Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Neuraceq 300 MBq/ml süstelahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks ml süstelahust sisaldab kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal 300 MBq florbetabeeni (18F).
Iga viaali aktiivsus kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal on vahemikus 300...3000 MBq.
Fluor (18F) laguneb stabiilseks hapnikuks (18O) poolestusajaga ligikaudu 110 minutit, eritades positronkiirgust 634 keV, millele järgneb footon-annihilatsioon kiirgusega 511 keV.
Teadaolevat toimet omavad abiained See ravimpreparaat sisaldab kuni 1,2 g etanooli ja kuni 33 mg naatriumi annuse kohta (vt lõik 4.4).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus.
Läbipaistev värvitu lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Ravim on mõeldud ainult diagnostiliseks kasutamiseks.
Neuraceq on radiofarmatseutiline ravim, mis on näidustatud positronemissioontomograafia (PET) uuringul neuriitiliste beeta-amüloidnaastude avastamiseks ajus pärsitud kognitiivse funktsiooniga täiskasvanud patsientidel, kellel kahtlustatakse Alzheimeri tõbe ja teisi kognitiivse funktsiooni pärssimise põhjuseid. Neuraceq’i tuleb kasutada samaaegselt kliiniliste uuringutega.
Negatiivne leid viitab vähestele naastudele või nende puudumisele, mis tähendab, et Alzheimeri tõbe diagnoosida ei saa. Positiivse leiu tõlgendamise piirangute kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
PET-uuringut florbetabeeniga (18F) tellib arst, kellel on neurodegeneratiivsete haiguste kliinilise ravi kogemus.
Neuraceq’i kujutisi võivad hinnata ainult florbetabeeniga (18F) PET-uuringu kogemusega spetsialistid. Hiljuti tehtud kompuutertomograafia (CT) uuring või magnetresonants (MR) uuring, et saada sulandunud PET-CT või PET MR kujutist, on soovitatav juhul, kui esineb kahtlus hallolluse ja hall- /valgeolluse piiri asukoha osas PET-uuringul (vt lõik 4.4).
Annustamine Täiskasvanu jaoks on florbetabeeni (18F) soovitatav annus 300 MBq. Maksimumannus ei tohi ületada 360 MBq ega olla manustamise ajal vähem kui 240 MBq. Neuraceq’i süstelahuse kogumaht peab jääma vahemikku 0,5...10 ml, kuna see tagab intravenoosseks manustamiseks vajaliku sihtaktiivsuse (300 MBq).
Patsientide erirühmad Eakad Vanusest sõltuvat annuse kohandamist ei soovitata.
Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustus Hoolikalt tuleb jälgida kasutatavat aktiivsust, sest need patsiendid võivad saada suurema kiirgusdoosi (vt lõik 4.4).
Patsientide erirühmadel ei ole ravimiga ulatuslikke annusevahemiku ja annuse kohandamise uuringuid läbi viidud. Florbetabeeni (18F) farmakokineetikat neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kirjeldatud.
Lapsed Neuraceq’i asjakohane kasutus lastel puudub.
Manustamisviis Neuraceq on intravenoosseks ja mitmeannuselise kasutamiseks.
Florbetabeeni (18F) aktiivsust tuleb mõõta radiomeetriga (annuse kalibreerija) vahetult enne süstimist.
Neuraceq’i ei tohi lahjendada.
Annus manustatakse intravenoosse boolussüstena (6 s/ml), millele järgneb läbiloputamine ligikaudu 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega kogu annuse manustamise tagamiseks. Kui süstelahuse kogumaht jääb vahemikku 0,5…1 ml, tuleb kasutada ainult asjakohase mõõduga süstlaid (1 ml) ning süstal tuleb naatriumkloriidi lahusega läbi uhtuda (vt lõik 12).
Florbetabeeni (18F) tuleb süstida veeni, et vältida kiiritust paikse ekstravasatsiooni tõttu ning kujutise artefakte.
Ülesvõtte tegemine Kui uuringuga alustatakse ligikaudu 90 minutit pärast florbetabeeni (18F) intravenoosset süsti, peab PET-kujutise ülesvõtmisaeg olema 20 minutit.
Patsient peab lamama selili, pea asetatud nii, et aju keskpunkt, sh väikeaju, on PET-skanneri vaateväljas. Pea liigutamise vähendamiseks võib kasutada teipi või muid elastseid pea fiksaatoreid. Rekonstruktsioon peab sisaldama sumbumise korrektsiooni, millega saadakse transaksiaalse piksli suurused vahemikus 2,0...3,0 mm.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Individuaalse kasu/riski õigustus Iga patsiendi puhul peab kokkupuude kiirgusega olema õigustatud oodatava kasuga. Manustatud aktiivsus peab igal üksikjuhul olema nii madal kui vajaliku diagnostilise informatsiooni saamiseks võimalik.
Neerufunktsiooni kahjustus ja maksafunktsiooni kahjustus Nendel patsientidel tuleb hoolikalt kaaluda kasu ja riski suhet, sest nad võivad saada suurema kiirgusdoosi. Florbetabeen (18F) eritub peamiselt hepatobiliaarse süsteemi kaudu ning maksakahjustusega patsientidel võib kiirgustase tõusta (vt lõik 4.2).
