Nivestim – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nivestim 12 MÜ/ 0,2 ml süste-/infusioonilahus Nivestim 30 MÜ/ 0,5 ml süste-/infusioonilahus Nivestim 48 MÜ/ 0,5 ml süste-/infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Nivestim 12 MÜ/0,2 ml süste-/infusioonilahus Üks ml süste- või infusioonilahust sisaldab 60 miljonit ühikut [MÜ] (600 mikrogrammi [µg]) filgrastiimi*.

Üks süstel sisaldab 12 miljonit ühikut [MÜ] (120 mikrogrammi [µg]) filgrastiimi 0,2 ml-s (0,6 mg/ml).

Nivestim 30 MÜ/0,5 ml süste-/infusioonilahus Üks ml süste- või infusioonilahust sisaldab 60 miljonit ühikut [MÜ] (600 mikrogrammi [µg]) filgrastiimi*.

Üks süstel sisaldab 30 miljonit ühikut [MÜ] (300 mikrogrammi [µg]) filgrastiimi 0,5 ml-s (0,6 mg/ml).

Nivestim 48 MÜ/0,5 ml süste-/infusioonilahus Üks ml süste- või infusioonilahust sisaldab 96 miljonit ühikut [MÜ] (960 mikrogrammi [µg]) filgrastiimi*.

Üks süstel sisaldab 48 miljonit ühikut [MÜ] (480 mikrogrammi [µg]) filgrastiimi 0,5 ml-s (0,96 mg/ml). INN. Filgrastimum

*rekombinantne metionüül inimese granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor [G-CSF] on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli tüves (BL21).

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga milliliiter sisaldab 50 mg sorbitooli (E420) (vt lõik 4.4). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus (injektsioon/infusioon).

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Filgrastiim on näidustatud neutropeenia kestuse lühendamiseks ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamiseks pahaloomuliste kasvajate (välja arvatud kroonilise müeloidse leukeemia ja müelodüsplastiliste sündroomide) raviks tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel patsientidel ning neutropeenia kestuse lühendamiseks patsientidel, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine, ning kellel on suurenenud risk pikaajalise raske neutropeenia tekkeks.

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on sarnased nii tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel täiskasvanutel kui lastel.

Filgrastiim on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre.

Filgrastiimi pikaajaline manustamine neutrofiilide hulga suurendamiseks ning infektsioossete tüsistuste esinemissageduse ja kestuse vähendamiseks on näidustatud raskekujulise kaasasündinud, tsüklilise või idiopaatilise neutropeeniaga lastele ja täiskasvanud patsientidele, kellel on neutrofiilide absoluutarv ≤ 0,5 × 109/l ning on esinenud raskekujulisi või retsidiveeruvaid infektsioone.

Filgrastiim on näidustatud püsiva neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv ≤ 1,0 × 109/l) raviks kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel bakteriaalsete infektsioonide riski vähendamiseks, kui teised neutropeenia ravivõimalused ei ole sobivad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Filgrastiimiga ravi tohib kasutada ainult koostöös onkoloogiakeskusega, mis on kogenud G-CSF-iga ravis ja hematoloogias ning kus on olemas vajalikud diagnostilised võimalused. Mobilisatsiooni ja afereesi protseduurid tuleb läbi viia koostöös hematoloogia-onkoloogia keskusega, millel on piisav kogemus antud valdkonnas ning kus on võimalik korrektselt läbi viia vereloome tüvirakkude hindamine.

Tsütotoksiline kemoteraapia kindlaksmääratud annustes

Annustamine

Filgrastiimi soovitatav annus on 0,5 MÜ (5 µg)/kg ööpäevas. Esimest filgrastiimi annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest kemoteraapiast on möödunud vähemalt 24 tundi. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes kasutati subkutaanset annust 230 µg/m2 ööpäevas (4,0...8,4 µg/m2 ööpäevas).

Igapäevast manustamist tuleb jätkata seni, kui arvatav neutropeenia madalaim staadium on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Soliidtuumorite, lümfoomide ja lümfoidse leukeemia puhul kasutatava kemoteraapia järgselt on eeldatav ravi kestus nimetatud kriteeriumide täitmiseks kuni 14 päeva. Ägeda müeloidse leukeemia puhul kasutatud induktsioon- ja konsolideeriva ravi järgselt võib ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), olenedes kasutatud tsütotoksilise kemoteraapia tüübist, annustest ja manustamisskeemist. Tsütotoksilist kemoteraapiat saanud patsientide puhul täheldatakse tavaliselt 1...2 päeva pärast ravi alustamist filgrastiimiga neutrofiilide arvu mööduvat tõusu. Püsiva ravivastuse saamiseks tuleb ravi filgrastiimiga jätkata seni, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Filgrastiimiga ravi enneaegne katkestamine - enne arvatava neutropeenia madalaima staadiumi möödumist - ei ole soovitatav.

Manustamisviis

Filgrastiimi võib manustada üks kord ööpäevas manustatava subkutaanse süstena või üks kord ööpäevas manustatava intravenoosse infusioonina, lahjendatuna 5% glükoosilahuses ja infundeerituna 30 minuti jooksul (vt lõik 6.6). Enamikul juhtudest on eelistatud subkutaanne manustamistee. Ühekordse annuse manustamise uuringus tuvastati, et mõnedel juhtudel võib intravenoosne manustamine lühendada ravitoime kestust. Selle leiu kliiniline tähtsus seoses korduvannuste manustamisega ei ole selge. Manustamistee valikul peab lähtuma individuaalsest kliinilisest seisukorrast.

Luuüdi siirdamisele järgnev müeloablatiivne ravi

Annustamine

Filgrastiimi soovitatav algannus on 1,0 miljonit ühikut (10 µg)/kg ööpäevas. Filgrastiimi esimene annus tuleb manustada vähemalt 24 tundi pärast tsütotoksilist kemoteraapiat ja vähemalt 24 tundi pärast luuüdi infusiooni.

Kui neutrofiilide madalseis on ületatud, tuleb filgrastiimi annust tiitrida vastavalt neutrofiilide arvule järgmiselt:

Neutrofiilide arv Filgrastiimi annuse kohaldamine > 1,0 × 109/l kolmel järjestikusel päeval Vähendada annust kuni 0,5 miljonit ühikut Kui neutrofiilide absoluutarv (ANC) püsib Katkestada ravi filgrastiimiga seejärel > 1,0 × 109/l kolmel järjestikusel päeval Kui neutrofiilide absoluutarv (ANC) langeb raviperioodi jooksul < 1,0 × 109/l, peab filgrastiimi annust taas suurendama vastavalt eelpool kirjeldatule. ANC = neutrofiilide absoluutarv

Manustamisviis

Filgrastiimi võib manustada 30 minutit või 24 tundi kestva intravenoosse infusioonina või 24 tundi kestva subkutaanse püsiinfusioonina. Filgrastiim tuleb lahjendada 20 ml-s 5% glükoosilahuses (vt lõik 6.6).

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre patsientidel, kes saavad müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi, millele järgneb perifeersest verest separeeritud vereloome tüvirakkude autoloogne siirdamine

Annustamine

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on filgrastiimi soovitatav annus monoteraapiana 1,0 miljonit ühikut (10 µg)/kg ööpäevas 5...7 järjestikuse päeva jooksul. Leukafereesi ajastamine: enamasti piisab ühest või kahest leukafereesist, mis teostatakse 5. ja 6. päeval. Teistel juhtudel võib olla vajalik täiendav leukaferees. Filgrastiimi manustamist peab jätkama kuni viimase leukafereesini.

