Nplate – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 4 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nplate 125 mikrogrammi süstelahuse pulber Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Nplate 125 mikrogrammi süstelahuse pulber

Üks viaal sisaldab 125 µg romiplostiimi (romiplostimum). Pärast lahustamist sisaldab 0,25 ml lahust 125 µg romiplostiimi (500 µg/ml). Iga viaal sisaldab ületäitena lisakogust, mis tagab 125 µg romiplostiimi manustamise.

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber

Üks viaal sisaldab 250 µg romiplostiimi (romiplostimum). Pärast lahustamist sisaldab 0,5 ml lahust 250 µg romiplostiimi (500 µg/ml). Iga viaal sisaldab ületäitena lisakogust, mis tagab 250 µg romiplostiimi manustamise.

Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber

Üks viaal sisaldab 500 µg romiplostiimi (romiplostimum). Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 500 µg romiplostiimi (500 µg/ml). Iga viaal sisaldab ületäitena lisakogust, mis tagab 500 µg romiplostiimi manustamise.

Romiplostiimi toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogiaga Escherichia coli’s (E.coli).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Pulber on valge.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Nplate on näidustatud esmase immuuntrombotsütopeenia (ITP) raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immuunglobuliinid; vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Lapsed

Nplate on näidustatud kroonilise esmase immuuntrombotsütopeenia (ITP) raviks vähemalt ühe aasta vanustel lastel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immuunglobuliinid; vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab toimuma hematoloogiliste haiguste ravis pädeva arsti järelevalve all.

Annustamine

Nplate’i manustatakse üks kord nädalas subkutaanse süstena.

Algannus

Romiplostiimi algannus on 1 µg/kg tegeliku kehakaalu kohta.

Annuse arvutamine

Manustatava romiplostiimi maht arvutatakse kehakaalu, vajaliku annuse ja ravimi kontsentratsiooni põhjal.

Tabel 1. Juhised individuaalse annuse ja manustatava romiplostiimi mahu arvutamiseks patsiendile

Individuaalne patsiendi Individuaalne patsiendi annus (μg) = kaal (kg) x annus (μg/kg) annus (μg)

Kui individuaalne Lahustage lüofiliseeritud ravim vastavalt lõigus 6.6 kirjeldatule. patsiendi annus on Tulemuseks on kontsentratsioon 500 μg/ml. ≥ 23 μg

Kui individuaalne Täpseks annustamiseks on vajalik lahjendamine. Lahustage lüofiliseeritud patsiendi annus on ravim ja seejärel lahjendage see vastavalt lõigus 6.6 kirjeldatule. < 23 μg Tulemuseks on kontsentratsioon 125 μg/ml.

Näide: Patsiendil kehakaaluga 10 kg alustatakse romiplostiimi manustamist

Annuse kohandamine

Annus tuleb arvutada isiku tegeliku kehakaalu alusel ravi alguses. Romiplostiimi iganädalane annus peab suurenema 1 µg/kg kaupa, kuni patsiendi trombotsüütide arvuks saavutatakse ≥ 50 x 109/l. Trombotsüütide arvu peab kontollima iga nädal, kuni on saavutatud stabiilne trombotsüütide arv (≥ 50 x 109/l vähemalt 4 nädala jooksul, annust kohandamata). Seejärel kontrollitakse trombotsüütide arvu korra kuus ja sobiv annuse kohandamine tehakse vastavalt annuse kohandamise tabelile 2, et

hoida trombotsüütide arv soovitatud vahemikus. Annuse kohandamiseks ja jälgimiseks vt allpool tabelit 2. Maksimaalset annust 10 µg/kg üks kord nädalas ei tohi ületada.

Tabel 2. Annuse kohandamine trombotsüütide arvu alusel

Trombotsüütide arv (x 109/l) < 50 Suurendage annust üks kord nädalas 1 µg/kg võrra > 150 kaks nädalat järjest > 250

Individuaalselt varieeruva trombotsüütide ravivastuse tõttu võib annuse vähendamisel või ravi katkestamisel trombotsüütide arv mõnedel patsientidel järsult langeda allapoole 50 x 109/l. Sellistel juhtudel võib kliinilise põhjendatuse korral vastavalt arsti hinnangule kaaluda kõrgemaid trombotsüütide arvu piirväärtusi annuse vähendamiseks (200 x 109/l) ja ravi katkestamiseks (400 x 109/l).

Trombotsüütide ravivastuse puudumisel või selle säilitamise ebaõnnestumise korral romiplostiimiga soovitatud annusvahemikus peab otsima seda põhjustavaid asjaolusid (vt lõik 4.4, ravivastuse puudumine romiplostiimile). Ravi katkestamine

Patsiente tuleb perioodiliselt kliiniliselt hinnata ja ravi jätkamise otsustab raviarst individuaalsel alusel. Eemaldamata põrnaga patsientidel peab hindama splenektoomia näidustatust. Pärast ravi katkestamist on trombotsütopeenia taasteke tõenäoline (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Üldiseid ohutuse ja efektiivsuse erinevusi < 65- ja ≥ 65-aastastel patsientidel ei ole täheldatud (vt lõik 5.1). Ehkki nende andmete alusel ei ole eakatel patsientidel vaja annust kohandada, on soovitatav olla ettevaatlik, arvestades siiani kliinilistes uuringutes osalenud eakate patsientide väikest arvu.

Lapsed

Romiplostiimi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 1 aasta ei ole veel tõestatud.

Maksakahjustusega patsiendid

Romiplostiimiga ei tohi ravida mõõduka kuni tõsise maksakahjustusega (Child-Pugh’i skoor ≥ 7) patsiente, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab portaalveenitromboosi tuvastatud riski patsientidel, kellel on trombotsütopeenia seoses maksapuudulikkusega, mida ravitakse trombopoetiini (TPO) agonistidega (vt lõik 4.4).

Kui romiplostiimi kasutamine on vajalik, peab hoolikalt jälgima trombotsüütide arvu, et minimeerida trombemboolsete tüsistuste riski.

Neerukahjustusega patsiendid

Nendes populatsioonides ei ole kliinilisi uuringuid tehtud. Nplate’i peab nendes populatsioonides kasutama ettevaatlikult.

Manustamisviis

Subkutaanne.

Pärast pulbri lahustamist manustatakse Nplate’i süstelahust subkutaanselt. Süstitava lahuse maht võib olla väga väike. Nplate’i ettevalmistamisel peab olema ettevaatlik annuse arvutamisel ja lahustamisel õige süstevee kogusega. Kui arvutuslik individuaalne annus patsiendile on väiksem kui 23 μg, on täpse annustamise tagamiseks vajalik lahjendamine säilitusainevaba steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega (vt lõik 6.6). Peab olema eriti ettevaatlik, et subkutaanseks manustamiseks tõmmatakse viaalist süstlasse õige kogus Nplate’i; selleks peab kasutama 0,01 ml gradueeringuvahemikuga süstalt.

Lastel ei ole lubatud ise endale Nplate manustada.

Juhiseid ravimpreparaadi lahustamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või E. coli valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Trombotsütopeenia taasteke ja veritsus pärast ravi katkestamist

Pärast ravi katkestamist romiplostiimiga on trombotsütopeenia taasteke tõenäoline. Kui ravi romiplostiimiga katkestatakse antikoagulantide või antiagregantide foonil, suureneb verejooksu risk. Pärast ravi katkestamist romiplostiimiga on vaja tähelepanelikult jälgida trombotsüütide arvu vähenemist patsientidel ja veritsusi meditsiiniliselt vältida. On soovitatav, et koos romiplostiimi katkestamisega taasalustatakse ITP ravi kooskõlas käibivate ravijuhistega. Täiendavate ravimeetmete hulka kuuluvad ravi lõpetamine antikoagulantide ja/või antiagregantidega, hüübimisvastase toime kummutamine või trombotsüütide ülekanne. Retikuliini hulga suurenemine luuüdis

Retikuliini hulga suurenemine luuüdis on usutavasti TPO retseptorite stimulatsiooni tulemus, mis viib megakarüotsüütide arvu tõusule luuüdis, mis seejärel võib vabastada tsütokiine. Retikuliini hulga tõus võib viidata morfoloogilistele muutustele perifeersetes vererakkudes ja on sedastatav luuüdi biopsial. Seetõttu on soovitatav uurida rakkude morfoloogilisi anomaaliaid perifeerse vere äigepreparaadis ja täisvere analüüsis enne ravi ja ravi ajal romiplostiimiga. Informatsiooni romiplostiimi kliinilistes uuringutes ilmnenud retikuliinihulga suurenemise kohta vt lõik 4.8.

Kui täheldatakse efektiivsuse langust ja patsiendi perifeerse vere äigepreparaat on ebanormaalne, tuleb romiplostiimi manustamine lõpetada, teha arstlik läbivaatus ja kaaluda luuüdi biopsiat koos sobiva värvimisega retikuliini sedastamiseks. Võimalusel peab võrdlema varasema luuüdi biopsiaga. Kui efektiivsus püsib ja patsiendil leitakse ebanormaalne perifeerse vere äigepeparaat, peab arst lähtuma

asjakohasest kliinilisest hinnangust, sh kaaluma luuüdi biopsia vajadust ning taashindama romiplostiimi riski/kasu suhet ja alternatiivseid ITP ravi võimalusi.

Trombootilised/trombemboolsed tüsistused

Romiplostiimi kasutamisel ITP-ga patsientidel on täheldatud trombootilisi/trombemboolseid juhte, sealhulgas süvaveenitromboosi, kopsuembooliat ja müokardiinfarkti. Need tüsistused on tekkinud olenemata trombotsüütide arvust (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes täheldatud trombootiliste/trombemboolsete juhtude sagedus oli romiplostiimiga 6,0% ja platseeboga 3,6%. Peab olema ettevaatlik, manustades romiplostiimi patsientidele, kellel on teadaolevad trombemboolia ohutegurid, sealhulgas pärilikud ohutegurid (nt Leiden’i V faktor) või omandatud (nt ATIII puudulikkus, antifosfolipiidsündroom), kõrge vanus, kes on pikaajalisel voodirežiimil, pahaloomuliste kasvajatega, saavad rasestumisvastast või hormoonasendusravi ning kirurgia/trauma, rasvumuse ja suitsetamise korral. Soovitatav on jälgida patsiente trombootiliste/trombemboolsete nähtude ja sümptomite suhtes ning ravida neid viivitamatult vastavalt asutusesisestele juhistele ja tavapärasele ravipraktikale.

Romiplostiimiga ravitud kroonilise maksahaigusega patsientidel on teatatud trombembooliajuhtudest, sh portaalveenitromboosist, ehkki põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Nende populatsioonide ravimisel romiplostiimiga peab olema ettevaatlik. Peab järgima annuse kohandamise juhiseid (vt lõik 4.2).

Ravivead

Nplate’iga ravitavatel patsientidel on teatatud ravivigadest, sealhulgas üle- ja alaannustamisest; annuse arvutamise ja kohandamise juhiseid peab järgima. Mõnel lapsel põhineb õige annustamine täiendaval lahjendamisel pärast manustamiskõlblikuks muutmist, mis võib suurendada ravivigade riski (vt lõik 4.2).

Üleannustamise tulemuseks võib olla trombotsüütide arvu ülemäärane tõus koos trombootiliste ja trombemboolsete tüsistustega. Trombotsüütide arvu ülemäärase tõusu korral katkestage ravi Nplate’iga ja jälgige trombotsüütide arvu. Taasalustage ravi Nplate’iga vastavalt annustamis- ja manustamissoovitustele. Alaannustamise tulemuseks võib olla ootuspärasest madalam trombotsüütide arv ja veritsusoht. Nplate’iga ravitavatel patsientidel peab monitoorima trombotsüütide arvu (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.9).

Olemasolevate müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) progresseerumine Positiivne riski/kasu suhe on kindlaks tehtud ainult ITP-ga seotud trombotsütopeenia ravis romiplostiimiga (vt lõik 4.1) ja romiplostiimi ei tohi kasutada muude kliiniliste seisunditega seotud trombotsütopeenia korral.

ITP diagnoos täiskasvanud ja eakatel patsientidel peab olema kinnitatud teiste, trombotsütopeeniat põhjustavate kliiniliste seisundite välistamisega; eriti tuleb välistada MDS diagnoos. Luuüdi aspiratsioonbiopsia peab tavapäraselt olema tehtud haiguse ja ravi vältel neil, kellel on süsteemsed sümptomid või ebatavalised nähud, nt blastsete rakkude arvu suurenemine perifeerses veres.

Kliinilistes uuringutes täheldati MDS-iga täiskasvanud patsientide ravimisel romiplostiimiga blastsete rakkude arvu transitoorse tõusu juhte ja MDS-i progresseerumist ägedaks müeloidseks leukeemiaks. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus peatati MDS-iga uuritavate ravi romiplostiimiga enneaegselt haiguse AML-iks progresseerumiste arvulise ülekaalu ja tsirkuleerivate blastsete rakkude arvu suurenemise tõttu üle 10%-l romiplostiimiga ravitud patsientidel. MDS-i AML-iks progresseerumise täheldatud juhtude hulgas oli haiguse AML-iks progresseerumise tõenäosus suurem patsientidel, kelle haigus lähteseisundis vastas RAEB-1 klassifikatsioonile, võrreldes madalama riskiga MDS-iga patsientidega.

Romiplostiimi ei tohi kasutada MDS-ist põhjustatud trombotsütopeenia või mistahes ITP-st erineval põhjusel tekkinud trombotsütopeenia raviks, välja arvatud kliinilistes uuringutes.

Ravivastuse kadumine romiplostiimile

Trombotsüütide ravivastuse kadumisel või selle säilitamise ebaõnnestumise korral romiplostiimiga soovitatud annusvahemikus peab otsima seda põhjustavaid asjaolusid, sh immunogeensust (vt lõik 4.8) ja luuüdi retikuliinisisalduse tõusu (vt eespool).

Romiplostiimi toime punavere- ja valgevererakkudele

Mittekliinilistes toksikoloogiauuringutes (rotid ja ahvid) on täheldatud kõikumisi punavererakkude arvus (langus) ja valgevererakkude arvus (tõus) nagu ka ITP-ga patsientidel. Kaasuvad aneemia ja leukotsütoos (4 nädala jooksul) võivad patsientidel tekkida sõltumata sellest, kas põrn on eemaldatud, kuid neid on täheldatud sagedamini eemaldatud põrnaga patsientidel. Romiplostiimiga ravitavatel patsientidel peab kaaluma nende näitajate jälgimist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Romiplostiimi võimalikud koostoimed samaaegselt manustatavate ravimitega, tulenevalt seondumisest vereplasma valkudega, ei ole teada.

Kliinilistes uuringutes koos romiplostiimiga ITP raviks kasutatud ravimite hulka kuulusid kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin, intravenoosne immuunglobuliin (IVIG) ja anti-D immuunglobuliin. Romiplostiimi kasutamisel koos teiste ITP ravimitega peab jälgima trombotsüütide arvu, säilitamaks trombotsüütide arvu soovitatud piirides (vt lõik 4.2).

Samaaegsel ravil romiplostiimiga võib kortikosteroidide, danasooli ja asatiopriini kasutamist vähendada või need hoopis ära jätta (vt lõik 5.1). Kui teiste ITP ravimite kasutamist vähendatakse või jäetakse need ära, peab jälgima trombotsüütide arvu, vältimaks selle langust allapoole soovitatud vahemikku (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Romiplostiimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud, et romiplostiim läbib platsentat ja suurendab trombotsüütide arvu lootel. Loomkatsetes ilmnes ka implantatsioonijärgne tiinuse katkemine ning järglasisendite suremus sünnijärgselt (vt lõik 5.3).