Lapsed Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2 või 5.1. Neuraceq’i kujutiste tõlgendamine Neuraceq’i kujutisi võivad tõlgendada ainult florbetabeeniga (18F) PET-uuringu kogemusega spetsialistid. Negatiivne kujutis viitab ajukoore beeta-amüloidnaastude harva esinemisele või puudumisele. Positiivne kujutis viitab mõõdukale või suurele tihedusele. Aju beeta-amüloid neuriitiliste naastude tiheduse hindamisel on täheldatud kujutise tõlgendamise vigu, sh valenegatiivseid ja valepositiivseid hinnanguid.
PET-kujutisi hinnatakse transaksiaalses suunas, hallskaala abil. Tõlgendaja peab võrdlema kortikaalse hallolluse signaali intensiivsust valgeolluse signaali maksimaalse intensiivsusega. Kujutiste vaatlemisel tuleb olla süstemaatiline (joonis 1), alustades väikeaju tasandilt ning jätkates lateraalsete oimu- ja otsmikusagaratega, seejärel vaadeldes tagumist singulaatkorteksit ja kiirusagara poolkerade vahelist ala ning lõpetades kiirusagaraga.
Kujutise tõlgendamisel tuleb visuaalselt võrrelda ajukoore hallolluse aktiivsust kõrvaloleva ajukoore valgeolluse aktiivsusega. Kõiki ajupiirkondi – külgmisi oimu- ja otsmikusagaraid, tagumisi singulaatsagaraid, kiirusagara poolkerade vahelist ala ning kiirusagaraid – tuleb süstemaatiliselt visuaalselt hinnata ning igale neist tuleb anda hinnang vastavalt ajukoore märgendi piirkonniti neeldumise (ingl regional cortical tracer uptake, RCTU) skoorile (Tabel 1).
Tabel 1. Ajukoore märgendi piirkonniti neeldumise definitsioonid (RCTU)
RCTU skoor Hindamise tingimused 1 (Märgendi neeldumist ei toimu) hallolluses on selles piirkonnas väiksem kui 2 (Mõõdukas märgendi neeldumine) ulatuslikum, ulatudes üle valgeolluse serva ajukoore 3 (Tugevalt väljendunud märgendi neeldumine) Märkus. Ajukoores märgendi neeldumise skoori määramiseks peab leid olema tuvastatud suures osas uuritava piirkonna lõikudest.
Joonis 1. Neuraceq’i PET negatiivse florbetabeeni (18F) PET skaneeringu (ülemine rida) ja positiivse skaneeringu (alumine rida) näidised.
Visuaalse PET-kujutise hinnangu üldotsus varieerub uuritavate lõikes ning tugineb binaartulemusele (kas positiivne või negatiivne). Uuritava klassifitseerimisel „positiivseks“ või „negatiivseks“ tuginetakse BAPL skoorile (tabel 2), mis tuletatakse nelja ajupiirkonna RCTU skooridest (tabel 1).
Tabel 2. Aju amüloidnaastude kandami definitsioonid (ingl. brain amyloid plaque load, BAPL)
Hindamine BAPL skoor Hindamise reegel Negatiivne tagumine singulaarkorteks / kiirusagara skaneering poolkerade vaheline ala, kiirusagarad)
Positiivne skaneering Kvantitatiivse teabe kasutamine visuaalse hindamise täiendusena CE-märgisega kujutise kvantifitseerimise tarkvara amüloid-beeta PET-uuringute kvantifitseerimiseks genereeritud kvantitatiivset teavet saab kasutada lisaks visuaalsele tõlgendamisele (vt lõik 5.1). Tootja peab CE-märgisega tarkvara kasutajad välja õpetama ja nad peavad tegema kvantifitseerimise vastavalt tootja juhistele, sealhulgas kvantitatiivse protsessi kvaliteedikontrollid. Hindajad peavad skaneeringut visuaalselt tõlgendama ja seejärel võrdlema kvantifitseerimistulemust negatiivse ja positiivse skaneeringu tüüpiliste vahemikega. Kui kvantifitseerimisväärtused ei vasta visuaalsele hindamisele, peab hindaja üle vaatama järgmised aspektid.
1. Vajadusel tuleb üle vaadata uuritava piirkonna (ROI) asetust aju hallolluse piirkondades ilma valgeolluse või liikvori olulisi piirkondi kaasamata. Arvestada tuleb atroofia ja vatsakese suurenemise võimaliku mõjuga kvantifitseerimisele. 2. Kui see on kohaldatav, tuleb vaadata võrdluspiirkonna(-kondade) asetust, et kinnitada piirkonna sobivust. Arvestada tuleb võimalike struktuuriliste kõrvalekallete võimalikku mõju kvantifikatsioonile.
3. Vaadata tuleb visuaalse positiivse või negatiivse määramise põhjust. a. Amüloidpositiivse esialgse visuaalse lugemi ja negatiivse kvantifitseerimise korral peab hindaja kaaluma, kas positiivne visuaalne tõlgendus võib põhineda märkaine püsimisel piirkondades, mida kvantifikatsioonitarkvara ei hinda. Fokaalne neeldumine võib anda ka negatiivse kvantifikatsiooni, kui tarkvara hindab suurt piirkonda. Raske atroofia võib põhjustada ka signaali vähenemist ja negatiivseid kvantitatiivseid tulemusi. b. Amüloidnegatiivse esialgse visuaalse lugemi ja amüloidpositiivse kvantifitseerimise korral tuleb kontrollida uuritavate piirkondade täpset asetust võrdluspiirkondades ja korteksis, et määrata, kas proovis on valgeollust, mis võib suurendada kvantifitseerimisväärtusi.
4. PET-kujutise lõplik tõlgendus põhineb sammudes 1 kuni 3 kokku võetud visuaalsel lugemil.
Kasutamise piirangud Alzheimeri tõve või teiste kognitiivsete haiguste diagnoosi ei saa püstitada ainult positiivse kujutise toel, kuna neuriitiliste naastude ladestumist hallolluses võib asümptomaatiliselt esineda eakatel ja mõnede neurodegeneratiivsete dementsuste korral (Alzheimeri tõbi, Lewy keha dementsus, Parkinsoni tõvega seotud dementsus).
Piirangutest kasutamisel kerge kognitiivse kahjustusega (ingl mild congnitive impairment, MCI) patsientidel vt lõik 5.1.
Alzheimeri tõve süvenemise või ravivastuse jälgimiseks ei ole florbetabeeni (18F) efektiivsust kindlaks määratud (vt lõik 5.1)
Mõnda kujutist võib olla raske tõlgendada kujutise müra, õhenenud ajukoore ribaga ajuatroofia või kujutise hägustumise tõttu, mis võivad viia tulemuste vale tõlgendamiseni. Juhtudel, kus hallolluse asukoht või hallolluse/valgeolluse piir PET-kujutisel on ebaselge ning saadaval on hiljutised koosregistreeritud CT- või MR-uuringu tulemused, peab kujutise hindaja PET radioaktiivsuse ja hallolluse anatoomia seose väljaselgitamiseks uurima sulandatud PET-CT või PET-MR kujutist. Ajuvälistes struktuurides, nagu nägu, peanahk ja luud, on mõningatel juhtudel täheldatud neeldumise suurenemist. Mõnikord võib täheldada jääkaktiivsust keskmises sagitaalses siinuses (vt lõik 5.2).
Pärast protseduuri 24 tunni jooksul pärast süsti tuleb hoiduda lähikontaktist imikute ja rasedatega.
Erihoiatused Ravim sisaldab kuni 33 mg naatriumi ühes annuses, mis on võrdne 1,6 %-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.
Ravimi annuse 360 MBq manustamise täiskasvanule kehakaaluga 70 kg tulemusel on etanooli plasmakontsentratsioon kuni 17 mg/kg, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentatsiooni suurenemist ligikaudu 2,9 mg 100 ml-s.
Täiskasvanul, kes on joonud klaasi veini või 500 ml õlut, on veres alkoholi kontsentratsioon tõenäoliselt ligikaudu 50 mg 100 ml-s.
Koosmanustamine ravimitega, mis sisaldavad nt propüleenglükooli või etanooli, võib põhjustada etanooli kuhjumist ja kõrvaltoimete teket, eriti aeglase ja ebaküpse ainevahetusega väikelastel. Ettevaatusabinõud seoses keskkonnaohuga vt lõik 6.6.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vivo koostoimeid ei ole uuritud. Radioaktiivsete liganditega läbiviidud seondumisuuringutes, kus kasutati laia valikut loomseid ja inimretseptoreid, ioonkanaleid ja transportereid, märkimisväärset seondumist ei tuvastatud. In vitro seondumisanalüüsides, milles kasutati amüloidile suunatud antikehi, konkreetsete seondumiskohtadega seotud koostoimeid ei täheldatud.
In vitro uuringud, kus kasutati inimese maksa mikrosoome, ei viidanud tsütokroom P450 ensüümsüsteemi inhibeerimise võimalusele.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised Radiofarmatseutilise ravimi manustamise planeerimisel fertiilses eas naisele tuleb kindlasti välja selgitada, kas naine on rase. Naist, kellel on menstruaalveritsus vahele jäänud, tuleb vastupidiste tõendite puudumiseni rasedaks pidada. Võimaliku raseduse kahtluse korral (kui naisel on menstruaalveritsus ära jäänud, kui periood on väga ebaregulaarne jne), tuleb rakendada alternatiivset uurimismeetodit, kus ei kasutata ioniseerivat kiirgust (kui selline uuring on olemas).
Rasedus Rasedal naisel radionukliidprotseduuri tegemisel saab kiirgusannuse ka loode. Raseduse ajal tohib seetõttu läbi viia ainult eluliselt vajalikke uuringuid, kui oodatav kasu on palju suurem võimalikust riskist emale ja lootele. Rasedate naistega ei ole uuringuid läbi viidud. Loomuuringuid florbetabeeni (18F) reproduktiivse toime hindamiseks ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3).
Imetamine Ei ole teada, kas florbetabeen (18F) eritub rinnapiima. Enne radiofarmatseutilise ravimi manustamist last rinnaga toitvale emale tuleks kaaluda radionukliidi manustamise edasilükkamist seni, kuni ema on lõpetanud rinnaga toitmise, samuti tuleks kaaluda sobivaima radiofarmatseutilise ravimi valikut, arvestades aktiivsuse eritumist rinnapiima. Kui manustamist peetakse vajalikuks, tuleb rinnaga toitmine katkestada 24 tunniks ning väljalüpstud rinnapiim ära visata. 24 tunni jooksul pärast süsti tuleb hoiduda lähikontaktist imikutega.
Fertiilsus Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Neuraceq ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Neuraceq’i üldine ohutusprofiil tugineb andmetele, mis koguti 1 077-lt uuritavalt, kellele manustati 1 295 annust Neuraceq’i ning 12-lt uuritavalt, kellele manustati kandevahend. Ühe-aastaste intervallidega korduvannuste manustamine näitas, et esimese, teise või kolmanda annustamise ohutusprofiilis erinevusi ei esinenud.