Müelosupressiivsele ravile järgneval vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on soovitatav filgrastiimi annus 0,5 miljonit ühikut (5 µg)/kg ööpäevas alates esimesest kemoteraapiajärgsest päevast kuni neutrofiilide madalseisu ületamiseni ja neutrofiilide arvu taastumiseni. Sobiv aeg leukafereesiks on periood, mil leukotsüütide üldarv tõuseb < 0,5 × 109/l...> 5,0 × 109/l. Patsientide puhul, kes ei ole saanud ulatuslikku kemoteraapiat, piisab tavaliselt ühest leukafereesist. Muudel juhtudel soovitatakse täiendavat leukafereesi. Manustamisviis

Filgrastiimi monoteraapia kasutamine vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre:

Filgrastiimi võib manustada 24 tundi kestva subkutaanse püsiinfusioonina või subkutaanse süstena. Infundeeritav filgrastiim tuleb lahjendada 20 ml-s 5% glükoosilahuses (vt lõik 6.6).

Filgrastiimi kasutamine vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre pärast müelosupressiivset kemoteraapiat.

Filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre tervetel doonoritel enne vereloome tüvirakkude allogeenset siirdamist Annustamine

Tervetele doonoritele manustatakse vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimiseks filgrastiimi 4...5 järjestikusel päeval 1,0 MÜ (10 µg)/kg ööpäevas. Leukafereesi alustatakse 5. päeval ja jätkatakse vajadusel kuni 6. päevani, et koguda 4 × 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Manustamisviis

Filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.

Raske kroonilise neutropeeniaga (RKN) patsiendid

Annustamine

Kaasasündinud neutropeenia: soovitatav algannus on 1,2 miljonit ühikut (12 µg)/kg ööpäevas ühekordse annusena või jaotatud annustena.

Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia: soovitatav algannus on 0,5 miljonit ühikut (5 µg)/kg ööpäevas ühekordse annusena või jaotatud annustena.

Annuste kohandamine: Filgrastiimi manustatakse iga päev subkutaanse süstena, kuni neutrofiilide arv on tõusnud püsivalt üle taseme 1,5 × 109/l. Ravi jätkatakse minimaalse efektiivse annusega, mis säilitab saavutatud taset. Adekvaatse neutrofiilide arvu säilitamiseks on vajalik ravimi pikaajaline igapäevane manustamine. Patsiendil saavutatud ravivastusest lähtuvalt võib esialgset annust pärast 1…2-nädalast ravi kahekordistada või poole võrra vähendada. Seejärel korrigeeritakse annust individuaalselt iga 1...2 nädala järel, et säilitada keskmist neutrofiilide arvu vahemikus 1,5 × 109/l...10 × 109/l. Kiirem annuse suurendamise ajakava võib olla näidustatud raskekujuliste infektsioonidega patsientidel. Kliiniliste uuringute käigus saavutati 97% ravile allunud patsientidest täielik ravivastus annusega ≤ 24 µg/kg ööpäevas. Filgrastiimi pikaajalise manustamise ohutust RKN- iga patsientidele annustes üle 24 µg/kg ööpäevas ei ole kindlaks tehtud.

Manustamisviis

Kaasasündinud, idiopaatiline või tsükliline neutropeenia: filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.

HIV-nakkusega patsiendid

Annustamine

Neutropeenia pöördumine:

Filgrastiimi soovitatava algannusena manustatakse 0,1 MÜ (1 µg)/kg ööpäevas, mida suurendatakse tiitrimise teel maksimaalselt annuseni 0,4 MÜ (4 µg)/kg ööpäevas kuni neutrofiilide arv on suurenenud püsivalt üle taseme 2,0 × 109/l. Kliinilistes uuringutes saavutas nende annuste kasutamisel ravivastuse > 90% patsientidest ning neutropeenia pöördumine saavutati keskmiselt 2 päevaga.

Väikesel arvul patsientidest (< 10%) vajati neutropeenia pöördumiseks annuseid kuni 1,0 MÜ (10 µg)/kg ööpäevas.

Neutrofiilide normaalse arvu säilitamine:

Kui on saavutatud neutropeenia pöördumine, tuleb kindlaks teha minimaalne efektiivne annus neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks. Alguses soovitatakse manustada üle päeva 30 miljonit ühikut (300 µg). Vajadusel võib annust edaspidi kohandada vastavalt patsiendi neutrofiilide absoluutarvule, et neutrofiilide arv püsiks > 2,0 × 109/l. Kliinilistes uuringutes vajati neutrofiilide absoluutarvu > 2,0 × 109/l säilitamiseks 30 miljonit ühiku (300 µg) manustamist 1...7 päeval nädalas. Keskmiselt manustati ravimit sagedusega kolm korda nädalas. Neutrofiilide absoluutarvu (ANC) säilitamiseks > 2,0 × 109/l võib olla vajalik pikaajaline ravi.

Manustamisviis

Neutropeenia pöördumine või neutrofiilide normaalse arvu säilitamine: filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.

Eakad

Filgrastiimiga läbi viidud kliinilistes uuringutes on osalenud väike arv eakaid patsiente, kuid spetsiaalseid uuringuid ei ole antud vanusegrupis läbi viidud ja seetõttu puuduvad vastavad annustamissoovitused.

Neeru- või maksakahjustus

Uuringute põhjal ei erine filgrastiimi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil raske neeru- või maksakahjustusega patsientidel tavapärasest. Antud juhtudel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kasutamine RKN-i ja pahaloomulise kasvajaga lastel

RKN-i uuringuprogrammis osalenud patsientidest olid 65% alla 18-aastased. Selles vanusegrupis (enamusel neist esines kaasasündinud neutropeenia) oli ravi efektiivsus ilmne. Ohutusprofiili osas ei täheldatud RKN-i tõttu ravi saanud lastel mingeid vanusele iseloomulikke erinevusi.

Lastega läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmed näitavad, et tsütotoksilist kemoteraapiat saanud täiskasvanutel ja lastel on filgrastiimi ohutus ja efektiivsus sarnased.

Annustamisjuhised lastele on samad, mis müelosupressiivset tsütotoksilist keemiaravi saavatele täiskasvanutele.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kõigil näidustustel

Ülitundlikkus

Filgrastiimiga ravitud patsientidel on teatatud ülitundlikkuse, k.a anafülaktiliste reaktsioonide, tekkest esmase või korduva ravi käigus. Kliiniliselt olulise ülitundlikkusega patsientide ravi filgrastiimiga tuleb jäädavalt lõpetada. Ärge manustage filgrastiimi patsientidele, kes on olnud ülitundlikud filgrastiimile või pegfilgrastiimile.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed

Pärast G-CSF-i manustamist on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalsest kopsuhaigusest. Suurem risk võib olla patsientidel, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraadid või pneumoonia. Pulmonaalsete nähtude (köha, palavik ja hingeldus) tekkimine koos kaasneva kopsuinfiltraatide röntgenleiuga ja kopsufunktsiooni halvenemine võivad olla ägeda respiratoorse distressi sündroomi (ARDS) eelnähtudeks. Filgrastiimi manustamine tuleb lõpetada ja võtta kasutusele vastavad ravimeetmed.

Glomerulonefriit

Filgrastiimi ja pegfilgrastiimi saavatel patsientidel on teatatud glomerulonefriidi juhtudest. Üldjuhul taandus glomerulonefriit pärast annuse vähendamist või filgrastiimi ja pegfilgrastiimi manustamise katkestamist. Soovitatav on jälgida uriinianalüüse.

Kapillaaride lekke sündroom

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamise järgselt on teatatud kapillaaride lekke sündroomist, mis võib olla eluohtlik, kui seda ei ravita õigeaegselt, ja mida iseloomustab hüpotensioon, hüpoalbumineemia, turse ja hemokontsentratsioon. Patsiente, kellel tekivad kapillaaride lekke sündroomi sümptomid, peab hoolikalt jälgima ja nad peavad saama tavapärast sümptomaatilist ravi, mis võib hõlmata ka intensiivravi (vt lõik 4.8).

Splenomegaalia ja põrnarebend

Patsientidel ja tervetel doonoritel on filgrastiimi manustamise järgselt teatatud üldjuhul asümptomaatilise splenomegaalia ja põrnarebendi juhtudest. Mõned põrnarebendi juhud on lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul). Põrnarebendi diagnoosi tuleb kaaluda doonoritel ja/või patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus või õlas. Filgrastiimi annuse vähendamisel täheldati raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel põrna edasise suurenemise aeglustumist või peatumist, 3%-l patsientidest oli vajalik splenektoomia.

Pahaloomuliste rakkude kasv

In vitro võib granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor soodustada müeloidsete rakkude ning ka mõnede mittemüeloidsete rakkude kasvu. Müelodüsplastiline sündroom või krooniline müeloidne leukeemia

Müelodüsplastilise sündroomi või kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel ei ole filgrastiimi kasutamise ohutust ja efektiivsust tõestatud. Nendel juhtudel ei ole filgrastiimi kasutamine näidustatud. Eriline tähelepanu on vajalik kroonilise müeloidse leukeemia blastse faasi eristamisel ägedast müeloidsest leukeemiast.

Äge müeloidne leukeemia

Kuna vastavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on piiratud, tuleb sekundaarse ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidele filgrastiimi manustada ettevaatusega. Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 55-aastastel de novo ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel, kellel on head tsütogeneetilised näitajad (t(8;21), t(15;17) ja inv(16)).

Trombotsütopeenia

Filgrastiimi saavatel patsientidel on teatatud trombotsütopeenia juhtudest. Trombotsüütide hulka peab hoolikalt jälgima, eriti filgrastiimiga ravi esimestel nädalatel. Raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel, kellel tekib trombotsütopeenia (s.o trombotsüütide arv on < 100 × 109/l), peab kaaluma

filgrastiimi manustamise ajutist katkestamist või annuse vähendamist.

Leukotsütoos

Vähem kui 5%-l filgrastiimiga (annus üle 0,3 miljonit ühiku (3 µg)/kg ööpäevas) ravitud vähipatsientidest on täheldatud valgevereliblede arvu 100 × 109/l või enam. Seni ei ole teatatud kõrvaltoimetest, mida võiks otseselt seostada sellise leukotsütoosi tasemega. Siiski, arvestades raske leukotsütoosiga seotud võimalikke ohte, peab filgrastiimiga ravi käigus regulaarselt kontrollima valgevereliblede arvu. Kui leukotsüütide arv tõuseb arvatava madalseisu järgselt uuesti tasemeni üle 50 × 109/l, tuleb ravi filgrastiimiga kohe lõpetada. Kui filgrastiimi manustatakse vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre, tuleb juhtudel, kui leukotsüütide arv tõuseb > 70 × 109/l, filgrastiimi manustamine lõpetada või annuseid vähendada.

Immunogeensus

Sarnaselt kõikidele raviotstarbelistele valkudele, on võimalik immunogeensuse teke. Filgrastiimivastaste antikehade tekke tõenäosus on üldiselt väike. Nagu võib eeldada kõikide bioloogiliste ravimite puhul, on võimalik seonduvate antikehade teke, kuid praeguseks ei ole neid seostatud neutraliseeriva toimega.

Aortiit

Pärast G-CSF-i manustamist on tervetel uuritavatel ja vähipatsientidel teatatud aortiidist. Esinenud sümptomite hulka kuulusid palavik, kõhuvalu, halb enesetunne, seljavalu ja põletikumarkerite (nt CRV ja leukotsüütide arv) sisalduse suurenemine. Enamikul juhtudel diagnoositi aortiit kompuutertomograafiaga ja üldiselt möödus see pärast G-CSF-iga ravi katkestamist (vt lõik 4.8).

Kaasuvate haigustega seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud

Erilised ettevaatusabinõud sirprakulise aneemia kandluse ja sirprakulise aneemia puhul

Teatatud on sirprakuliste kriiside tekkest (mis mõnel juhul lõppesid surmaga) filgrastiimi kasutamisel sirprakulise aneemia kandlusega ja sirprakulise aneemiaga patsientide raviks. Filgrastiimi määramisel sirprakulise aneemia kandlusega ja sirprakulise aneemiaga patsientide raviks peab arst olema ettevaatlik.

Osteoporoos Kui osteoporootilist luuhaigust põdevad patsiendid saavad pidevat ravi filgrastiimiga kauem kui 6 kuud, võib olla näidustatud luutiheduse näitajate jälgimine.

Spetsiaalsed ettevaatusabinõud kasvajaga patsientide puhul

Filgrastiimi ei tohi kasutada selleks, et suurendada tsütotoksilise kemoteraapia kindlaksmääratud annuseskeeme.

Kemoteraapia suurendatud annustega seotud ohud

Patsientide ravimisel kemoteraapia suurte annustega peab olema eriti ettevaatlik, kuna kasvajavastase toime paranemine on sel puhul tõestamata ning kemoterapeutikumide suurendatud annused võivad viia toksiliste kõrvaltoimete suurenemiseni, sh südame, kopsude, närvisüsteemi ja naha toimed (palun tutvuda vastavate kemoterapeutiliste preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega).

Kemoteraapia toime erütrotsüütidele ja trombotsüütidele

Ravi ainult filgrastiimiga ei välista müelosupressiivse kemoteraapia mõjul tekkivat trombotsütopeeniat ja aneemiat. Trombotsütopeenia ja aneemia tekke oht võib olla suurem, kuna võimalikud määratavad

kemoteraapia annused on suuremad (nt määratud raviskeemi täisannused). Soovitatav on regulaarselt kontrollida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtusi. Eriti ettevaatlik peab olema juhul, kui manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikume, mis teadaolevalt põhjustavad raskekujulist trombotsütopeeniat.

On leidnud kinnitust, et müelosupressiivse või müeloablatiivse kemoteraapia järgse trombotsütopeenia kestus ja raskusaste vähenevad filgrastiimiga mobiliseeritud vereloome tüvirakkude mõjul.

Müelodüsplastiline sündroom ja äge müeloidne leukeemia rinna- ja kopsuvähiga patsientidel

Turuletulekujärgses vaatlusuuringus on pegfilgrastiimi (teine G-CSF-i ravim) manustamist keemiaravi ja/või kiiritusravi ajal seostatud müelodüsplastilise sündroomi (MDS) ja ägeda müeloidse leukeemia (acute myeloid leukaemia, AML) tekkega rinna- ja kopsuvähiga patsientidel. Sarnast seost filgrastiimi ja MDS-i/AML-i tekke vahel ei ole täheldatud. Sellegipoolest tuleb rinna- ja kopsuvähiga patsiente jälgida MDS-i/AML-i nähtude ja sümptomite suhtes.

Muud ettevaatusabinõud

Oluliselt vähenenud müeloidsete eellasrakkude arvuga patsientidel ei ole filgrastiimi toimet uuritud. Filgrastiim suurendab neutrofiilide hulka, toimides eelkõige neutrofiilide eellasrakkudele. Seetõttu võib vähenenud neutrofiilide eellasrakkude hulgaga patsientidel olla neutrofiilide hulga suurenemine oodatust väiksem (nt patsientidel, kes on saanud ulatuslikku kiiritusravi või kemoteraapiat või kellel on luuüdi infiltreeritud kasvaja poolt).

Patsientidel, kes said suurtes annustes kemoteraapiat sellele järgnenud siirdamisega, on aeg-ajalt teatatud vaskulaarsetest häiretest, sealhulgas oklusiivsed veenihaigused ning vedeliku tasakaaluhäired.

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF saavatel patsientidel esinenud transplantaat- peremehe vastu (GvHD) haiguse juhte ja surmaga lõppenud juhte (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Luuüdi suurenenud hematopoeetilise aktiivsuse ja kasvufaktori ravil on leitud seos kõrvalekalletega luuskaneerimise leidudes. Seda tuleb silmas pidada luuskaneerimise tulemuste hindamisel.

Erilised ettevaatusabinõud vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre patsientidel

Mobilisatsioon Kaht soovitatavat mobilisatsiooni metoodikat (filgrastiim üksi või kombinatsioonis müelosupressiivse kemoteraapiaga) võrdlevaid randomiseeritud prospektiivseid uuringuid samas patsientide populatsioonis ei ole teostatud. Variaabelsuse tõttu individuaalsete patsientide hulgas ja CD34+ rakkude määramiseks kasutatavates laboratoorsetes uuringutes on erinevate uuringute võrdlemine raske. Seetõttu ei ole võimalik soovitada ka optimaalset meetodit. Mobilisatsioonimetoodika tuleb valida iga individuaalse patsiendi puhul püstitatud ravieesmärgist lähtudes.

Eelnev tsütotoksiliste ainete kasutamine

Eelneva väga intensiivse müelosupressiivse ravi korral võib vereloome tüvirakkude mobilisatsioon perifeersesse verre osutuda ebapiisavaks, et saavutada soovitatud minimaalset rakuhulka (≥ 2,0 × 106 CD34+ rakku/kg) või kiirendada trombotsüütide taastumist samale tasemele.

Mõned tsütotoksilised ained on tüvirakkudele eriti toksilised ja raskendavad seetõttu nende mobilisatsiooni. Näiteks melfalaani, karmustiini (BCNU) ja karboplatiini pikemaajaline manustamine enne mobilisatsiooni võib vähendada mobiliseeritavate tüvirakkude hulka. Sellegipoolest on tõestatud, et melfalaani, karboplatiini või BCNU manustamine koos filgrastiimiga on efektiivne tüvirakkude mobilisatsiooni seisukohalt. Juhul, kui on ette näha vajadust perifeerse vere tüvirakkude siirdamise järele, on soovitatav teostada tüvirakkude mobiliseerimise protseduur varases ravistaadiumis. Enne suureannuselise kemoteraapia kasutamist on oluline hinnata mobiliseeritud tüvirakkude hulka. Kui

saadud kogus on ebapiisav, hinnatuna ülaltoodud kriteeriumide järgi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi, mis ei nõua tüviraku siirdamist.

Tüvirakkude hulga määramine

Filgrastiimiga ravitud patsientidelt kogutud tüvirakkude hulga hindamisel peab olema eriti tähelepanelik koguse määramise meetodi suhtes. CD34+ rakkude voolutsütomeetrilise analüüsi tulemused varieeruvad, sõltuvalt täpsest kasutatud metodoloogiast, seetõttu on erinevates laborites teostatud uuringute tulemuste tõlgendamisel vajalik ettevaatus.

Statistiline analüüs viitab komplekssele, kuid pidevale seosele tagasimanustatud CD34+ rakkude hulga ja trombotsüütide arvu taastumise kiiruse vahel pärast suureannuselist kemoteraapiat.

Minimaalne soovitatav kogus ≥ 2,0 × 106 CD34+ rakku/kg põhineb avaldatud kogemustel saavutatud adekvaatse hematoloogilise taastumise kohta. Nimetatud koguse suurendamisel näib taastumine olevat kiirem ja vastupidi.

Ettevaatusabinõud vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre tervetel doonoritel

Vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimisest ei saa terved doonorid otsest kliinilist kasu ja selle kasutamist tuleb kaaluda ainult tüvirakkude allogeense siirdamise eesmärgil.

Vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimist tohib kaaluda ainult nende doonorite puhul, kes vastavad tüvirakkude donatsiooni normaalsetele kliinilistele ja laboratoorsetele sobivuskriteeriumidele, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele näitajatele ja infektsioonhaigustele.

Filgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud tervetel doonoritel vanuses alla 16 ja üle 60 eluaasta.

Filgrastiimi manustamise ja leukafereesi järgselt täheldati 35% uuringus osalejaist mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 × 109/l). Nende seas kahel uuritaval vähenes trombotsüütide arv alla 50 × 109/l ja vajalikuks osutus leukaferees.

Kui leukafereesi vajatakse rohkem kui üks kord, tuleb enne leukafereesi läbiviimist pöörata erilist tähelepanu doonoritele, kelle trombotsüütide arv on < 100 × 109/l; üldiselt ei soovitata afereesi, kui trombotsüütide arv on < 75 × 109/l. Leukafereesi ei tohi läbi viia doonoritel, kes saavad antikoagulantravi või kellel esineb teadaolevalt vere hüübimishäireid.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre G-CSF preparaate saavaid doonoreid tuleb jälgida kuni hematoloogiliste näitajate normaliseerumiseni.

Erilised ettevaatusabinõud filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeersest verest isoleeritud vereloome tüvirakkude retsipientide puhul

Olemasolevate andmete põhjal võivad immunoloogilised koostoimed siiratud allogeensete perifeersest verest isoleeritud vereloome tüvirakkude ja retsipiendi vahel suurendada riski ägeda ja kroonilise GvHD tekkeks, võrreldes luuüdi siirdamisega.

Ettevaatusabinõud RKN-iga patsientide puhul

Filgrastiimi ei tohi manustada kaasasündinud raske neutropeeniaga patsientidele, kellel tekib leukeemia või kellel on tõendeid leukeemia väljakujunemisest.

Vererakkude arv

Võivad tekkida teised vererakkude muutused, sh aneemia ning müeloidsete eelrakkude arvu mööduv suurenemine, mis nõuavad vererakkude arvu täpset jälgimist.

Transformatsioon leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks

RKN-i diagnoosimisel peab olema eriti hoolikas, et eristada seda teistest hematoloogilistest haigustest, nagu aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidne leukeemia. Enne ravi alustamist peab tegema täieliku vereanalüüsi koos „verevalemi“ ja trombotsüütide hulga kindlaksmääramisega ning hindama luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi.

Kliinilistes uuringutes filgrastiimiga ravitud RKN-iga patsientidel esines harva (ligikaudu 3% juhtudest) müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat. Seda leidu on täheldatud ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel. MDS ja leukeemiad on haiguse loomulikud komplikatsioonid ja nende seos filgrastiimiga on ebaselge. Ligikaudu 12%-l uuringu alustamisel normaalsete tsütogeneetiliste näitajatega patsientidest täheldati rutiinsel korduval jälgimisel tsütogeneetilisi muutusi (sh monosoomia 7). Praegu on ebaselge, kas RKN-iga patsiendid, kes saavad pikaajalist ravi filgrastiimiga, on disponeeritud tsütogeneetilistele muutustele, MDS-le või leukeemilisele transformatsioonile. Soovitatav on regulaarsete intervallide (ligikaudu iga 12 kuu) järel teha morfoloogiline ja tsütogeneetiline luuüdi uuring.

Muud ettevaatusabinõud

Mööduva neutropeenia põhjused, nagu näiteks viirusinfektsioonid, peavad olema välistatud.

Hematuuriat esines sageli ja proteinuuriat esines vähesel hulgal patsientidest. Nende muutuse jälgimiseks tuleb regulaarsete ajavahemike järel teha uriini analüüs.

Ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud vastsündinute ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientide ravi korral.

Ettevaatusabinõud HIV-infektsiooniga patsientidel

Vererakkude arv

Hoolikalt tuleb jälgida neutrofiilide absoluutarvu, eriti filgrastiimiga ravi esimestel nädalatel. Osadel patsientidel võib pärast filgrastiimi algannuse manustamist väga kiiresti tekkida ravivastus ja oluline neutrofiilide arvu suurenemine. Filgrastiimi manustamise esimesel 2…3 päeval soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata üks kord ööpäevas. Edaspidi soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata säilitusravi ajal vähemalt kaks korda nädalas esimesel kahel nädalal ja seejärel üks kord nädalas või igal teisel nädalal. Tsüklilise ravi korral filgrastiimi annustega 30 MÜ (300 µg)/kg ööpäevas võivad ilmneda patsiendi neutrofiilide absoluutarvu ulatuslikud kõikumised. Madalaima neutrofiilide absoluutarvu kindlaks tegemiseks soovitatakse võtta vereanalüüsid neutrofiilide absoluutarvu määramiseks vahetult enne iga filgrastiimi annuse manustamist. Müelosupressiivsete ravimite suurendatud annustega seotud ohud

Ravi filgrastiimiga ei välista müelosupressiivsetest ravimitest tingitud trombotsütopeeniat ega aneemiat. Kuna filgrastiimiga ravi puhul suureneb võimalus nimetatud ravimite annuste või arvu suurendamiseks, suureneb oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on regulaarne verepildi jälgimine (vt eespool).

Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad

Neutropeeniat võivad põhjustada luuüdi infiltreerivad oportunistlikud infektsioonid nagu Mycobacterium avium’i kompleks või pahaloomulised kasvajad nagu lümfoom. Teadaoleva luuüdi

infektsioosse või kasvajalise infiltratsiooniga patsientidel peab kaaluma põhihaiguse ravi lisaks neutropeenia ravile filgrastiimiga. Filgrastiimi mõju infektsioonist või pahaloomulisest kasvajast tingitud luuüdi infiltratsiooni tagajärjel tekkinud neutropeeniale ei ole välja selgitatud.

Kõik patsiendid

Nivestim sisaldab sorbitooli (E240). Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada, v.a äärmisel vajadusel.

Alla 2 aasta vanustel imikutel ja väikelastel ei pruugi olla pärilikku fruktoositalumatust veel diagnoositud. Intravenoosselt manustatavad sorbitooli/fruktoosi sisaldavad ravimid võivad olla eluohtlikud ja on sellele patsientide rühmale vastunäidustatud, v.a äärmise kliinilise vajaduse ja alternatiivide puudumise korral.

Enne selle ravimi manustamist peab igalt patsiendilt võtma hoolika anamneesi, keskendudes päriliku fruktoositalumatuse sümptomitele.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 0,6 mg/ml või 0,96 mg/ml annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Müelosupressiivse tsütotoksilise kemoteraapiaga samal päeval manustatud filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on kindlalt tõestamata. Pidades silmas kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude tundlikkust müelosupressiivsele tsütostaatilisele kemoteraapiale, ei soovitata filgrastiimi kasutada 24 tundi enne ja 24 tundi pärast kemoteraapiat. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, kes on saanud samaaegset ravi filgrastiimi ja 5-fluorouratsiiliga näitavad, et neutropeenia raskusaste võib suureneda.

Võimalikke koostoimeid teiste vereloome kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliiniliste uuringute käigus hinnatud.

Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, tugevdab see tõenäoliselt filgrastiimi toimet. Kuigi seda koostoimet ei ole nõuetekohaselt uuritud, puuduvad tõendid selle koostoime ohtlikkuse kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Filgrastiimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Suurte annuste korduval manustamisel täheldati küülikutel tiinuse katkemise sagenemist ja toksilisust emasloomal (vt lõik 5.3). Kirjanduses on avaldatud viiteid, mille järgi läbib filgrastiim naistel platsentaarbarjääri.

Raseduse ajal ei ole soovitatav filgrastiimi kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas filgrastiim/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada (mitte alustada) ravi filgrastiimiga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Filgrastiim ei avaldanud kahjulikku toimet isas- ega emasrottide reproduktiivsusele ega fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nivestim võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Filgrastiimi manustamise järgselt võib esineda peapööritust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Filgrastiimiga ravi ajal ilmneda võivad kõige raskemad kõrvaltoimed on muu hulgas anafülaktiline reaktsioon, rasked pulmonaalsed kõrvaltoimed (sh interstitsiaalne pneumoonia ja ARDS), kapillaaride lekke sündroom, raske splenomegaalia/põrnarebend, transformatsioon müelodüsplastiliseks sündroomiks või leukeemiaks RKN-iga patsientidel, GvHD allogeense luuüdi siirdamise või perifeerse vere tüvirakkude siirdamise patsientidel ja sirprakuline kriis sirprakulise aneemiaga patsientidel.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on palavik, lihase-skeletivalu (mis hõlmab luuvalu, seljavalu, artralgiat, müalgiat, valu jäsemetes, lihase-skeletivalu, lihase-skeletivalu rindkeres, kaelavalu), aneemia, oksendamine ja iiveldus. Vähiga patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes oli lihase- skeletivalu 10% patsientidest kerge või mõõdukas ja 3% patsientidest tugev.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Alljärgnevas tabelis on toodud kliinilistest uuringutest ja spontaansetest teadetest saadud andmed kõrvaltoimete kohta. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud sageduse vähenemise järjekorras.

MedDRA Kõrvaltoimed organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni Infektsioonid ja Sepsis infestatsioonid Bronhiit Vere ja Trombotsütopeenia Splenomegaaliaa Leukotsütoosa Põrnarebenda lümfisüsteemi Aneemiae Hemoglobiini- Sirprakuline häired sisalduse aneemia koos Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline häired Ülitundlikkus reaktsioon

MedDRA Kõrvaltoimed organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni Ainevahetus- ja Söögiisu Hüperurikeemia Glükoosisisalduse toitumishäired väheneminee Kusihappe vähenemine veres Psühhiaatrilised Unetus häired Närvisüsteemi Peavalua Peapööritus häired Hüpesteesia Vaskulaarsed Hüpertensioon Venooklusiivne Kapillaaride lekke häired Hüpotensioon haigusd sündrooma Respiratoorsed, Veriköha Äge respiratoorse rindkere ja Düspnoea distressi sündrooma mediastiinumi Köhaa Hingamis- häired Orofarüngeaalne puudulikkusa Seedetrakti Kõhulahtisusa, e Suuvalu häired Oksendaminea, e Kõhukinnisuse Iiveldusa Maksa ja Hepatomegaalia Aspartaadi sapiteede häired Alkaalse fosfataasi aminotransferaasi Naha ja Alopeetsiaa Nahalöövea Makulopapuloosne Naha vaskuliita nahaaluskoe Erüteem lööve Sweeti sündroom kahjustused (äge febriilne Lihaste, luustiku Lihaste ja luustiku Lihasekrambid Osteoporoos Luutiheduse ja sidekoe valuc vähenemine kahjustused Reumatoidartriidi