Romiplostiimi ei soovitata raseduse ajal ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas romiplostiim ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ohtu vastsündinutele ja imikutele ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi romiplostiimiga, arvestades imetamise kasu imikule ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Andmeid mõjust fertiilsusele ei ole.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nplate’il on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kliinilistes uuringutes kogesid mõned patsiendid kergeid või mõõdukaid mööduvaid pööritushooge.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed, mis võivad tekkida ravi ajal Nplate’iga, on muuhulgas trombotsütopeenia taasteke ja veritsemine pärast ravi lõpetamist, retikuliini sisalduse suurenemine luuüdis, trombootilised ja trombemboolsed tüsistused, ravivead ja olemasoleva MDS progresseerumine AML-iks. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid ülitundlikkusreaktsioonid (sh lööbe, urtikaaria ja angioödeemi juhud) ja peavalu.

Kõrvaltoimete tabel

Esinemissagedus on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas MedDRA organsüsteemi klassis ja sagedusgrupis on kõrvaltoimed esitatud esinemissageduse vähenemise järjekorras.

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt organsüsteemi klass Psühhiaatrilised häired Insomnia Depressioon Närvisüsteemi häired Peavalu Peapööritus Kloonus Silma kahjustused Konjunktiivi Kõrva ja labürindi Vertiigo kahjustused Südame häired Palpitatsioon Müokardiinfarkt Vaskulaarsed häired Õhetus Hüpotensioon Respiratoorsed, Orofarüngeaalne Kopsuarteri Köha rindkere ja valu*** trombemboolia* Rinorröa mediastiinumi häired Neelukuivus Seedetrakti häired Ülakõhu valu*** Iiveldus Oksendamine Maksa ja sapiteede Portaalveenitromboos häired Transaminaaside tõus

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt organsüsteemi klass Naha ja nahaaluskoe Sügelus Alopeetsia kahjustused Ekhümoos Fotosensitiivsus- Lihaste, luustiku ja Artralgia Lihasjäikus sidekoe kahjustused Müalgia Lihasnõrkus Neerude ja kuseteede Valk uriinis häired Reproduktiivse Tupeverejooks süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Väsimus Süstekoha verevalum manustamiskoha Perifeerne ödeem Valu rindkeres reaktsioonid Gripisarnane haigus Ärrituvus Uuringud Vererõhu tõus Vigastus, mürgistus ja Põrutus protseduuri tüsistused * Vt lõik 4.4. ** Ülitundlikkusreaktsioonid hõlmavad lööbe, urtikaaria ja angioödeemi juhte. *** Täiendavad kõrvaltoimed, mida täheldati laste uuringutes. **** Täiendavad kõrvaltoimed, mida täheldati täiskasvanud patsientidel, kellel ITP oli kestnud kuni 12 kuud.

Täiskasvanud, kellel ITP on kestnud kuni 12 kuud

Romiplostiimi ohutusprofiil oli sarnane kõigil täiskasvanud patsientidel ega sõltunud ITP kestusest. Täpsemalt hõlmas ITP kestusega ≤ 12 kuud (n = 311) kompleksanalüüs 277 täiskasvanud patsienti 9 ITP-uuringust, kellel ITP oli kestnud ≤ 12 kuud ja kes said vähemalt ühe annuse romiplostiimi (vt ka lõik 5.1). Selles kompleksanalüüsis ilmnesid romiplostiimravi saanud kuni 12 kuud kestnud ITP-ga patsientidel järgmised kõrvaltoimed (esinemissagedus vähemalt 5% ja vähemalt 5% sagedamini Nplate’i kasutamisel võrreldes platseebo või tavaraviga), mida aga ei täheldatud täiskasvanud patsientidel, kelle ITP kestus oli > 12 kuud: bronhiit, sinusiit (teatati sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10)).

Lapsed

Laste uuringutes raviti romiplostiimiga 282 immunoloogilise (idiopaatilise) trombotsütopeenilise purpuraga (ITP) last 2 kontrolliga ja 3 kontrollrühmata kliinilises uuringus. Ravimiga kokkupuute mediaanne kestus oli 65,4 nädalat. Üldine ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanutel nähtuga.

Kõrvaltoimed lastel pärinevad kõigist laste ITP juhuslikustatud ohutusandmete kogumitest (2 kontrolliga kliinilist uuringut) ja laste ITP ohutusandmete kogumitest (2 kontrolliga ja 3 kontrollrühmata kliinilist uuringut), kus kõrvaltoime tekkesagedus uuritava kohta oli romiplostiimirühmas vähemalt 5% kõrgem kui platseeboga ning tekkesagedus uuritava kohta oli romiplostiimiga ravitud isikutel vähemalt 5%.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed vähemalt 1-aastastel ITP-ga lastel olid ülemiste hingamisteede infektsioon, riniit, köha, orofarüngeaalne valu, ülakõhuvalu, diarröa, lööve, püreksia, verevalumid (teatati väga sageli (≥ 1/10)) ning farüngiit, konjunktiviit, kõrvapõletik, gastroenteriit, sinusiit, purpur, urtikaaria ja perifeerne turse (teatati sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10)).

Orofarüngeaalne valu, ülakõhu valu, riniit, farüngiit, konjunktiviit, kõrvapõletik, sinusiit ja perifeerne turse olid täiendavad kõrvaltoimed laste uuringutes, võrreldes täiskasvanutel täheldatutega.

Mõned täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimed ilmnesid lastel sagedamini, nt köha, diarröa, lööve, püreksia ja verevalumid, millest teatati väga sageli (≥ 1/10), ning purpur ja urtikaaria, millest teatati sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lisaks arvati alljärgnevalt loetletud kõrvaltoimed olevat seotud romiplostiimiga. Verejooksud

Kogu ITP täiskasvanute kliinilise programmi raames täheldati pöördvõrdelist seost veritsusjuhtude ja trombotsüütide arvu vahel. Kõik kliiniliselt olulised (≥ 3. raskusaste) veritsusjuhud ilmnesid siis, kui trombotsüütide arv oli < 30 x 109/l. Kõik ≥ 2. raskusastme veritsusjuhud ilmnesid, kui trombotsüütide arv oli < 50 x 109/l. Veritsusjuhtude üldine tekkesagedus Nplate’iga ravitud ja platseebot saanud patsientide vahel ei erinenud statistiliselt olulisel määral.

Kahes täiskasvanute platseebokontrolliga uuringus teatati 9 patsiendil veritsusjuhtudest, mida peeti tõsiseks (5 (6,0%) romiplostiimi rühmas, 4 (9,8%) platseeborühmas; šansside suhe OR (romiplostiim/platseebo) = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)). 2. või kõrgema raskusastmega veritsusjuhtudest teatati 15%-l romiplostiimiga ravitud patsientidest ja 34%-l platseeboga ravitud patsientidest (šansside suhe OR (romiplostiim/platseebo) = 0,35; 95% CI =(0,14; 0,85)).

Laste 3. faasi uuringus oli verejooksu episoodide liitnäitaja keskmine arvväärtus (SD) romiplostiimirühmas 1,9 (4,2) ja platseeborühmas 4,0 (6,9); vt lõik 5.1.

Trombotsütoos

4 kontrollitud ja 5 kontrollimata kliinilises uuringus osalenud kõikide romiplostiimi saanud täiskasvanud, ITP-ga patsientide analüüsi põhjal teatati 3 trombotsütoosi juhust, n = 271. Ühelgi neist 3 uuritavast ei kaasnenud trombotsüütide arvu tõusuga kliinilisi tüsistusi.

Trombotsütoos tekkis lastel aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), esinemissagedus uuritavatel oli 1 (0,4%). ≥ 3. raskusastme ehk raske trombotsütoosi esinemissagedus oli 1 (0,4%).

Trombotsütopeenia pärast ravi lõpetamist

4 kontrollitud ja 5 kontrollimata kliinilises uuringus osalenud kõikide romiplostiimi saanud täiskasvanud, ITP-ga patsientide analüüsi põhjal teatati ravi lõpetamise järgselt 4 trombotsütopeenia juhust, n = 271 (vt lõik 4.4).

Olemasolevate müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) progresseerumine

Randomiseeritud platseebokontrolliga täiskasvanute uuringus peatati MDS-iga uuritavate ravi romiplostiimiga enneaegselt haiguse AML-iks progresseerumiste arvulise ülekaalu ja tsirkuleerivate blastsete rakkude arvu mööduva suurenemise tõttu romiplostiimiga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanutega. MDS-i AML-iks progresseerumise täheldatud juhtude hulgas oli haiguse AML-iks progresseerumise tõenäosus suurem patsientidel, kelle haigus lähteseisundis vastas RAEB-1 klassifikatsioonile (vt lõik 4.4). Üldine elulemus oli platseeboga sarnane.

Retikuliini hulga suurenemine luuüdis

Kliinilistes täiskasvanute uuringutes katkestati romiplostiimi manustamine 4 patsiendil 271-st retikuliini ladestumise tõttu luuüdis. Lisaks leiti 6 patsiendil retikuliini luuüdi biopsial (vt lõik 4.4).

Käimasolevas laste kliinilises uuringus (vt lõik 5.1) suurenes luuüdi retikuliinisisaldus pärast 1-aastast romiplostiimravi (1. kohort) 5 uuritaval 27-st (18,5%) ja pärast 2-aastast romiplostiimravi (2. kohort) 17 uuritaval 36-st (47,2%), arvestades uuritavaid, kelle puhul oli olemas hinnatav uuringuaegne luuüdi biopsia. Ühelgi uuritaval ei esinenud siiski ei ravi alustades ega ravi ajal ITP haiguspildile mitteiseloomulikku luuüdi kõrvalekallet.

Immunogeensus Nagu kõigi terapeutiliste valkudega, on immunogeensus võimalik. Kliinilistes uuringutes täiskasvanud, ITP-ga patsientidega uuriti romiplostiimi- ja TPO-vastaseid antikehi. Antikehi romiplostiimile leiti 5,7%-l (60/1046) uuritavatest ja TPO-le 3,2%-l (33/1046) uuritavatest; ainult 4 uuritaval oli tegemist neutraliseerivate antikehadega romiplostiimile, kuid need ei ristreageerinud endogeense TPO-ga. Uuringu viimasel ajahetkel oli neist 4 uuritavast 2-l neutraliseerivate antikehade leid negatiivne (ajutine positiivne) ning 2 uuritaval jäi leid positiivseks (püsivad antikehad). Ravieelselt leiti antikehi romiplostiimile 3,3%-l (35/1046) ja TPO-le 3,0%-l (31/1046) juhtudest.

Laste uuringutes leiti romiplostiimivastaseid antikehi mistahes ajahetkel 9,6%-l patsientidest (27/282). Neist 27 uuritavast 2-l olid mitteneutraliseerivad antikehad romiplostiimile olemas juba ravieelselt. Lisaks tekkisid 2,8%-l uuritavatest (8/282) ravi ajal neutraliseerivad antikehad romiplostiimile. Kokku oli 3,9%-l (11/282) uuritavatest antikehi TPO-le millal tahes romiplostiimravi ajal. Neist 11 uuritavast 2-l olid mitteneutraliseerivad antikehad TPO-le olemas juba ravieelselt. Ühel uuritaval (0,35%) saadi uuringu ajal pärast ravi alustamist TPO-vastastele neutraliseerivatele antikehadele nõrgalt positiivne tulemus (romiplostiimivastaste antikehade analüüsi tulemus oli püsivalt negatiivne), kuigi ravieelne tulemus oli negatiivne. Uuritaval tekkis ajutine antikehavastus TPO-vastastele neutraliseerivatele antikehadele, kuid uuringuperioodi viimasel ajahetkel tehtud analüüsi tulemus oli negatiivne.

neutraliseerivad antikehad. TPO-vastaseid antikehi ei tuvastatud. Sellesse uuringusse kaasati kokku 184 täiskasvanud patsienti, kellel oli ravijärgselt antikehi romiplostiimile 3,8%-l (7/184), neist 0,5%-l (1/184) romiplostiimi neutraliseerivad antikehad. 2,2%-l (4/184) täiskasvanud patsientidest tekkisid mitteneutraliseerivad antikehad TPO-le.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rottidel ei ilmnenud mingeid kõrvaltoimeid pärast romiplostiimi ühekordset manustamist annuses 1000 µg/kg ja ahvidel pärast korduvat manustamist annuses 500 µg/kg (maksimaalsest kliinilisest annusest – 10 µg/kg – vastavalt 100 või 50 korda suuremas annuses).

Üleannustamise korral võib trombotsüütide arv tõusta liigselt ning põhjustada trombootilisi/trombemboolseid tüsistusi. Trombotsüütide arvu ülemäärase tõusu korral katkestage ravi Nplate’iga ja jälgige trombotsüütide arvu. Taasalustage ravi Nplate’iga vastavalt annustamis- ja manustamisjuhistele (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained; ATC-kood: B02BX04

Toimemehhanism

Romiplostiim on Fc-peptiidi sünteesiv valk (peptiidkeha), mis edastab signaali ja aktiveerib TPO retseptorite (nimetatakse ka cMpl) kaudu rakusiseseid transkriptsiooniteid, suurendades trombotsüütide produktsiooni. Peptiidkeha molekul sisaldab endas inimese immuunglobuliini IgG1 Fc domeeni, mille iga üksikahela komponent on kovalentselt seotud C-lõpposaga peptiidahelal, mis sisaldab 2 TPO retseptorit siduvat domeeni. Romiplostiimi aminohapete järjestus ei ole homoloogne endogeense TPO-ga. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes ei ristreageerinud romiplostiimivastased antikehad endogeense TPO-ga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Romiplostiimi ohutust ja efektiivsust on hinnatud kuni 3-aastase pideva ravi käigus. Kliinilistes uuringutes oli romiplostiimravi tulemuseks annusest sõltuv trombotsüütide arvu suurenemine. Trombotsüütide maksimaalse arvuni jõudmiseks kuluv aeg on ligikaudu 10...14 päeva, sõltumata annusest. Pärast romiplostiimi ühekordset subkutaanset manustamist ITP-ga patsientidele annuses 1...10 μg/kg oli maksimaalne trombotsüütide arv 1,3...14,9 korda suurem kui enne manustamist 2...3-nädalase perioodi jooksul ning ravivastus oli patsienditi varieeruv. Enamusel ITP-ga patsientidest, kellele manustati romiplostiimi 6 nädala vältel iganädalase annusena 1 või 3 μg/kg, oli trombotsüütide arv vahemikus 50...450 × 109/l. ITP kliinilistes uuringutes romiplostiimi saanud 271 patsiendist 55 (20%) olid vähemalt 65-aastased ja 27 (10%) vähemalt 75-aastased. Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud üldist erinevust ohutuses ja efektiivsuses vanemate ja nooremate patsientide vahel.

Platseebokontrolliga olulise tähtsusega uuringute tulemused

Romiplostiimi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes platseebokontrolliga, topeltpimemeetodil teostatud uuringus ITP-ga täiskasvanud patsientidel, kellel enne uuringusse kaasamist oli lõpule viidud vähemalt üks ravi ning kes esindasid selliste ITP patsientide kogu spektrit.