Kõrvaltoimete tabel
Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduste järgi järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 3. Kõrvaltoimete loend
Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Närvivalu Vaskulaarsed häired Hüpotensioon
Seedetrakti häired Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Kõrvalekalded
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Toksiline nahalööve Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Valu jäsemetes
Üldised häired ja manustamiskoha Valu süstekohas Püreksia reaktsioonid Süste-/manustamiskoha Väsimus Uuringud Vere kreatiniinisisalduse tõus
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kokkupuude ioniseeriva kiirgusega on seotud vähi tekkeriskiga ja pärilike defektide võimaliku arenguga. Kuna toimiv annus on florbetabeeni (18F) maksimaalse soovitatava aktiivsuse (300 MBq) manustamisel ligikaudu 5,8 mSv, on eelnimetatud kõrvaltoimete tekke tõenäosus väike.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kuna florbetabeeni (18F) kogus igas annuses on väike, ei ole üleannustamisel oodata farmakoloogilise toime avaldumist. Kiirgusannuse üleannustamise korral tuleb patsienti imendunud annust võimalusel
vähendada, suurendades radionukliidi eritumist organismist sagedase urineerimise või roojamisega. Kasu võib olla manustatud tegeliku annuse kindlakstegemisest.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: diagnostilised radiofarmatseutikumid, kesknärvisüsteem, ATC-kood: V09AX06
Toimemehhanism Florbetabeen (18F) seondub beeta-amüloid neuriitiliste naastudega ajus. Florbetabeen (18F) kaldub (in vitro) nanomolaarselt seonduma sünteetiliste beeta-amüloidfibriilide ning Alzheimeri tõvest kahjustatud aju homogenaatidega. Lisaks sellele näitasid autoradiograafilised uuringud florbetabeeni (18F) surmajärgset seondumist beeta-amüloidnaastudega Alzheimeri tõvest kahjustatud ajulõikudel. Neid leide kinnitasid immunohistokeemia või Bielschowsky värvimismeetod. Elu lõppfaasis patsientidel hinnati in vivo kvantitatiivset korrelatsiooni florbetabeeni (18F) aju hallolluses neeldumise ning lahangu beeta-amüloidladestuste proovide vahel. Florbetabeeni (18F) in vivo seonduvus teiste amüloidstruktuuride või muude ajustruktuuride või retseptoritega on jätkuvalt teadmata.
Farmakodünaamilised toimed Madala keemilise kontsentratsiooni tõttu Neuraceq’is puudub florbetabeenil (18F) tuvastatav farmakoloogiline aktiivsus.
Lõpuleviidud kliinilistes uuringutes mõõdeti kvantitatiivselt florbetabeeni (18F) neeldumist seitsmes eeldefineeritud kortikaalses ajupiirkonnas (otsmiku-, kiirusagaras, külgmises ja keskmises oimusagaras, kuklasagaras, sabatuumas, tagumises singulaatkorteksis ja kiirusagara poolkerade vahelises alas ning eesmises singulaatkurrus), kasutades märgendi neeldumise standardiseeritud väärtust (ingl standardised uptake value, SUV). Keskmine SUV suhe ajukoores (SUVRs, võrreldes väikeajuga) oli Alzheimeri tõvega patsientidel kõrgem kui tervetel vabatahtlikel.
Kliiniline efektiivsus Keskses uuringus 31 elu lõppfaasis patsiendiga hinnati florbetabeeni (18F) diagnostilist toimet neuriitiliste naastude tiheduse (puudumine või harv esinemine vs mõõdukas või sage esinemine) tuvastamisel ajus vastavalt CERAD kriteeriumite alusel sätestatule. Patsiendi lahkamisel võrreldi PET tulemusi neuriitiliste naastude maksimaalse tihedusega, mõõdetuna keskmises eesmises ajukurrus, ülemistes ja keskmistes oimukurdudes, alumises parietaalsagaras, hipokampuses ja muudes ajupiirkondades. Patsientide kognitiivset staatust ei olnud võimalik usaldusväärselt mõõta. Kõigi 31 patsiendi andmete põhjal (tulemusi hindasid visuaalsel PET pimemeetodil 3 spetsialisti) oli lugemi tundlikkus 100% (95% usaldusvahemik: 80,5...100%) ja spetsiifilisus 85,7% (95% usaldusvahemik: 67,4...100%). Järelanalüüsil olid visuaalsel PET pimemeetodil loetud lugemi tundlikkuse ja spetsiifilisuse näidud võrreldes suurema populatsiooni (74 patsienti) histopatoloogiaga vastavalt 97,9% (95% usaldusintervall: 93,8...100%) ja 88,9% (95% usaldusintervall: 77...100%). Florbetabeeni (18F) tundlikkust ja spetsiifilisust beeta-amüloidladestuste prognoosimisel uuriti põhjalikumalt ühes lisauuringus, milles 5 erinevat, elektroonilise väljaõppe saanud hindajat tõlgendasid keskses uuringus osalenud 54 uuritava lahangujärgseid kujutisi. Histopatoloogilised kriteeriumid ei ühildunud CERAD kriteeriumitega. Tulemused olid keskse uuringu omadest madalamad: tundlikkus jäi vahemikku 77,5...90% ja spetsiifilisus vahemikku 62,5...85,7%. Hindajate vaheline nõusolek oli Fleissi kapa väärtuste põhjal vahemikus 0,68...0,87. PET skaneeringu tõlgenduste tulemuste võrdlemisel kõigilt uuritavatelt saadud kohapealse histopatoloogia hinnanguga (sama, mida kasutati esialgses keskses uuringus ja sellejärgse analüüsi hindamisel) olid valdavad tundlikkuse ja spetsiifilisuse lugemid vastavalt 100% (95% usaldusvahemik: 89,4…100%) ja 71,4% (95% usaldusvahemik: 52,1…90,8%).
Pikaajalises uuringus tehti 45 kliiniliselt diagnoositud kerge kognitiivse häirega (ingl mild cognitive impairment, MCI) uuritaval algtasemel florbetabeeni (18F) PET-uuring. Seda korrati 24 kuu pärast, et hinnata seost florbetabeeni (18F) kujutise ja diagnostilise staatuse muutuse vahel. Florbetabeeni (18F) PET-uuringu põhjal olid näidud positiivsed 64,4%-l MCI-ga patsientidest. 24 kuu järelkontrollil läks 19 uuritava (42,2%) seisund üle kliiniliseks Alzheimeri tõveks. 29-st positiivse PET-uuringu näiduga MCI-ga uuritavast 19 (65,5%) klassifitseeriti 24 kuu möödumisel kliiniliselt Alzheimeri tõvele üleläinuks; 16-st negatiivse näiduga patsiendist klassifitseeriti vastavalt 0 (0%) patsienti. Florbetabeeni (18F) uuringu tundlikkus MCI-lt Alzheimeri tõveks ülemineku tuvastamisel 19-l üleläinul oli 100%, spetsiifilisus 26-l mitte-üleläinul oli 61,5% (95% usaldusvahemik: 42,8...80,2%) ja positiivse tõenäosuse määr oli 2,60 (1,60...4,23). Selle uuringu ülesehitus ei võimalda hinnata MCI progresseerumise riski kliiniliseks Alzheimeri tõveks. Kvantitatiivse teabe täiendav kasutamine kujutiste tõlgendamiseks Kvantitatiivse teabe kasutamise usaldusväärsust visuaalse kontrolli täiendusena analüüsiti retrospektiivses kliinilises uuringus, milles hinnati i) diagnostilist tulemuslikkust (st tundlikkus ja spetsiifilisus), võrreldes florbetabeeni PET-skaneeringute kvantitatiivset hindamist beeta-amüloidi neuriitiliste naastude avastamise histopatoloogilise kinnitusega elu lõpujärgus patsientide (n = 81) ja noorte kognitiivselt normaalsete tervete kontrollisikute (n = 10) ajus ning ii) viie sõltumatu pimedandatud lugeja visuaalse enamuse ja florbetabeeni PET-skaneeringute kvantitatiivse hindamise (n = 386) vastavust. Kasutati kolme CE-märgisega tarkvarapaketti, milles referentspiirkonnaks oli kogu väikeaju, amüloid-beeta koormuse hindamiseks standardiseeritud neeldumisväärtuste suhtarvudega (Hermes Brass v.5.1.1, Neurocloud v.1.4) või sentiloididega (MIMneuro v.7.1.2). Kõiki skaneeringuid kontrolliti kvaliteedikontrolliga, et tagada huvipiirkondade õige paigutamine; juhtumid, mis ei läbinud kvaliteedikontrolli, jäeti analüüsist välja (keskmiselt 2,6% juhtudest, mida analüüsiti CE-märgisega tarkvaraga). Keskmine tundlikkus ja spetsiifilisus kolmes CE-märgisega amüloidi kvantifitseerimistarkvara pakendis olid vastavalt 95,8 ±1,8% ja 98,1 ±1,4%. Amüloidi kvantifitseerimise läved tuletati proovidest, mille aju amüloidi staatust kinnitati surmajärgselt tõestandardina (peamisest kliinilise lahangu kohordist), kasutades vastuvõtja tööomaduste (ROC) kõveraanalüüsi. Teises andmekogumis kasutati tuletatud lävesid katsekohorti liigitamiseks ning binaarse kvantitatiivse hindamise ja visuaalse lugemi võrdlemiseks. Kvaliteedikontrolliga andmekogumis oli keskmine vastavus visuaalse lugemise ja CE-märgisega tarkvarapakettide vahel 91,2 ±1,7% ja 96,2 ±1,8% alamhulgas, kus hindajate rühmal oli visuaalsel hindamisel konsensus, st kõik hindajad hindasid skaneeringuid samal viisil.
Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada florbetabeeniga (18F) läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta, kuna haigus või seisund, mille raviks spetsiifiline ravimpreparaat on näidustatud, esineb ainult täiskasvanutel ning spetsiifiline ravimpreparaat ei paku märkimisväärselt paremat ravist saadavat kasu võrreldes olemasolevate lastele suunatud ravidega (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Jaotumine Radioaktiivsuse kontsentratsioon 2...3% süstitud annusest/l saavutatakse arteriaalses plasmas 10 minuti möödumisel veenisisesest boolussüstist.
Florbetabeen (18F) seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 98,5%).
Neeldumine organite lõikes Radioaktiivsuse neeldumine ajus on kiire, ligikaudu 6% süstitud radioaktiivsusest saavutatakse 10 minutit pärast süstimist.
Tervetel kontrollrühma liikmetel ilmnes suhteliselt vähene florbetabeeni (18F) kogunemine ajukoores. Neeldumine oli kõige ulatuslikum ajusilla ja muudes valgeolluse piirkondades. Alzheimeri tõvega uuritavatel näitavad ajukoore ning juttkeha piirkonnad võrreldes kontrollrühma liikmetega märgatavalt
ulatuslikumat neeldumist. Nii Alzheimeri tõvega kui kontrollrühma uuritavatel ilmnes ulatuslikku peetust ajusilla ja muudes valgeolluse piirkondades.
Neeldumist on mõnel juhul täheldatud ka ajuvälistes struktuurides, nagu nägu, peanahk ja luud. Nimetatud kogunemise põhjused on teadmata, kuid see võib olla tingitud florbetabeeni (18F) või selle mis tahes metaboliitide kogunemisest või vere radioaktiivsusest. Mõnikord võib täheldada keskmise sagitaalsiinuse tegevuse jääknähte, mille tingib tõenäoliselt märgendi olemasolu verekogumis.
Florbetabeeni (18F) aju valgeollusesse kogunemise biofüüsikalist põhjust elavas inimajus ei ole võimalik täpselt seletada. Hüpoteetiliselt võib radiofarmatseutikumi ebaspetsiifiline seondumine lipiide sisaldava müeliinkestaga soosida kogunemist valgeollusesse. Eritumine Florbetabeeni (18F) eritumiseks Alzheimeri tõvega patsientide plasmast kulub keskmise bioloogilise poolväärtusajaga ligikaudu 1 tund. Umbes 4 tunni möödumisel süstimisest ei olnud võimalik veres radioaktiivsust tuvastada.
In vitro uuringute põhjal metaboliseerub florbetabeen (18F) peamiselt CYP2J2 ja CYP4F2 vahendusel. 12 tunni möödumisel süstist on ligikaudu 30% süstitud radioaktiivsusest uriiniga eritatud. Sellest ajavahemikust hilisematel ajapunktidel ei olnud enam võimalik määrata aktiivsust uriinis.
Poolväärtusaeg Fluor (18F) füüsiline poolväärtusaeg on 110 minutit. Süstist 12 tunni möödumisel on lagunenud 98,93% aktiivsusest, 24 tunni möödumisel on lagunenud 99,99% aktiivsusest.
Neeru- või maksakahjustus Farmakokineetikat neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kirjeldatud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Ohutusfarmakoloogia, üksik- ja korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse tavauuringutest pärinevad mittekliinilised andmed ei ole näidanud ravimi ohtlikkust inimesele. Korduvannuse potentsiaalset toksilisust hinnati florbetabeeni (18F) 28-päevase korduva intravenoosse süstimisega rottidele ja koertele ning leiti, et täheldatavat toimet mitteavaldav tase (ingl no observable adverse effect level, NOAEL) on vähemalt 20 korda kõrgem maksimaalsest inimesele manustatavast annusest.
Kroonilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud, kuna ravimpreparaat ei ole ettenähtud regulaarseks ega pidevaks manustamiseks.
Reproduktiivsustoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Askorbiinhape Veevaba etanool Makrogool 400 Naatriumaskorbaat (pH reguleerimiseks) Süstevesi 6.2. Sobimatus
Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
Kuni 10 tundi alates sünteesi lõpust.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Radiofarmatseutikumide säilitamine peab olema kooskõlas radioaktiivsetele materjalidele kehtivate riiklike eeskirjadega.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Värvitu 15 ml I tüüpi klaasist viaal, suletud klorobutüülist punnkorgi ja alumiiniumkaanega.
Üks mitmeannuselise viaal sisaldab kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal (ToC) 1...10 ml lahust, mis vastab 300...3000 MBq-le.
Erinevuste tõttu tootmisprotsessis võivad mõne tarnitud viaali kummikorgid olla torkejälgedega.
Pakendi suurus: üks viaal.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Üldised hoiatused Radiofarmatseutilisi ravimeid tohivad vastu võtta, kasutada ja manustada ainult selleks volitatud isikud selleks ette nähtud haigla tingimustes. Nende vastuvõtmine, säilitamine, kasutamine, üleandmine ja hävitamine peab vastama pädevate ametkondade poolt kehtestatud eeskirjadele ja/või asjakohastele litsentsidele.
Radiofarmatseutilisi ravimeid tuleb ette valmistada viisil, mis rahuldab nii kiirguskaitse kui ka farmatseutilise kvaliteedi nõudeid. Tuleb järgida vajalikke aseptika ettevaatusabinõusid.
Kui viaali terviklikkus on kahjustatud, ei tohi seda kasutada.
Manustamise protseduure tuleb teostada viisil, mis minimeerib ravimi saastumise ohtu ja kasutajate kiirituskahjustust. Adekvaatne varjestus on kohustuslik.
Radiofarmatseutilise ravimi manustamine on seotud välise kiirguse või uriini, okse ja muude objektidega saastumise ohuga teistele isikutele (sh rasedatele tervishoiutöötajatele). Seetõttu tuleb kasutusele võtta kohalikele seadustele vastavad kiirguskaitse ettevaatusabinõud.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Lantheus Germany GmbH Heidestraße 37-38 Berlin 10557 Saksamaa e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/906/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. veebruar 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. november 2018
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
11. DOSIMEETRIA
Allolevas tabelis on toodud OLINDA (ingl Organ Level INternal Dose Assessment – siseannuse hindamine organite tasemel) tarkvara abil kalkuleeritud dosimeetria.
Organite lõikes adsorbeeritavad eeldatavad kiirgusannused on toodud Tabel 4; andmed on kogutud europiidsetelt tervetelt vabatahtlikelt (n=17). Dosimeetria kalkulatsioonid kohandati täiskasvanu (kehakaaluga 70 kg) mudelile.
Tabel 4. Europiidsetele uuritavatele tehtud Neuraceq’i veenisisese süste järgselt eeldatavalt adsorbeeritavad kiirgusannused
Organ adsorbeeritud annus Neerupealised 0,0130 Aju 0,0125 Rinnad 0,0074 Sapipõis 0,137 Seedetrakt Jämesoole alaosa 0,0351 Peensool 0,0314 Magu 0,0116 Jämesoole ülaosa 0,0382 Süda 0,0139 Neerud 0,0238 Maks 0,0386 Kopsud 0,0148 Lihased 0,00948 Munasarjad 0,0156 Kõhunääre 0,0139 Punane luuüdi 0,0122 Osteogeensed rakud 0,0148 Nahk 0,00689 Põrn 0,0102 Munandid 0,00913 Tüümus 0,00892 Kilpnääre 0,00842 Põis 0,0695 Emakas 0,0163 Ülejäänud organid 0,0110 Efektiivne annus (mSv/MBq) 0,0193
360 MBq annuse manustamisest tulenev efektiivne annus 70 kg kaaluvatel täiskasvanutel on ligikaudu 7 mSv. Kui PET-protseduuri osana tehakse samaaegselt CT-skaneering, suureneb saadava kiirguse
kogus sõltuvalt kasutatava CT-skanneri seadistustest. 360 MBq aktiivsuse manustamise puhul on sihtorganisse (aju) jõudev tüüpiline kiirgusannus 4,5 mGy. 360 MBq aktiivsuse manustamisel on kriitilistesse organitesse (sapipõis, jämesoole ülaosa, jämesoole alaosa, peensool ja maks) jõudev tüüpiline kiirgusannus vastavalt 49,3 mGy, 25,0 mGy, 13,8 mGy, 12,6 mGy, 11,3 mGy ja 13,9 mGy.
12. RADIOFARMATSEUTILISE PREPARAADI VALMISTAMISE JUHEND
Ettevalmistamise meetod Enne kasutamist tuleb pakendit kontrollida ja radiomeetriga selle aktiivsust mõõta.
Lahuse väljatõmbamine viaalist tuleb teostada aseptilistes tingimustes. Viaale ei tohi avada enne viaali sulguri desinfitseerimist, lahus tuleb läbi korgi välja tõmmata steriilse ühekordselt kasutatava süstlaga, mis on ühendatud sobiva kiirguskaitsevahendiga ja ühekordselt kasutatava steriilse nõelaga, või autoriseeritud automaatse manustamissüsteemi abil. Kui viaali terviklikkus on kahjustatud, ei tohi ravimpreparaati kasutada.
Florbetabeeni (18F) ei tohi lahjendada.
Annus manustatakse intravenoosse aeglase boolussüstena (6 s/ml), millele järgneb läbiloputamine ligikaudu 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega kogu annuse manustamise tagamiseks. Kui süstelahuse kogumaht jääb vahemikku 0,5…1 ml, tuleb kasutada ainult asjakohase mõõduga süstlaid (1 ml) ning süstal tuleb naatriumkloriidi lahusega läbi uhtuda.
Florbetabeeni (18F) peab süstima intravenoosselt. Sellega välditakse nii paikse ekstravasatsiooni tulemusel tekkida võivat kiiritust, kui ka kujutiste artefakte.
Kvaliteedikontroll Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selgeid, nähtavate osakesteta lahuseid.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)
Curium PET France CHU Brabois 4 rue du Morvan 54500 Vandoeuvre les Nancy Prantsusmaa Curium PET France Parc scientifique Georges Besse 180 allée Von Neumann 30000 Nîmes Prantsusmaa
Curium PET France 14 rue de la Grange aux Belles 75010 Paris Prantsusmaa
Curium PET France avenue de la Bataille Flandres Dunkerque, CS 44229 35000 Rennes Prantsusmaa
Curium PET France CHU Xavier Arnozan avenue du Haut-Lévèque 33604 Pessac Prantsusmaa
Curium PET France Zone D Activite La Bourdonnais 10 Rue de L'églantier 35520 La Mézière Prantsusmaa
Alliance Medical RP Berlin GmbH Max-Planck-Strasse 4 Adlershof Berlin 12489 Saksamaa
Alliance Medical RP sp. z o.o. ul. Szeligowska 3 05-850 Szeligi Poola
Alliance Medical RP GmbH Spessartstr. 9 53119 Bonn Saksamaa
Curium Italy S.R.L. via Pergolesi, 33 20900 Monza Itaalia Curium Italy S.R.L. Viale Oxford 81 (loc. Tor Vergata) 00133 Rome Itaalia
Curium Italy S.R.L. Piazzale Santa Maria della Misericordia, 15 33100 Udine Itaalia
ITEL Telecomunicazioni S.R.L. Via Antonio Labriola Zona Industriale SNC 70037 Ruvo di Puglia (BA) Itaalia
Curium Pharma Ireland Limited Blackrock Clinic Blackrock Co. Dublin, A94 E4X7 Iirimaa
Curium Pharma Spain, S.A. Thomas Alba Edison, s/n 41092 Seville Hispaania
Curium Pharma Spain, S.A. Pol. Ind. Conpisa, C/ Veguillas, 2 Nave 16, Ajalvir 28864 (Madrid) Hispaania
Seibersdorf Labor GmbH Grundstueck Nr. 482/2 EZ 98 KG 2444 Seibersdorf Austria
BetaPlus Pharma SA Avenue Hippocrate 10 bte 1527 1200 Brussels Belgia Institut Radiofarmacia Aplicada Barcelona-IRAB c/Doctor Aiguader 88, planta -1 08003 Barcelona Hispaania
Biokosmos S.A. Lakkoma Industrial Area Νea Propontida Halkidiki 630 80 Kreeka
Biokosmos S.A. Thesi Panormos Lavrio Athens 195 00 Kreeka
Radboud Translational Medicine B.V. Geert Grooteplein Noord 21 Route 142 Nijmegen Gelderland 6525 EZ Holland
Karolinska University Hospital Akademiska Straket 1 Solna Stockholms Lan 171 64 Rootsi
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
METALLKARP / PLIIGA VARJESTATUD MAHUTI
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Neuraceq 300 MBq/ml süstelahus florbetabeen (18F)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks ml süstelahust sisaldab kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal 300 MBq florbetabeeni (18F).
3. ABIAINED
Askorbiinhape, veevaba etanool, makrogool 400, naatriumaskorbaat (pH reguleerimiseks), süstevesi Lisateave vt pakendi infoleht.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Süstelahus Üks mitmeannuselise viaal Kliendi ref
Aktiivsus: {XXX} MBq {XX} ml-s
ToC: {DDMMYYYY} {XX}h{XX} {Ajatsoon}
Maht: {XX} ml
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Radioaktiivne materjal.
Curium PET France, Nancy, Prantsusmaa
Curium PET France, Nîmes, Prantsusmaa
Curium PET France, Paris, Prantsusmaa Curium PET France, Rennes, Prantsusmaa
Curium PET France, Pessac, Prantsusmaa
Curium PET France, La Mézière, Prantsusmaa
Alliance Medical RP Berlin GmbH, Saksamaax
Alliance Medical RP sp. z o.o., Poola
Alliance Medical RP GmbH, Saksamaax
Curium Italy S.R.L., Monza, Itaalia
Curium Italy S.R.L., Rome, Itaalia
Curium Italy S.R.L., Udine, Itaalia
Curium Pharma Spain, S.A., Seville, Hispaania
Curium Pharma Spain, S.A., Madrid, Hispaania
Seibersdorf Labor GmbH, Austria
BetaPlus Pharma SA, Brussels, Belgia
Institut Radiofarmacia Aplicada Barcelona-IRAB, Barcelona, Hispaania
ITEL Telecomunicazioni S.R.L., Bari, Itaalia
Curium Pharma Ireland Limited, Dublin, Iirimaa
Biokosmos S.A., Halkidiki, Kreeka
Biokosmos S.A., Athens (Lavrio), Kreeka
Radboud Translational Medicine B.V., Nijmegen, Holland Karolinska University Hospital, Stockholm, Rootsi
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni {PP/KK/AAAA} kell {XX}.{XX}{ajavöönd}
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis ioniseeriva kiirguse eest kaitstult (pliivarjestus).
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Lantheus Germany GmbH, Heidestraße 37-38, Berlin, 10557, Saksamaa
12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/13/906/001
13. PARTII NUMBER
Partii number
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
<Põhjendus Braille mitte lisamiseks>
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
<Ei kohaldata.>
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
<Ei kohaldata.>
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
Viaal
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Neuraceq 300 MBq/ml süstelahus florbetabeen (18F) Intravenoosseks kasutamiseks
2. MANUSTAMISVIIS
3. KÕLBLIKKUSAEG
EXP: vt välispakend
4. PARTII NUMBER
Partii number
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
Aktiivsus: ≤ 3000 MBq ToC-l (vt välispakend)
6. MUU
Radioaktiivne materjal
Curium PET France, Nancy, Prantsusmaa
Curium PET France, Nîmes, Prantsusmaa
Curium PET France, Paris, Prantsusmaa
Curium PET France, Rennes, Prantsusmaa
Curium PET France, Pessac, Prantsusmaa
Curium PET France, La Mézière, Prantsusmaa
Alliance Medical RP Berlin GmbH, Saksamaax
Alliance Medical RP sp. z o.o., Poola Alliance Medical RP GmbH, Saksamaax
Curium Italy S.R.L., Monza, Itaalia
Curium Italy S.R.L., Rome, Itaalia Curium Italy S.R.L., Udine, Itaalia
Curium Pharma Spain, S.A., Seville, Hispaania
Curium Pharma Spain, S.A., Madrid, Hispaania
Seibersdorf Labor GmbH, Austria
BetaPlus Pharma SA, Brussels, Belgia
Institut Radiofarmacia Aplicada Barcelona-IRAB, Barcelona, Hispaania
ITEL Telecomunicazioni S.R.L., Bari, Itaalia
Curium Pharma Ireland Limited, Dublin, Iirimaa
Biokosmos S.A., Halkidiki, Kreeka
Biokosmos S.A., Athens (Lavrio), Kreeka
Radboud Translational Medicine B.V., Nijmegen, Holland
Karolinska University Hospital, Stockholm, Rootsi