Nilodux - gastroresistentne kõvakapsel (40mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NILODUX, 20 mg gastroresistentsed kõvakapslid

NILODUX, 40 mg gastroresistentsed kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 20 mg duloksetiini (vesinikkloriidina). Üks kapsel sisaldab 40 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).

INN. Duloxetinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks 20 mg kapsel sisaldab 64,16 mg sahharoosi. Üks 40 mg kapsel sisaldab 128,33 mg sahharoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

20 mg: kõva želatiinkapsel, millel on läbipaistmatu roheline kapslikaas ja läbipaistmatu roheline kapslikeha, suurus 4 (14,40 ± 0,40 mm), kaanele on trükitud “H“ ja kehale “190“, täidetud valgete kuni valkjate pelletitega.

40 mg: kõva želatiinkapsel, millel on läbipaistmatu sinine kapslikaas ja läbipaistmatu oranž kapslikeha suurus 2 (17,80 ± 0,40 mm), kaanele on musta tindiga trükitud “H“ ja kehale “D3“, täidetud valgete kuni valkjate pelletitega.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Duloksetiin on näidustatud naistele mõõduka kuni raske pingutus-kusepidamatuse (PKP ) raviks.

Duloksetiin on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Duloksetiini soovitatav annus on 40 mg kaks korda päevas sõltumatult toidukorrast. Pärast 2...4- nädalast ravi tuleb patsiente uuesti kontrollida, et hinnata ravi efektiivsust ja taluvust. Mõnedel patsientidel võib enne doosi suurendamist soovitusliku annuseni, 40 mg kapsel kaks korda ööpäevas, olla kasu sellest, kui alustada ravi 20 mg kapsliga kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul. Annuse suurendamine võib vähendada, kuid mitte elimineerida iivelduse ja uimasuse esinemise riski.

Saadaval on ka 20 mg kapsel. Siiski, efektiivne väikseim annus duloksetiini on 20 mg kaks korda päevas.

Duloksetiini efektiivsus on tõestatud kuni 3 kuud kestnud platseebo-kontrolliga uuringutes. Ravi tulemusi tuleb hinnata regulaarsete vaheaegade järel.

Duloksetiini kombineeritud ravi koos vaagnapõhja lihaste treeningu programmiga (VPLT) mõjub tõhusamalt kui kumbagi eraldi kasutada. Soovitav on kasutada samaaegselt VPLT-ga.

Maksapuudulikkus

Duloksetiini ei tohi kasutada naistel, kellel esineb maksahaigus, mis võib põhjustada maksapuudulikkust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häire korral (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min ) ei ole annust vaja muuta. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, vt lõik 4.3) patsientidel ei tohi duloksetiini kasutada.Lapsed

Duloksetiini efektiivsust ja ohutust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ega generaliseerunud ärevushäire ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Eripopulatsioonid

Eakad

Eakate ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Ravi katkestamine

Tuleks vältida järsku ärajätmist. Duloksetiini-ravi lõpetamisel tuleks annust järk-järgult vähendada ühe kuni kahe nädalase perioodi jooksul, et vähendada ärajätunähtude teket (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise ajal või peale ravi lõppu ilmnevad väljakannatamatud sümptomid, siis võib eelnevalt välja kirjutatud annuse võtmist jätkata. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist kuid rohkem järk-järgult.

Manustamisviis

Suukaudne. Mitte närida ega purustada. Neelata tervena.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Maksahaigus, mis põhjustab maksapuudulikkust (vt lõik 5.2).

Duloksetiini ei tohi kasutada koos mitteselektiivsete, pöördumatu toimega MAO-inhibiitoritega ( vt lõik 4.5).

Duloksetiini ei tohi kasutada koos CYP1A2 inhibiitoritega, nagu fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin või enoksatsiin, kuna koostoime tulemusena tõuseb duloksetiini kontsentratsioon plasmas (vt lõik 4.5). Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) (vt lõik 4.4).

Duloksetiini ravi alustamine on vastunäidustatud kontrollimatu hüpertensiooniga patsientidele, mis võib esile kutsuda potentsiaalse ohu hüpertensiivse kriisi tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maania ja krambid

Duloksetiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on esinenud maania või bipolaarne häire ja/või krambid.

Serotoniinisündroom

Sarnaselt teiste serotoniinergiliste ainetega võib ka duloksetiin-ravi ajal tekkida potentsiaalselt eluohtlik seisund, serotoniinisündroom, eriti kaasuva ravi korral teiste serotoniinergiliste ainetega (sh SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid või triptaanid), serotoniini metabolismi mõjutavate ainetega, nt MAOI-de või antipsühhootikumide või teiste dopamiiniantagonistidega, mis võivad mõjutada serotoniinergilist mediaatorsüsteemi (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi iseloomustav sümptomaatika võib väljenduda vaimse seisundi muutustes (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk,

hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetraktinähud (nt iiveldus, oksendamine, diarröa).

Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotoniinergiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoniini ja/või dopamiinergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti eriti ravi algul ja annuse suurendamisel hoolikalt jälgida.

Naistepuna ürt

Duloksetiini ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Müdriaas

Duloksetiini kasutamisel on täheldatud müdriaasi, mistõttu tuleb olla ettevaatlik, kui duloksetiini määrata patsientidele, kellel esineb silmasisese rõhu tõus või kellel on risk ägeda kinnisenurga glaukoomi tekkeks.

Vererõhk ja südame löögisagedus

Mõnede patsientide puhul on vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni seostatud duloksetiiniga. Selle põhjuseks võib olla duloksetiini noradrenergiline effekt. Duloksetiini puhul on teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, eriti nendel patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud hüpertensioon. Seetõttu, patsientidel, kellel on diagnoositud arteriaalne hüpertensioon ja/või mõni muu kardiovaskulaarne haigus, soovitatakse regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu jooksul. Duloksetiini tuleks ettevaatusega kasutada patsientidel, kelle seisundid võivad olla põhjustatud suurenenud südame löögisagedusest või vererõhu tõusust. Ettevaatlik peaks olema ka juhul, kui duloksetiini kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kel esineb püsiv vererõhu tõus duloksetiini kasutamise ajal, tuleks kaaluda annuse vähendamist või järk-järgulist ravi lõpetamist (vt lõik 4.8). Kontrollimatu hüpertensiooniga patsientidel ei tohiks duloksetiinravi alustada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni häire

Hemodialüüsil olevatel raskekujulise neerufunktsiooni häirega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel esineb duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Raske neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.3. Kerge või mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientide kohta vt lõik 4.2.

Verejooks

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI), sh duloksetiini puhul on täheldatud veritsusehäireid nagu ekhümoosid, purpur ja gastrointestinaalne veritsus. Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kes kasutavad antikoagulante ja/või ravimeid, mis mõjutavad trombotsüütide funktsiooni (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape (ASA)) ning patsientidega, kellel esineb oht verejooksule.

Ravi katkestamine

Aeg-ajalt võib pärast ravi lõpetamist esineda ärajätunähtusid, eriti ravi järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Ravi järsul lõpetamisel täheldati kõrvaltoimeid kliinilises uuringus umbes 44 % duloksetiini-ga ravitud patsientidest ja 24 % platseebot saanud patsientidest.

SSRI-dega ja SNRI-dega ilmnenud ärajätunähtude esinemise risk võib olla põhjustatud mitmetest faktoritest, sealhulgas ravi kestvusest ja annuse suurusest ning annuse vähendamise tempost. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on ära toodud lõigus 4.8. Üldiselt on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need kujuneda raskeks. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt ravi lõpetamise paaril esimesel päeval, kuid väga harva on teatatud sellistest sümptomitest, kui patsient on tahtmatult annuse vahele jätnud. Üldiselt on need sümptomid ise mööduvad ning tavaliselt taanduvad kahe nädala jooksul, kuigi mõnedel inimestel võivad kesta kauem (2-3 kuud või rohkem). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel duloksetiini annust järk-järgult vähendada mitte vähem kui kahe nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Hüponatreemia

Duloksetiini manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkimisest, sh juhud, kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Enamik juhtumitest on esinenud eakatel patsientidel, eriti kui hiljutises anamneesis on olnud või kaasuvad predisponeerivad faktorid vedelike tasakaaluhäireteks. Eriti ettevaatlik peab olema suurenenud hüponatreemia riskiga patsientide puhul, nagu näiteks vanurite, tsirroosiga või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate patsientide puhul.

Depressioon, suitsidaalsed mõtted ja suitsidaalne käitumine

Kuigi duloksetiini ei ole näidustatud depressiooni raviks, kasutatakse sama toimeainet (duloksetiini) ka antidepressiivse ravimina. Depressiooniga kaasneb suitsiidimõtete, enesekahjustuse ja suitsiidi (suitsidaalsete olukordade) suurenenud risk. See risk püsib kuni märgatava remissioonini. Kuna ravi esimeste nädalate jooksul ei pruugi kohe paranemist ilmneda, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tekivad paranemise ilmingud. Kliinilises praktikas on tavaline, et suitsiidioht võib paranemise varajases staadiumis tõusta. Patsiendid, kellel esineb anamneesis suitsidaalseid olukordi või kes avaldavad enne ravi algust märkimisväärselt suitsiidimõtteid, on teatavasti enim ohustatud suitsiidimõtteist või suitsidaalsest käitumisest, mistõttu neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Psühhiaatriliste häirete korral läbi viidud antidepressantide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute meta-analüüs tõestas, et alla 25-aastastel patsientidel esines antidepressantide puhul suurem suitsidaalse käitumise risk kui platseebo patsientidel.

Duloksetiini ravi ajal või vahetult pärast ravi katkestamist on teatatud suitsidaalsete mõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.8). Arstid peavad julgustama patsiente teavitama ükskõik mis ajahetkel tekkinud rõhuva meeleolu mõtetest või tunnetest või depressiivsetest sümptomitest. Kui duloksetiini ravi ajal tekib patsiendil ärevus või depressiivsed sümptomid, tuleks otsida spetsialiseeritud meditsiinilist abi, kuna depressioon on tõsine meditsiiniline seisund. Kui otsustatakse alustada ravi antidepressantidega, soovitatakse vähehaaval duloksetiini ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel

Duloksetiini ei tohi raviks kasutada lastel ja alla 18-aasta vanustel noorukitel. Võrreldes platseeboga, vaadeldi antidepressantidega ravitud laste ja noorukite seas läbiviidud kliiniliste uuringute käigus rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsidaalsed mõtted) ja vaenulikkust (domineerivalt agressioon, opositsionaalne käitumine ja viha). Kui kliinilise vajaduse järgi tehakse siiski otsus ravida, peab patsienti suitsidaalsete sümptomite suhtes hoolikalt jälgima. Lisaks ei ole veel esitatud andmeid selle kohta, mis puudutavad laste ja noorukite kasvamist, täisikka jõudmist ning kognitiivset ja käitumuslikku arengut.

Duloksetiini sisaldavad ravimpreparaadid

Duloksetiini kasutatakse erinevate kaubamärkide all mitmete näidustuste puhul (diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni, generaliseerunud ärevushäire ja pingutus-kusepidamatuse raviks). Rohkem kui ühe sellise ravimi samaaegset kasutamist tuleks vältida.

Hepatiit/suurenenud maksaensüümide aktiivsus

Maksakahjustuste juhte, sealhulgas tõsist maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (>10 korda üle normi), hepatiiti ja kollatõbe on duloksetiinravi ajal harva täheldatud (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustuse vorm oli domineerivalt hepatotsellulaarne. Duloksetiini tuleks ettevaatusega kasutada patsientide puhul, keda ravitakse teiste maksakahjustusega seotud ravimitega.

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia väljakujunemisega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või piinav rahutuse tunne ning pidev liikumisvajadus, millele kaasub võimatus istuda või paigal seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda ravi paari esimese nädala jooksul. Patsientidele, kel esineb selliseid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Sahharoos

Duloksetiini gastroresistentsed kapslid sisaldavad sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoos-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d): Serotoniinisündroomi ohu tõttu ei tohi duloksetiini kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) ja mitte enne 14 päeva möödumist MAOI-ravist. Lähtuvalt duloksetiini poolväärtusajast, peab pärast duloksetiini ärajätmist mööduma vähemalt 5 päeva, enne kui alustada MAOI-ravi (vt lõik 4.3).

Duloksetiini ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOI-dega, nt moklobemiidiga (vt lõik 4.4). Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitteselektiivne MAOI ning seda ei tohi kasutada patsientidel, keda ravitakse duloksetiiniga (vt lõik 4.4).

1. CYP1A2 inhibiitorid: Kuna CYP1A2 on seotud duloksetiini metabolismiga, põhjustab duloksetiini samaaegne kasutamine tugevate CYP1A2 inhibiitoritega tõenäoliselt duloksetiini kõrgemaid kontsentratsioone. Fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas), CYP1A2 tugev inhibiitor, vähendas duloksetiini plasma kliirensit ligikaudu 77 % ja AUC0-T suurenes 6 korda. Seetõttu ei tohi duloksetiini manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

Kesknärvisüsteemi mõjutavad ravimid: Tuleb olla ettevaatlik, kui duloksetiini võtta koos teiste tsentraalselt toimivate ravimite või ainetega, kaasaarvatud alkohol ja rahustid (bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivsed antihistamiinikumid).

Serotoniinergilised ained: Harvadel juhtudel on samaaegselt SSRI-sid/SNRI-sid ja serotoniinergilisi aineid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. Duloksetiini manustamisel koos serotoniinergiliste ainete, nt SSRI-dega, SVTI-dega, tritsükliliste antidepressantide, nt klomipramiini või amitriptülliiniga, MAOI-dega, nt moklobemiid või linesoliid, naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum) või triptaanidega, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti tähelepanelik (vt lõik 4.4).

Duloksetiini mõju teistele ravimitele

CYP1A2 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 abil metaboliseeruvad ravimid: Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Kui duloksetiini manustati kaks korda päevas 60 mg koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega, siis desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala suurenes kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71 % võrra, kuid ei mõjuta tema aktiivset 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Kõrgendatud tähelepanu on eriti vajalik siis, kui duloksetiini kasutatakse samaaegselt koos peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA-d] nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja imipramiin ja kitsa terapeutilise indeksiga (nagu flekainiid, propafenoon ja metoprolool).

Suukaudsed kontratseptiivid ja muud steroidid: In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Antikoagulandid ja antitrombolüütilised ained: Farmakodünaamilisele koostoimele põhineva võimaliku veritsemise ohu tõttu, tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombolüütiliste ainetega. Peale selle on duloksetiini koosmanustamisel varfariiniga ravitud patsientidel teatatud INR tõusudest. Igatahes ei tekitanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (ühe osana farmakoloogilisest uuringust),

algväärtusega võrreldes INR kliiniliselt olulist muutust, ega ka muutusi R- või S-varfariini farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

Antatsiidid ja H2-antagonistid: Duloksetiini koosmanustamine alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei avaldanud olulist mõju duloksetiini 40 mg suukaudse annuse imendumise kiirusele või ulatusele.

CYP1A2 indutseerijad: Populatsiooni farmakokineetiliste uuringute analüüsid on näidanud, et võrreldes mitte-suitsetajatega on suitsetajatel ligi 50 % madalamad duloksetiini plasmakonsentratsioonid.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Duloksetiin ei mõjutanud meeste fertiilsust ning toimeid naistele täheldati ainult annustes, mis põhjustasid emale toksilisust.

Rasedus

Puuduvad piisavad andmed duloksetiini kasutamise kohta rasedatel. Loomuuringutes on ilmnenud reproduktiivne toksilisus annuste kasutamisel, mis on väiksemad maksimaalsest kliinilisest annusest (vt lõik 5.3).

Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilisstaadiumis, võib suurendada vastsündinu püsiva pulmonaarse hüpertensiooni (PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI ravi seosest PPHN-ile ei ole läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda riski välistada, võttes arvesse sarnast toimemehhanismi (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

Nii nagu teiste serotoniinergiliste ravimitega, võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on ravimit kasutanud vähe aega enne sünnitust. Duloksetiiniga täheldatud ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

Duloksetiini tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad rasestuda ravi ajal.

Imetamine

Uuringu põhjal, kus osales 6 lakteerivat patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav päevane imiku annus mg/kg kohta on 0,14 % ema annusest (vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, siis ei ole duloksetiini kasutamine imetamise ajal soovitatav.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Duloksetiini kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui nad tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine ja masinate käsitsemine.

Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Duloksetiini-ga ravitud patsientide kõige sagedasemad kõrvaltoimed pingutus-kusepidamatuse (PKP) ja teiste alumise urotrakti häirete kliinilistes uuringutes olid iiveldus, suukuivus, väsimus ja kõhukinnisus. PKP patsientidega läbiviidud nelja 12-nädalase, platseeboga kontrollitud kliinilise uuringu, kaasates 958 duloksetiinravi ja 955 platseeboga ravitud patsienti, andmeanalüüs näitas, et teatatud kõrvaltoimed ilmnesid tavaliselt esimese ravinädala jooksul. Enamik sagedamatest kõrvaltoimetest olid siiski kerged või mõõdukad ning kadusid 30 päeva jooksul (näiteks iiveldus).

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mida vaadeldi spontaansetest raporteerimistest ja platseebo- kontrolliga kliinilistest uuringutest.

Tabel 1: Kõrvaltoimed

Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 ja < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

1. Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest.
2. Ortostaatilise hüpotensiooni ja minestuse juhtudest on põhiliselt teatatud ravi alguses. 3 Vt lõik 4.4
3. Vaenulikkuse ja viha esinemise juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist. 5 Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud duloksetiinravi ajal või kohe peale duloksetiinravi lõpetamist (vt lõik 4.4).
4. Eeldatav esinemissagedus on saadud turustamissjärgsetest ohutusjärelvalve raportitest; platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud.
5. Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev.
6. Kukkumised on sagedasemad eakatel (üle 65-aastastel).
7. Eeldatav esinemissagedus on saadud kõigist kliinilistest uuringutest.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi lõpetamisel (eriti järsul) esineb tavaliselt ärajätunähtusid. Pearinglus, tundehäired (sealhulgas paresteesia või elektrišoki-laadne tunne, eriti peas), magamishäired (sealhulgas unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, lihasvalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja peapööritus on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed.

Üldiselt SSRI-de ja SNRI-de puhul on need kõrvaltoimed kerged kuni mõõdukad ja ise mööduvad, kuid siiski mõnedel patsientidel võivad need olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel järk-järgult duloksetiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervallil ei olnud erinevust duloksetiini ja platseebot saanud patsientide võrdluses. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit kliiniliselt olulist erinevust platseebot ja duloksetiini saanud patsientide vahel.

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnesid duloksetiini ravi saavatel, diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väikesed kuid statistiliselt olulised tühja kõhu puhused veresuhkru kõrgenemised. HbA1c näitajad olid nii duloksetiini kui ka platseebot saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute pikendatud faasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esinesid tõusud HbA1c näitajates nii duloksetiini kui ka rutiinse raviga gruppides, kuid keskmine tõus oli 0,3% suurem duloksetiiniga ravitud patsientide grupis. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest tühja kõhu puhust veresuhkru kõrgenemist ja kolesterooli tõusu, samal ajal kui laboratoorsed testid näitasid vähest langust rutiinset ravi saanud patsientide grupis.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

On teatatud üleannustamise juhtudest, kas üksikuna või kombinatsioonis teiste ravimitega, kus duloksetiini annus oli ligikaudu 5400 mg. Mõned teated on letaalsetest juhtudest, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustega, kuid ka ainult duloksetiiniga ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise tunnused ja sümptomid (kas ainult duloksetiini või kombinatsioonis teiste ravimitega) on unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Duloksetiinile ei ole teada spetsiifilist antidooti, kuid kui järgneb serotoniinisündroom, tuleks alustada vastavat ravi (nagu nt küproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb vabastada hingamisteed. Näidustatud on südame ja eluliste näitajate jälgimine koos vajalike sümptomaatiliste ja toetavate meetmetega. Näidustatud on maoloputus, kui seda teha varakult pärast sissevõtmist või sümptomaatilistele patsientidele. Aktiivsöest on kasu imendumise piiramiseks. Duloksetiini jaotusmaht on suur, mistõttu forsseeritud diureesist, hemoperfusioonist ja vahetusperfusioonist ei ole tõenäoliselt abi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antidepressandid. ATC kood: NO6AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. Nõrgalt inhibeerib ta dopamiini tagasihaaret, ilma olulise afiinsuseta histamiinergiliste, dopamiinergiliste, koliinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Loomuuringutes põhjustas 5-HT ja NE tagasihaarde inhibeerimine kesknärvisüsteemis häbemenärvi stimulatsiooni ureetra sfinkteri vöötlihases, mis avaldub lihase elektromüograafilise (EMG) aktiivsuse 8-kordse tõusuna, esinedes ainult urineerimistsükli kogumisfaasis. Arvatakse, et sarnane mehhanism põhjustab naistel ureetra tugevamat kontraktsiooni ja sfinkteri toonuse püsimist uriini kogumise ajal ning seletab, miks duloksetiin on efektiivne PKP-ga naiste kliinilises ravis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pingutus-kusepidamatus: Duloksetiini efektiivsus, manustatuna 40 mg kaks korda ööpäevas PKP raviks, tehti kindlaks neljas topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, mis hõlmas 1913 naist (22...83-aastast), kes vastasid PKP kliinilistele kriteeriumidele; nendest 958 patsienti randomiseeriti duloksetiini ja 955 platseebo gruppi. Peamiseks efektiivsuse määrajaks oli inkontinentsi episoodi sagedus (IES), mille andmed saadi päevikutest, ja inkontinentsi spetsiifilise elukvaliteedi küsimustiku (I-SEK) tulemused.

Inkontinentsi episoodi sagedus: kõigis neljas uuringus esines duloksetiiniga ravitud patsientidel 50 % või keskmisest suurem IES langus, platseeboga oli see muutus 33 %. Erinevusi täheldati igal mõõtmisel pärast ravi 4 nädalat (duloksetiini 54 % ja platseebo 22 %), 8 nädalat (52 % ja 29 %), 12 nädalat (52 % ja 33 %).

Uuringu tulemused raske PKP korral saavutati 2 nädala jooksul pärast ravi algust.

Ravi tulemused duloksetiiniga on pärit kuni 3 kuud kestnud platseebokontrolliga uuringutest. Duloksetiini efektiivsus võrrelduna platseeboga ei ole tõestatud kerge PKP korral, mis randomiseeritud uuringutes defineeriti kui IES<14/nädalas. Nendel naistel ei pruugi duloksetiin olla efektiivsem kui muud konservatiivsed meetodid.

Elukvaliteet: inkontinentsi elukvaliteedi küsimustiku (I-SEK) näitajad paranesid märkimisväärselt duloksetiiniga ravitud patsientide grupis, võrreldes platseebo patsientidega (9,2 versus 5,9; p<0,001). Kasutades globaalset paranemise skaalat (PGI), nimetas märkimisväärselt rohkem naisi pingutus- kusepidamatuse sümptomite paranemist võrreldes platseeboga (64,6 % versus 50,1 %, p<0,001).

Duloksetiin ja eelnev kontinentsuse kirurgiline ravi: piiratud andmed lubavad oletada, et duloksetiini kliiniline tulemus ei vähene patsientidel, kellele on eelnevalt tehtud inkontinentsi kirurgiline korrektsioon.

Duloksetiin ja vaagnapõhja lihaste treening (VPLT): 12-nädalase pimeda, randomiseeritud, kontrolliga uuringu ajal vähendas duloksetiin IES-st rohkem kui platseeboravi või üksnes vaagnapõhja lihaste treening. Kombineeritud ravi (duloksetiin+VPLT) korral esines suurem sidemete kasutamine ja olukorra-spetsiifilise elukvaliteedi paranemine kui ainuüksi duloksetiini või VPLT korral.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama duloksetiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pingutus-kusepidamatuse näidustuse korral. Vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias.

Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksik-enantiomeerina. Duloksetiini metaboliseeritakse oksüdatiivse ensüümi poolt (CYP1A2 ja polümorfne CYP2D6), järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikas esinevad märkimisväärsed isikutevahelised erinevused (üldjoones 50...60 %), sõltudes soost, east, suitsetamisharjumusest ja CYP2D6 aktiivsusest.

Imendumine: Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, CMAX saabub 6 tundi pärast annustamist. Duloksetiini absoluutne suukaudne biosaadavus jääb vahemikku 32 %...80 % (keskmiselt 50 %; n=8 isikut). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10-le ja vähendab marginaalselt imendunud kogust (ligikaudu 11 %). Nendel muutustel ei ole kliinilist tähtsust.

Jaotumine: Duloksetiin seostub ligikaudu 96 % ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seostub nii albumiini kui ka happelise alfa-1-happe glükoproteiiniga. Valgusiduvus ei ole mõjutatav neeru- ega maksafunktsiooni häire poolt.

Biotransformatsioon: Duloksetiini metaboliseeritakse ulatuslikult ning metaboliidid eritatakse eelkõige uriiniga. Mõlemad, CYP2D6 ja CYP1A2, katalüüsivad kahe peamise metaboliidi, 4-

hüdroksüduloksetiinglükoroniidi ja 5-hüdroksü-6-metoksüduloksetiinsulfaadi teket. Toetudes in vitro uuringutele, on duloksetiini ringlevad metaboliidid farmakoloogiliselt inaktiivsed. Duloksetiini farmakokineetikat CYP2D6 madala aktiivsusega patsientidel ei ole eraldi uuritud. Piiratud andmed viitavad duloksetiini kõrgemale sisaldusele vereplasmas nendel patsientidel.

Eritumine: Duloksetiini eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast intravenoosset annustamist jääb duloksetiini plasmakliirens vahemikku 22 l/h...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset annustamist jääb duloksetiini plasmakliirens vahemikku 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Patsientide erirühmad

Sugu: Meeste ja naiste vahel on tuvastatud farmakokineetilised erinevused (naistel on plasmakliirens ligikaudu 50 % väikesem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, siis soopõhised farmakokineetilised erinevused ei õigusta annuse vähendamist naistel.

Vanus: Nooremate ja eakamate naiste (≥65 aastat) vahel on leitud farmakokineetilisi erinevusi (eakamatel on AUC kõrgem 25 % ning poolväärtusaeg 25 % pikem), kuid need erinevused ei ole nii ulatuslikud, et annuseid muuta. Üldine soovitus on eakaid ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni häire: Võrreldes tervete isikutega, esinesid dialüüsi saavatel neeruhaiguse lõppstaadiumis (NHLS) patsientidel kaks korda kõrgemad duloksetiini CMAX ja AUC väärtused. Duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat ei ole uuritud kerge või mõõduka neerupuudulikkuse korral.

Maksafunktsiooni häire: Mõõdukas maksahaigus (Child Pugh klass B) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Võrreldes tervete isikutega, oli mõõduka maksahaigusega patsientide duloksetiini plasmakliirens 79 % madalam, lõplik poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem. Duloksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetikat ei ole uuritud kerge või raske maksapuudulikkuse korral.

Rinnaga toitvad emad: Duloksetiini olemust uuriti 6 imetaval emal, kes olid vähemalt 12 nädalat tagasi sünnitanud. Duloksetiin on rinnapiimas avastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes üks neljandik võrreldes sisaldusega vereplasmas. Duloksetiini kogus rinnapiimas on ligikaudu 7 µg/ööpäevas 40 mg kaks korda ööpäevas manustamise puhul. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat.

Prekliinilised ohutusandmed

Standardsete uuringute paketis ei olnud duloksetiin genotoksiline ning ei põhjustanud teratogeenseid toimeid rottidel. Rottide kartsinogeensuse uuringutes täheldati mitmetuumalisi rakke, muid histopatoloogilisi muutusi ei esinenud. Tekkemehhanism ja kliiniline tähendus on teadmata. Kaks aastat duloksetiini saanud emastel hiirtel esines sagedamini hepatotsellulaarset adenoomi ja kartsinoomi ainult suuremate annuste korral (144 mg/kg/ööpäevas), kuid see on tõenäoliselt tingitud sekundaarselt maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete olulisus inimesel on teadmata. Duloksetiini saavatel emasrottidel vähenes toidu tarbimise hulk ning kehakaal, häirus innatsükkel, langes elussündide indeks ja sünnitusjärgne elulemus ning esines sünnitusjärgne kasvupeetus kliiniliselt maksimaalsete annuste juures. Jäneste embrüotoksilistes uuringutes ilmnes kardiovaskulaarsete ja skeleti arenguhäirete suurenenud esinemisagedus allpool kliiniliselt maksimaalset annust. Arenguhäireid ei täheldatud ühes teises uuringus, kus kasutati duloksetiini suuremat annust erinevas duloksetiini soolaühendis. Rottide pre/postnataalses toksilisuse uuringus põhjustas duloksetiin käitumishäireid järglastel kui kasutati süsteemselt kliinilisest maksimumannusest madalamat.

Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaarset vakuolisatsiooni annuse juures 45 mg/kg/ööpäevas. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine

toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Ööpäevased annused 20 mg/kg ei mõjutanud kõrvaltoimete taset.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

suhkrusfäärid (sisaldavad maisitärklist ja sahharoosi) hüpromelloos 2910 (E464)

krospovidoon (tüüp B) talk

sahharoos karboksümetüületüültselluloos povidoon

titaandioksiid (E171) makrogool (E1521) polüsorbaat 80 (E433)

20 mg kapsli kate:

želatiin titaandioksiid (E171)

naatriumlaurüülsulfaat kollane raudoksiid (E172) indigokarmiin (E132)

40 mg kapsli kate:

želatiin titaandioksiid (E171)

naatriumlaurüülsulfaat indigokarmiin (E132) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172)

Söödav tint:

šellak

propüleenglükool must raudoksiid (E172) kaaliumhüdroksiid.

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-alumiinium blister

20 mg: blistris on 28 kapslit.

40 mg: blistris on 28 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Ceska republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

NILODUX, 20 mg: 893515

NILODUX, 40 mg: 893615

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.11.2015.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2015