Uuringus S1 (20030212) hinnati eemaldamata põrnaga patsiente, kes ei talunud eelnevat ravi või kelle ravivastus eelnevale ravile oli ebapiisav. Patsientidel oli diagnoositud ITP 2,1 (mediaan, vahemik 0,1...31,6) aastat enne uuringusse kaasamist. Patsiendid olid enne uuringut saanud 3 ITP ravi (mediaan, vahemik 1...7). Eelnevate ravide hulka kuulusid kortikosteroidid (90% kõigist patsientidest), immuunglobuliinid (76%), rituksimab (29%), tsütotoksilised ravimid (21%), danasool (11%) ja asatiopriin (5%). Patsientide trombotsüütide arvu mediaan uuringusse kaasamisel oli 19 x 109/l.

Uuringus S2 (20030105) hinnati patsiente, kellel oli tehtud splenektoomia ja trombotsütopeenia püsis. Patsientidel oli ITP diagnoositud 8 (mediaan, vahemik 0,6...44,8) aastat enne uuringusse kaasamist. Splenektoomiale lisaks olid patsiendid enne uuringusse kaasamist saanud 6 ITP ravi (mediaan, vahemik 3...10). Eelnevate ravide hulka kuulusid kortikosteroidid (98% kõigist patsientidest), immuunglobuliinid (97%), rituksimab (71%), danasool (37%), tsütotoksilised ravimid (68%) ja asatiopriin (24%). Patsientide trombotsüütide arvu mediaan uuringusse kaasamisel oli 14 x 109/l.

Mõlemas uuringus saavutati kestev trombotsütaarne ravivastus oluliselt suuremal osal romiplostiimi saanud patsientidest, võrreldes platseebot saanutega. Platseebokontrolliga uuringutes säilitas romiplostiim 50%...70%-l patsientidest pärast esimest 4 nädalat trombotsüütide arvu tasemel ≥ 50 x 109/l 6-kuulise raviperioodi jooksul. Platseeborühmas saavutas 6-kuulise ravi jooksul trombotsüütide arvu ravivastuse 0%...7% patsientidest. Järgnevalt on esitatud põhiliste efektiivsuse tulemusnäitajate kokkuvõte.

Platseebokontrolliga uuringute olulisemate efektiivsustulemuste kokkuvõte

splenektoomiata patsiendid Romiplostiim Platseebo Romiplostiim Platseebo Romiplostiim Platseebo (n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83) (n = 42) Püsiva trombo- tsütaarse 25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%) vastusega patsientide arv (%)a (95% usaldus- (45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) (0%, 13%) vahemik) p-väärtus < 0,0001 0,0013 < 0,0001

splenektoomiata patsiendid Romiplostiim Platseebo Romiplostiim Platseebo Romiplostiim Platseebo (n = 41) (n = 21) (n = 42) (n = 21) (n = 83) (n = 42) Üldise trombo- tsütaarse 36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%) vastusega patsientide arv (%)b (95% usaldus- (74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) (2%, 20%) vahemik) p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Trombo- tsütaarse vastuse 15 1 12 0 14 1 keskmine kestus nädalatesc (SD) 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2,5 p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Päästvat ravi vajavate 8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%) patsientide arv (%)d (95% usaldus- (9%, 35%) (38%, 82%) (14%, 42%) (14%, 33%) (43%, 74%) vahemik) p-väärtus 0,001 0,0175 < 0,0001 Trombo- tsütaarse vastusega patsientide 21 (51%) 0 (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%) 0 (0%) arv (%) stabiilse annuse korrale (95% usaldus- (35%, 67%) (0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%) vahemik) p-väärtus 0,0001 0,0046 < 0,0001 a Püsiv trombotsütaarne vastus oli määratletud iganädalase trombotsüütide arvuna ≥ 50 x 109/l 6 või enamal korral 18. kuni 25. uuringunädalal päästvat ravi kasutamata. b Üldine trombotsütaarne vastus oli määratletud püsiva või mööduva trombotsütaarse vastuse saavutamisena. Mööduva trombotsütaarse vastusena määratleti iganädalast trombotsüütide arvu ≥ 50 x 109/l vähemalt 4 korral 2. kuni 25. uuringunädalal, kuid ilma püsiva trombotsütaarse vastuseta. Patsiendil võib iganädalast vastust mitte esineda 8 nädala jooksul pärast päästeravimite saamist. c Trombotsütaarse vastuse kestusena määratletakse nädalate arvu, kus trombotsüütide arv on ≥ 50 x 109/l 2. kuni 25. uuringunädala jooksul. Patsiendil võib iganädalast vastust mitte esineda 8 nädala jooksul pärast päästeravimite saamist. d Päästev ravi oli määratletud kui mis tahes ravi, mida manustati trombotsüütide arvu tõstmiseks. Päästeravimeid vajanud patsiente ei arvestatud püsiva trombotsütaarse vastuse hulka. Uuringus lubatud päästeravimiteks olid IVIG, trombotsüütide ülekanded, anti-D immuunglobuliin ja kortikosteroidid. e Stabiilse annusena määratleti annust, mis jäi viimase 8 ravinädala jooksul piiridesse ± 1 µg/kg.

Esmadiagnoositud püsiva ITP-ga täiskasvanud patsientidel läbi viidud uuringute tulemused

Uuring S3 (20080435) oli ühe ravirühmaga avatud uuring täiskasvanud patsientidel, kellel oli esmavalikuravile ebapiisav ravivastus (trombotsüütide arv ≤ 30 x 109/l). Uuringusse kaasati 75 patsienti, kelle vanuse mediaan oli 39 (vahemik 19…85) aastat ja kellest 59% olid naissoost.

ITP diagnoosimise ja uuringusse kaasamise vahele jääva aja mediaan oli 2,2 (vahemik 0,1…6,6) kuud. 60%-l patsientidest (n = 45) oli ITP kestnud < 3 kuud ja 40%-l (n = 30) ≥ 3 kuud. Sõelumisel oli trombotsüütide arvu mediaan 20 x 109/l. Varem oli neil ITP-d ravitud kortikosteroidide, immuunglobuliinide ja anti-D immuunglobuliiniga. Patsientidel, kellel juba raviti ITP-d püsiva raviskeemi alusel, lubati seda ravi jätkata ka uuringu kestel. Päästeravimid (st kortikosteroidid, IVIG, trombotsüütide ülekanded, anti-D immuunglobuliin, dapsoon, danasool ja asatiopriin) olid lubatud.

Patsiendid said 12-kuulise raviperioodi jooksul ühe subkutaanse romiplostiimisüsti nädalas, kusjuures annust kohandati individuaalselt, et trombotsüütide arv püsiks vahemikus 50 x 109/l kuni 200 x 109/l. Iganädalane romiplostiimiannuse mediaan oli uuringu jooksul 3 µg/kg (25. kuni 75. protsentiil: 2…4 μg/kg).

Efektiivsuse kompleksanalüüs hõlmas 277 täiskasvanud patsienti, kellel ITP oli kestnud ≤ 12 kuud ja kes said vähemalt ühe annuse romiplostiimi, 9 ITP-uuringust (sealhulgas uuring S3). Neist 277-st romiplostiimravi saanud patsiendist 140-l oli esmadiagnoositud ITP (ITP kestus < 3 kuud) ja 137-l püsiv ITP (ITP kestus ≥ 3 kuni ≤ 12 kuud). Patsiente, kes saavutasid püsiva trombotsütaarse ravivastuse, mis määratleti trombotsüütide arvuna ≥ 50 x 109/l vähemalt 6 nädalal 18. kuni 25. ravinädala jooksul, oli 50% (95% CI: 41,4%…58,6%) 140-st esmadiagnoositud ITP-ga patsiendist ja 55% (95% CI: 46,7%…64,0%) 137-st püsiva ITP-ga patsiendist. Trombotsütaarse ravivastusega ≥ 50 x 109/l aja protsendi mediaan oli 100,0% (70,3%; 100,0%) esmadiagnoositud ITP-ga patsientidel ja 93,5% (72,2%; 100,0%) püsiva ITP-ga patsientidel. Esmadiagnoositud ITP-ga patsientidest vajas päästeravimit 47,4% ja püsiva ITP-ga patsientidest 44,9%. Standardraviga võrdlevate uuringute tulemused eemaldamata põrnaga patsientidel

Uuring S4 (20060131) oli avatud, randomiseeritud 52-nädalane uuring, milles täiskasvanud uuritavatele manustati romiplostiimi või standardravi. Patsientidel oli ITP diagnoositud 2 (mediaan, vahemik 0,01…44,2) aastat enne uuringusse kaasamist. ITP-ga uuritavatel oli põrn eemaldamata ja trombotsüütide arv oli < 50 x 109/l. Romiplostiimi manustati 157 uuritavale subkutaanse süstina üks kord nädalas, alustades annusega 3 µg/kg, mida edaspidi kohandati uuringu vältel vahemikus 1…10 µg/kg, et hoida trombotsüütide arv vahemikus 50…200 x 109/l; 77 uuritavat said standardravi vastavalt raviasutuse ravipraktikale või ravijuhistele.

Splenektoomiat vajanud isikute osakaal oli 8,9% (14 uuritavat 157-st) romiplostiimi rühmas ja 36,4% (28 uuritavat 77-st) standardravi rühmas, mis teeb šansside suhteks (romiplostiim vs standardravi) 0,17 (95% CI: 0,08; 0,35).

Ebaõnnestunud raviga isikute osakaal oli 11,5% (18 uuritavat 157-st) romiplostiimi rühmas ja 29,9% (23 uuritavat 77-st) standardravi rühmas, mis teeb šansside suhteks (romiplostiim vs standardravi) 0,31 (95% CI: 0,15; 0,61).

Romiplostiimi rühma randomiseeritud 157 uuritavast kolmele ei manustatud romiplostiimi. 154 uuritaval, kellele manustati romiplostiimi, oli ravi mediaanne kestus 52,0 nädalat, vahemikus 2 kuni 53 nädalat. Kõige sagedamini manustatud nädalane annus oli vahemikus 3…5 µg/kg (vastavalt 25…75 protsentiil, mediaan 3 µg/kg).

Standardravi rühma randomiseeritud 77 uuritavast ei saanud 2 uuritavat standardravi. 75 uuritaval, kellele manustati vähemalt üks standradravi annus, oli standardravi mediaanne kestus 51 nädalat, vahemikus 0,4 kuni 52 nädalat.

Samaaegse lubatud ITP medikamentoosse ravi vähendamine

Mõlemas täiskasvanute platseebokontrolliga, topeltpimemeetodil teostatud uuringus lubati patsientidel, kes juba said ITP ravi (kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin) püsiva annustamisskeemi alusel, jätkata seda ravi kogu uuringu kestel. 21 splenektoomiata ja 18 splenektoomiaga patsienti said alguses uuringu ajal lisatud ITP ravimeid (peamiselt kortikosteroide). Kõigil (100%) splenektoomiaga patsientidel, kes said romiplostiimi, oli võimalik vähendada annust vähemalt 25% või lõpetada samaaegne medikamentoosne ITP ravi raviperioodi lõpuks, võrreldes 17%-ga platseebot saanud patsientidest. 73%-l splenektoomiata patsientidest, kes said romiplostiimi, oli võimalik vähendada annust vähemalt 25% või lõpetada samaaegne medikamentoosne ITP ravi raviperioodi lõpuks, võrreldes 50%-ga platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.5).

Verejooksud

Kogu ITP täiskasvanute kliinilise programmi raames täheldati pöördvõrdelist seost veritsusjuhtude ja trombotsüütide arvu vahel. Kõik kliiniliselt olulised (≥ 3. raskusaste) veritsusjuhud esinesid siis, kui trombotsüütide arv oli < 30 x 109/l. Kõik ≥ 2. raskusastme veritsusjuhud ilmnesid, kui trombotsüütide arv oli < 50 x 109/l. Romiplostiimiga ja platseeboga ravitud patsientidel ei täheldatud statistiliselt olulisi erinevusi verejooksude üldises esinemissageduses.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Nplate’ga läbi viidud uuringute tulemusi kuni üheaastaste laste kohta.

Romiplostiimi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringus. Uuring S5 (20080279) oli 24-nädalane 3. faasi romiplostiimravi uuring ja uuring S6 (20060195) oli 12-nädalane 1./2. faasi romiplostiimravi uuring (kuni 16 nädalat ravivastusega patsientidele, kes kaasati 4-nädalasse farmakokineetika hindamise perioodi).

Mõlemasse uuringusse kaasati ITP-ga (mis määratleti mõlemas uuringus kui kahel korral mõõdetud trombotsüütide arvu keskmine ≤ 30 x 109/l ja mitte kumbki näitaja > 35 x 109/l) lapsed (vanuses ≥ 1 aasta kuni < 18 aastat), sõltumata sellest, kas neil oli põrn eemaldatud.

Uuringus S5 juhuslikustati 62 uuritavat suhtes 2:1 saama ravi romiplostiimiga (n = 42) või platseebot (n = 20) ja kihistati vanuse järgi ühte 3-st kohordist. Romiplostiimi algannus oli 1 µg/kg ja annuseid kohandati, et säilitada trombotsüütide arvu (50…200 x 109/l). Kõige sagedamini kasutatud nädalane annus oli 3…10 µg/kg ja maksimaalne lubatud annus uuringus oli 10 µg/kg. Patsiendid said 24 nädala jooksul ühe subkutaanse süsti nädalas. 62 uuritavast oli 48 puhul ITP kestus > 12 kuu (32 uuritavale manustati romiplostiimi ja 16 uuritavale platseebot).

Esmane tulemusnäitaja oli püsiva ravivastuse määr, mis määratleti trombotsüütide arvuna ≥ 50 x 109/l vähemalt 6 nädalal 18-ndast kuni 25. ravinädalani. Ühtekokku saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem hulk patsiente romiplostiimi rühmas võrreldes platseeborühmaga (p = 0,0018). Kokku 22 uuritaval (52%) oli püsiv trombotsüütide ravivastus romiplostiimi rühmas, võrreldes 2 uuritavaga (10%) platseeborühmas: ≥ 1…< 6-aastased 38%-l versus 25%-l; ≥ 6…< 12-aastased 56%-l versus 11%-l; ≥ 12…< 18-aastased 56%-l vs 0%-l.

Uuritavate alarühmas, kellel ITP kestis > 12 kuu, oli samuti püsiva ravivastuse esinemissagedus oluliselt suurem romiplostiimi rühmas võrreldes platseeborühmaga (p = 0,0022). Kokku 17 uuritaval (53,1%) oli püsiv trombotsüütide ravivastus romiplostiimi rühmas võrreldes 1 uuritavaga (6,3%) platseeborühmas: ≥ 1…< 6-aastased 28,6%-l versus 25%-l; ≥ 6…< 12-aastased 63,6%-l versus 0%-l; ≥ 12…< 18-aastased 57,1%-l vs 0%-l.

Verejooksu episoodide liitnäitaja oli määratletud kliiniliselt olulise verejooksuna või päästeravimi kasutamisena kliiniliselt olulise verejooksu ärahoidmiseks 2. kuni25. ravinädalal. Kliiniliselt oluline verejooks määratleti vastavalt kõrvaltoimete terminoloogia üldiste kriteeriumite (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versioonile 3.0 kui ≥ 2 astme verejooks. Keskmine (SD) verejooksu episoodide liitnäitaja oli 1,9 (4,2) romiplostiimirühmas ja 4,0 (6,9) platseeborühmas, verejooksu episoodide mediaan (Q1, Q3) oli 0,0 (0, 2) romiplostiimirühmas ja 0,5 (0, 4,5) platseeborühmas. Uuritavate alarühmas, kellel ITP kestis > 12 kuud, oli keskmine (SD) verejooksu episoodide liitnäitaja 2,1 (4,7) romiplostiimirühmas ja 4,2 (7,5) platseeborühmas, verejooksu episoodide mediaan (Q1, Q3) oli 0,0 (0, 2) romiplostiimirühmas ja 0,0 (0, 4) platseeborühmas. Päästeravimi kasutamise statistiline esinemissagedus ei olnud oluline, seetõttu ei tehtud verejooksu episoodide liitnäitajale statistilist analüüsi.

Uuringus S6 juhuslikustati 22 uuritavat suhtes 3:1 saama ravi romiplostiimiga (n = 17) või platseebot (n = 5). Annuseid suurendati 2 µg/kg võrra iga 2 nädala järel ja trombotsüütide arvu sihtväärtus oli ≥ 50 x 109/l. Romiplostiimravi tulemusena saavutati statistiliselt oluliselt suurem trombotsütaarse vastuse esinemissagedus võrreldes platseeboga (p = 0,0008). Neist 22 uuritavast oli 17 puhul ITP kestus > 12 kuu (14 uuritavale manustati romiplostiimi ja 3 uuritavale platseebot). Romiplostiimravi tulemusena saavutati statistiliselt oluliselt suurem trombotsütaarse vastuse esinemissagedus võrreldes platseeboga (p = 0,0147).

Lapsi, kes olid eelnevalt läbinud romiplostiimi uuringu (k.a uuringu S5), oli lubatud kaasata uuringusse S7 (20090340), avatud jätku-uuringusse, mis hindab romiplostiimi pikaajalise manustamise ohutust ja efektiivsust trombotsütopeenilistel ITP-ga lastel. Kokku kaasati sellesse uuringusse 66 last, sh 54 uuritavat (82%), kes olid läbinud uuringu S5. Neist 65 uuritavat (98,5%) said vähemalt 1 annuse romiplostiimi. Ravi kestuse mediaan (Q1, Q3) oli 135,0 nädalat (95,0 nädalat, 184,0 nädalat). Nädala keskmise annuse mediaan (Q1, Q3) oli 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg, 8,79 µg/kg). Kõige sagedamini saadud annuse mediaan (Q1, Q3) uuritavatel oli 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg, 10,0 µg/kg). Neist 66 uuritavast oli 63 puhul ITP kestus > 12 kuu. Kõik 63 uuritavat said vähemalt 1 annuse romiplostiimi. Ravi kestuse mediaan (Q1, Q3) oli 138,0 nädalat (91,1 nädalat, 186,0 nädalat). Nädala keskmise annuse mediaan (Q1, Q3) oli 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg, 8,79 µg/kg). Kõige sagedamini saadud annuse mediaan (Q1, Q3) uuritavatel oli 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg, 10,0 µg/kg).

Uuringu kestel oli üldine trombotsütaarse vastuse esinemissagedus (1 või enam korda trombotsüütide arv ≥ 50 x 109/l ilma päästeravimita) 93,8% (n = 61) ja see oli sarnane kõigis vanuserühmades. Kõigi uuritavate trombotsütaarse vastuse kestuse mediaan (Q1, Q3) oli 30,0 kuud (13,0 kuud; 43,0 kuud) ja uuringus osalemise kestuse mediaan (Q1, Q3) oli 34,0 kuud (24,0 kuud; 46,0 kuud). Kõigi uuritavate trombotsütaarse vastusega kuude protsendi mediaan (Q1, Q3) oli 93,33% (67,57%; 100,00%) ja see oli sarnane kõigis vanuserühmades.

(Q1, Q3) oli 35,0 kuud (23,0 kuud; 47,0 kuud). Kõigi uuritavate trombotsütaarse vastusega kuude protsendi mediaan (Q1, Q3) oli 93,33% (67,57%; 100,00%) ja see oli sarnane kõigis vanuserühmades.

Kokku 31 uuritavat (47,7%) said uuringu ajal kaasuvat ITP ravi, sh 23 uuritavat (35,4%) manustasid päästeravimit ja 5 uuritavat (7,7%) kaasuvat ITP ravimit uuringuravi alguses. Kaasuva ITP ravi saavate uuritavate osakaal näitas uuringu jooksul vähenemistrendi: 30,8%-lt (1. kuni 12. nädalal) kuni < 20,0%-ni (13. kuni 240. nädalal) ja 0%-ni alates 240. nädalast kuni uuringu lõpuni.

Uuritavate alarühmas, kellel ITP kestis > 12 kuud, kasutasid uuringu ajal kaasuvat ITP ravi 29 uuritavat (46,0%), sh 21 uuritavat (33,3%) manustasid päästeravimit ja 5 uuritavat (7,9%) kaasuvat ITP ravimit uuringuravi alguses. Kaasuvat ITP ravi saavate uuritavate osakaal näitas uuringu jooksul vähenemistrendi: 31,7%-lt (1. kuni 12. nädalal) kuni < 20,0%-ni (13. kuni 240. nädalal) ja 0%-ni alates 240. nädalast kuni uuringu lõpuni.

Päästeravimit kasutanud uuritavate osakaal näitas uuringu jooksul vähenemistrendi: 24,6%-lt (1. kuni 12. nädalal) kuni < 13,0%-ni (13. kuni 216. nädalal) ja seejärel 0%-ni alates 216. nädalat kuni uuringu lõpuni. Samasugune langus päästeravimit kasutanud uuritavate osakaalus toimus alarühmas, kus ITP kestis > 12 kuud: 25,4%-lt (1. kuni 12. nädalal) kuni ≤ 13,1%-ni (13. kuni 216. nädalal) ja seejärel 0%-ni alates 216. nädalast kuni uuringu lõpuni.

Uuring S8 (20101221) oli pikaajaline mitmekeskuseline ühe ravirühmaga avatud 3 faasi uuring, mis viidi läbi 203 lapsel, kellel oli ITP diagnoos olnud vähemalt 6 kuud ja kes olid saanud varem vähemalt ühte ITP-ravi (välja arvatud romiplostiim) või kellele teised ravimid ei sobinud. Romiplostiimi manustati iga nädal subkutaanse süstina, alustades annusega 1 µg/kg, mida suurendati iga nädala järel kuni maksimaalse annuseni 10 µg/kg, et jõuda trombotsüütide arvu sihtväärtuseni vahemikus 50 x 109/l kuni 200 x 109/l. Patsientide vanuse mediaan oli 10 aastat (vahemik 1…17 aastat) ja ravi kestuse mediaan oli 155,9 (vahemik 8,0 kuni 163,0) nädalat.

Uuringus S8 hinnati romiplostiimravi saavatel ITP-ga lastel ka retikuliini ja kollageeni moodustumist ning kõrvalekaldeid luuüdis. Retikuliini- ja kollageenisisalduse hindamiseks kasutati kohandatud Bauermeisteri skaalat, luuüdi kõrvalekallete määramiseks tsütogeneetilist analüüsi ja in situ fluorestsentshübriidimist (FISH). Sõltuvalt kohordist, kuhu patsient uuringusse kaasamisel määrati, hinnati tema luuüdi retikuliini- ja kollageenisisalduse muutust, võrreldes ravieelsega uuringu alguses, kas 1 aasta (1. kohort) või 2 aasta (2. kohort) möödumisel. Kahte kohorti kuuluvast, kokku 79 patsiendist oli 1. kohordis 27 patsiendil 30-st (90%) ja 2. kohordis 36 patsiendil 49-st (73,5%) olemas hinnatav uuringuaegne luuüdi biopsia. Retikuliinkiudude moodustumise suurenemisest teatati 1. kohordis 18,5%-l (5 patsiendil 27-st) ja 2. kohordis 47,2%-l patsientidest (17 patsiendil 36-st). Mitte ühelgi patsiendil kummaski kohordis ei tekkinud kollageenfibroosi ega ITP haiguspildile mitteiseloomulikku luuüdi kõrvalekallet.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Romiplostiimi farmakokineetika hõlmab ümberpaiknemist sihtmärgi vahendusel, mida vahendavad eeldatavasti TPO retseptorid trombotsüütidel ja teistel trombopoeetilise rea rakkudel, nt megakarüotsüütidel.

Imendumine

varieerus patsienditi ja ei olnud korrelatsioonis manustatava annusega. Romiplostiimi tase seerumis oli pöördvõrdeline trombotsüütide hulgaga.

Jaotumine

Romiplostiimi jaotusruumala tervetel inimestel vähenes mittelineaarselt 122; 78,8 kuni 48,2 ml/kg pärast romiplostiimi veenisisest manustamist annuses vastavalt 0,3; 1,0 ja 10 μg/kg. Jaotusruumala mittelineaarne vähenemine on kooskõlas romiplostiimi seondumisega sihtmärkidega (megakarüotsüüdid ja trombotsüüdid), mis võivad küllastuda kõrgemate annuste kasutamisel.

Eritumine

Romiplostiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg ITP-ga patsientidel on vahemikus 1...34 päeva (mediaan 3,5 päeva).

Romiplostiimi eliminatsioon seerumist on osalt sõltuv TPO retseptorist trombotsüütidel. Selletõttu on konkreetse annusega seotud kontsentratsioon seerumis suure trombotsüütide arvuga patsientidel madal ja vastupidi. Teises ITP kliinilises uuringus ei täheldatud ravimi seerumkontsentratsioonide kumulatsiooni pärast romiplostiimi iganädalast manustamist (3 μg/kg) 6 nädalat.

Patsientide erirühmad

Romiplostiimi farmakokineetikat ei ole uuritud neeru- ja maksakahjustusega patsientidel. Vanus, kehakaal ja sugu ei mõjuta romiplostiimi farmakokineetikat ilmselt kliiniliselt olulisel määral.

Lapsed

Romiplostiimi farmakokineetilised andmed on kogutud kahest uuringust 21 ITP-ga lapselt. Uuringus S6 (20060195) oli romiplostiimi kontsentratsioon teada 17 uuritaval, kes manustasid annuseid vahemikus 1…10 µg/kg. Uuringus S7 (20090340) oli romiplostiimi kontsentratsioon teada 4 uuritaval (2 neist annusega 7 µg/kg ja 2 annusega 9 µg/kg). ITP-ga lastel oli romiplostiimi kontsentratsioon seerumis samas vahemikus ITP-ga täiskasvanutega, kes manustasid sarnases annusevahemikus romiplostiimi. Sarnaselt ITP-ga täiskasvanutele on lastel romiplostiimi farmakokineetika väga varieeruv ja ei ole usaldusväärne ega ennustatav. Andmed on siiski ebapiisavad selleks, et teha tähendusrikas kokkuvõte annuse ja vanuse mõju kohta romiplostiimi farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

1-kuulistes toksilisuse uuringutes rottide ja ahvidega täheldati erütrotsüütide arvu, hematokriti ja hemoglobiini vähest langust. Ilmnes ka leukotsüütide tootmist stimuleeriv toime, sest neutrofiilide, lümfotsüütide, monotsüütide ja eosinofiilide arv perifeerses veres tõusis pisut. Pikema kestusega loomkatses ahvidega puudus toime erütrotsüütide ja leukotsüütide reale, kui romiplostiimi manustati 6 kuud ning romiplostiimi manustamist vähendati kolmelt korralt nädalas ühele korrale. Lisaks ei mõjutanud romiplostiim 3. faasi uuringutes erütrotsüütide ja leukotsüütide rida, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Neutraliseerivate antikehade moodustumise tõttu vähenesid romiplostiimi farmakodünaamilised toimed rottidel sageli pikaajalisel manustamisel. Toksikokineetilised uuringud näitasid koostoime puudumist antikehadega mõõdetud kontsentratsioonides. Kuigi loomkatsetes uuriti ravimi suuri annuseid, ei ole võimalik ohutuse piire inimesel usaldusväärselt hinnata, kuna labori loomaliikide ja

inimese tundlikkus romiplostiimi farmakodünaamilisele toimele ja neutraliseerivate antikehade toimele on erinev.

Kartsinogeensus

Romiplostiimi võimalikku kartsinogeenset toimet ei ole hinnatud, mistõttu kartsinogeensuse risk inimesel ei ole teada.

Reproduktsioonitoksilisus

Kõigis arengu uuringutes moodustusid neutraliseerivad antikehad, mis võivad pärssida romiplostiimi toimet. Embrüofetaalse arengu uuringutes hiirte ja rottidega leiti emaslooma kehamassi langus ainult hiirtel. Hiirtel täheldati sagedamat loote implantatsioonijärgset surma. Sünnieelse ja -järgse arengu uuringus rottidega leiti tiinuse kestuse pikenemine ja veidi suurem perinataalne poegade suremus. On teada, et rottidel läbib romiplostiim platsentaarbarjääri ning võib üle kanduda emalt arenevale lootele ja stimuleerida loote trombotsüütide produktsiooni. Romiplostiimil ei ole täheldatud mõju rottide fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Sahharoos L-histidiin Soolhape (pH korrigeerimiseks) Polüsorbaat 20

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat. Pärast lahustamist: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C ja temperatuuril 2 °C...8 °C 24 tundi valguse eest kaitstult ja originaalviaalis.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui koheselt ei kasutata, vastutab kasutaja kasutusaegse kõlblikkusaja ja tingimuste eest, mis ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 25 °C või 24 tundi külmkapis (2 °C...8 °C) valguse eest kaitstult.

Pärast lahjendamist: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C, kui lahjendatud toodet hoida ühekordselt kasutatavas süstlis või 4 tundi külmkapis (2 °C...8 °C) originaalviaalis.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega ületa tavaliselt 4 tundi temperatuuril kuni 25 °C ühekordselt kasutatavas süstlis või 4 tundi külmkapis (2 °C...8 °C) originaalviaalis valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C).

Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. Võib külmkapist välja võtta kuni 30 ööpäevaks, kui hoida originaalpakendis toatemperatuuril (kuni 25 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuseline viaal (I tüüpi läbipaistev klaas) korgiga (klorobutüülkumm), kattega (alumiinium) ja rebitava kaanega (polüpropüleen). 125 µg viaali kaas on beež, 250 µg viaali kaas on punane ja 500 µg viaali kaas on sinine.

Karbis on 1 või 4 viaali romiplostiimiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahustamine

Nplate on steriilne, kuid ilma säilitusaineteta ravimpreparaat ning on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Nplate’i tuleb lahustada aseptika reegleid järgides.

Nplate 125 mikrogrammi süstelahuse pulber

Nplate 125 mikrogrammi süstelahuse pulber tuleb lahustada 0,44 ml steriilse süsteveega, mille tulemuseks on manustatav maht 0,25 ml. Iga viaal sisaldab ületäitena lisakogust, mis tagab 125 µg romiplostiimi manustamise (vt allpool viaalide sisu tabelit).

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber tuleb lahustada 0,72 ml steriilse süsteveega, mille tulemuseks on manustatav maht 0,5 ml. Iga viaal sisaldab ületäitena lisakogust, mis tagab 250 µg romiplostiimi manustamise (vt allpool viaalide sisu tabelit). Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber

Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber tuleb lahustada 1,2 ml steriilse süsteveega, mille tulemuseks on manustatav maht 1 ml. Iga viaal sisaldab ületäitena lisakogust, mis tagab 500 µg romiplostiimi manustamise (vt allpool viaalide sisu tabelit).

Viaalide sisu:

Nplate’i Kogu viaali Steriilse Manustatav Lõppkontsentratsioon ühekordseks romiplostiimi süstevee ravim ja selle kasutamiseks sisaldus mahuline mahuline kogus mõeldud kogus viaal 125 µg 230 µg + 0,44 ml = 125 µg 0,25 ml-s 500 µg/ml 250 µg 375 µg + 0,72 ml = 250 µg 0,50 ml-s 500 µg/ml 500 µg 625 µg + 1,20 ml = 500 µg 1,00 ml-s 500 µg/ml

Ravimi lahustamiseks tohib kasutada ainult steriilset süstevett. Ravimi lahustamiseks ei tohi kasutada naatriumkloriidi lahuseid ega bakteriostaatilist süstevett.

Süstevesi tuleb süstida viaali. Viaali sisu võib lahustamise ajal õrnalt keerutada ja üles-alla pöörata. Viaali ei tohi tugevalt raputada ega loksutada. Tavaliselt võtab Nplate’i lahustamine aega kuni 2 minutit. Enne manustamist peab lahust visuaalselt kontrollima sademe esinemise ja värvuse muutuste suhtes. Valmislahus peab olema selge ja värvitu ning seda ei tohi manustada, kui täheldatakse sadet ja/või värvuse muutust.

Lahustatud ravimi säilitustingimusi vt lõik 6.3.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahjendamine (on vajalik, kui arvutatud individuaalne patsiendi annus on väiksem kui 23 µg)

Rimoplostiimi esialgne lahustamine määratud koguse steriilse süsteveega annab kõigi viaali suuruste korral tulemuseks kontsentratsiooni 500 µg/ml. Kui arvutatud individuaalne patsiendi annus on väiksem kui 23 µg (vt lõik 4.2), on täpse mahu tagamiseks vajalik täiendav lahjendamine säilitusainevaba steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega kuni kontsentratsioonini 125 µg/ml (vt tabel allpool).

Lahjendamise juhised:

Nplate’i ühekordseks Lisage see kogus säilitusainevaba steriilset Kontsentratsioon pärast kasutamiseks mõeldud naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust lahjendamist viaal lahustatud viaali 125 µg 1,38 ml 125 µg/ml 250 µg 2,25 ml 125 µg/ml 500 µg 3,75 ml 125 µg/ml

Lahjendamiseks tohib kasutada ainult säilitusainevaba steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Lahjendamiseks ei tohi kasutada dekstroosi (5%) vees või steriilset süstevett. Ühtegi teist lahjendit ei ole testitud.

Säilitamistingimused pärast lahustatud toote lahjendamist: vt lõik 6.3.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/497/009 EU/1/08/497/010 EU/1/08/497/001 EU/1/08/497/003 EU/1/08/497/002 EU/1/08/497/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. veebruar 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. detsember 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Romiplostiimi toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogiaga Escherichia coli’s (E.coli).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti (süstelahuse pulber).

Pulber on valge. Lahusti on selge värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nplate on näidustatud esmase immuuntrombotsütopeenia (ITP) raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immuunglobuliinid; vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab toimuma hematoloogiliste haiguste ravis pädeva arsti järelevalve all.

Annustamine

Nplate’i manustatakse üks kord nädalas subkutaanse süstena.

Algannus

Romiplostiimi algannus on 1 µg/kg tegeliku kehakaalu kohta.

Annuse arvutamine

Algannus või Kaal* (kg) x annus μg/kg = individuaalne patsiendi annus (μg) järgnevad annused üks kord nädalas: Manustatav maht: 1 ml Näide: 75 kg patsiendil alustatakse romiplostiimi manustamist 1 µg/kg. *Romiplostiimi annuse arvut amiseks peab alati kasutama tegelikku kehakaalu ravi alguses. Hilisemad annuse kohandamised põhinevad ainult trombotsüütide arvu muutusel ja need teostatakse 1 µg/kg kaupa (vt tabel allpool). Annuse kohandamine Annus tuleb arvutada isiku tegeliku kehakaalu alusel ravi alguses. Romiplostiimi iganädalane annus peab suurenema 1 µg/kg kaupa, kuni patsiendi trombotsüütide arvuks saavutatakse ≥ 50 x 109/l. Trombotsüütide arvu peab kontollima iga nädal, kuni on saavutatud stabiilne trombotsüütide arv (≥ 50 x 109/l vähemalt 4 nädala jooksul, annust kohandamata). Seejärel kontrollitakse trombotsüütide arvu korra kuus. Maksimaalset annust 10 µg/kg üks kord nädalas ei tohi ületada.

Kohandage annust järgmiselt:

Trombotsüütide arv (x 109/l) < 50 Suurendage annust üks kord nädalas 1 µg/kg võrra > 150 kaks nädalat järjest > 250 Individuaalselt varieeruva trombotsüütide ravivastuse tõttu võib annuse vähendamisel või ravi katkestamisel trombotsüütide arv mõnedel patsientidel järsult langeda allapoole 50 x 109/l. Sellistel juhtudel võib kliinilise põhjendatuse korral vastavalt arsti hinnangule kaaluda kõrgemaid trombotsüütide arvu piirväärtusi annuse vähendamiseks (200 x 109/l) ja ravi katkestamiseks (400 x 109/l).

Ravi katkestamine

Ravi romiplostiimiga tuleb katkestada, kui pärast neljanädalast ravi maksimaalse romiplostiimi annusega 10 µg/kg nädalas ei tõuse trombotsüütide arv piisavale tasemele, et hoida ära kliiniliselt ohtlikku verejooksu. Patsiente tuleb perioodiliselt kliiniliselt hinnata ja ravi jätkamise otsustab raviarst individuaalsel alusel. Eemaldamata põrnaga patsientidel peab hindama splenektoomia näidustatust. Pärast ravi katkestamist on trombotsütopeenia taasteke tõenäoline (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Lapsed

Romiplostiim 250/500 µg süstelahuse pulbri ja lahusti, mida kasutatakse ka iseseisvaks manustamiseks sobivatel täiskasvanud patsientidel, efektiivsus ja ohutus patsientidel vanuses kuni 18 aastat ei ole kindlaks tehtud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed ei tohi ravimit iseseisvalt manustada. Andmed puuduvad.

Sellele populatsioonile võivad manustamiseks paremini sobida teised ravimvormid/tugevused.

Maksakahjustusega patsiendid

Kui romiplostiimi kasutamine on vajalik, peab hoolikalt jälgima trombotsüütide arvu, et minimeerida trombemboolsete tüsistuste riski.

Neerukahjustusega patsiendid

Nendes populatsioonides ei ole kliinilisi uuringuid tehtud. Nplate’i peab nendes populatsioonides kasutama ettevaatlikult.

Manustamisviis

Subkutaanne. Pärast pulbri lahustamist manustatakse Nplate’i süstelahust subkutaanselt. Süstitava lahuse maht võib olla väga väike. Nplate’i ettevalmistamisel peab olema ettevaatlik annuse arvutamisel ja lahustamisel õige süstevee kogusega. Peab olema eriti ettevaatlik, et subkutaanseks manustamiseks tõmmatakse viaalist süstlasse õige kogus Nplate’i; selleks peab kasutama 0,01 ml gradueeringuvahemikuga süstalt.

Patsiendid, kelle trombotsüütide arv on stabiilselt ≥ 50 x 109/l vähemalt 4 nädalat ilma annust kohandamata, võivad raviarsti otsusel manustada Nplate’i lahust iseseisvalt. Nplate’i iseseisvaks manustamiseks kõlbulikud patsiendid peavad saama manustamiskoolituse.

Pärast esimest 4 nädalat iseseisvat manustamist tuleb patsienti jälle kontrollida Nplate’i lahustamise ja manustamise ajal. Ainult need patsiendid, kes tõendavad oma võimekust ravimit lahustada ja iseseisvalt manustada, võivad seda jätkata.

Ravimpreparaadi lahustamise ja manustamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või E. coli valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Trombotsütopeenia taasteke ja veritsus pärast ravi katkestamist

Retikuliini hulga suurenemine luuüdis

Trombootilised/trombemboolsed tüsistused

Ravivead

Nplate’iga ravitavatel patsientidel on teatatud ravivigadest, sealhulgas üle- ja alaannustamisest; annuse arvutamise ja kohandamise juhiseid peab järgima (vt lõik 4.2).

Olemasolevate müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) progresseerumine

Positiivne riski/kasu suhe on kindlaks tehtud ainult ITP-ga seotud trombotsütopeenia ravis romiplostiimiga (vt lõik 4.1) ja romiplostiimi ei tohi kasutada muude kliiniliste seisunditega seotud trombotsütopeenia korral.

Kliinilistes uuringutes täheldati MDS-iga patsientide ravimisel romiplostiimiga blastsete rakkude arvu transitoorse tõusu juhte ja MDS-i progresseerumist ägedaks müeloidseks leukeemiaks. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus peatati MDS-iga uuritavate ravi romiplostiimiga enneaegselt haiguse AML-iks progresseerumiste arvulise ülekaalu ja tsirkuleerivate blastsete rakkude arvu suurenemise tõttu üle 10%-l romiplostiimiga ravitud patsientidel. MDS-i AML-iks progresseerumise täheldatud juhtude hulgas oli haiguse AML-iks progresseerumise tõenäosus suurem patsientidel, kelle haigus lähteseisundis vastas RAEB-1 klassifikatsioonile, võrreldes madalama riskiga MDS-iga patsientidega.

Romiplostiimi ei tohi kasutada MDS-ist põhjustatud trombotsütopeenia või mistahes ITP-st erineval põhjusel tekkinud trombotsütopeenia raviks, välja arvatud kliinilistes uuringutes.

Ravivastuse kadumine romiplostiimile

Romiplostiimi toime punavere- ja valgevererakkudele Mittekliinilistes toksikoloogiauuringutes (rotid ja ahvid) on täheldatud kõikumisi punavererakkude arvus (langus) ja valgevererakkude arvus (tõus) nagu ka ITP-ga patsientidel. Kaasuvad aneemia ja leukotsütoos (4 nädala jooksul) võivad patsientidel tekkida sõltumata sellest, kas põrn on eemaldatud, kuid neid on täheldatud sagedamini eemaldatud põrnaga patsientidel. Romiplostiimiga ravitavatel patsientidel peab kaaluma nende näitajate jälgimist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Romiplostiimi võimalikud koostoimed samaaegselt manustatavate ravimitega, tulenevalt seondumisest vereplasma valkudega, ei ole teada.

jäetakse need ära, peab jälgima trombotsüütide arvu, vältimaks selle langust allapoole soovitatud vahemikku (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Romiplostiimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud, et romiplostiim läbib platsentat ja suurendab trombotsüütide arvu lootel. Loomkatsetes ilmnes ka implantatsioonijärgne tiinuse katkemine ning järglasisendite suremus sünnijärgselt (vt lõik 5.3).

Romiplostiimi ei soovitata raseduse ajal ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Fertiilsus

Andmeid mõjust fertiilsusele ei ole.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nplate’il on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kliinilistes uuringutes kogesid mõned patsiendid kergeid või mõõdukaid mööduvaid pööritushooge.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

4 kontrollitud ja 5 kontrollimata kliinilises uuringus osalenud kõikide romiplostiimi saanud täiskasvanud, ITP-ga patsientide analüüsi põhjal oli romiplostiimiga ravitud uuritavatel kõikide kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 91,5% (248/271). Uuritavate keskmine kokkupuude romiplostiimiga oli 50 nädalat. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed, mis võivad tekkida ravi ajal Nplate’iga, on muuhulgas trombotsütopeenia taasteke ja veritsemine pärast ravi lõpetamist, retikuliini sisalduse suurenemine luuüdis, trombootilised ja trombemboolsed tüsistused, ravivead ja olemasoleva MDS progresseerumine AML-iks. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid ülitundlikkusreaktsioonid (sh lööbe, urtikaaria ja angioödeemi juhud) ja peavalu.

Kõrvaltoimete tabel

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt organsüsteemi klass Infektsioonid ja Ülemiste Gastroenteriit Gripp infestatsioonid hingamisteede Farüngiit*** Paikne infektsioon Hea-, pahaloomulised Hulgimüeloom ja täpsustamata Müelofibroos kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Luuüdi häire* Aplastiline aneemia häired Trombotsütopeenia* Luuüdi puudulikkus Immuunsüsteemi Ülitundlikkus** Angioödeem häired Ainevahetus- ja Alkoholitalumatus toitumishäired Anoreksia Psühhiaatrilised Insomnia Depressioon häired Ebanormaalsed unenäod Närvisüsteemi häired Peavalu Peapööritus Kloonus Silma kahjustused Konjunktiivi verevalumid Kõrva ja labürindi Vertiigo kahjustused Südame häired Palpitatsioon Müokardiinfarkt Vaskulaarsed häired Õhetus Hüpotensioon

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt organsüsteemi klass Respiratoorsed, Orofarüngeaalne Kopsuarteri Köha rindkere ja valu*** trombemboolia* Rinorröa mediastiinumi häired Neelukuivus Seedetrakti häired Ülakõhuvalu*** Iiveldus Oksendamine Maksa ja sapiteede Portaalveenitromboos häired Transaminaaside tõus Naha ja nahaaluskoe Sügelus Alopeetsia kahjustused Ekhümoos Fotosensitiivsusreaktsioon Lihaste, luustiku ja Artralgia Lihasjäikus sidekoe kahjustused Müalgia Lihasnõrkus Neerude ja kuseteede Valk uriinis häired Reproduktiivse Tupeverejooks süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Väsimus Süstekoha verevalum manustamiskoha Perifeerne ödeem Valu rindkeres reaktsioonid Gripisarnane haigus Ärrituvus

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt organsüsteemi klass Uuringud Vererõhu tõus Vigastus, mürgistus ja Põrutus protseduuri tüsistused * Vt lõik 4.4. ** Ülitundlikkusreaktsioonid hõlmavad lööbe, urtikaaria ja angioödeemi juhte. *** Täiendavad kõrvaltoimed, mida täheldati laste uuringutes. **** Täiendavad kõrvaltoimed, mida täheldati täiskasvanud patsientidel, kellel ITP oli kestnud kuni 12 kuud. Täiskasvanud, kellel ITP on kestnud kuni 12 kuud

Romiplostiimi ohutusprofiil oli sarnane kõigil täiskasvanud patsientidel ega sõltunud ITP kestusest. Täpsemalt hõlmas ITP kestusega ≤ 12 kuud (n = 311) kompleksanalüüs 277 täiskasvanud patsienti, kellel ITP oli kestnud ≤ 12 kuud ja kes said vähemalt ühe annuse romiplostiimi, 9 ITP-uuringust (vt ka lõik 5.1). Selles kompleksanalüüsis ilmnesid romiplostiimravi saanud kuni 12 kuud kestnud ITP-ga patsientidel järgmised kõrvaltoimed (esinemissagedus vähemalt 5% ja vähemalt 5% sagedamini Nplate’i kasutamisel võrreldes platseebo või tavaraviga), mida aga ei täheldatud täiskasvanud patsientidel, kelle ITP kestus oli > 12 kuud: bronhiit, sinusiit (teatati sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10)).

Lapsed

Laste uuringutes raviti romiplostiimiga 282-t ITP-ga last kahes kontrolliga ja kolmes kontrollrühmata kliinilises uuringus. Ravimiga kokkupuute kestuse mediaan oli 65,4 nädalat. Üldine ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanutel nähtuga. Kõrvaltoimed lastel pärinevad kõigist laste ITP juhuslikustatud ohutusandmete kogumitest (2 kontrolliga kliinilist uuringut) ja laste ITP ohutusandmete kogumitest (2 kontrolliga ja 3 kontrollrühmata kliinilist uuringut), kus kõrvaltoime tekkesagedus uuritava kohta oli romiplostiimirühmas vähemalt 5% kõrgem kui platseeboga ning tekkesagedus uuritava kohta oli romiplostiimiga ravitud isikutel vähemalt 5%.

Orofarüngeaalne valu, ülakõhuvalu, riniit, farüngiit, konjunktiviit, kõrvapõletik, sinusiit ja perifeerne turse olid täiendavad kõrvaltoimed laste uuringutes, võrreldes täiskasvanutel täheldatutega.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lisaks arvati alljärgnevalt loetletud kõrvaltoimed olevat seotud romiplostiimiga.

Verejooksud

trombotsüütide arv oli < 30 x 109/l. Kõik ≥ 2. raskusastme veritsusjuhud ilmnesid, kui trombotsüütide arv oli < 50 x 109/l. Veritsusjuhtude üldine tekkesagedus Nplate’iga ravitud ja platseebot saanud patsientide vahel ei erinenud statistiliselt olulisel määral.

Laste 3. faasi uuringus oli verejooksu episoodide liitnäitaja keskmine arvväärtus (SD) romiplostiimi rühmas 1,9 (4,2) ja platseeborühmas 4,0 (6,9); vt lõik 5.1.

Trombotsütoos

Trombotsütoos tekkis lastel aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), esinemissagedus uuritavatel oli 1 (0,4%). ≥ 3. raskusastme ehk raske trombotsütoosi esinemissagedus oli 1 (0,4%).

Trombotsütopeenia pärast ravi lõpetamist

Olemasolevate müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) progresseerumine

Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus peatati MDS-iga uuritavate ravi romiplostiimiga enneaegselt haiguse AML-iks progresseerumiste arvulise ülekaalu ja tsirkuleerivate blastsete rakkude arvu mööduva suurenemise tõttu romiplostiimiga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanutega. MDS-i AML-iks progresseerumise täheldatud juhtude hulgas oli haiguse AML-iks progresseerumise tõenäosus suurem patsientidel, kelle haigus lähteseisundis vastas RAEB-1 klassifikatsioonile (vt lõik 4.4). Üldine elulemus oli platseeboga sarnane. Retikuliini hulga suurenemine luuüdis

Kliinilistes uuringutes katkestati romiplostiimi manustamine 4 patsiendil 271-st retikuliini ladestumise tõttu luuüdis. Lisaks leiti 6 patsiendil retikuliini luuüdi biopsial (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Nagu kõigi terapeutiliste valkudega, on immunogeensus võimalik. Kliinilistes uuringutes täiskasvanud, ITP-ga patsientidega uuriti romiplostiimi- ja TPO-vastaseid antikehi. Antikehi romiplostiimile leiti 5,7%-l (60/1046) uuritavatest ja TPO-le 3,2%-l (33/1046) uuritavatest; ainult 4 uuritaval oli tegemist neutraliseerivate antikehadega romiplostiimile, kuid need ei ristreageerinud endogeense TPO-ga. Uuringu viimasel ajahetkel oli neist 4 uuritavast 2-l neutraliseerivate antikehade leid negatiivne (ajutine positiivne) ning 2 uuritaval jäi leid positiivseks (püsivad antikehad). Ravieelselt leiti antikehi romiplostiimile 3,3%-l (35/1046) ja TPO-le 3,0%-l (31/1046) juhtudest.

Laste uuringutes leiti romiplostiimivastaseid antikehi mistahes ajahetkel 9,6%-l patsientidest (27/282). Neist 27 uuritavast 2-l olid mitteneutraliseerivad antikehad romiplostiimile olemas juba ravieelselt. Lisaks tekkisid 2,8%-l (8/282) uuritavatest ravi ajal neutraliseerivad antikehad romiplostiimile. Kokku oli 3,9%-l (11/282) uuritavatest antikehi TPO-le millal tahes romiplostiimravi ajal. Neist 11 uuritavast 2-l olid mitteneutraliseerivad antikehad TPO-le olemas juba ravieelselt. Ühel uuritaval (0,35%) saadi uuringu ajal pärast ravi alustamist TPO-vastastele neutraliseerivatele antikehadele nõrgalt positiivne tulemus (romiplostiimivastaste antikehade analüüsi tulemus oli püsivalt negatiivne), kuigi ravieelne tulemus oli negatiivne. Uuritaval tekkis ajutine antikehavastus TPO-vastastele neutraliseerivatele antikehadele, kuid uuringuperioodi viimasel ajahetkel tehtud analüüsi tulemus oli negatiivne.

Turuletulekujärgsetesse registriuuringutesse kaasati 19 kinnitatud diagnoosiga last. Pärast ravi lõppu esines antikehi romiplostiimile 16%-l (3/19) patsientidest, neist 5,3%-l (1/19) olid romiplostiimi neutraliseerivad antikehad. TPO-vastaseid antikehi ei tuvastatud. Sellesse uuringusse kaasati kokku 184 täiskasvanud patsienti, kellest oli ravijärgselt antikehi romiplostiimile 3,8%-l (7/184), neist 0,5%-l (1/184) romiplostiimi neutraliseerivad antikehad. 2,2%-l (4/184) täiskasvanud patsientidest tekkisid mitteneutraliseerivad antikehad TPO-le.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained; ATC-kood: B02BX04

Toimemehhanism

Romiplostiimi aminohapete järjestus ei ole homoloogne endogeense TPO-ga. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes ei ristreageerinud romiplostiimivastased antikehad endogeense TPO-ga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Romiplostiimi ohutust ja efektiivsust on hinnatud kuni 3-aastase pideva ravi käigus. Kliinilistes uuringutes oli romiplostiimravi tulemuseks annusest sõltuv trombotsüütide arvu suurenemine. Trombotsüütide maksimaalse arvuni jõudmiseks kuluv aeg on ligikaudu 10...14 päeva, sõltumata annusest. Pärast romiplostiimi ühekordset subkutaanset manustamist ITP-ga patsientidele annuses 1...10 μg/kg oli maksimaalne trombotsüütide arv 1,3...14,9 korda suurem kui enne manustamist 2...3-nädalase perioodi jooksul ning ravivastus oli patsienditi varieeruv. Enamusel ITP-ga patsientidest, kellele manustati romiplostiimi 6 nädala vältel iganädalase annusena 1 või 3 μg/kg, oli trombotsüütide arv vahemikus 50...450 x 109/l. ITP kliinilistes uuringutes romiplostiimi saanud 271 patsiendist 55 (20%) olid vähemalt 65-aastased ja 27 (10%) vähemalt 75-aastased. Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud üldist erinevust ohutuses ja efektiivsuses vanemate ja nooremate patsientide vahel.

Platseebokontrolliga olulise tähtsusega uuringute tulemused

Uuringus S1 (20030212) hinnati eemaldamata põrnaga patsiente, kes ei talunud eelnevat ravi või kelle ravivastus eelnevale ravile oli ebapiisav. Patsientidel oli diagnoositud ITP 2,1 (mediaan, vahemik 0,1…31,6) aastat enne uuringusse kaasamist. Patsiendid olid enne uuringut saanud 3 ITP ravi (mediaan, vahemik 1...7). Eelnevate ravide hulka kuulusid kortikosteroidid (90% kõigist patsientidest), immuunglobuliinid (76%), rituksimab (29%), tsütotoksilised ravimid (21%), danasool (11%) ja asatiopriin (5%). Patsientide trombotsüütide arvu mediaan uuringusse kaasamisel oli 19 x 109/l.

Mõlemad uuringud olid ülesehituselt sarnased. Patsiendid (≥ 18-aastased) randomiseeriti suhtes 2:1 saama romiplostiimi algannust 1 μg/kg või platseebot. Patsiendid said 24 nädala jooksult ühe subkutaanse süsti nädalas. Annust kohandati trombotsüütide arvu säilitamiseks (50...200 x 109/l). Mõlemas uuringus oli efektiivsus määratletud püsiva trombotsütaarse vastuse saavutanud patsientide osakaalu suurenemisena. Keskmise nädalase annuse mediaan splenektoomiaga patsientidel oli 3 μg/kg ja splenektoomiata patsientidel 2 μg/kg. Mõlemas uuringus saavutati kestev trombotsütaarne ravivastus oluliselt suuremal osal romiplostiimi saanud patsientidest, võrreldes platseebot saanutega. Platseebokontrolliga uuringutes säilitas romiplostiim 50%...70%-l patsientidest pärast esimest 4 nädalat trombotsüütide arvu tasemel ≥ 50 x 109/l 6-kuulise raviperioodi jooksul. Platseeborühmas saavutas 6-kuulise ravi jooksul trombotsüütide arvu ravivastuse 0%...7% patsientidest. Järgnevalt on esitatud põhiliste efektiivsuse tulemusnäitajate kokkuvõte.

Platseebokontrolliga uuringute olulisemate efektiivsustulemuste kokkuvõte

Romiplostiim Platseebo Romiplostiim Platseebo Romiplostiim Platseebo Püsiva trombo- tsütaarse vastusega 25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%) patsientide arv (%)a (95% (0%, (45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) usaldusvahemik) 13%) p-väärtus < 0,0001 0,0013 < 0,0001 Üldise trombo- tsütaarse vastusega 36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%) patsientide arv (%)b (95% (2%, (74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) usaldusvahemik) 20%) p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Trombo- tsütaarse vastuse keskmine kestus nädalatesc (SD) 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2,5 p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Päästvat ravi vajavate patsientide arv (%)d (95% (38%, (34%, (43%, usaldusvahemik) 82%) 78%) 74%) p-väärtus 0,001 0,0175 < 0,0001 Trombo- tsütaarse vastusega patsientide 21 (51%) 0 (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%) 0 (0%) arv (%) stabiilse annuse korrale (95% (35%, 67%) (0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%) usaldusvahemik) p-väärtus 0,0001 0,0046 < 0,0001 a Püsiv trombotsütaarne vastus oli määratletud iganädalase trombotsüütide arvuna ≥ 50 x 109/l 6 või enamal korral 18. kuni 25. uuringunädalal päästvat ravi kasutamata. b Üldine trombotsütaarne vastus oli määratletud püsiva või mööduva trombotsütaarse vastuse saavutamisena. Mööduva trombotsütaarse vastusena määratleti iganädalast trombotsüütide arvu ≥ 50 x 109/l vähemalt 4 korral 2. kuni 25. uuringunädalal, kuid ilma püsiva trombotsütaarse vastuseta. Patsiendil võib iganädalast vastust mitte esineda 8 nädala jooksul pärast päästeravimite saamist. c Trombotsütaarse vastuse kestusena määratletakse nädalate arvu, kus trombotsüütide arv on ≥ 50 x 109/l 2. kuni 25. uuringunädala jooksul. Patsiendil võib iganädalast vastust mitte esineda 8 nädala jooksul pärast päästeravimite saamist.

d Päästev ravi oli määratletud kui mis tahes ravi, mida manustati trombotsüütide arvu tõstmiseks. Päästeravimeid vajanud patsiente ei arvestatud püsiva trombotsütaarse vastuse hulka. Uuringus lubatud päästeravimiteks olid IVIG, trombotsüütide ülekanded, anti-D immuunglobuliin ja kortikosteroidid. e Stabiilse annusena määratleti annust, mis jäi viimase 8 ravinädala jooksul piiridesse ± 1 µg/kg.

Esmadiagnoositud püsiva ITP-ga täiskasvanud patsientidel läbi viidud uuringute tulemused

ITP diagnoosimise ja uuringusse kaasamise vahele jääva aja mediaan oli 2,2 (vahemik 0,1...6,6) kuud. 60%-l patsientidest (n = 45) oli ITP kestnud < 3 kuud ja 40%-l (n = 30) ≥ 3 kuud. Sõelumisel oli trombotsüütide arvu mediaan 20 x 109/l. Varem oli neil ITP-d ravitud kortikosteroidide, immuunglobuliinide ja anti-D immuunglobuliiniga. Patsientidel, kellel juba raviti ITP-d püsiva raviskeemi alusel, lubati seda ravi jätkata ka uuringu kestel. Päästeravimid (st kortikosteroidid, IVIG, trombotsüütide ülekanded, anti-D immuunglobuliin, dapsoon, danasool ja asatiopriin) olid lubatud.

Uuringusse 20080435 kaasatud 75 patsiendist 70 (93%) saavutasid 12-kuulise raviperioodi jooksul ravivastusena trombotsüütide arvu ≥ 50 x 109/l. Keskmine trombotsütaarse ravivastusega kuude arv 12-kuulise raviperioodi jooksul oli 9,2 (95% CI: 8,3; 10,1) kuud; mediaan oli 11 (95% CI: 10; 11) kuud. Kaplani-Meieri meetodil saadud aja mediaan esimese trombotsüütide ravivastuseni oli 2,1 nädalat (95% CI: 1,1; 3,0). Ilma ravita remissioon, mis määratleti kui trombotsüütide arvu püsimine ≥ 50 x 109/l vähemalt 6 kuu jooksul ilma romiplostiimi ega ühtegi teist ITP-ravimit (ei kaasuvat ega päästeravimit) võtmata, säilis 24 (32%) patsiendil; mediaanaeg, mille jooksul saavutati kõigi trombotsüütide näitude püsimine tasemel ≥ 50 x 109/l vähemalt 6 kuu jooksul, oli 27 nädalat (vahemik 6...57). Efektiivsuse kompleksanalüüs hõlmas 277 täiskasvanud patsienti, kellel ITP oli kestnud ≤ 12 kuud ja kes said vähemalt ühe annuse romiplostiimi, 9 ITP-uuringust (sealhulgas uuring S3). Neist 277-st romiplostiimravi saanud patsiendist 140-l oli esmadiagnoositud ITP (ITP kestus < 3 kuud) ja 137-l püsiv ITP (ITP kestus ≥ 3 kuni ≤ 12 kuud). Patsiente, kes saavutasid püsiva trombotsütaarse ravivastuse, mis määratleti trombotsüütide arvuna ≥ 50 x 109/l vähemalt 6 nädalal 18. kuni 25. ravinädala jooksul, oli 50% (95% CI: 41,4%...58,6%) 140-st esmadiagnoositud ITP-ga patsiendist ja 55% (95% CI: 46,7%...64,0%) 137-st püsiva ITP-ga patsiendist. Trombotsütaarse ravivastusega ≥ 50 x 109/l aja protsendi mediaan oli 100,0% (70,3%; 100,0%) esmadiagnoositud ITP-ga patsientidel ja 93,5% (72,2%; 100,0%) püsiva ITP-ga patsientidel. Esmadiagnoositud ITP-ga patsientidest vajas päästeravimit 47,4% ja püsiva ITP-ga patsientidest 44,9%.

Standardraviga võrdlevate uuringute tulemused eemaldamata põrnaga patsientidel

Uuring S4 (20060131) oli avatud, randomiseeritud 52-nädalane uuring, milles uuritavatele manustati romiplostiimi või standardravi. Patsientidel oli diagnoositud ITP ligikaudu 2 (mediaan, vahemik 0,01...44,2) aastat enne uuringusse kaasamist. ITP-ga uuritavatel oli põrn eemaldamata ja trombotsüütide arv oli < 50 x 109/l. Romiplostiimi manustati 157 uuritavale subkutaanse süstina üks kord nädalas, alustades annusega 3 µg/kg, mida edaspidi kohandati uuringu vältel vahemikus 1…10 µg/kg, et hoida trombotsüütide arv vahemikus 50…200 x 109/l; 77 uuritavat said standardravi vastavalt raviasutuse ravipraktikale või ravijuhistele.

Samaaegse lubatud ITP medikamentoosse ravi vähendamine

Mõlemas platseebokontrolliga topeltpimemeetodil teostatud uuringus lubati patsientidel, kes juba said ITP ravi (kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin) püsiva annustamisskeemi alusel, jätkata seda ravi kogu uuringu kestel. 21 splenektoomiata ja 18 splenektoomiaga patsienti said alguses uuringu ajal lisatud ITP ravimeid (peamiselt kortikosteroide). Kõigil (100%) splenektoomiaga patsientidel, kes said romiplostiimi, oli võimalik vähendada annust vähemalt 25% või lõpetada samaaegne medikamentoosne ITP ravi raviperioodi lõpuks, võrreldes 17%-ga platseebot saanud patsientidest. 73%-l splenektoomiata patsientidest, kes said romiplostiimi, oli võimalik vähendada annust vähemalt 25% või lõpetada samaaegne medikamentoosne ITP ravi raviperioodi lõpuks, võrreldes 50%-ga platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.5).

Verejooksud

Kogu ITP kliinilise programmi raames täheldati pöördvõrdelist seost veritsusjuhtude ja trombotsüütide arvu vahel. Kõik kliiniliselt olulised (≥ 3. raskusaste) veritsusjuhud esinesid siis, kui trombotsüütide arv oli < 30 x 109/l. Kõik ≥ 2. raskusastme veritsusjuhud ilmnesid, kui trombotsüütide arv oli < 50 x 109/l. Romiplostiimiga ja platseeboga ravitud patsientidel ei täheldatud statistiliselt olulisi erinevusi verejooksude üldises esinemissageduses.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Nplate’iga läbi viidud uuringute tulemusi kuni üheaastaste laste kohta.

annus oli 3…10 µg/kg ja maksimaalne lubatud annus uuringus oli 10 µg/kg. Patsiendid said 24 nädala jooksul ühe subkutaanse süsti nädalas. 62 uuritavast oli 48 puhul ITP kestus > 12 kuu (32 uuritavale manustati romiplostiimi ja 16 uuritavale platseebot).

Esmane tulemusnäitaja oli püsiva ravivastuse määr, mis määratleti trombotsüütide arvuna ≥ 50 x 109/l vähemalt 6 nädalal 18-ndast kuni 25. ravinädalani. Ühtekokku saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem hulk patsiente romiplostiimirühmas võrreldes platseeborühmaga (p = 0,0018). Kokku 22 uuritaval (52%) oli püsiv trombotsüütide ravivastus romiplostiimirühmas, võrreldes 2 uuritavaga (10%) platseeborühmas: ≥ 1-…< 6-aastased 38% versus 25%; ≥ 6-…< 12-aastased 56% versus 11%; ≥ 12-…< 18-aastased 56% versus 0%.

Uuritavate alarühmas, kellel ITP kestis > 12 kuud, oli samuti püsiva ravivastuse esinemissagedus oluliselt suurem romiplostiimirühmas võrreldes platseeborühmaga (p = 0,0022). Kokku 17 uuritaval (53,1%) oli püsiv trombotsütaarne ravivastus romiplostiimirühmas, võrreldes 1 uuritavaga (6,3%) platseeborühmas: ≥ 1-…< 6-aastased 28,6% versus 25%; ≥ 6-…< 12-aastased 63,6% versus 0%; ≥ 12-…< 18-aastased 57,1% versus 0%.

Verejooksu episoodide liitnäitaja oli määratletud kliiniliselt olulise verejooksuna või päästeravimi kasutamisena kliiniliselt olulise verejooksu ärahoidmiseks 2. kuni 25. ravinädalal. Kliiniliselt oluline verejooks määratleti vastavalt kõrvaltoimete terminoloogia üldiste kriteeriumite (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versioonile 3.0 kui ≥ 2 astme verejooks. Keskmine (SD) verejooksu episoodide liitnäitaja oli 1,9 (4,2) romiplostiimirühmas ja 4,0 (6,9) platseeborühmas, verejooksu episoodide mediaan (Q1, Q3) oli 0,0 (0, 2) romiplostiimirühmas ja 0,5 (0; 4,5) platseeborühmas. Uuritavate alarühmas, kellel ITP kestis > 12 kuud, oli keskmine (SD) verejooksu episoodide liitnäitaja 2,1 (4,7) romiplostiimirühmas ja 4,2 (7,5) platseeborühmas, verejooksu episoodide mediaan (Q1, Q3) oli 0,0 (0, 2) romiplostiimirühmas ja 0,0 (0, 4) platseeborühmas. Päästeravimi kasutamise statistiline esinemissagedus ei olnud oluline, seetõttu ei tehtud verejooksu episoodide liitnäitajale statistilist analüüsi.

Kokku kaasati sellesse uuringusse 66 last, sh 54 uuritavat (82%), kes olid läbinud uuringu S5. Neist 65 uuritavat (98,5%) said vähemalt 1 annuse romiplostiimi. Ravi kestuse mediaan (Q1, Q3) oli 135,0 nädalat (95,0 nädalat, 184,0 nädalat). Nädala keskmise annuse mediaan (Q1, Q3) oli 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg, 8,79 µg/kg). Kõige sagedamini saadud annuse mediaan (Q1, Q3) uuritavatel oli 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg, 10,0 µg/kg). Neist 66 uuritavast oli 63 puhul ITP kestus > 12 kuu. Kõik 63 uuritavat said vähemalt 1 annuse romiplostiimi. Ravi kestuse mediaan (Q1, Q3) oli 138,0 nädalat (91,1 nädalat, 186,0 nädalat). Nädala keskmise annuse mediaan (Q1, Q3) oli 4,82 µg/kg (1,88 µg/kg, 8,79 µg/kg). Kõige sagedamini saadud annuse mediaan (Q1, Q3) uuritavatel oli 5,0 µg/kg (1,0 µg/kg, 10,0 µg/kg).

Uuritavate alarühmas, kellel ITP kestis > 12 kuu, oli üldine trombotsütaarse vastuse esinemissagedus 93,7% (n = 59) ja see oli sarnane kõigis vanuserühmades. Kõigi uuritavate trombotsütaarse vastuse kestuse mediaan (Q1, Q3) oli 30,0 kuud (13,0 kuud; 43,0 kuud) ja uuringus osalemise kestuse mediaan (Q1, Q3) oli 35,0 kuud (23,0 kuud; 47,0 kuud). Kõigi uuritavate trombotsütaarse vastusega kuude protsendi mediaan (Q1, Q3) oli 93,33% (67,57%; 100,00%) ja see oli sarnane kõigis vanuserühmades.

Kokku 31 uuritavat (47,7%) said uuringu ajal kaasuvat ITP ravi, sh 23 uuritavat (35,4%) manustasid päästeravimit ja 5 uuritavat (7,7%) kaasuvat ITP ravimit uuringuravi alguses. Kaasuvat ITP ravi saavate uuritavate osakaal näitas uuringu jooksul vähenemistrendi: 30,8%-lt (1. kuni 12. nädalal) kuni < 20,0%-ni (13. kuni 240. nädalal) ja seejärel 0%-ni alates 240. nädalast kuni uuringu lõpuni.

Päästeravimit kasutanud uuritavate osakaal näitas uuringu jooksul vähenemistrendi: 24,6%-lt (1. kuni 12. nädalal) kuni < 13,0%-ni (13. kuni 216. nädalal) ja seejärel 0%-ni alates 216. nädalast kuni uuringu lõpuni. Samasugune langus päästeravimit kasutanud uuritavate osakaalus toimus alarühmas, kus ITP kestis > 12 kuud: 25,4%-lt (1. kuni 12. nädalal) kuni ≤ 13,1%-ni (13. kuni 216. nädalal) ja seejärel 0%-ni alates 216. nädalast kuni uuringu lõpuni.

Uuring S8 (20101221) oli pikaajaline mitmekeskuseline ühe ravirühmaga avatud 3. faasi uuring, mis viidi läbi 203 lapsel, kellel oli ITP diagnoos olnud vähemalt 6 kuud ja kes olid saanud varem vähemalt ühte ITP-ravi (välja arvatud romiplostiim) või kellele teised ravimid ei sobinud. Romiplostiimi manustati iga nädal subkutaanse süstina, alustades annusega 1 µg/kg, mida suurendati iga nädala järel kuni maksimaalse annuseni 10 µg/kg, et jõuda trombotsüütide arvu sihtväärtuseni vahemikus 50 x 109/l kuni 200 x 109/l. Patsientide vanuse mediaan oli 10 aastat (vahemik 1...17 aastat) ja ravi kestuse mediaan oli 155,9 (vahemik 8,0 kuni 163,0) nädalat.

Trombotsütaarse ravivastusega (trombotsüütide arv ≥ 50 x 109/l) aja keskmine (SD) ja mediaan protsentides esimesel 6 kuul pärast romiplostiimravi alustamist ilma 4 viimase nädala jooksul päästeravimit kasutamata olid vastavalt 50,57% (37,01) ja 50,0%. Päästeravimeid said kokku 60 (29,6%) uuritavat. Päästeravimid (st kortikosteroidid, trombotsüütide ülekanded, IVIG, asatiopriin, anti‑D immuunglobuliin ja danasool) olid lubatud. Uuringus S8 hinnati romiplostiimravi saavatel ITP-ga lastel ka retikuliini ja kollageeni moodustumist ning kõrvalekaldeid luuüdis. Retikuliini- ja kollageenisisalduse hindamiseks kasutati kohandatud Bauermeisteri skaalat, luuüdi kõrvalekallete määramiseks tsütogeneetilist analüüsi ja in situ fluorestsentshübriidimist (FISH). Sõltuvalt kohordist, kuhu patsient uuringusse kaasamisel määrati, hinnati tema luuüdi retikuliini- ja kollageenisisalduse muutust, võrreldes ravieelsega uuringu alguses, kas 1 aasta (1. kohort) või 2 aasta (2. kohort) möödumisel. Kahte kohorti kuuluvast, kokku 79 patsiendist oli 1. kohordis 27 patsiendil 30-st (90%) ja 2. kohordis 36 patsiendil 49-st (73,5%) olemas hinnatav uuringuaegne luuüdi biopsia. Retikuliinkiudude moodustumise suurenemisest teatati 1. kohordis 18,5%-l (5 patsiendil 27-st) ja 2. kohordis 47,2%-l patsientidest (17 patsiendil 36-st). Mitte ühelgi patsiendil kummaski kohordis ei tekkinud kollageenfibroosi ega ITP haiguspildile mitteiseloomulikku luuüdi kõrvalekallet.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast 3...15 μg/kg romiplostiimi subkutaanset manustamist täheldati romiplostiimi maksimaalset taset seerumis ITP-ga patsientidel 7...50 tunni pärast (mediaan 14 tundi). Kontsentratsioon seerumis varieerus patsienditi ja ei olnud korrelatsioonis manustatava annusega. Romiplostiimi tase seerumis oli pöördvõrdeline trombotsüütide hulgaga.

Jaotumine

Eritumine

Romiplostiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg ITP-ga patsientidel on vahemikus 1...34 päeva (mediaan 3,5 päeva). Romiplostiimi eliminatsioon seerumist on osalt sõltuv TPO retseptorist trombotsüütidel. Selletõttu on konkreetse annusega seotud kontsentratsioon seerumis suure trombotsüütide arvuga patsientidel madal ja vastupidi. Teises ITP kliinilises uuringus ei täheldatud ravimi seerumkontsentratsioonide kumulatsiooni pärast romiplostiimi iganädalast manustamist (3 μg/kg) 6 nädalat.

Patsientide erirühmad

Romiplostiimi farmakokineetikat ei ole uuritud neeru- ja maksakahjustusega patsientidel. Vanus, kehakaal ja sugu ei mõjuta romiplostiimi farmakokineetikat ilmselt kliiniliselt olulisel määral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Romiplostiimi korduvmanustamise toksikoloogilised uuringud tehti rottidega 4 nädala ja ahvidega kuni 6 kuu jooksul. Nendes uuringutes täheldatud toime oli üldiselt seotud romiplostiimi trombopoeetilise aktiivsusega ega sõltunud uuringu kestusest. Ka süstekoha reaktsioonid olid seotud romiplostiimi manustamisega. Rottide luuüdis täheldati müelofibroosi kõigi testitud annuste korral. Pärast 4-nädalast ravist taastumise perioodi müelofibroosi katseloomadel ei leitud, mis viitab muutuste pöörduvusele. 1-kuulistes toksilisuse uuringutes rottide ja ahvidega täheldati erütrotsüütide arvu, hematokriti ja hemoglobiini vähest langust. Ilmnes ka leukotsüütide tootmist stimuleeriv toime, sest neutrofiilide, lümfotsüütide, monotsüütide ja eosinofiilide arv perifeerses veres tõusis pisut. Pikema kestusega loomkatses ahvidega puudus toime erütrotsüütide ja leukotsüütide reale, kui romiplostiimi manustati 6 kuud ning romiplostiimi manustamist vähendati kolmelt korralt nädalas ühele korrale. Lisaks ei mõjutanud romiplostiim 3. faasi uuringutes erütrotsüütide ja leukotsüütide rida, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Kartsinogeensus

Romiplostiimi võimalikku kartsinogeenset toimet ei ole hinnatud, mistõttu kartsinogeensuse risk inimesel ei ole teada.

Reproduktsioonitoksilisus

Kõigis arengu uuringutes moodustusid neutraliseerivad antikehad, mis võivad pärssida romiplostiimi toimet. Embrüo-fetaalse arengu uuringutes hiirte ja rottidega leiti emaslooma kehamassi langus ainult hiirtel. Hiirtel täheldati sagedamat loote implantatsioonijärgset surma. Sünnieelse ja -järgse arengu uuringus rottidega leiti tiinuse kestuse pikenemine ja veidi suurem perinataalne poegade suremus. On teada, et rottidel läbib romiplostiim platsentaarbarjääri ning võib üle kanduda emalt arenevale lootele ja stimuleerida loote trombotsüütide produktsiooni. Romiplostiimil ei ole täheldatud mõju rottide fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Sahharoos L-histidiin Soolhape (pH korrigeerimiseks) Polüsorbaat 20

Lahusti: Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast lahustamist: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C ja temperatuuril 2 °C...8 °C 24 tundi valguse eest kaitstult ja originaalviaalis.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui koheselt ei kasutata, vastutab kasutaja kasutusaegse kõlblikkusaja ja tingimuste eest, mis ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril kuni 25 °C või 24 tundi külmkapis (2 °C...8 °C) valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. Võib külmkapist välja võtta kuni 30 ööpäevaks, kui hoida originaalpakendis toatemperatuuril (kuni 25 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber:

5 ml üheannuseline viaal (I tüüpi läbipaistev klaas) korgiga (klorobutüülkumm), kattega (alumiinium) ja rebitava kaanega (polüpropüleen).

Lahusti:

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti: eeltäidetud süstal (I tüüpi läbipaistvast klaasist, broombutüülkummist kolviga), mis sisaldab 0,72 ml süstevett süstelahuse valmistamiseks.

Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti: eeltäidetud süstal (I tüüpi läbipaistvast klaasist, broombutüülkummist kolviga), mis sisaldab 1,2 ml süstevett süstelahuse valmistamiseks.

Pakendi suurus:

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti: Nplate’i väljastatakse üksikpakendina või hulgipakendina, mis sisaldab 4 üksikpakendit. Iga üksikpakend sisaldab: 1 viaal 250 mikrogrammi romiplostiimiga. 1 eeltäidetud süstal, mis sisaldab 0,72 ml süstevett süstelahuse valmistamiseks. 1 kolvivars eeltäidetud süstla jaoks. 1 steriilne viaali adapter. 1 steriilne Luer-otsikuga 1 ml süstal. 1 steriilne ohutusnõel. 4 alkoholilapikest.

Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti: Nplate’i väljastatakse üksikpakendina või hulgipakendina, mis sisaldab 4 üksikpakendit. Iga üksikpakend sisaldab: 1 viaal 500 mikrogrammi romiplostiimiga. 1 eeltäidetud süstal, mis sisaldab 1,2 ml süstevett süstelahuse valmistamiseks. 1 kolvivars eeltäidetud süstla jaoks. 1 steriilne viaali adapter. 1 steriilne Luer-otsikuga 1 ml süstal. 1 steriilne ohutusnõel. 4 alkoholilapikest.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nplate on steriilne, kuid ilma säilitusaineteta ravimpreparaat ning on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Nplate’i tuleb lahustada aseptika reegleid järgides. Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti

Viaalide sisu:

Nplate’i Kogu viaali Steriilse Manustatav Lõppkontsentratsioon ühekordseks romiplostiimi süstevee ravim ja selle kasutamiseks sisaldus mahuline mahuline kogus mõeldud kogus viaal 250 µg 375 µg + 0,72 ml = 250 µg 0,50 ml-s 500 µg/ml 500 µg 625 µg + 1,20 ml = 500 µg 1,00 ml-s 500 µg/ml

1. Eemaldage plastikkate Nplate’i pulbri viaalilt ja

puhastage kummikork kaasasoleva alkoholilapikesega.

2. Kinnitage viaali adapter Nplate’i viaali külge. Rebige ära

viaali adapteri paberkate, hoides viaali adapterit pakendis. Hoides viaali alusel suruge viaali adapter viaali keskkohta kuni see on kindlalt paigas.

Märkus: toote saastumise vältimiseks ärge puudutage viaali adapteri teravat otsa ega Luer-otsikut.

3. Eemaldage ja visake ära viaali adapteri pakend.

4. Kinnitage kolvivars süstevett sisaldava eeltäidetud

süstla külge, keerates kolvivart kellaosuti liikumise suunas süstlakolvi külge, kuni te tunnete kerget vastupanu.

5. Hoides ühe käega süsteveega eeltäidetud süstalt, painutage teise käega valge plastikkatte otsa allapoole. See murrab valge plastikkatte kinnituse. Kui kinnitus on murtud, tõmmake kate ära, et eraldada hall kummikork läbipaistvast plastmassist süstlaotsa küljest.

6. Hoides viaali alusel, kinnitage süsteveega eeltäidetud

süstal viaali adapteri külge: hoidke ühe käega viaali adapteri välimisest servast ja keerake teise käega süstlaots kellaosuti liikumise suunas adapteri külge, kuni tunnete kerget vastupanu.

7. Väga aeglaselt ja õrnalt väljutage kogu vesi pulbriga

viaali. Vesi peab voolama aeglaselt pulbrile. Keerutage viaali ÕRNALT, kuni kogu pulber on lahustunud ja vedelik viaalis on läbipaistev ja värvitu.

Ärge raputage viaali.

Märkus: mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim 2 minutit, et pulber täielikult pärast lahustamist kohe ära kasutada. Kui ravimit ei lahustuks. kasutata koheselt, ei tohi süstalt viaali adapteri küljest eemaldada, säilitamaks mikrobioloogilist puhtust. Enne jätkamist:

Kontrollige visuaalselt valmistatud süstelahust nähtavate osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Valmislahus peab olema selge ja värvitu ning seda ei tohi manustada, kui täheldatakse sadet ja/või värvuse muutust.

Veenduge, et lahustumine on täielik, enne kui eemaldate süstla.

8. Eemaldage tühi eeltäidetud süstal viaali adapteri küljest.

9. Võtke 1 ml manustamissüstal pakendist välja. Kinnitage 1 ml manustamissüstal valmis süstelahusega viaali adapteri külge, keerates süstlaotsa adapteri külge, kuni tunnete kerget vastupanu.

10. Pöörake omavahel ühendatud süstal ja viaal

tagurpidi, nii et lahustatud ravimiga viaal on manustamissüstla kohal. Tõmmake kogu ravimilahus manustamissüstlasse.

Veenduge, et kolb jääb süstlasse.

11. Veenduge, et manustamissüstlas on õige kogus

süstelahust patsiendi annuse jaoks, süstides ülemäärase lahuse tagasi viaali. Märkus: eemaldage süstlast kõik õhumullid, tagamaks, et süstlas on täpne kogus lahust.

12. Keerake manustamissüstal viaali adapteri küljest

lahti.

Kinnitage ohutusnõel täidetud manustamissüstlale, keerates nõela kellaosuti liikumise suunas süstla Luer-otsiku külge.

13. Valmistage ette uus süstekoht uue alkoholilapikesega. Tõmmake roosa ohutuskate tagasi süstla suunas ja nõelast eemale.

Eemaldage läbipaistev nõelakaitse ettevalmistatud nõelalt, hoides süstalt ühes käes ja tõmmates teise käega kaitse ettevaatlikult otse ära.

14. Manustage subkutaanse süstena vastavuses kohaliku

ravijuhise ja aseptika hea tavaga.

15. Pärast süsti aktiveerige roosa kaitsekate, surudes katet

sama käega edasi kuni kuulete ja/või tunnete klikki/lukustumist.

16. Visake süstal ja nõel koheselt teravatele esemetele

ettenähtud mahutisse.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahustamist vt lõik 6.3.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/497/005 EU/1/08/497/006 EU/1/08/497/007 EU/1/08/497/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. veebruar 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. detsember 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Bioloogilise toimeaine tootjate nimed ja aadressid

Amgen Inc One Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320 Ameerika Ühendriigid

Amgen Manufacturing Limited LLC State Road 31, Km 24.6, Juncos, Puerto Rico 00777 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Holland

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Iirimaa

Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab kooskõlastama järgnevate koolitusmaterjalide üksikasjad rahvusliku Ravimiametiga ja selle programmi riiklikult juurutama.

Annuse kalkulaator

Romiplostiimi väljakirjutavatele arstidele antakse annuse kalkulaator õige annuse arvutamise lihtsustamiseks ning õige lahustamise, lahjendamise (kui see on vajalik) ja manustamise juhend.

Iseseisva manustamise koolituspakk

Arstid, kes on huvitatud iseseisva manustamise alustamisest teatud patsientidel, varustatakse iseseisva manustamise koolituspakiga nende patsientide jaoks. Iseseisva manustamise koolituspakk sisaldab materjale tervishoiutöötajale, kuidas valida ja koolitada patsiente romiplostiimi iseseisvaks manustamiseks, ja patsientidele, et aidata neid ravimi manustamiseks ettevalmistamisel ja õiges annuses romiplostiimi iseseisval manustamisel.
Nplate iseseisev manustamine lastel ei ole lubatud, iseseisva manustamise koolituspakk on mõeldud kasutamiseks täiskasvanutele, mitte lastele.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nplate 125 mikrogrammi süstelahuse pulber romiplostimum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Viaal sisaldab 125 mikrogrammi romiplostiimi. Pärast lahustamist sisaldab manustatav 0,25 ml lahust 125 mikrogrammi romiplostiimi (500 mikrogrammi/ml).

3. ABIAINED

Mannitool (E421), sahharoos, l-histidiin, lahjendatud soolhape (pH korrigeerimiseks) ja polüsorbaat 20.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber. 1 viaal. 4 viaali.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

Pärast lahustamist: 24 tundi temperatuuril 25 °C või külmkapis (2 °C...8 °C), kui hoida originaalviaalis ja valguse eest kaitstult.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/08/497/009 EU/1/08/497/010

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nplate 125 mikrogrammi

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Nplate 125 µg süstelahuse pulber romiplostimum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

125 µg

6. MUU

Amgen Europe B.V.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber romiplostimum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Viaal sisaldab 250 mikrogrammi romiplostiimi. Pärast lahustamist sisaldab manustatav 0,5 ml lahust 250 mikrogrammi romiplostiimi (500 mikrogrammi/ml).

3. ABIAINED

Mannitool (E421), sahharoos, l-histidiin, lahjendatud soolhape (pH korrigeerimiseks) ja polüsorbaat 20.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber. 1 viaal. 4 viaali.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

Pärast lahustamist: 24 tundi temperatuuril 25 °C või külmkapis (2 °C...8 °C), kui hoida originaalviaalis ja valguse eest kaitstult.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/08/497/001 EU/1/08/497/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nplate 250 mikrogrammi

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Nplate 250 µg süstelahuse pulber romiplostimum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

250 µg

6. MUU

Amgen Europe B.V.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber romiplostimum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Viaal sisaldab 500 mikrogrammi romiplostiimi. Pärast lahustamist sisaldab manustatav 1 ml lahust 500 mikrogrammi romiplostiimi (500 mikrogrammi/ml).

3. ABIAINED

Mannitool (E421), sahharoos, l-histidiin, lahjendatud soolhape (pH korrigeerimiseks) ja polüsorbaat 20.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber. 1 viaal. 4 viaali.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

Pärast lahustamist: 24 tundi temperatuuril 25 °C või külmkapis (2 °C...8 °C), kui hoida originaalviaalis ja valguse eest kaitstult.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/08/497/002 EU/1/08/497/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nplate 500 mikrogrammi

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Nplate 500 µg süstelahuse pulber romiplostimum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500 µg

6. MUU

Amgen Europe B.V.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKEND SÜSTELAHUSE VALMISTAMISEKS, SISEPAKEND ILMA SINISES RAAMIS TEKSTITA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti romiplostimum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Viaal sisaldab 250 mikrogrammi romiplostiimi. Pärast lahustamist sisaldab manustatav 0,5 ml lahust 250 mikrogrammi romiplostiimi (500 mikrogrammi/ml).

3. ABIAINED

Pulber: mannitool (E421), sahharoos, l-histidiin, lahjendatud soolhape (pH korrigeerimiseks) ja polüsorbaat 20. Lahusti: süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Osa hulgipakendist, mitte müüa eraldi. Üksikpakend sisaldab: 1 viaal süstelahuse pulbriga. 1 eeltäidetud süstal, mis sisaldab 0,72 ml lahustit. 1 kolvivars eeltäidetud süstla jaoks. 1 steriilne viaali adapter. 1 steriilne Luer-otsikuga 1 ml süstal. 1 steriilne ohutusnõel. 4 alkoholilapikest.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

Pärast lahustamist: 24 tundi temperatuuril 25 °C või külmkapis (2 °C...8 °C), kui hoida originaalviaalis ja valguse eest kaitstult.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/08/497/006 – 1 viaaliga pakend

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nplate 250 mikrogrammi

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKEND SÜSTELAHUSE VALMISTAMISEKS, VÄLISPAKEND SINISES RAAMIS TEKSTIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti romiplostimum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Viaal sisaldab 250 mikrogrammi romiplostiimi. Pärast lahustamist sisaldab manustatav 0,5 ml lahust 250 mikrogrammi romiplostiimi (500 mikrogrammi/ml).

3. ABIAINED

Pulber: mannitool (E421), sahharoos, l-histidiin, lahjendatud soolhape (pH korrigeerimiseks) ja polüsorbaat 20. Lahusti: süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 pakend sisaldab: Hulgipakend, mis sisaldab 4 üksikpakendit. Iga üksikpakend sisaldab: 1 viaal süstelahuse pulbriga. 1 eeltäidetud süstal, mis sisaldab 0,72 ml lahustit. 1 kolvivars eeltäidetud süstla jaoks. 1 steriilne viaali adapter. 1 steriilne Luer-otsikuga 1 ml süstal. 1 steriilne ohutusnõel. 4 alkoholilapikest.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

Pärast lahustamist: 24 tundi temperatuuril 25 °C või külmkapis (2 °C...8 °C), kui hoida originaalviaalis ja valguse eest kaitstult.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/08/497/005 – 1 viaaliga pakend EU/1/08/497/006 – 4 viaaliga pakend

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nplate 250 mikrogrammi

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTEVEE ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Lahusti Nplate’i jaoks Süstevesi

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,72 ml

6. MUU

250 µg komplektile

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKEND SÜSTELAHUSE VALMISTAMISEKS, SISEPAKEND ILMA SINISES RAAMIS TEKSTITA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti romiplostimum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Viaal sisaldab 500 mikrogrammi romiplostiimi. Pärast lahustamist sisaldab manustatav 1 ml lahust 500 mikrogrammi romiplostiimi (500 mikrogrammi/ml).

3. ABIAINED

Pulber: mannitool (E421), sahharoos, l-histidiin, lahjendatud soolhape (pH korrigeerimiseks) ja polüsorbaat 20. Lahusti: süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Osa hulgipakendist, mitte müüa eraldi. Üksikpakend sisaldab: 1 viaal süstelahuse pulbriga. 1 eeltäidetud süstal, mis sisaldab 1,2 ml lahustit. 1 kolvivars eeltäidetud süstla jaoks. 1 steriilne viaali adapter. 1 steriilne Luer-otsikuga 1 ml süstal. 1 steriilne ohutusnõel. 4 alkoholilapikest.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

Pärast lahustamist: 24 tundi temperatuuril 25 °C või külmkapis (2 °C...8 °C), kui hoida originaalviaalis ja valguse eest kaitstult.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/08/497/008 – 1 viaaliga pakend

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nplate 500 mikrogrammi

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKEND SÜSTELAHUSE VALMISTAMISEKS, VÄLISPAKEND SINISES RAAMIS TEKSTIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nplate 500 mikrogrammi süstelahuse pulber ja lahusti romiplostimum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Viaal sisaldab 500 mikrogrammi romiplostiimi. Pärast lahustamist sisaldab manustatav 1 ml lahust 500 mikrogrammi romiplostiimi (500 mikrogrammi/ml).

3. ABIAINED

Pulber: mannitool (E421), sahharoos, l-histidiin, lahjendatud soolhape (pH korrigeerimiseks) ja polüsorbaat 20. Lahusti: süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 pakend sisaldab: Hulgipakend, mis sisaldab 4 üksikpakendit. Iga üksikpakend sisaldab: 1 viaal süstelahuse pulbriga. 1 eeltäidetud süstal, mis sisaldab 1,2 ml lahustit. 1 kolvivars eeltäidetud süstla jaoks. 1 steriilne viaali adapter. 1 steriilne Luer-otsikuga 1 ml süstal. 1 steriilne ohutusnõel. 4 alkoholilapikest.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

Pärast lahustamist: 24 tundi temperatuuril 25 °C või külmkapis (2 °C...8 °C), kui hoida originaalviaalis ja valguse eest kaitstult.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/08/497/007 – 1 viaaliga pakend EU/1/08/497/008 – 4 viaaliga pakend

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nplate 500 mikrogrammi

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTEVEE ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Lahusti Nplate’i jaoks Süstevesi

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,2 ml

6. MUU

500 µg komplektile

Nplate – Ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1. Eemaldage plastikkate Nplate’i pulbri viaalilt ja

2. Kinnitage viaali adapter Nplate’i viaali külge. Rebige ära

4. Kinnitage kolvivars süstevett sisaldava eeltäidetud

6. Hoides viaali alusel, kinnitage süsteveega eeltäidetud

7. Väga aeglaselt ja õrnalt väljutage kogu vesi pulbriga

10. Pöörake omavahel ühendatud süstal ja viaal

11. Veenduge, et manustamissüstlas on õige kogus

12. Keerake manustamissüstal viaali adapteri küljest

14. Manustage subkutaanse süstena vastavuses kohaliku

15. Pärast süsti aktiveerige roosa kaitsekate, surudes katet

16. Visake süstal ja nõel koheselt teravatele esemetele

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED