RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oczyesa 20 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pen-süstel sisaldab oktreotiidvesinikkloriidi 1 ml lahuses, mis vastab 20 mg-le oktreotiidile.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Oczyesa sisaldab 63 mg alkoholi (etanool) ühes annuses, mis vastab 63 mg/ml (6,5 % m/m), ja 408 mg sojaubadest saadud fosfatidüülkoliini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstelahus. Kollakas kuni kollane selge vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Oczyesa on näidustatud akromegaalia säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kes on reageerinud ravile somatostatiini analoogidega ja on seda ravi talunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Oktreotiidi soovitatav annus on 20 mg iga 4 nädala järel manustatuna ühe subkutaanse süstena.

Patsientidele, kes lähevad üle oktreotiidilt või lanreotiidilt, tuleb öelda, et Oczyesa esimene annus tuleb manustada eelmise ravi igapäevase või igakuise annustamisintervalli lõpus. Oczyesa annuse võib erandjuhtudel (nt vahelejäänud annus, puudulik ravijärgimus vms) manustada kuni 1 nädal enne või 1 nädal pärast ettenähtud 4-nädalase intervalli täitumist.

Arsti äranägemisel tuleb perioodiliselt jälgida insuliinisarnase kasvufaktor 1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1) sisaldust ja hinnata sümptomeid. Kui ravi Oczyesa 20 mg annusega üks kord kuus IGF-1 sisaldust ei säilita või kui patsient ei talu ravi Oczyesaga, tuleb kaaluda ravi lõpetamist ja patsiendi üleviimist ravile teise somatostatiini analoogiga.

Vahelejäänud annus Kui annus on vahele jäänud, tuleb Oczyesa järgmine annus manustada niipea kui võimalik.

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Maksakahjustus Maksatsirroosiga patsientidel võib ravimpreparaadi poolväärtusaeg olla pikem. Nendel patsientidel on soovitatav jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Oczyesat võib kasutada kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel. Jälgida tuleb kliinilist ravivastust ja talutavust (vt lõik 5.2).

Lapsed

Oktreotiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Subkutaanne.

Enne Oczyesaga ravi alustamist tuleb patsiendile õpetada õiget süstimistehnikat. Täielikke manustamisjuhiseid koos illustratsioonidega vt pakendi infolehe lõpus olevast kasutusjuhendist.

Oczyesa tuleb süstida subkutaanselt kõhu, reie või tuhara piirkonda.

Patsiendile tuleb öelda, et süstitavat kehaosa või süstimispiirkonna süstekohta peab iga kord vahetama.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasvaja suurenemine

Kuna kasvuhormooni sekreteerivad hüpofüüsikasvajad võivad mõnikord suureneda, põhjustades tõsiseid tüsistusi (nt nägemisvälja defektid), on ülioluline kõiki patsiente hoolikalt jälgida. Kui ilmnevad tõendid kasvaja suurenemise kohta, võivad olla soovitatavad alternatiivsed protseduurid.

Rasestumisvõimelised naised

Raviga saavutatud kasvuhormooni sisalduse vähenemise ja IGF-1 kontsentratsiooni normaliseerumise tulemusel võib akromegaaliaga naispatsientidel viljakus taastuda. Rasestumisvõimelisi naispatsiente tuleb vajadusel nõustada adekvaatse kontratseptsiooni kasutamise osas ravi ajal oktreotiidiga (vt lõik 4.6). Kilpnäärmefunktsioon

Oktreotiidiga pikaajalist ravi saavatel patsientidel tuleb jälgida kilpnäärmefunktsiooni.

Maksafunktsioon

Oktreotiidiga ravimise ajal tuleb jälgida maksafunktsiooni.

Kardiovaskulaarsed nähud

Sageli on teatatud bradükardia juhtudest (vt lõik 4.8). Võimalik, et on vaja kohandada selliste ravimite nagu beetablokaatorite, kaltsiumikanali blokaatorite või vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu mõjutavate ravimite annuseid (vt lõik 4.5).

Sapipõiega seotud nähud

Oktreotiidiga ravimise ajal on teatatud sapikivitõvest ja see võib olla seotud sapipõiepõletiku ja sapijuha laienemusega (vt lõik 4.8). Lisaks on turuletulekujärgselt teatatud oktreotiidi süste saavatel patsientidel sapikivitõve tüsistusena tekkinud kolangiidi juhtudest. Soovitatav on enne oktreotiidiga ravi alustamist ja ravi ajal umbes iga 6...12 kuu tagant teha sapipõie ultraheliuuring.

Glükoosi ainevahetus

Oktreotiid võib kasvuhormooni, glükagooni ja insuliini pärssiva toime tõttu mõjutada glükoosisisalduse regulatsiooni. Einejärgne glükoositaluvus võib halveneda. Subkutaanse oktreotiidiga ravitud patsientidel on mõnel juhul teatatud püsivast hüperglükeemiast, mis võib olla esile kutsutud pikaajalisest manustamisest (vt lõik 4.8). Teatatud on ka hüpoglükeemiast (vt lõik 4.8).

1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel võib oktreotiidi manustamine vähendada insuliinivajadust. Suhkurtõveta ja osaliselt säilinud insuliinireserviga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel võib oktreotiidi manustamine suurendada einejärgset glükeemiat. Seepärast on soovitatav jälgida glükoositaluvust ja diabeedivastast ravi (vt lõik 4.8).

Toitumine

Mõnel patsiendil võib oktreotiid muuta toidurasvade imendumist. Mõnedel oktreotiidiga ravitavatel patsientidel on täheldatud B12-vitamiini sisalduse vähenemist ja hälbeid Schillingi testi tulemustes. Nendel patsientidel, kellel on anamneesis B12-vitamiini defitsiit, on soovitatav ravi ajal Oczyesaga jälgida B12-vitamiini sisaldust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kardiovaskulaarsed ravimpreparaadid

Kui Oczyesaga samaaegselt manustatakse bradükardilise toimega ravimeid, nagu beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid või vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu mõjutavad ravimid, võib olla vaja nende ravimpreparaatide annuseid kohandada (vt lõik 4.4).

Insuliin ja diabeedivastased ravimid

Kui oktreotiidi manustatakse nendega samaaegselt, võib olla vaja insuliini ja diabeedivastaste ravimpreparaatide annuseid kohandada (vt lõik 4.4). Bromokriptiin

Oktreotiidi ja bromokriptiini samaaegne manustamine suurendab bromokriptiini biosaadavust.

Tsüklosporiin ja tsimetidiin

On leitud, et oktreotiidi süstid vähendavad tsüklosporiini ja aeglustavad tsimetidiini soolest imendumist.

Kilpnäärmehormooni asendusravi

Oktreotiid võib mõjutada kilpnäärmefunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kuna see võib põhjustada kilpnäärmehormoonide tasakaalu häireid, on samaaegse kilpnäärmehormooni asendusravi ajal soovitatav regulaarselt kontrollida kilpnäärmefunktsiooni ja patsienti kliiniliselt jälgida.

Mõju teiste ravimpreparaatide ainevahetusele

Piiratud hulga avaldatud andmete kohaselt võivad somatostatiini analoogid vähendada tsütokroom P450 vahendusel metaboliseeruvate ühendite metaboolset kliirensit, mis võib olla tingitud kasvuhormooni supressioonist. Kuna oktreotiidi sellist mõju ei saa välistada, tuleb peamiselt CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvaid ja väikese terapeutilise indeksiga ravimeid (nt kinidiin, terfenadiin) kasutada ettevaatusega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelisi naispatsiente tuleb vajadusel nõustada adekvaatse kontratseptsiooni kasutamise osas ravi ajal oktreotiidiga (vt lõik 4.4).

Rasedus

Oktreotiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed) ning ligikaudu ühel kolmandikul juhtudest ei ole raseduse tulem teada. Enamik teateid saadi oktreotiidi turuletulekujärgsel kasutamisel ja rohkem kui 50% ravimit kasutanud rasedatest olid akromegaaliaga patsiendid. Enamik naisi said oktreotiidi raseduse esimesel trimestril annustes 100...1200 mikrogrammi ööpäevas lühitoimelist oktreotiidi subkutaanse süstena või 10...40 mg kuus pikatoimelist oktreotiidi intramuskulaarse süstena. Kaasasündinud väärarenditest teatati umbes 4%-l teadaoleva tulemiga rasedustest . Nende juhtude puhul ei kahtlustata põhjuslikku seost oktreotiidiga.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida Oczyesa kasutamist raseduse ajal (vt lõik 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas oktreotiid eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud oktreotiidi eritumist rinnapiima. Ravi ajal Oczyesaga ei tohi patsient imetada.

Fertiilsus

Ei ole teada, kas oktreotiid mõjutab inimese fertiilsust. Tiinuse ja laktatsiooni perioodil ravitud emasloomade isastel järglastel täheldati munandite hilist laskumist. Kuid isas- ja emasrottidel, kes said oktreotiidi annustes kuni 1 mg/kg ööpäevas, sigimisvõime ei halvenenud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Oktreotiid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendil tuleb soovitada olla autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlik, kui tal tekib ravi ajal Oczyesaga pearinglus, asteenia/väsimus või peavalu (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Oktreotiidiga ravimise ajal teatatud kõige sagedamad kõrvaltoimed on seedetrakti häired, närvisüsteemi häired, maksa ja sapiteede häired ning ainevahetus- ja toitumishäired.

Kliinilistes uuringutes oktreotiidi teiste ravimvormidega kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, kõhugaasid, peavalu, sapikivitõbi, hüperglükeemia ja kõhukinnisus. Muud sageli teatatud kõrvaltoimed olid pearinglus, lokaliseerunud valu, liiv sapijuhades, kilpnäärmefunktsiooni häire (nt kilpnääret stimuleeriva hormooni [TSH] vähenemine, üldtüroksiini

[TT4] vähenemine ja vaba türoksiini [FT4] vähenemine), vedel väljaheide, glükoositaluvuse halvenemine, oksendamine, asteenia ja hüpoglükeemia. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgmised kõrvaltoimed, mis on loetletud tabelis 1, on kogutud oktreotiidi kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kogemuse ohutusandmete põhjal.

Kõrvaltoimed (tabel 1) on järjestatud esinemissageduste kaupa, sagedamini esinevad eespool, järgmise kokkuleppe järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Sagedus teadmata klass Hea-, Maksa pahaloomulised ja hemangioom täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Trombotsütopeeniaa lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Anafülaksiaa häired Ülitundlikkusa Endokriinsüsteemi Hüpotüreoosa häired Kilpnäärme häire (nt Ainevahetus- ja Hüperglükeemiaa Hüpoglükeemiaa Dehüdratsioona toitumishäired Glükoositaluvuse Närvisüsteemi Peavalua Pearinglusa häired Südame häired Bradükardiaa Tahhükardiaa Respiratoorsed, Düspnoea rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhuvalua Kõhu puhituminea Maksa ja sapiteede Sapikivitõbia Sapipõiepõletik Äge pankreatiita häired Hüperbilirubineemiaa Äge hepatiita Naha ja nahaaluskoe Alopeetsiaa Urtikaariaa kahjustused Sügelus

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Sagedus teadmata klass Lihaste, luustiku ja Liigesevalu sidekoe kahjustused Üldised häired ja Süstekoha Asteenia manustamiskoha reaktsioonidb reaktsioonid Uuringud Transaminaaside Aluselise fosfataasi a Kõrvaltoimed ja esinemissagedused põhinevad teiste oktreotiidi sisaldavate preparaatide andmetel. b Süstekoha erüteem, turse, mass, sügelus, induratsioon, valu, sõlmeke, sinikas, ebamugavustunne, lööve, hematoom, ödeem, paresteesia, dermatiit, hemorraagia, põletik, ekstravasatsioon ja hüpertroofia. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Sapipõiega seotud kõrvaltoimed Oktreotiidil on kirjeldatud sapipõie kontraktiilsust ja sapisekretsiooni vähendavat toimet, mis võib põhjustada sapipõie häireid ja sellest tulenevaid tüsistusi. Kui sapikivid tekivad, on need tavaliselt asümptomaatilised. Sümptomaatilisi sapikive tuleb ravida sapphapetega lahustamise teel või kirurgiliselt.

Uuringus ACROINNOVA 1 (uuring 1) teatati kroonilisest koletsüstiidist 1 patsiendil (2,1%). Uuringus ACROINNOVA 2 (uuring 2) teatati sapikivitõvest 6 patsiendil (4,4%), ägedast koletsüstiidist ja koletsüstiidist kummastki 1 patsiendil (0,7%).

Seedetrakti häired Harvadel juhtudel võivad seedetrakti kõrvaltoimed sarnaneda ägedale soolesulgusele, millega kaasnevad progresseeruv kõhu puhitumine, tugev ülakõhuvalu, kõhu puutehellus ja kõhulihaste kaitsepinge. On teada, et pideval ravil oktreotiidiga seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus aja jooksul väheneb.

Ülitundlikkus ja anafülaktilised reaktsioonid Oktreotiidi turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud ülitundlikkusest ja allergilistest reaktsioonidest. Need on peamiselt seotud nahanähtudega, harvadel juhtudel suu ja hingamisteedega. Üksikjuhtudel on kirjeldatud anafülaktilist šokki. Süstekoha reaktsioonid Enamik süstekoha reaktsioonidest olid mööduvad ja kerge või mõõduka raskusega. Raskeid reaktsioone ei olnud. Kõige sagedamad süstekoha reaktsioonid olid süstekoha erüteem, süstekoha turse, süstekoha kihelus, süstekoha induratsioon, süstekoha valu, sõlm süstekohas ja mass süstekohas.

Ainevahetus- ja toitumishäired Ehkki roojaga erituva rasva mõõdetud sisaldus võib suureneda, ei ole seni tõendeid, et pikaajaline ravi oktreotiidiga oleks põhjustanud malabsorptsioonist tingitud toitainevaegust.

Südame häired Somatostatiini analoogide sage kõrvaltoime on bradükardia. Oktreotiidi puhul on täheldatud EKG muutusi, näiteks QT-intervalli pikenemine, telje kalded, varajane repolarisatsioon, madal voltaaž, R-S- üleminek, varajane R-saki progressioon ja mittespetsiifilised ST-T muutused. Nende muutuste seos oktreotiidiga ei ole tõestatud, sest paljudel neist patsientidest olid südamehaigused (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Oktreotiidi süstidega seoses on teatatud vähestest juhusliku üleannustamise juhtudest täiskasvanutel. Annused jäid vahemikku 2400...6000 mikrogrammi ööpäevas, manustatuna püsiinfusioonina (100...250 mikrogrammi tunnis) või subkutaanselt (1000 mikrogrammi kolm korda ööpäevas). Teatatud kõrvaltoimed olid arütmia, hüpotensioon, südameseiskus, ajuhüpoksia, pankreatiit, maksasteatoos, kõhulahtisus, nõrkus, letargia, kehakaalu vähenemine, hepatomegaalia ja laktatsidoos.

Vähkkasvajatega patsientidel, kes said subkutaanselt oktreotiidi annuses 3000...30 000 mikrogrammi ööpäevas (jagatud annustena), ootamatutest kõrvaltoimetest ei teatatud.

Üleannustamise ravi on sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpofüüsi ja hüpotalamuse hormoonid ja nende analoogid, somatostatiin ja selle analoogid, ATC-kood: H01CB02

Toimemehhanism

Oktreotiid on kehaomase somatostatiini sünteetiline oktapeptiidderivaat, millel on somatostatiiniga sarnased farmakoloogilised toimed, kuid oluliselt pikem toimeaeg. See pärsib kasvuhormooni ning gastroenteropankreaatilises (GEP) endokriinsüsteemis produtseeritud peptiidide ja serotoniini patoloogiliselt suurenenud sekretsiooni.

Loomadel pärsib oktreotiid kasvuhormooni, glükagooni ja insuliini sekretsiooni tugevamini kui somatostatiin ning on selektiivsem kasvuhormooni ja glükagooni supressiooni osas.

Tervetel isikutel on näidatud, et oktreotiid pärsib:

• arginiinist stimuleeritud kasvuhormooni vabanemist ning füüsilisest pingutusest ja insuliinist indutseeritud hüpoglükeemiat;
• einejärgset insuliini, glükagooni, gastriini ja teiste GEP endokriinse süsteemi peptiidide vabanemist ning arginiini stimuleeritud insuliini ja glükagooni vabanemist;
• türeotropiini vabastavast hormoonist tingitud kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) vabanemist.

Erinevalt somatostatiinist pärsib oktreotiid pigem kasvuhormooni kui insuliini ja selle manustamisele ei järgne tagasisidemehhanismina hormoonide (s.t akromegaaliaga patsientidel kasvuhormooni) hüpersekretsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

Akromegaaliaga patsientidel vähendab oktreotiid oluliselt IGF-1 ja kasvuhormooni sisaldust ning paljudel juhtudel normaliseerib selle.

Tervetel vabatahtlikel on näidatud, et oktreotiidi subkutaanselt manustatud ühekordsed annused pärsivad sapipõie kontraktiilsust ja vähendavad sapisekretsiooni. Kliinilistes uuringutes oli sapikivide või sapiliiva moodustumise esinemissagedus märkimisväärselt suurenenud (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Oktreotiid võib põhjustada TSH kliiniliselt olulist supressiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Oktreotiidi efektiivsus ja ohutus tõestati kahes III faasi uuringus akromegaaliaga patsientidel: 24-nädalane randomiseeritud topeltpime, platseebokontrolliga mitmekeskuseline uuring (uuring 1) ja 52-nädalane avatud mitmekeskuseline uuring (uuring 2). Uuringu 1 läbinud patsiendid võisid üle minna uuringusse 2. Mõlemasse uuringusse kaasamise ajal said patsiendid stabiilset tavaravi süstitava pikatoimelise oktreotiidi või lanreotiidiga.

Uuring 1 (HS-18-633) Sellesse uuringusse kaasati biokeemiliselt stabiilsed patsiendid, kellel sõelumisel oli IGF-1 sisaldus alla normivahemiku ülempiiri või sellega võrdne (upper limit of normal, ULN; kahe mõõtmistulemuse keskmine, kohandatud vanusele ja soole). Patsiendid randomiseeriti suhtega 2 : 1 saama 24 nädala vältel kas oktreotiidi või platseebot. Patsientide ravieelne keskmine vanus oli 55 aastat, 56% olid naised ja 96% olid valgenahalised.

Esmane tulemusnäitaja oli ravivastusega patsientide osakaal, s.t patsiendid, kellel randomiseeritud topeltpimeda perioodi lõpus oli IGF-1 sisaldus väiksem kui ULN või sellega võrdne (22. nädala ja 24. nädala mõõtmistulemuste keskmine). Patsiendid, kes ravi katkestasid või viidi üle päästeravile, arvati analüüsil ravivastuseta osalejate hulka.

Uuringus 1 täideti esmane tulemusnäitaja ehk oktreotiidi statistiline paremus võrreldes platseeboga (tabel 2). Täideti ka peamised teisesed tulemusnäitajad, sealhulgas patsientide osakaal, kellel saavutati ravivastusena nii IGF-1 sisaldus väiksem kui ULN või sellega võrdne ning kasvuhormooni sisaldus alla 2,5 µg/l.

Tabel 2. Esmased ja peamised teisesed efektiivsustulemused

Efektiivsuse esmane 72,2% 37,5% 34,6% 0,0018 tulemusnäitaja (11,3...57,9) Patsientide osakaal, kellel 22. ja

24. nädala keskmine IGF-1

≤ 1 × ULN Esimene peamine teisene 72,2% 37,5% 34,6% 0,0018 efektiivsuse tulemusnäitaja (11,3...57,9) Patsientide osakaal, kellel 22. ja

24. nädala keskmine IGF-1

≤ 1 × ULN, sh vähendatud annusega patsiendidb Teine peamine teisene 70,0% 37,5% 32,3% 0,0035 efektiivsuse tulemusnäitaja (8,8...55,7) Patsientide osakaal, kellel 22. ja

24. nädala keskmine IGF-1

≤ 1 × ULN ja 24. nädalal keskmine kasvuhormooni sisaldus < 2,5 µg/l a Manteli-Haenszeli hinnang üldisele riskierinevusele, arvestades eelnevat ravi (pikatoimeline oktreotiid või lanreotiid) koos 95% usaldusintervallidega (CI) ja parempoolsete p-väärtustega. b Ükski patsient ei vajanud uuringus annuse vähendamist.

Oktreotiidi saanud patsientidel olid keskmised IGF-1 sisaldused stabiilselt väiksemad kui ULN ja platseeborühmas suuremad kui ULN (joonis 1). Joonis 1. Keskmine IGF-1 ja 1 × ULN suhe ajas

ANCOVA analüüsis, millega hinnati IGF-1 ja ULN-i suhte muutust ravieelsest 22. ja 24. nädala keskmiseni, oli vähimruutude keskmine muutus ravieelsest oktreotiidirühmas 0,04 ja platseeborühmas 0,52. Ravirühmade (platseebo) vaheline keskmine erinevus oli −0,48 (95% CI: −0,75; −0,22). P-väärtus oli 0,0003.

Oktreotiidi saanud patsientidel mediaanset aega IGF-1 ravivastuse kadumiseni ei saavutatud, platseeborühma patsientidel oli see 8,4 nädalat.

Uuringus 1 hinnati teisese tulemusnäitajana patsientide osakaalu, kellel 24. nädalal oli kasvuhormooni kontsentratsioon < 1,0 µg/l. Patsientide osakaal, kellel 24. nädalal oli keskmine kasvuhormooni kontsentratsioon < 1,0 µg/l, oli oktreotiidirühmas 59,9% ja platseeborühmas 37,5%. Ravirühmade (platseebo) vaheline erinevus oli 21,3 (95% CI: −2,6%; 45,1). P-väärtus oli 0,0404.

Uuringus 1 kasutati mitut patsiendi hinnatud ravitulemuse küsimustikku, sealhulgas akromegaalia elukvaliteediküsimustik (Acromegaly Quality of Life Questionnaire, AcroQoL) ja ravimiga rahulolu küsimustik (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, TSQM). AcroQoL-i üldskoor ja TSQM-i mugavuse skoor suurenesid 24. nädalaks ravieelsega (s.t pikatoimelise oktreotiidi või lanreotiidiga ravimise ajaga) võrreldes mõlemas ravirühmas, seejuures oktreotiidirühmas rohkem kui platseeborühmas; oktreotiidi ja platseebo vahelised erinevused ei olnud olulised.

Uuring 2 (HS-19-647) Oktreotiidi pikaajalist ohutust ja efektiivsust hinnati 135 akromegaaliaga patsiendil, kes kaasati uuringusse 2. Viiskümmend neli (54) patsienti olid üle viidud uuringust 1 (36 randomiseeritud saama oktreotiidi ja 18 platseebot) ja 81 patsienti (nii biokeemiliselt stabiilsed kui ka mittestabiilsed) kaasati otse uuringusse 2. Uuringus 1 oktreotiidi saanud ja üle viidud patsientidel jäid 52-nädalase ravi ajal oktreotiidiga IGF-1 väärtused stabiilseks ja väiksemaks kui 1 × ULN. Uuringus 1 platseebot saanud ja uuringusse 2 üle viidud patsientidel normaliseerusid IGF-1 väärtused pärast üleminekut ravile oktreotiidiga uuringus 2 (joonis 2).

NLU/1-FGI enimkseK

Joonis 2. Keskmine IGF-1 ja ULN-i suhe üleviidud patsientide pikaajalise ravi ajal

oktreotiid platseebo uuringus 1, oktreotiid uuringus 2 Nädalad N = hinnatavate andmetega patsientide arv konkreetsel visiidil. Uuringute 1 ja 2 efektiivsusandmete populatsioonianalüüsid Töötati välja populatsiooni farmakokineetika/farmakodünaamika mudel, mis kirjeldab oktreotiidi mõju IGF-1-le. Struktuurimudelis kasutati oktreotiidi mudelipõhist ekspositsiooni. See oli kaudne toimemudel, kus ravimpreparaadi toime mõjutas nulljärku reaktsiooni kiiruse konstanti. Oktreotiidi preparaadi toimet kirjeldati pärssiva E -funktsioonina. Mudeli abil tehtud simulatsioonid oktreotiidi toime kohta IGF-1-le näitasid, et IGF-1 ravivastus Oczyesa annusele 20 mg, mida manustati iga 4 nädala järel, sarnanes ravivastusele, mis saavutati subkutaanse lühitoimelise oktreotiidiga, mida manustati 0,25 mg kolm korda ööpäevas. Lisaks täheldati annustamisintervallide vahemikus 3...5 nädalat ajas võrreldavat efekti IGF-1 kontsentratsioonidele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Oczyesaga oli oktreotiidi biosaadavus 92...98% subkutaanse lühitoimelise oktreotiidi biosaadavusest ja 4...5 korda suurem kui intramuskulaarsel pikatoimelisel oktreotiidil, ilma esialgse ootefaasita.

Oktreotiidi maksimaalne kontsentratsioon saabus ligikaudu 4 tundi pärast annust. Seejärel vähenes oktreotiidi kontsentratsioon aeglaselt, poolväärtusajaga 9 kuni 12 päeva.

Oczyesa subkutaansel süstimisel kõhu, reie või tuhara piirkonda saavutati võrreldavad kontsentratsioonid.

Tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika saavutati iga 4 nädala järel manustatud Oczyesa kolmanda süstiga. Populatsiooni farmakokineetilise mudeli järgi oli oktreotiidi keskmine kontsentratsioon tasakaalukontsentratsioonil 3,1 ng/ml, mis oli subkutaanse lühitoimelise oktreotiidi annusega 0,25 mg 3 korda ööpäevas sarnane (3,2 ng/ml), kuid igapäevane varieeruvus oli väiksem.

Jaotumine

Lühitoimelise oktreotiidi subkutaansel süstimisel saadud andmete kohaselt on jaotusruumala 0,27 l/kg. Seonduvus plasmavalkudega on 65%. Vererakkudega seondunud oktreotiidi kogus on tühine.

NLU/1-FGI enimkseK

Eritumine

Lühitoimelise oktreotiidi subkutaansel süstimisel saadud andmete kohaselt eritub suurem osa peptiidist roojaga ja ligikaudu 32% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Organismi kogukliirens on 160 ml/h.

Oczyesa kasutamisel piirab oktreotiidi eritumist selle imendumiskiirus ning näiline terminaalne poolväärtusaeg on 217...279 tundi (9...12 päeva).

Erirühmad

Eakad Vanuse (vahemik 18...83 aastat) olulist mõju oktreotiidi farmakokineetikale ei leitud.

Neerukahjustus Kui analüüsiti 191 normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniinikliirens CLCR ≥ 90 ml/min), 24 kerge neerukahjustusega (CLCR 60...89 ml/min) ja 1 mõõduka neerukahjustusega (CLCR 30...59 ml/min) osalejat, kreatiniinikliirensi olulist mõju oktreotiidi kliirensile ei leitud.

Halvenenud neerufunktsioon ei mõjutanud subkutaanse lühitoimelise oktreotiidi üldekspositsiooni (AUC).

Maksakahjustus Eliminatsioonivõime võib olla vähenenud patsientidel, kellel on maksatsirroos, aga mitte patsientidel, kellel on maksarasvtõbi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Oktreotiidatsetaadi ägeda ja korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse uuringud loomadel ei ole näidanud spetsiifilisi inimestel tekkida võivaid ohutusprobleeme.

Loomade reproduktsiooniuuringutes vanemloomale manustatud oktreotiidi annustega kuni 1 mg/kg ööpäevas ei leitud tõendeid teratogeensuse kohta ega toime kohta embrüole/lootele või reproduktsioonile. Rottide järglastel täheldati mõningast füsioloogilise kasvu aeglustumist, mis oli mööduv ning ravimi tugeva farmakoloogilise toime tõttu omistatav kasvuhormooni pärssimisele (vt lõik 4.6). Noorrottidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Pre- ja postnataalse arengu uuringutes täheldati kasvu ja küpsemise aeglustumist nende emasloomade järglaspõlvkonnal (F1), kellele manustati oktreotiidi kogu tiinuse ja laktatsiooni perioodil. Isastel F1-järglastel täheldati munandite hilist laskumist, kuid nende F1-isaste sigimisvõime oli normaalne. Seega olid ülalnimetatud toimed mööduvad ning neid peeti kasvuhormooni pärssimise tagajärjeks.

Kartsinogeensus / krooniline toksilisus

Oktreotiidvesinikkloriidiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. Rottidel, kes said oktreotiidatsetaati iga päev subkutaanselt annustes kuni 1,25 mg/kg, täheldati pärast 52, 104 ja 113/116 nädalat (eelkõige mitmel isasloomal) subkutaanse süste kohas fibrosarkoome. Paikseid tuumoreid tekkis ka kontrollrühma rottidel, kuid nende tuumorite teke omistati häirunud fibroplaasiale, mis oli tingitud süstekohtade püsivast ärritusest, mida võimendas happeline, piimhapet ja mannitooli sisaldanud vehiikul. See mittespetsiifiline koereaktsioon näis olevat omane rottidele. Neoplastilisi muutusi ei täheldatud ei hiirtel, kes said subkutaanset oktreotiidi 98 nädalat iga päev annustes kuni 2 mg/kg, ega koertel, kes said subkutaanset oktreotiidi 52 nädalat iga päev.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glütserooldioleaat Fosfatidüülkoliin sojaubadest Veevaba etanool Propüleenglükool (E1520) edeethape Etanoolamiin

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis. Hoida originaalpakendis hapniku ja valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml pen-süstel tarnitakse üheannuselise steriilse kasutusvalmis süstlina (I tüüpi klaas), millel on kolvikork (fluoropolümeerkattega bromobutüülkummi), varjatud nõel (22 G), kaitsekork ja nõelakaitse (sünteetiline kummi) ning mis on paigaldatud automaatsesse süstevahendisse.

Pen-süstel on pakendatud õhukindlalt suletud alumiiniumkotikesse. Pakendis on väike valge silinder, mis on sinna paigutatud ainult säilitamise eesmärgil.

Pakendis on 1 üheannuseline pen-süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutusjuhend

Ainult ühekordseks kasutamiseks (ärge korduskasutage Oczyesa pen-süstlit). Ärge kasutage, kui Oczyesa pen-süstel paistab olevat kahjustatud. Ärge kasutage, kui pakend (pappkarp ja kotike) on kahjustatud või kotikese õhukindlus on rikutud. Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate nähtavaid tahkeid osakesi või hägusust.

Täielikku kasutusjuhendit vt pakendi infolehest.

Kõrvaldamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Camurus AB Rydbergs torg 4 SE-224 84 Lund

Rootsi See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1938/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. juuni 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Rechon Life Science AB Soldattorpsvägen 5 SE-216 13 Limhamn Rootsi

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PEN-SÜSTLI PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oczyesa 20 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstelahus pen-süstlis oktreotiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab oktreotiidvesinikkloriidi 1 ml lahuses, mis vastab 20 mg-le oktreotiidile.

3. ABIAINED

Abiained: glütserooldioleaat, fosfatidüülkoliin sojaubadest, veevaba etanool, propüleenglükool (E1520), edeethape, etanoolamiin. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstelahus

1 pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte hoida külmkapis. Hoida originaalpakendis hapniku ja valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Camurus AB Rydbergs torg 4 SE-224 84 Lund Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/1938/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Oczyesa 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE JA PEN-SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Oczyesa 20 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstelahus pen-süstlis oktreotiid s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

20 mg/1 ml

6. MUU