MedDRA Kõrvaltoimed organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni Neerude ja Düsuuria Proteinuuria Glomerulonefriit kuseteede häired Hematuuria Kõrvalekalded Üldised häired ja Väsimusa Valu rindkeresa Süstekoha manustamiskoha Limaskestade Valua reaktsioon reaktsioonid põletika Asteeniaa Püreksia Halb enesetunnee Vigastus, Vereülekandega mürgistus ja seotud reaktsioonide protseduuri tüsistused a. Vt lõik c („Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). b. Teatatud on allogeense luuüdi siirdamise järgsetest transplantaat-peremehe vastu haiguse ja surmajuhtudest (vt lõik c). c. Hõlmab järgmisi: luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, valu jäsemetes, lihase-skeletivalu, lihase-skeletivalu rindkeres, kaelavalu. d. Neist juhtudest teatati turustamisjärgsel perioodil patsientidel, kellel teostati luuüdi siirdamist või vereloome tüvirakkude mobiliseerimist perifeersesse verre. e. Kõrvaltoimed, mida filgrastiimi saavatel patsientidel esines sagedamini kui platseebot saavatel patsientidel ja mida seostatakse olemasoleva maliigsuse või tsütotoksilise kemoteraapia järelmõjudega. c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ülitundlikkus Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud ülitundlikkuse tüüpi reaktsioonide, kaasa arvatud anafülaksia, lööbe, urtikaaria, angioödeemi, düspnoe ja hüpotensiooni tekkest nii ravimi esmakordsel kui ka korduval manustamisel. Üldiselt teatati nendest sagedamini ravimi i.v. manustamisel. Mõnel juhul taastekkisid sümptomid pärast ravi uuesti alustamist, viidates põhjuslikule seosele. Tõsise allergilise reaktsiooni saanud patsientidel peab ravi filgrastiimiga püsivalt lõpetama.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud pulmonaalsete kõrvaltoimete, kaasa arvatud interstitsiaalse kopsuhaiguse, kopsuturse ja kopsuinfiltraatide tekkest, mille järgselt tekkis mõnel juhul hingamispuudulikkus või äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS), mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Splenomegaalia ja põrnarebend

Filgrastiimi manustamise järgselt on teatatud splenomegaalia ja põrnarebendi juhtudest. Põrnarebendi mõned juhud lõppesid surmaga (vt lõik 4.4).

Kapillaaride lekke sündroom

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori kasutamisel on teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest. Need on üldiselt tekkinud kaugelearenenud pahaloomulise haigusega, sepsisega, mitme tsütotoksilise keemiaravimiga ravitavatel või afereesi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Naha vaskuliit

Turuletulekujärgselt on filgrastiimiga ravitud patsientidel teatatud naha vaskuliidist, mille tekkemehhanism ei ole teada. Pikaajalisel kasutamisel on naha vaskuliidist teatatud 2% RKN-iga patsientidest.

Leukotsütoos

Leukotsütoosi (leukotsüüdid > 50 × 109/l) täheldati 41% tervetest doonoritest ning filgrastiimi ja leukafereesi järgset mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüüdid < 100 × 109/l) täheldati 35% doonoritest (vt lõik 4.4).

Sweeti sündroom

Filgrastiimiga ravi saanud patsientidel on teatatud Sweeti sündroomi (äge febriilne neutrofiilne dermatoos) juhtumitest.

Pseudopodagra (pürofosfaatkondrokaltsinoos)

Filgrastiimiga ravitud vähipatsientidel on teatatud pseudopodagrast (pürofosfaatkondrokaltsinoos).

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF-iga ravitavatel patsientidel teatatud transplantaat-peremehe-vastu haigusjuhtudest ja surmajuhtudest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

d. Lapsed

Lastega tehtud kliiniliste uuringute andmed näitavad, et tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel on filgrastiimi ohutus ja efektiivsus sarnased, mille põhjal võib arvata, et filgrastiimi farmakokineetikas ei ole east tingitud erinevusi. Ainuke pidevalt teatatud kõrvaltoime oli lihas-skeleti valu, mis ei erinenud täiskasvanute populatsiooni kogemustest.

Filgrastiimi kasutamise kohta lastel ei ole piisavalt andmeid.

e. Teised eripopulatsioonid Kasutamine eakatel

Üle 65-aastastel isikutel ei täheldatud ohutuse või efektiivsuse üldisi erinevusi, võrreldes nooremate täiskasvanutega (> 18-aastased), kes said tsütotoksilist keemiaravi, ning kliinilise kogemuse põhjal ei ole eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide ravivastuses erinevusi. Filgrastiimi hindamiseks eakatel teiste kinnitatud näidustuse korral ei ole piisavalt andmeid.

RKN-iga lapsed

Filgrastiimiga pikaajaliselt ravitavatel raske kroonilise neutropeeniaga lastel on teatatud luutiheduse languse ja osteoporoosi juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Filgrastiimi üleannustamisega seonduvad toimed on kindlaks tegemata.

Filgrastiimiga ravi katkestamisel langeb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 1...2 päeva jooksul tavaliselt 50%, saavutades normaalse taseme 1...7 päevaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kolooniaid stimuleerivad faktorid, ATC-kood: L03AA02

Nivestim on biosarnane ravimpreparaat.Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib küpsete neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist luuüdist. Nivestim’is sisalduv r-metHuG-CSF (filgrastiim) põhjustab 24 tunni jooksul märkimisväärse neutrofiilide ja vähemal määral monotsüütide arvu suurenemise perifeerses veres.

Mõnedel RKN-iga patsientidel võib filgrastiim esile kutsuda ka tsirkuleerivate eosinofiilide ja basofiilide arvu vähese suurenemise algväärtustest; mõnedel neist patsientidest võib eosinofiilia või basofiilia esineda juba enne ravi. Soovitatud annuste kasutamisel on neutrofiilide arvu suurenemine annusest sõltuv. Kemotaktilise ja fagotsütoosifunktsiooni uuringud on näidanud, et filgrastiimi toimel produtseeritud neutrofiilid on normaalsete või võimendatud omadustega. Filgrastiimiga ravi lõpetamise järgselt väheneb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50% võrra 1...2 päeva jooksul, normaalne tase saabub 1...7 päeva jooksul.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt neutropeenia ja febriilse neutropeenia esinemissagedust, raskust ja kestust. Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide induktsioonravile või müeloablatiivsele ravile koos pärastise luuüdi siirdamisega järgnev ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt febriilse neutropeenia kestust, antibiootikumide kasutamist ja hospitaliseerimist. Kummalgi juhul ei vähenenud palaviku esinemissagedus ega registreeritud infektsioonide arv. Müeloablatiivse ravi järgselt luuüdi siirdamise läbi teinud patsientidel palaviku kestus ei lühenenud. Ravi filgrastiimiga nii üksinda kui kemoteraapia järgselt mobiliseerib vereloome tüvirakud perifeersesse verre. Neid autoloogseid perifeerse vere tüvirakke on võimalik koguda ja pärast suureannuselist tsütotoksilist kemoteraapiat tagasi manustada nii lisaks luuüdi siirdamisele kui selle asemel. Perifeerse vere tüvirakkude infusioon kiirendab hemopoeetilist taastumist, lühendades hemorraagiliste komplikatsioonide võimaliku tekke perioodi ja vähendades trombotsüütide ülekande vajadust.

Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeerse vere tüvirakkude retsipientidel tekkis märkimisväärselt kiirem hematoloogiliste näitajate paranemine, mis lühendas olulisel määral trombotsüütide taastumise aega võrreldes allogeense luuüdi siirdamisega.

Euroopas läbi viidud retrospektiivses uuringus hinnati G-CSF kasutamist ägeda leukeemiaga patsientidel allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt, G-CSF manustamisel suurenes transplantaat- peremehe vastu haiguse tekkerisk, raviga seotud suremus (RSS) ja üldine suremus. Teises rahvusvahelises retrospektiivses uuringus ägeda ja kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidel ei esinenud muutust transplantaat-peremehe vastu haiguse tekkeriski, RSS ja üldise suremuse osas. Allogeense transplantaadi uuringute metaanalüüsis, sealhulgas 9 prospektiivset randomiseeritud uuringut, 8 retrospektiivset uuringut ja 1 kontrollitud juhuga uuring, ei täheldatud muutust ägeda või kroonilise transplantaat-peremehe vastu haiguse tekkeriski või raviga seotud varajase suremuse osas.

Transplantaat-peremehe vastu haiguse (GvHD) ja raviga seotud suremuse suhteline risk (95% CI) G-CSF-iga ravi korral luuüdi transplantatsiooni järgselt Publikatsioon Uuringu aeg arv Äge II…IV Krooniline RSS Meta-analüüs 1986…2001a 1198 1,08 1,02 0,70 (2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38, 1,31) Euroopa 1992…2002b 1789 1,33 1,29 1,73 retrospektiivne (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) uuring (2004) Rahvusvaheline 1995…2000b 2110 1,11 1,10 1,26 retrospektiivne (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) uuring (2006) a. Analüüs hõlmab luuüdi transplantaadi uuringuid sel perioodil, mõned GM-CSF kasutamisega uuringud. b. Analüüs hõlmab luuüdi transplantaadiga patsiente sel perioodil.

Filgrastiimi kasutamine vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre tervetel doonoritel enne vereloome tüvirakkude allogeenset siirdamist

Tervetele doonoritele manustatakse filgrastiimi 4...5 järjestikusel päeval nahaaluse süstena annuses 10 µg/kg ööpäevas, mis võimaldab enamikult doonoritest koguda pärast kahte leukafereesi ≥ 4 × 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

RKN-iga (raske kaasasündinud, tsükliline ja idiopaatiline neutropeenia) laste ja täiskasvanud patsientide ravimisel filgrastiimiga suureneb püsivalt neutrofiilide absoluutarv perifeerses veres ning väheneb infektsioonide ja nendega seotud tüsistuste oht.

Filgrastiimi kasutamine HIV-nakkusega patsientidel säilitab normaalset neutrofiilide arvu, mis võimaldab ettenähtud viirusevastase ja/või teiste müelosupressiivsete ravimite kasutamist. Puuduvad tõendid, et filgrastiimiga ravitud HIV-nakkusega patsientidel suureneks HI-viiruse replikatsioon.

Sarnaselt teistele hematopoeetilistele kasvufaktoritele on ka G-CSF puhul täheldatud in vitro stimuleerivaid omadusi inimese endoteelirakkudele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

46 terve vabatahtliku osalusega randomiseeritud, avatud märgistusega, ühekordse annuse, võrdleva kontrolliga, ristuva ülesehitusega uuringutes oli Nivestim’i farmakokineetiline profiil nii subkutaanse kui intravenoosse manustamise järgselt võrreldav referentspreparaadi omaga. Teises 50 terve vabatahtliku osalusega randomiseeritud, topeltpimedas, korduvannusega, võrdleva kontrolliga, ristuva ülesehitusega uuringutes oli Nivestim’i farmakokineetiline profiil subkutaanse manustamise järgselt võrreldav referentspreparaadi omaga.

Filgrastiimi kliirens on korrelatsioonis esmase farmakokineetikaga nii nahaaluse kui veenisisese manustamise korral. Filgrastiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg seerumist on ligikaudu 3,5 tundi ja kliirens ligikaudu 0,6 ml/min/kg. Filgrastiimi kuni 28 päeva kestev püsiinfusioon autoloogsest luuüdi siirdamisest taastuvatele haigetele ei kutsunud esile ravimi kuhjumist ega eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist. Filgrastiimi kontsentratsioon seerumis on annusega positiivses lineaarses sõltuvuses nii veenisisese kui nahaaluse manustamise korral. Soovitatud annuste subkutaansel manustamisel püsib kontsentratsioon seerumis 8...16 tunni jooksul üle 10 ng/ml. Jaotusruumala veres on ligikaudu 150 ml/kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Filgrastiimi uuriti korduva manustamise toksilisusuuringutes kestusega kuni 1 aasta, mis näitasid farmakoloogilise toimega seostatavaid muutusi, k.a leukotsüütide arvu tõusu, müeloidset hüperplaasiat luuüdis, luuüdivälist granulotsüütide loomet ja põrna suurenemist. Kõik nimetatud muutused taandusid

pärast ravi lõpetamist.

Filgrastiimi toimet loote arengule on uuritud rottidel ja küülikutel. Filgrastiimi intravenoosne manustamine (80 µg/kg ööpäevas) küülikutele organogeneesi ajal oli emasloomadele toksiline, suurendas tiinuse iseeneslikku katkemist, implanteerumisjärgset tiinuse katkemist ning vähendas elusalt sündinud pesakonna keskmist arvukust ja loote kehakaalu.

Teise filgrastiimi sisaldava, originaalravimile sarnaneva ravimiga on teatatud andmete põhjal täheldatud samasuguseid leide ning loote väärarengute lisandumist annusega 100 µg/kg ööpäevas, mis on emasloomale toksiline annus ning vastab süsteemsele saadavusele, mis ületab kliiniliste annustega 5 µg/kg ööpäevas ravitud patsientidel täheldatud süsteemset saadavust 50...90 korda. Kõrvaltoimeid mitte põhjustav tase embrüo- ja lootetoksilisuse seisukohalt oli 10 µg/kg ööpäevas, mis vastab kliiniliste annustega ravitavatel patsientidel täheldatud süsteemset saadavust 3...5 korda ületavale süsteemsele saadavusele.

Tiinetel rottidel ei täheldatud toksilisust emasloomale ja lootele annustega kuni 575 µg/kg ööpäevas. Filgrastiimi manustamisel rottidele perinataalses ja laktatsiooniperioodis täheldati järglastel välistunnuste väljakujunemise aeglustumist ja kasvu pidurdumist (> 20 µg/kg ööpäevas) ja elusate järglaste määra vähest langust (100 µg/kg ööpäevas).

Filgrastiim ei avaldanud toimet emaste või isaste rottide fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape Naatriumhüdroksiid Sorbitool (E420) Polüsorbaat 80 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Nivestim’i ei tohi lahjendada naatriumkloriidi lahustega. Lahjendatud filgrastiim võib adsorbeeruda klaasile ja plastmaterjalidele, välja arvatud juhul, kui seda on lahjendatud 5% glükoosilahusega (vt lõik 6.6 ).

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Süstel

30 kuud.

Pärast lahjendamist

Lahjendatud infusioonilahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on näidatud 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb preparaat ära kasutada kohe. Kui seda ei kasutata kohe, on kasutamisele eelnevate säilitusaegade ja -tingimuste eest vastutav kasutaja ning need ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on aset leidnud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmkapis (temperatuuril 2 °C…8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida süstel väliskarbis, valguse eest kaitstult.

Juhuslik külmumine kuni 24 tunni jooksul ei mõjuta Nivestim’i stabiilsust. Külmunud süstlit võib üles sulatada ja siis edasiseks kasutamiseks panna külmkappi. Kui külmunud olek on kestnud kauem kui 24 tundi või külmumine on toimunud mitu korda, EI TOHI Nivestim’i kasutada.

Kõlblikkusaja piires ja kuna tegemist on ambulatoorselt kasutatava ravimiga, võib patsient võtta ravimi ühekordselt külmkapist kuni 15 päevaks välja ja hoida seda toatemperatuuril (kuni 25 °C). Pärast seda perioodi ei tohi ravimit enam külmkappi tagasi panna ja see tuleb hävitada.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nivestim 12 MÜ/ 0,2 ml süste-/infusioonilahus

Süstel (tüüp I klaasist), millel on nõelalukuga süstenõel (roostevaba teras) ja mis sisaldab 0,2 ml süste-/infusioonilahust.

Nivestim 30 MÜ/ 0,5 ml süste-/infusioonilahus, Nivestim 48 MÜ/ 0,5 ml süste-/infusioonilahus

Süstel (tüüp I klaasist), millel on nõelalukuga süstenõel (roostevaba teras) ja mis sisaldab 0,5 ml süste- /infusioonilahust.

Iga süstli külge on kinnitatud nõel, mida katab epoksüpreeni (loodusliku kummilateksi derivaat) sisaldav nõelakate, mis võib nõelaga kokku puutuda.

Pakendi suurus: 1, 5, 8 või 10 süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Vajadusel võib Nivestim’i lahjendada 5% glükoosilahuses.

Lahjenduse lõplik kontsentratsioon ei tohiks olla väiksem kui 0,2 miljonit ühikut MÜ (2 µg)/ml.

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi.

Kui filgrastiim on lahjendatud kontsentratsioonini alla 1,5 MÜ (15 µg)/ml, tuleb lahusele lisada inimese seerumalbumiini (HSA) kuni lõpliku kontsentratsioonini 2 mg/ml.

Näide: kui 20 ml lõplikku süstelahust sisaldab filgrastiimi vähem kui 30 MÜ (300 µg), peab sellele enne manustamist lisama 0,2 ml 200 mg/ml (20%) Euroopa farmakopöa inimese albumiini lahust.

Nivestim ei sisalda säilitusaineid. Bakteriaalse saaste riski vähendamiseks on Nivestim’i süstlid mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

5% glükoosilahuses lahjendatud filgrastiim sobib kokku klaasi ning mitmesuguste plastmaterjalidega, sealhulgas PVC, polüolefiini (polüpropüleeni ja polüetüleeni kopolümeer) ja polüpropüleeniga.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/631/001 EU/1/10/631/002 EU/1/10/631/003 EU/1/10/631/004 EU/1/10/631/005 EU/1/10/631/006 EU/1/10/631/007 EU/1/10/631/008 EU/1/10/631/009 EU/1/10/631/010 EU/1/10/631/011 EU/1/10/631/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08 juuni 2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27 mai 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Hospira Zagreb d.o.o. Prudnička cesta 60 10291 Prigorje Brdovečko Horvaatia

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Hospira Zagreb d.o.o. Prudnička cesta 60 10291 Prigorje Brdovečko Horvaatia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED väliskarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nivestim 12 MÜ/0,2 ml süste-/infusioonilahus filgrastimum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 12 miljonit ühikut [MÜ] (120 µg) filgrastiimi 0,2 ml-s (0,6 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: jää-äädikhape, naatriumhüdroksiid, sorbitool E420, polüsorbaat 80 ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste-/infusioonilahus. 1 süstel, nõelalukuga, sisaldab 0,2 ml süste-/infusioonilahust. 5 süstlit, nõelalukkudega, sisaldavad 0,2 ml süste-/infusioonilahust. 8 süstlit, nõelalukkudega, sisaldavad 0,2 ml süste-/infusioonilahust. 10 süstlit, nõelalukkudega, sisaldavad 0,2 ml süste-/infusioonilahust.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks manustamiseks. Intravenoosne või subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Süstlil on nõelalukk, et kaitsta nõelatorke eest. Vaata pakendi infolehelt nõelaseadme ohutu kasutamise juhiseid.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist 24 tundi.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmkapis (temperatuuril 2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel väliskarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/631/001 EU/1/10/631/002 EU/1/10/631/003 EU/1/10/631/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nivestim 12 MÜ/0,2 ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

süstla etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Nivestim 12 MÜ/0,2 ml süste-/infusioonlahus filgrastimum s.c./i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,2 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED väliskarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nivestim 30 MÜ/0,5 ml süste-/infusioonilahus filgrastimum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 30 miljonit ühikut [MÜ] (300 µg) filgrastiimi 0,5 ml-s (0,6 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: jää-äädikhape, naatriumhüdroksiid, sorbitool E420, polüsorbaat 80 ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste-/infusioonilahus. 1 süstel, nõelalukuga, sisaldab 0,5 ml süste-/infusioonilahust. 5 süstlit, nõelalukkudega, sisaldavad 0,5 ml süste-/infusioonilahust. 8 süstlit, nõelalukkudega, sisaldavad 0,5 ml süste-/infusioonilahust. 10 süstlit, nõelalukkudega, sisaldavad 0,5 ml süste-/infusioonilahust.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks manustamiseks. Intravenoosne või subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Süstlil on nõelalukk, et kaitsta nõelatorke eest. Vaata pakendi infolehelt nõelaseadme ohutu kasutamise juhiseid.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist 24 tundi.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmkapis (temperatuuril 2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel väliskarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/631/004 EU/1/10/631/005 EU/1/10/631/006 EU/1/10/631/011

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nivestim 30 MÜ/0,5 ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

süstla etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Nivestim 30 MÜ/0,5 ml süste-/infusioonilahus filgrastimum s.c./i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED väliskarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nivestim 48 MÜ/0,5 ml süste-/infusioonilahus filgrastimum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 48 miljonit ühikut [MÜ] (480 µg) filgrastiimi 0,5 ml-s (0,96 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: jää-äädikhape, naatriumhüdroksiid, sorbitool E420, polüsorbaat 80 ja süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste-/infusioonilahus. 1 süstel, nõelalukuga, sisaldab 0,5 ml süste-/infusioonilahust. 5 süstlit, nõelalukkudega, sisaldavad 0,5 ml süste-/infusioonilahust. 8 süstlit, nõelalukkudega, sisaldavad 0,5 ml süste-/infusioonilahust. 10 süstlit, nõelalukkudega, sisaldavad 0,5 ml süste-/infusioonilahust.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks manustamiseks. Intravenoosne või subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Süstlil on nõelalukk, et kaitsta nõelatorke eest. Vaata pakendi infolehelt nõelaseadme ohutu kasutamise juhiseid.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist 24 tundi.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmkapis (temperatuuril 2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel väliskarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/631/007 EU/1/10/631/008 EU/1/10/631/009 EU/1/10/631/012

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nivestim 48 MÜ/0,5 ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL Süstla etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Nivestim 48 MÜ/0,5 ml süste-/infusioonilahusfilgrastimum s.c./i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU