanute %c, e

Sügeluse NRS, LS keskmine % 8,2 22,9 * 38,2** muutus algväärtusest (SE)d DLQI keskmise muutus (SE)d -4,95 -6,57 -7,95*

Ravieelsed tunnused

Kliiniline ravivastus

Tabel 9. Baritsitiniibi efektiivsus kuni 36. nädalani kombineeritud uuringutes (36. nädala efektiivsuse koondpopulatsioona)

Joonis 2. SALT ≤ 20 saavutanud patsientide osakaal 36. nädalani

**p-väärtus: baritsitiniib vs. platseebo ≤ 0,01; *** p-väärtus: baritsitiniib vs. platseebo ≤ 0,001.

Ravivastuse püsimine

Annuse vähendamise alamuuring

Uuringu JUVE-BASIS esmane efektiivsuse tulemusnäitaja olid haiguse ägenemiseni kulunud aeg topeltpimeda raviperioodi algusest kuni lõpuni.

Algtunnused

Kliiniline ravivastus

Joonis 3. Aeg haiguse ägenemiseni topeltpimeda raviperioodi jooksul

Ravieelsed tunnused

Ravitoime alarühmades (kehakaal, vanus, sugu, rass, haiguse raskus ja eelnev ravi, sh immunosupressandid) oli kooskõlas uuringu kogupopulatsioonis saadud tulemustega.

Tabel 10. Baritsitiniibi efektiivsus lastel 16. nädalal

Joonis 4. IGA 0 või 1 saavutamise ja ≥ 2 punkti võrra paranemise ajaline kulg lastel 16 nädala jooksul

BARI = baritsitiniib; NRI = ravivastuse mittesaavutamise imputeerimine; PBO = platseebo* p< 0,05; ** p< 0,01; *** p< 0,001 vs. PBO (nominaalne p-väärtus; logistiline regressioonanalüüs); † Statistiliselt oluline, mitmesele testimisele kohandatud

Ravieelsed tunnused

Kliiniline ravivastus

Joonis 5. SALT ≤ 20 saavutanud noorukite osakaal 36. nädalani

*p-väärtus: baritsitiniib vs. platseebo ≤ 0,05; **p-väärtus: baritsitiniib vs. platseebo ≤ 0,01; ***p-väärtus: baritsitiniib vs. platseebo ≤ 0,001.

Lapsed

Baritsitiniibi kuni 12 mg ööpäevase annuse efektiivsust on hinnatud 71 patsiendil, kelle diagnoosideks olid CANDLE (lipodüstroofia ja kehatemperatuuri tõusuga kulgev krooniline atüüpiline neutrofiilne dermatoos, chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature, n = 10), CANDLE’iga seotud seisundid (CANDLE-RC, n = 9), SAVI (imikueas algav interferooni geeni stimulaatoriga seotud vaskulopaatia, Stimulator of interferon gene-Associated Vasculopathy with onset during Infancy, n = 8), juveniilne dermatomüosiit (JDM, n = 5) ja Aicardi-Goutières sündroom (AGS, n = 39). Kokkupuute patsiendiaastate (patient-years of exposure, PYE) koguarv oli 251. Metodoloogiliste puudujääkide tõttu ei saanud teha lõplikku järeldust baritsitiniibi efektiivsuse kohta nendel patsientidel. Kuigi ohutusmustrid näitasid sarnasusi täiskasvanu näidustustega, oli kõrvaltoimete esinemissagedus üldjuhul suurem. AGS-i populatsioonis täheldati kolme surmajuhtu; ei ole selge, kas need surmad olid seotud baritsitiniibi kasutamisega. Baritsitiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati 29 patsiendil vanuses 2 kuni < 18 aastat, kellel oli aktiivne JIA-ga seotud uveiit või krooniline eesmine antikeha-positiivne uveiit. MTX-IR (n = 10) määrati saama baritsitiniibi (n = 5) või adalimumabi (n = 5); bDMARD-IR (n = 19) määrati kõik saama baritsitiniibi. 2 kuni < 9 aasta vanustele patsientidele manustati baritsitiniibi annuses 2 mg üks kord ööpäevas ja 9 kuni < 18 aasta vanustele 4 mg üks kord ööpäevas; adalimumabi manustati annuses 20 mg (< 30 kg kehakaalu puhul) või 40 mg (≥ 30 kg kehakaalu puhul) üks kord iga kahe nädala järel.

(7 bDMARD-IR ja 1 MTX-IR), kuid ravivastuse määr ei näidanud kahe kohordi vahel statistilist olulisust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Eritumine

Neerukahjustus

Eakad

Vanusel ≥ 65 aastat või ≥ 75 aastat puudub mõju baritsitiniibi ekspositsioonile (C ja AUC). Lapsed

Farmakokineetika juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel 2 kuni alla 18 aasta vanustel lastel oli poolväärtusaeg 8...9 tundi.

Farmakokineetika atoopilise dermatiidiga lastel 2 kuni alla 18 aasta vanustel lastel oli keskmine poolväärtusaeg 13...18 tundi.

Farmakokineetika koldelise alopeetsiaga noorukitel 12 kuni 18 aasta vanustel noorukitel oli keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Muud sisemised faktorid

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Ksantaankumm (E415) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkarmelloos (E466) Sidrunhappe monohüdraat (E330) Naatriumtsitraat (E331) Naatriumbensoaat (E211) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Vedel kristalluv sorbitool (E420) Polüsorbaat 80 (E433) Sukraloos (E955) Simetikooni emulsioon, 30% (sisaldab dimetüülpolüsiloksaani (E900), metüültselluloosi (E461), sorbiinhapet (E200), vett)

Apelsini lõhna- ja maitseaine (sisaldab propüleenglükooli (E1520), bensüülalkoholi (E1519) ning lõhna- ja maitseaineid) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast pudeli esmast avamist: 90 päeva Hoida temperatuuril 10 °C kuni 30 °C. Hoida pudel püstasendis.

6.4 Säilitamise eritingimused

Enne kasutamist ei vaja see ravimpreparaat säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suukaudne suspensioon on III tüüpi merevaikklaasist pudelis, millel on kaheosaline lapsekindel polüpropüleenist (PP) sulgurkork, millel on suruvahust tihend ja avamiskindel rõngas. Ravim on saadaval pudelites, mis sisaldavad kas 7,5 ml või 30 ml suukaudset suspensiooni.

7,5 ml sisaldava pudeliga on kaasas madala tihedusega polüetüleenist (LDPE) 1 ml gradueeritud süstal skaalajaotusega 0,25 ml ja LDPE sissesurutav pudeliadapter.

30 ml sisaldava pudeliga on kaasas madala tihedusega polüetüleenist (LDPE) 2 ml gradueeritud süstal skaalajaotusega 0,25 ml ja LDPE sissesurutav pudeliadapter.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Polüvinüülkloriidist, polüuretaanist ja silikoonist toitesondide puhul on näidatud kokkusobivust suukaudse suspensiooniga.

Eelnevalt loputada toitesond läbi toasooja veega.
Tõmmata läbi paigaldatud pudeliadapteri suusüstlasse suukaudse suspensiooni ettenähtud annus, panna see toasooja vett sisaldavasse anumasse ning dispergeerimiseks segada ettevaatlikult.
Kasutada toitesondi süstalt, et manustada kohe toitesondi kaudu kogu dispergeeritud suspensioon.
Lisada anumasse toasooja vett ja segada, et koguda anumast sinna jäänud ravim, ning manustada kohe toitesondi kaudu.

Vees dispergeeritud suukaudne suspensioon on toatemperatuuril stabiilne kuni 30 minutit.

Iga sammu puhul soovitatav vee kogus on toodud järgnevas tabelis.

Tabel 12. Soovitatavad toitesondi suurused ja vee kogused Sondi suurus (Fr) Eelloputuse kogus Dispergeerimiseks Dispergeerimis- 5...6,5* 10 6 6 6,5...24** 20 15 15 * Põhineb sondi pikkustel 40 ja 90 cm ** Põhineb sondi pikkustel 35, 109 ja 122 cm

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528BD Utrecht, Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1170/020 EU/1/16/1170/021

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. veebruar 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12. november 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Õhukese polümeerikattega tabletid Lilly S.A. Avda. de la Industria, 30 Alcobendas 28108 Madrid HISPAANIA

Suukaudne suspensioon Delpharm Huningue S.A.S 26 Rue de la Chapelle Huningue, 68330 Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Enne baritsitiniibi turule toomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kooskõlastama teavitusmaterjalide sisu ja formaadi, sh teabeedastusvahendid, levitamisviisid ja mis tahes muud programmi aspektid.

Programmi peamised eesmärgid on teavitada ravimit väljakirjutavaid arste ravimpreparaadi kasutamisega seotud riskidest ja tõsta esile spetsiifilised riski minimeerimise meetmed, mida tuleb järgida enne baritsitiniibiga ravi alustamist ja ravi ajal.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus baritsitiniibi turustatakse, saaksid kõik tervishoiutöötajad, kes hakkavad eeldatavasti baritsitiniibi välja kirjutama, arstile mõeldud teavitusmaterjali, mis peab sisaldama järgmist:

ravimi omaduste kokkuvõte;
pakendi infoleht, kaasa arvatud patsiendi teabekaart;
juhend tervishoiutöötajatele, mis on abiks patsiendi nõustamisel;
täiendavad patsiendi teabekaardid.

Juhend tervishoiutöötajatele peab sisaldama järgmisi põhielemente:

Välja on toodud näidustus ja annustamisjuhised rõhutamaks, kellel tuleb baritsitiniibi kasutada.
Et baritsitiniib suurendab infektsioonide võimalikku tekkeriski. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid otsekohe arsti poole, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kuna infektsioonide esinemissagedus on üldiselt suurem eakatel ja diabeetikutel, peab eakate ja suhkurtõvega patsientide ravimisel olema ettevaatlik. 65-aastastel ja vanematel patsientidel tohib baritsitiniibi kasutada ainult juhul, kui muud sobivad ravivõimalused puuduvad.
Et baritsitiniibi kasutamine tuleb lõpetada vöötohatise või mis tahes muu infektsiooni korral, mis ei allu tavaravile, kuni infektsiooni paranemiseni. Patsiendid ei tohi saada nõrgestatud elusvaktsiine vahetult enne baritsitiniibiga ravi alustamist või ravi ajal.
Enne ravi alustamist on soovitatav teha kõigile patsientidele ja eriti lastele vajalikud vaktsineerimised vastavalt kehtivale immuniseerimise juhendile.
Ravimit väljakirjutavad arstid peavad enne baritsitiniibiga ravi alustamist tegema patsientidele viirushepatiidi sõeluuringu. Välistada tuleb ka aktiivne tuberkuloos.
Et baritsitiniibi kasutamine on seotud hüperlipideemia tekkega; raviarstid peavad jälgima patsiendi lipiididesisaldust ja ravima hüperlipideemiat, kui see avastatakse.
Baritsitiniibi toimel suureneb veenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia tekkerisk. Baritsitiniibi tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevad muud SVT/KATE teadaolevad riskitegurid peale kardiovaskulaarsete või pahaloomulise kasvaja riskitegurite. Patsiente tuleb juhendada, et SVT/KATE nähtude või sümptomite ilmnemisel tuleb kohe otsida arstiabi.
Et JAK inbibiitoriga (sh baritsitiniib) ravi saavatel teatud riskiteguritega patsientidel on potentsiaalselt suurenenud MACE risk. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ning samuti patsientidel, kes on praegu suitsetavad või varasemad pikaajalised suitsetajad, ja neil, kellel on muud kardiovaskulaarsed riskitegurid, tohib baritsitiniibi kasutada ainult juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused.
Et JAK-inhibiitoreid (sh baritsitiniib) saavatel patsientidel on teatatud lümfoomi ja teiste pahaloomuliste kasvajate tekkest. Üle 65-aastastel patsientidel, samuti patsientidel, kes on praegu suitsetavad või varasemad pikaajalised suitsetajad või kellel esinevad muud pahaloomulise kasvaja riskitegurid (nt praegu esinev või varem esinenud pahaloomuline kasvaja), tohib baritsitiniibi kasutada ainult juhul, kui puuduvad muud sobivad ravivõimalused.
Et baritsitiniib on raseduse ajal vastunäidustatud, sest mittekliinilised andmed näitasid loote kasvu vähenemist ja väärarenguid. Arstid peavad rasestumisvõimelisi naisi juhendama, et nad kasutaksid kontratseptsiooni ravi ajal ja ühe nädala jooksul pärast ravi lõppu. Raseduse planeerimise korral tuleb ravi baritsitiniibiga lõpetada.
Patsiendi teabekaardi eesmärk ja kasutamine.

Patsiendi teabekaart peab sisaldama järgmisi põhisõnumeid:

Et ravi baritsitiniibiga võib suurendada infektsioonide ja viiruste reaktiveerumise riski, mis ravimata jätmise korral võivad muutuda tõsisteks.
Infektsioonide nähud või sümptomid, sealhulgas üldsümptomid, ning eraldi tuberkuloosi ja vöötohatise nähud ja sümptomid; samuti hoiatus, et infektsioonile viitavate nähtude või sümptomite ilmnemisel peab patsient otsekohe pöörduma arsti poole.
Müokardiinfarkti või insuldi nähtude ja sümptomite tekkimisel peavad patsiendid otsima kohest arstiabi.

Et baritsitiniibi ei tohi võtta raseduse aja ning et rasestumisest (või selle kavatsusest) tuleb teavitada oma arsti.
Et baritsitiniib võib põhjustada verehüübe ehk trombi teket jala veenides, mis võib liikuda kopsudesse; toodud on nähtude ja sümptomite kirjeldus koos patsientidele suunatud hoiatusega, et trombi tekkele viitavate nähtude või sümptomite korral tuleb kohe otsida arstiabi.
Et baritsitiniib võib põhjustada mittemelanoomset nahavähki ning et patsiendid peavad nõu pidama oma arstiga, kui ravi ajal või pärast ravi tekivad uued nahamuutused või kui olemasolevate muutuste väljanägemine muutub.
Raviarsti kontaktandmed.
Et patsiendi teabekaarti peab patsient endaga kogu aeg kaasas kandma ning näitama seda teistele tema ravis osalevatele tervishoiutöötajatele.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KARBID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid baritsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 1 mg baritsitiniibi

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1170/017 (14 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/018 (28 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/019 (28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Olumiant 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

1 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KALENDERBLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 1 mg tabletid baritsitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

1 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE PERFOREERITUD ÜHEANNUSELISED BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 1 mg tabletid baritsitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

2 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KARBID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid baritsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 2 mg baritsitiniibi

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 35 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1170/001 (14 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/002 (28 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/003 (28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/004 (35 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/005 (56 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/006 (84 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/007 (84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/008 (98 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Olumiant 2 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

2 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KALENDERBLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 2 mg tabletid baritsitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

2 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE PERFOREERITUD ÜHEANNUSELISED BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 2 mg tabletid baritsitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

4 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KARBID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 4 mg õhukese polümeerikattega tabletid baritsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 4 mg baritsitiniibi

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1170/009 (14 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/010 (28 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/011 (28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/012 (35 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/013 (56 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/014 (84 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/015 (84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/16/1170/016 (98 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Olumiant 4 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

4 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KALENDERBLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 4 mg tabletid baritsitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

4 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE PERFOREERITUD ÜHEANNUSELISED BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 4 mg tabletid baritsitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Lilly

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SUUKAUDSE SUSPENSIOONI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olumiant 2 mg/ml suukaudne suspensioon baritsitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml suukaudset suspensiooni sisaldab 2 mg baritsitiniibi

3. ABIAINED

naatriumbensoaat (E211), vedel kristalluv) sorbitool (E420), bensüülalkohol (E1519). Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

suukaudne suspensioon 30 ml 7,5 ml Igas karbis on 1 pudel, 1 gradueeritud süstal ja 1 sissesurutav pudeliadapter.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suspensiooni täielikuks segamiseks loksutage ravimipudelit korralikult vähemalt 10 sekundit enne kasutamist. Kui pudel seisab üle 15 minuti, loksutage uuesti. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast pudeli esmakordset avamist: kasutada 90 päeva jooksul. Avamise kuupäev:__________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Pärast esmakordset avamist: hoida pudel püstasendis temperatuuril 10 °C...30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528BD Utrecht, Holland.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1170/020 EU/1/16/1170/021

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Olumiant 2 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SUUKAUDSE SUSPENSIOONI PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Olumiant 2 mg/ml suukaudne suspensioon baritsitiniib Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 ml 7,5 ml

6. MUU

Avamise kuupäev:_________

Olumiant - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG