ATC Kood: J02AC04

Toimeaine: posakonasool

Tootja: Merck Sharp & Dohme B.V.

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Noxafil ja milleks seda kasutatakse

Noxafil sisaldab posakonasooli. See kuulub seenevastaste ravimite rühma. Seda kasutatakse paljude erinevate seennakkuste ärahoidmiseks ja raviks.

See ravim toimib nakkusi põhjustavate teatud tüüpi seente surmamise või nende kasvu peatamise teel.

Noxafili saab kasutada järgmist tüüpi seennakkuste ravimiseks, kui teised seenevastased ravimid ei ole toiminud või te olete pidanud nende võtmise lõpetama:

nakkused, mis on põhjustatud Aspergillus’e perekonda kuuluvate seente poolt ning mis ei ole paranenud ravimisel seenevastaste ravimitega amfoteritsiin B või itrakonasool, või juhul kui ravi nende preparaatidega on tulnud peatada;
nakkused, mis on põhjustatud Fusarium’i perekonda kuuluvate seente poolt ning mis ei ole paranenud ravimisel amfoteritsiin B-ga või juhul kui ravi amfoteritsiin B-ga on tulnud peatada;
nakkused, mis on põhjustatud seente poolt, mis tekitavad selliseid seisundeid, nagu „kromoblastomükoos“ ja „mütsetoom“ ning mis ei ole paranenud ravimisel itrakonasooliga, või juhul kui ravi itrakonasooliga on tulnud peatada;
nakkused, mis on põhjustatud seene poolt, mida nimetatakse Coccidioides ning mis ei ole paranenud ravimisel ühe või mitme järgmise preparaadiga: amfoteritsiin B, itrakonasool või flukonasool; või juhul kui ravi nende preparaatidega on tulnud peatada;
Candida tüüpi seente poolt põhjustatud infektsioonid suu ja kurgu piirkonnas (tuntud kui soor), mida ei ole varem ravitud.

Seda ravimit võib kasutada ka seeninfektsioonide ärahoidmiseks täiskasvanutel, kellel on suur risk seennakkuse tekkeks, näiteks:

patsientidel, kellel on nõrk immuunsüsteem ägeda müeloidse leukeemia või müelodüsplastiliste sündroomide raviks saadud keemiaravi tõttu;
patsientidel, kellel kasutatakse immunosupressiivsete ravimite suuri annuseid pärast hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooni.

2. Mida on vaja teada enne Noxafili võtmist

Noxafili ei tohi võtta

kui olete posakonasooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui te võtate terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini, kinidiini, mis tahes ravimeid, mis sisaldavad tungaltera alkaloide (näiteks ergotamiini või dihüdroergotamiini) või statiini (näiteks simvastatiini, atorvastatiini või lovastatiini);
kui te olete just alustanud venetoklaksi võtmist või teie venetoklaksi annust suurendatakse aeglaselt kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) raviks.

Ärge võtke Noxafili, kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Lisateavet, ka teiste ravimite kohta, mis samuti võivad Noxafiliga koostoimeid omada, vt allpool lõigust „Muud ravimid ja Noxafil”.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Noxafili võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil:

on kunagi tekkinud allergiline reaktsioon mõne teise seenevastase ravimi, näiteks ketokonasooli, flukonasooli, itrakonasooli või vorikonasooli suhtes;
on või on kunagi olnud probleeme maksaga. Teile võib olla vaja teha vereanalüüse selle ravimi võtmise ajal;
tekib tugev kõhulahtisus või oksendamine, kuna need seisundid võivad selle ravimi toimet vähendada;
esinevad kõrvalekalded südame rütmis (EKG-s), mis viitab QTc-intervalli pikenemisele;
esineb südamelihase nõrkus või südamepuudulikkus;
on väga aeglane südamerütm;
on südamerütmi häire;
esinevad mis tahes häired vere kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumisisalduses;
kui te võtate vinkristiini, vinblastiini või teisi igihalja (Vinca) alkaloide (vähiravimid);
kui te võtate venetoklaksi (vähiravim).

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Pidage otsekohe nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil tekib Noxafili võtmise ajal tugev kõhulahtisus või oksendamine, sest see võib takistada ravimi õiget toimimist. Lisateavet vt lõigust 4.

Lapsed Noxafil suukaudset suspensiooni ei tohi kasutada (17-aastastel ja noorematel) lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Noxafil Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Ärge võtke Noxafili, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

terfenadiin (kasutatakse allergiate raviks),
astemisool (kasutatakse allergiate raviks),
tsisapriid (kasutatakse maoprobleemide raviks),
pimosiid (kasutatakse Tourette’i sündroomi ja psüühikahäire sümptomite raviks),
halofantriin (kasutatakse malaaria raviks),
kinidiin (kasutatakse südame rütmihäirete raviks).

Noxafili toimel võib suureneda järgmiste ravimite sisaldus veres, mis võib omakorda viia väga tõsiste südame rütmihäirete tekkeni:

mis tahes ravimid, mis sisaldavad tungaltera alkaloide (näiteks ergotamiini või dihüdroergotamiini), mida kasutatakse migreeni raviks. Noxafili toimel võib suureneda nende ravimite sisaldus veres, mis võib viia sõrmede või varvaste verevarustuse tõsise vähenemiseni ning põhjustada nende kahjustust;
statiin, näiteks simvastatiin, atorvastatiin või lovastatiin, mida kasutatakse vere kõrge kolesteroolitaseme raviks;
venetoklaks, kui seda kasutatakse teatud tüüpi vähi, kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL), ravi alustamisel.

Ärge võtke Noxafili, kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Muud ravimid Vaadake ülalpool toodud loetelu ravimitest, mida ei tohi kasutada, kui te võtate Noxafili. Lisaks eelpool nimetatud ravimitele on veel teisi ravimeid, mis võivad põhjustada rütmihäireid ning mis Noxafiliga kooskasutamisel võivad neid häireid suurendada. Palun teavitage oma arsti kõigist ravimitest (nii retsepti- kui ka käsimüügiravimitest), mida te kasutate.

Suurendades Noxafili sisaldust veres võivad teatud ravimid suurendada Noxafili kõrvaltoimete tekkeriski.

Järgmised ravimid võivad Noxafili efektiivsust vähendada, kuna vähendavad ravimi sisaldust veres:

rifabutiin ja rifampitsiin (kasutatakse teatud nakkuste raviks). Kui te juba võtate rifabutiini, tuleb teile teha vereanalüüs ning te peate tähelepanu pöörama mõningatele rifabutiini poolt põhjustatud võimalikele kõrvaltoimetele;
fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või primidoon (kasutatakse krambihoogude raviks või ärahoidmiseks);
efavirens ja fosamprenaviir, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks;
flukloksatsilliin (antibiootikum bakteriaalsete infektsioonide raviks);
ravimid, mida kasutatakse mao happesuse vähendamiseks, nagu tsimetidiin ja ranitidiin või omeprasool ning sellega sarnased ravimid, mida nimetatakse prootonpumba inhibiitoriteks.

Noxafil võib suurendada teatud ravimite kõrvaltoimete tekkeriski suurendades nende sisaldust veres. Need ravimid on järgmised:

vinkristiin, vinblastiin ja teised igihalja (Vinca) alkaloidid (kasutatakse vähi raviks);
venetoklaks (kasutatakse vähi raviks);
tsüklosporiin (kasutatakse siirdamisoperatsiooni ajal või pärast seda);
takroliimus ja siroliimus (kasutatakse siirdamisoperatsiooni ajal või pärast seda);
rifabutiin (kasutatakse teatud nakkuste ravimiseks);
ravimid, mida kasutatakse HIV raviks ning mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks (kaasa arvatud lopinaviir ja atasanaviir, mis antakse koos ritonaviiriga);
midasolaam, triasolaam, alprasolaam või teised bensodiasepiinid (kasutatakse rahusti või lihaste lõõgastajana);
diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin või teised kaltsiumikanali blokaatorid (kasutatakse kõrge vererõhu raviks);
digoksiin (kasutatakse südamepuudulikkuse raviks);
glipisiid või teised sulfonüüluuread (kasutatakse kõrge veresuhkru sisalduse raviks);
all-trans-retiinhape (ATRA), teise nimega tretinoiin (kasutatakse teatud verevähkide raviks).

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Noxafil koos toidu ja joogiga Kui vähegi võimalik, tuleb posakonasooli võtta koos toidu või toiteseguga või otsekohe pärast seda, et parandada posakonasooli imendumist (vt lõik 3 “Kuidas Noxafili võtta”). Andmed alkoholi mõju kohta posakonasoolile puuduvad.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või arvate end olevat rase, siis öelge seda oma arstile enne, kui hakkate Noxafili võtma. Kui te olete rase, siis ärge Noxafili võtke, välja arvatud juhul, kui teie arst soovitab seda teha. Kui te olete viljastumisvõimeline naine, peate selle ravimi võtmise ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute Noxafili võtmise ajal, võtke kohe ühendust oma arstiga.

Ärge toitke Noxafili võtmise ajal last rinnaga, sest ravim võib väikestes kogustes erituda rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Noxafili võtmise ajal võib tekkida pearinglus, unisus või hägune nägemine, mis võivad mõjutada teie autojuhtimise või masinate või tööriistadega töötamise võimet. Sellisel juhul ärge juhtige autot ega kasutage ühtegi tööriista või masinat ning võtke ühendust oma arstiga.

Noxafil sisaldab glükoosi Noxafil sisaldab ligikaudu 1,75 g glükoosi 5 ml suspensioonis. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Võib kahjustada hambaid.

Noxafil sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 5 ml suspensioonis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Noxafil sisaldab naatriumbensoaati Ravim sisaldab 10 mg naatriumbensoaati (E211) 5 ml suspensioonis.

Noxafil sisaldab bensüülalkoholi Ravim sisaldab kuni 1,25 mg bensüülalkoholi 5 ml suspensiooni kohta. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui teil on maksa- või neeruhaigus. Suurtes kogustes manustatud bensüülalkohol võib koguneda teie organismi ja põhjustada kõrvaltoimeid (nn „metaboolne atsidoos“).

Noxafil sisaldab propüleenglükooli Ravim sisaldab kuni 24,75 mg propüleenglükooli (E1520) 5 ml suspensioonis.

3. Kuidas Noxafili võtta

Ärge kasutage vaheldumisi Noxafil suukaudset suspensiooni ja Noxafil tablette või Noxafil gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbrit ja lahustit ilma eelnevalt oma arsti või apteekriga rääkimata, sest see võib põhjustada toime puudumist või kõrvaltoimete riski suurenemist.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Arst jälgib teie reageerimist ravile ning teie seisundit, et määrata, kui pikalt tuleb teile Noxafili manustada ning kas on vaja teha muudatusi teie igapäevases Noxafili annuses.

Allolevas tabelis on toodud soovitatav annus ja ravi kestus, mis sõltuvad teil esineva infektsiooni tüübist ja mida arst võib teile individuaalselt kohandada. Ärge muutke ise oma annust ega raviskeemi enne arstiga nõu pidamata.

Kui vähegi võimalik, peate te posakonasooli võtma söömise või toitesegu võtmise ajal või kohe pärast seda.

Näidustus Soovitatav annus ja ravi kestus

Ravile allumatute Soovitatav annus on 200 mg (üks 5 ml lusikatäis), mis seeninfektsioonide ravi võetakse sisse neli korda ööpäevas. (invasiivne aspergilloos, Kui teie arst on nii soovitanud, võite alternatiivina võtta ka fusarioos, 400 mg (kaks 5 ml lusikatäit) kaks korda ööpäevas, eeldusel, et kromoblastomükoos/mütsetoom, te olete võimeline võtma mõlemad annused toidukorra või koktsidioidmükoos) toitesegu võtmise ajal või pärast seda. Soori esmane ravi Esimesel ravipäeval võtke 200 mg (üks 5 ml lusikatäis) üks Raskete seeninfektsioonide Võtke 200 mg (üks 5 ml lusikatäis) kolm korda ööpäevas. ärahoidmine Kui te kasutate Noxafili rohkem kui ette nähtud Kui olete mures, et võite olla võtnud ravimit liiga palju, võtke kohe ühendust arsti või tervishoiutöötajaga.

Kui te unustate Noxafili kasutada Kui te olete annuse vahele jätnud, võtke see niipea, kui teile meenub ning seejärel jätkake tavapäraselt ravimi kasutamist. Siiski, kui on juba saabunud järgmise annuse võtmise aeg, manustage oma annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Rääkige otsekohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui märkate ükskõik millist järgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest – te võite vajada kiireloomulist meditsiinilist abi:

iiveldus või oksendamine, kõhulahtisus;
maksaprobleemide nähud – nende hulka kuuluvad naha või silmavalgete kollasus, ebatavaliselt tume uriin või hele väljaheide, ilma põhjuseta tekkiv iiveldus, maoprobleemid, söögiisu kaotus või ebatavaline väsimus või nõrkus, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, mida näitavad vereanalüüsid;
allergiline reaktsioon.

Muud kõrvaltoimed Kui te märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest, rääkige sellest oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele:

Sage: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st

vere soolasisalduse muutus, mida näitavad vereanalüüsid – nähtudeks on segasus- või nõrkustunne;
nahatundlikkuse häired, näiteks tuimus, sügelus, surisemis-, kipitus-, põletus- või ihukarvu tõstev tunne;
peavalu;
madal kaaliumisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;
madal magneesiumisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;
kõrge vererõhk;
isutus, kõhuvalu või maoärritus, kõhugaasid, suukuivus, maitsetundlikkuse muutused;
kõrvetised (põletav tunne rindkeres, mis tõuseb kurku);

teatud tüüpi valgete vereliblede ehk neutrofiilide madal arv (neutropeenia) – selle tagajärjel võib

suureneda oht nakkuste tekkeks ja seda näitavad vereanalüüsid;

palavik;
nõrkus, pearinglus, väsimus või unisus;
lööve;
sügelus;
kõhukinnisus;
ebamugavustunne pärakupiirkonnas.

Aeg-ajalt: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st

aneemia – nähtudeks on peavalud, väsimus või pearinglus, hingeldus või kahvatus ning madal hemoglobiinitase, mida näitavad vereanalüüsid;
vereliistakute madal arv (trombotsütopeenia), mida näitavad vereanalüüsid – see võib tekitada veritsust;
teatud tüüpi valgete vereliblede ehk leukotsüütide madal arv (leukopeenia), mida näitavad vereanalüüsid – selle tagajärjel võib suureneda tõenäosus nakkuste tekkeks;
teatud tüüpi valgete vereliblede ehk eosinofiilide arvu tõus (eosinofiilia) – see võib kaasneda põletikuga;
veresoonte põletik;
südame rütmihäired;
krambid;
närvikahjustus (neuropaatia);
ebanormaalne südamerütm, mis ilmneb südamefilmil (EKG-l), südamepekslemine, aeglane või kiire südametegevus, madal või kõrge vererõhk;
madal vererõhk;
kõhunäärmepõletik (pankreatiit) – see võib põhjustada tugevat kõhuvalu;
põrna hapnikuga varustamise häire (põrnainfarkt) – see võib põhjustada tugevat kõhuvalu;
tõsised probleemid neerudega – nähtudeks on suurenenud või vähenenud tavalisest erineva värvusega uriini eritus;
kõrge vere kreatiniinisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;
köha, luksumine;
ninaverejooksud;
sissehingamisel tugev ja terav valu rindkeres (pleuriitiline valu);
lümfisõlmede suurenemine (lümfadenopaatia);
tundlikkuse (eriti nahatundlikkuse) vähenemine;
värisemine;
kõrge või madal veresuhkru tase;
ähmane nägemine, valgustundlikkus;
juuste väljalangemine (alopeetsia);
suuhaavandid;
külmavärinad, üldine halb enesetunne;
valu, selja- või kaelavalu, valu kätes või jalgades;
vedelikupeetus (tursed);
menstruaaltsükli häired (tsükliväline verejooks tupest);
unetus (insomnia);
kõnevõime täielik või osaline kaotus;
suu turse;
ebatavalised unenäod või unehäired;

koordinatsiooni- või tasakaaluhäired;
limaskestapõletik;
ninakinnisus;
hingamisraskus;
ebamugavustunne rindkeres;
puhitustunne;

kerge kuni raske iiveldus, oksendamine, krambid ja kõhulahtisus, mida tavaliselt põhjustab

viirus; kõhuvalu;

röhatamine;
närvilisus.

Harv: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st

kopsupõletik – nähtudeks on hingeldus ja muutunud värvusega lima eritumine;
kõrge vererõhk kopsuveresoontes (pulmonaalhüpertensioon), mis võib kopse ja südant tõsiselt kahjustada;
vere häired, näiteks ebatavaline vere hüübimine või pikenenud verejooksud;
rasked allergilised reaktsioonid, sealhulgas laialdane villiline lööve ja naha irdumine;
psüühikahäired, nagu häälte kuulmine või olematute asjade nägemine;
minestamine;
probleemid mõtlemisel või rääkimisel, tõmblevad liigutused, eelkõige kätes, mida te ei suuda kontrollida;
ajurabandus – nähtudeks on jäseme valu, nõrkus, tuimus või surin;
pime või tume laik teie nägemisväljas;
südamepuudulikkus või südameinfarkt, mis võib lõppeda südameseiskuse ja surmaga, südame rütmihäired koos äkksurmaga;
verehüübed jalgades (süvaveenide tromboos) – nähtudeks on tugev valu või turse jalgades;
verehüübed kopsudes (kopsuemboolia) – nähtudeks on hingeldus või valu hingamisel;
verejooks makku või soolestikku – nähtudeks on vere oksendamine või vere esinemine väljaheites;
soolesulgus (sooleobstruktsioon), eelkõige niudesooles. Sulgus takistab teie soolesisu edasiliikumist ja selle nähtudeks on kõhupuhitus, oksendamine, raske kõhukinnisus, isutus ja krambid;
hemolüütilis-ureemiline sündroomi korral tekib punaste vereliblede lagunemine (hemolüüs), mis võib esineda koos neerupuudulikkusega või ilma;
pantsütopeenia – kõigi vereliblede (punaste ja valgete vereliblede ning vereliistakute) madal arv, mida näitavad vereanalüüsid;
suured lillakat värvi laigud nahal (trombootiline trombotsütopeeniline purpur);
näo või keele turse;
depressioon;
kahelinägemine;
valu rinnas;
neerupealiste talitluse häire – see võib põhjustada nõrkust, väsimust, söögiisu kaotust, naha värvuse muutust;
ajuripatsi talitluse häire – see võib põhjustada mõnede hormoonide sisalduse vähenemist veres, mis mõjutavad meeste või naiste suguelundite talitlust;
kuulmisprobleemid;
pseudoaldosteronism, mis põhjustab kõrget vererõhku koos vähenenud kaaliumisisaldusega (nähtav vereanalüüsis).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

mõned patsiendid on pärast Noxafili võtmist teatanud segasuse tundest;
nahapunetus.

Kui te märkate mõnda ülalloetletud kõrvaltoimetest, teavitage sellest oma arsti, apteekrit või meditsiiniõde.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Noxafili säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil pärast tähist „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Mitte lasta külmuda.

Ärge kasutage ravimit, mis teil on pudelisse alles jäänud pärast nelja nädala möödumist selle esmasest avamisest. Palun tagastage pudel koos allesjäänud suspensiooniga oma apteekrile.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Noxafil sisaldab

Toimeaine Noxafilis on posakonasool. Üks milliliiter suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg posakonasooli.
Teised koostisosad on polüsorbaat 80, simetikoon, naatriumbensoaat (E211), naatriumtsitraatdihüdraat, sidrunhappe monohüdraat, glütserool, ksantaankummi, vedeldatud glükoos, titaandioksiid (E171), tehislik kirsimaitseaine, mis sisaldab bensüülakoholi ja propüleenglükooli (E1520) ning puhastatud vesi.

Kuidas Noxafil välja näeb ja pakendi sisu Noxafil on valge kirsimaitseline suukaudne suspensioon (105 ml), pakendatud merevaigukollastesse klaaspudelitesse. Iga pudeliga on kaasas mõõtelusikas 2,5 ml ja 5 ml suukaudse suspensiooni annuse mõõtmiseks.

Müügiloa hoidja Tootja Merck Sharp & Dohme B.V. Organon Heist bv Waarderweg 39 Industriepark 30 2031 BN Haarlem 2220 Heist-op-den-Berg Holland Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva MSD Belgium UAB Merck Sharp & Dohme Tél/Tel: +32(0)27766211 Tel. +370 5 2780 247 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg Мерк Шарп и Доум България ЕООД MSD Belgium Тел.: +359 2 819 3737 Tél/Tel: +32(0)27766211 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Merck Sharp & Dohme s.r.o. MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +420 277 050 000 Tel.: +36 1 888 5300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Merck Sharp & Dohme OÜ MSD (Norge) AS Tel: +372 614 4200 Tlf: +47 32 20 73 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich MSD Α.Φ.Ε.Ε. Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Τηλ: +30 210 98 97 300 Tel: +43 (0) 1 26 044 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

España Polska Merck Sharp & Dohme de España, S.A. MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 321 06 00 Tel: +48 22 549 51 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal MSD France Merck Sharp & Dohme, Lda Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Tel: +351 21 4465700

Hrvatska România Merck Sharp & Dohme d.o.o. Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 385 1 6611 333 Tel: +40 21 529 29 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ireland Slovenija Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila Limited d.o.o. Tel: +353 (0)1 2998700 Tel: +386 1 520 4201 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Sími: + 354 535 7000 Tel: +421 2 58282010

Italia Suomi/Finland MSD Italia S.r.l. MSD Finland Oy Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) Tel: +46 77 5700488 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud <KK.AAAA> <kuu AAAA>.

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Noxafil ja milleks seda kasutatakse

Noxafil sisaldab posakonasooli. See kuulub seenevastaste ravimite rühma. Seda kasutatakse paljude erinevate seennakkuste ärahoidmiseks ja raviks.

See ravim toimib nakkusi põhjustavate teatud tüüpi seente surmamise või nende kasvu peatamise teel.

Noxafili saab kasutada täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest kehakaaluga üle 40 kg järgmist tüüpi seennakkuste ravimiseks:

nakkused, mis on põhjustatud Aspergillus’e perekonda kuuluvate seente poolt;
nakkused, mis on põhjustatud Fusarium’i perekonda kuuluvate seente poolt ning mis ei ole paranenud ravimisel amfoteritsiin B-ga või juhul kui ravi amfoteritsiin B-ga on tulnud peatada;
nakkused, mis on põhjustatud seente poolt, mis tekitavad selliseid seisundeid, nagu „kromoblastomükoos“ ja „mütsetoom“ ning mis ei ole paranenud ravimisel itrakonasooliga, või juhul kui ravi itrakonasooliga on tulnud peatada;
nakkused, mis on põhjustatud seene poolt, mida nimetatakse Coccidioides ning mis ei ole paranenud ravimisel ühe või mitme järgmise preparaadiga: amfoteritsiin B, itrakonasool või flukonasool; või juhul kui ravi nende preparaatidega on tulnud peatada.

Seda ravimit võib kasutada ka seeninfektsioonide ärahoidmiseks täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest kehakaaluga üle 40 kg, kellel on suur risk seennakkuse tekkeks, näiteks:

patsientidel, kellel on nõrk immuunsüsteem ägeda müeloidse leukeemia või müelodüsplastiliste sündroomide raviks saadud keemiaravi tõttu;
patsientidel, kellel kasutatakse immunosupressiivsete ravimite suuri annuseid pärast hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooni.

2. Mida on vaja teada enne Noxafili võtmist

Noxafili ei tohi võtta

kui olete posakonasooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

kui te võtate terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini, kinidiini, mis tahes

ravimeid, mis sisaldavad tungaltera alkaloide (näiteks ergotamiini või dihüdroergotamiini) või statiini (näiteks simvastatiini, atorvastatiini või lovastatiini);

kui te olete just alustanud venetoklaksi võtmist või teie venetoklaksi annust suurendatakse aeglaselt kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) raviks.

Ärge võtke Noxafili, kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Lisateavet, ka teiste ravimite kohta, mis samuti võivad Noxafiliga koostoimeid omada, vt allpool lõigust „Muud ravimid ja Noxafil”.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Noxafili võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil:

on kunagi tekkinud allergiline reaktsioon mõne teise seenevastase ravimi, näiteks ketokonasooli, flukonasooli, itrakonasooli või vorikonasooli suhtes;
on või on kunagi olnud probleeme maksaga. Teile võib olla vaja teha vereanalüüse selle ravimi võtmise ajal;
tekib tugev kõhulahtisus või oksendamine, kuna need seisundid võivad selle ravimi toimet vähendada;
esinevad kõrvalekalded südame rütmis (EKG-s), mis viitab QTc-intervalli pikenemisele;
esineb südamelihase nõrkus või südamepuudulikkus;
on väga aeglane südamerütm;
on südamerütmi häire;
esinevad mis tahes häired vere kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumisisalduses;
kui te võtate vinkristiini, vinblastiini või teisi igihalja (Vinca) alkaloide (vähiravimid);
kui te võtate venetoklaksi (vähiravim).

Ravi ajal vältige päikese käes viibimist. Oluline on katta päikese käes olevad nahapiirkonnad kaitsva riietusega ja kasutada kõrge päikesekaitsefaktoriga (SPF) päikesekaitsekreemi, sest võimalik on naha suurenenud tundlikkus päikese UV-kiirguse suhtes. Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Lapsed Noxafili ei tohi anda alla 2-aastastele lastele.

Muud ravimid ja Noxafil Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Ärge võtke Noxafili, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

terfenadiin (kasutatakse allergiate raviks),
astemisool (kasutatakse allergiate raviks),
tsisapriid (kasutatakse maoprobleemide raviks),
pimosiid (kasutatakse Tourette’i sündroomi ja psüühikahäire sümptomite raviks),
halofantriin (kasutatakse malaaria raviks),
kinidiin (kasutatakse südame rütmihäirete raviks).

Noxafili toimel võib suureneda järgmiste ravimite sisaldus veres, mis võib omakorda viia väga tõsiste südame rütmihäirete tekkeni

mis tahes ravimid, mis sisaldavad tungaltera alkaloide (näiteks ergotamiini või dihüdroergotamiini), mida kasutatakse migreeni raviks. Noxafili toimel võib suureneda nende

ravimite sisaldus veres, mis võib viia sõrmede või varvaste verevarustuse tõsise vähenemiseni ning põhjustada nende kahjustust;

statiin, näiteks simvastatiin, atorvastatiin või lovastatiin, mida kasutatakse vere kõrge kolesteroolitaseme raviks;
venetoklaks, kui seda kasutatakse teatud tüüpi vähi, kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL), ravi alustamisel.

Ärge võtke Noxafili, kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Suurendades Noxafili sisaldust veres võivad teatud ravimid suurendada Noxafili kõrvaltoimete tekkeriski.

Järgmised ravimid võivad Noxafili efektiivsust vähendada, kuna vähendavad ravimi sisaldust veres:

rifabutiin ja rifampitsiin (kasutatakse teatud nakkuste raviks). Kui te juba võtate rifabutiini, tuleb teile teha vereanalüüs ning te peate tähelepanu pöörama mõningatele rifabutiini poolt põhjustatud võimalikele kõrvaltoimetele;
fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või primidoon (kasutatakse krambihoogude raviks või ärahoidmiseks);
efavirens ja fosamprenaviir, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks
flukloksatsilliin (antibiootikum bakteriaalsete infektsioonide raviks);.

Noxafil võib suurendada teatud ravimite kõrvaltoimete tekkeriski suurendades nende sisaldust veres. Need ravimid on järgmised:

vinkristiin, vinblastiin ja teised igihalja (Vinca) alkaloidid (kasutatakse vähi raviks);
venetoklaks (kasutatakse vähi raviks);
tsüklosporiin (kasutatakse siirdamisoperatsiooni ajal või pärast seda);
takroliimus ja siroliimus (kasutatakse siirdamisoperatsiooni ajal või pärast seda);
rifabutiin (kasutatakse teatud nakkuste ravimiseks);
ravimid, mida kasutatakse HIV raviks ning mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks (kaasa arvatud lopinaviir ja atasanaviir, mis antakse koos ritonaviiriga);
midasolaam, triasolaam, alprasolaam või teised bensodiasepiinid (kasutatakse rahusti või lihaste lõõgastajana);
diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin või teised kaltsiumikanali blokaatorid (kasutatakse kõrge vererõhu raviks);
digoksiin (kasutatakse südamepuudulikkuse raviks);
glipisiid või teised sulfonüüluuread (kasutatakse kõrge veresuhkru sisalduse raviks);
all-trans-retiinhape (ATRA), teise nimega tretinoiin (kasutatakse teatud verevähkide raviks).

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge toitke Noxafili võtmise ajal last rinnaga, sest ravim võib väikestes kogustes erituda rinnapiima.

Noxafil sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Noxafili võtta

Ärge kasutage vaheldumisi Noxafil tablette ja Noxafil suukaudset suspensiooni ilma eelnevalt oma arsti või apteekriga rääkimata, sest see võib põhjustada toime puudumist või kõrvaltoimete riski suurenemist.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta Tavaline annus on 300 mg (kolm 100 mg tabletti) kaks korda ööpäevas esimesel päeval ning seejärel 300 mg (kolm 100 mg tabletti) üks kord ööpäevas.

Ravi kestus võib sõltuda teil esineva infektsiooni tüübist ja arst võib seda teile individuaalselt kohandada. Ärge muutke ise oma annust ega raviskeemi enne arstiga nõu pidamata.

Selle ravimi võtmine

Neelake tablett tervelt koos veega.
Tabletti ei tohi purustada, närida, poolitada ega lahustada.
Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui te võtate Noxafili rohkem kui ette nähtud Kui te arvate, et võite olla võtnud liiga palju Noxafili, pidage otsekohe nõu oma arstiga või pöörduge haiglasse.

Kui te unustate Noxafili võtta

Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea, kui teile see meenub.
Ent kui on juba peaaegu kätte jõudnud järgmise annuse võtmise aeg, jätke unustatud annus võtmata ja jätkake ravimi võtmist tavalise skeemi järgi.
Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

iiveldus või oksendamine, kõhulahtisus;
maksaprobleemide nähud – nende hulka kuuluvad naha või silmavalgete kollasus, ebatavaliselt tume uriin või hele väljaheide, ilma põhjuseta tekkiv iiveldus, maoprobleemid, söögiisu kaotus

või ebatavaline väsimus või nõrkus, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, mida näitavad vereanalüüsid;

allergiline reaktsioon.

Muud kõrvaltoimed Kui te märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest, rääkige sellest oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele:

Sage: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st

vere soolasisalduse muutus, mida näitavad vereanalüüsid – nähtudeks on segasus- või nõrkustunne;
nahatundlikkuse häired, näiteks tuimus, sügelus, surisemis-, kipitus-, põletus- või ihukarvu tõstev tunne;
peavalu;
madal kaaliumisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;
madal magneesiumisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;
kõrge vererõhk;
isutus, kõhuvalu või maoärritus, kõhugaasid, suukuivus, maitsetundlikkuse muutused;
kõrvetised (põletav tunne rindkeres, mis tõuseb kurku);
teatud tüüpi valgete vereliblede ehk neutrofiilide madal arv (neutropeenia) – selle tagajärjel võib

suureneda oht nakkuste tekkeks ja seda näitavad vereanalüüsid;

palavik;
nõrkus, pearinglus, väsimus või unisus;
lööve;
sügelus;
kõhukinnisus;
ebamugavustunne pärakupiirkonnas.

Aeg-ajalt: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st

aneemia – nähtudeks on peavalud, väsimus või pearinglus, hingeldus või kahvatus ning madal hemoglobiinitase, mida näitavad vereanalüüsid;
vereliistakute madal arv (trombotsütopeenia), mida näitavad vereanalüüsid – see võib tekitada veritsust;
teatud tüüpi valgete vereliblede ehk leukotsüütide madal arv (leukopeenia), mida näitavad vereanalüüsid – selle tagajärjel võib suureneda tõenäosus nakkuste tekkeks;
teatud tüüpi valgete vereliblede ehk eosinofiilide arvu tõus (eosinofiilia) – see võib kaasneda põletikuga;
veresoonte põletik;
südame rütmihäired;
krambid;
närvikahjustus (neuropaatia);
ebanormaalne südamerütm, mis ilmneb südamefilmil (EKG-l), südamepekslemine, aeglane või kiire südametegevus, madal või kõrge vererõhk;
madal vererõhk;
kõhunäärmepõletik (pankreatiit) – see võib põhjustada tugevat kõhuvalu;
põrna hapnikuga varustamise häire (põrnainfarkt) – see võib põhjustada tugevat kõhuvalu;
tõsised probleemid neerudega – nähtudeks on suurenenud või vähenenud tavalisest erineva värvusega uriini eritus;
kõrge vere kreatiniinisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;
köha, luksumine;
ninaverejooksud;
sissehingamisel tugev ja terav valu rindkeres (pleuriitiline valu);
lümfisõlmede suurenemine (lümfadenopaatia);
tundlikkuse (eriti nahatundlikkuse) vähenemine;
värisemine;

kõrge või madal veresuhkru tase;
ähmane nägemine, valgustundlikkus;

juuste väljalangemine (alopeetsia);
suuhaavandid;
külmavärinad, üldine halb enesetunne;
valu, selja- või kaelavalu, valu kätes või jalgades;
vedelikupeetus (tursed);
menstruaaltsükli häired (tsükliväline verejooks tupest);
unetus (insomnia);
kõnevõime täielik või osaline kaotus;
suu turse;
ebatavalised unenäod või unehäired;
koordinatsiooni- või tasakaaluhäired;
limaskestapõletik;
ninakinnisus;
hingamisraskus;
ebamugavustunne rindkeres;
puhitustunne;
kerge kuni raske iiveldus, oksendamine, krambid ja kõhulahtisus, mida tavaliselt põhjustab viirus; kõhuvalu;
röhatamine;
närvilisus.

Harv: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st

kopsupõletik – nähtudeks on hingeldus ja muutunud värvusega lima eritumine;
kõrge vererõhk kopsuveresoontes (pulmonaalhüpertensioon), mis võib kopse ja südant tõsiselt kahjustada;
vere häired, näiteks ebatavaline vere hüübimine või pikenenud verejooksud;
rasked allergilised reaktsioonid, sealhulgas laialdane villiline lööve ja naha irdumine;
psüühikahäired, nagu häälte kuulmine või olematute asjade nägemine;
minestamine;
probleemid mõtlemisel või rääkimisel, tõmblevad liigutused, eelkõige kätes, mida te ei suuda kontrollida;
ajurabandus – nähtudeks on jäseme valu, nõrkus, tuimus või surin;
pime või tume laik teie nägemisväljas;
südamepuudulikkus või südameinfarkt, mis võib lõppeda südameseiskuse ja surmaga, südame rütmihäired koos äkksurmaga;
verehüübed jalgades (süvaveenide tromboos) – nähtudeks on tugev valu või turse jalgades;
verehüübed kopsudes (kopsuemboolia) – nähtudeks on hingeldus või valu hingamisel;
verejooks makku või soolestikku – nähtudeks on vere oksendamine või vere esinemine väljaheites;
soolesulgus (sooleobstruktsioon), eelkõige niudesooles. Sulgus takistab teie soolesisu edasiliikumist ja selle nähtudeks on kõhupuhitus, oksendamine, raske kõhukinnisus, isutus ja krambid;
hemolüütilis-ureemiline sündroomi korral tekib punaste vereliblede lagunemine (hemolüüs), mis võib esineda koos neerupuudulikkusega või ilma;
pantsütopeenia – kõigi vereliblede (punaste ja valgete vereliblede ning vereliistakute) madal arv, mida näitavad vereanalüüsid;
suured lillakat värvi laigud nahal (trombootiline trombotsütopeeniline purpur);
näo või keele turse;
depressioon;

kahelinägemine;
valu rinnas;

neerupealiste talitluse häire – see võib põhjustada nõrkust, väsimust, söögiisu kaotust, naha

värvuse muutust;

ajuripatsi talitluse häire – see võib põhjustada mõnede hormoonide sisalduse vähenemist veres, mis mõjutavad meeste või naiste suguelundite talitlust;
kuulmisprobleemid;
pseudoaldosteronism, mis põhjustab kõrget vererõhku koos vähenenud kaaliumisisaldusega (nähtav vereanalüüsis).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

mõned patsiendid on pärast Noxafili võtmist teatanud segasuse tundest;
nahapunetus.

Kui te märkate mõnda ülalloetletud kõrvaltoimetest, teavitage sellest oma arsti, apteekrit või meditsiiniõde. Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Noxafili säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril pärast tähist „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Noxafil sisaldab

Toimeaine Noxafilis on posakonasool. Üks tablett sisaldab 100 mg posakonasooli.
Teised koostisosad on: hüpromelloosatsetaatsuktsinaat, mikrokristalliline tselluloos, hüdroksüpropüültselluloos (E463), dentaalne ränidioksiid, kroskarmelloosnaatrium, magneesiumstearaat, polüvinüülalkohol, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), talk, kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Noxafil välja näeb ja pakendi sisu Noxafil gastroresistentsed tabletid on kollase kattega ja kapslikujulised ning nende ühel küljel on pimetrükk „100“. Tabletid on pakendatud blistritesse ning 24 (2 x 12) või 96 (8 x 12) tableti kaupa pappkarpidesse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Tootja Merck Sharp & Dohme B.V. Organon Heist bv Waarderweg 39 Industriepark 30 2031 BN Haarlem 2220 Heist-op-den-Berg Holland Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Deutschland Nederland MSD Sharp & Dohme GmbH Merck Sharp & Dohme B.V. Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Eesti Norge Merck Sharp & Dohme OÜ MSD (Norge) AS Tel: +372 614 4200 Tlf: +47 32 20 73 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal MSD France Merck Sharp & Dohme, Lda Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Tel: +351214465700

Ireland Slovenija Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila Limited d.o.o. Tel: +353 (0)1 2998700 Tel: +386 1 520 4201 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Sími: + 354 535 7000 Tel: +421 2 58282010

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud <KK.AAAA> <kuu AAAA>.

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Noxafil ja milleks seda kasutatakse

Noxafil sisaldab posakonasooli. See kuulub seenevastaste ravimite rühma. Noxafili kasutatakse paljude erinevate seennakkuste ärahoidmiseks ja raviks.

Noxafil toimib nakkusi põhjustavate teatud tüüpi seente surmamise või nende kasvu peatamise teel.

Noxafili saab kasutada täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest järgmist tüüpi seennakkuste ravimiseks:

nakkused, mis on põhjustatud Aspergillus’e perekonda kuuluvate seente poolt;
nakkused, mis on põhjustatud Fusarium’i perekonda kuuluvate seente poolt ning mis ei ole paranenud ravimisel amfoteritsiin B-ga või juhul kui ravi amfoteritsiin B-ga on tulnud peatada;
nakkused, mis on põhjustatud seente poolt, mis tekitavad selliseid seisundeid, nagu „kromoblastomükoos“ ja „mütsetoom“ ning mis ei ole paranenud ravimisel itrakonasooliga, või juhul kui ravi itrakonasooliga on tulnud peatada;
nakkused, mis on põhjustatud seene poolt, mida nimetatakse Coccidioides ning mis ei ole paranenud ravimisel ühe või mitme järgmise preparaadiga: amfoteritsiin B, itrakonasool või flukonasool; või juhul kui ravi nende preparaatidega on tulnud peatada.

Noxafili võib kasutada ka seeninfektsioonide ärahoidmiseks täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest, kellel on suur risk seennakkuse tekkeks, näiteks:

patsientidel, kellel on nõrk immuunsüsteem ägeda müeloidse leukeemia või müelodüsplastiliste sündroomide raviks saadud keemiaravi tõttu;
patsientidel, kellel kasutatakse immunosupressiivsete ravimite suuri annuseid pärast hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooni.

2. Mida on vaja teada enne Noxafili kasutamist

Noxafili ei tohi kasutada

kui olete posakonasooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

kui te võtate terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini, kinidiini, mis tahes

ravimeid, mis sisaldavad tungaltera alkaloide (näiteks ergotamiini või dihüdroergotamiini) või statiini (näiteks simvastatiini, atorvastatiini või lovastatiini);

kui te olete just alustanud venetoklaksi võtmist või teie venetoklaksi annust suurendatakse aeglaselt kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) raviks.

Ärge kasutage Noxafili, kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Teavet ravimite kohta, mis võivad Noxafiliga koostoimeid omada, vt allpool lõigust „Muud ravimid ja Noxafil”.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Noxafili võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil:

on kunagi tekkinud allergiline reaktsioon mõne teise seenevastase ravimi, näiteks ketokonasooli, flukonasooli, itrakonasooli või vorikonasooli suhtes;
on või on kunagi olnud probleeme maksaga. Teile võib olla vaja teha vereanalüüse Noxafili võtmise ajal;
esinevad kõrvalekalded südame rütmis (EKG-s), mis viitab QTc-intervalli pikenemisele;
esineb südamelihase nõrkus või südamepuudulikkus;
on väga aeglane südamerütm;
on südamerütmi häire;
esinevad mis tahes häired vere kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumisisalduses;
kui te võtate vinkristiini, vinblastiini või teisi igihalja (Vinca) alkaloide (vähiravimid);
kui te võtate venetoklaksi (vähiravim).

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Noxafili kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Lapsed Noxafili ei tohi anda alla 2-aastastele lastele.

Muud ravimid ja Noxafil Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Ärge võtke Noxafili, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

terfenadiin (kasutatakse allergiate raviks),
astemisool (kasutatakse allergiate raviks),
tsisapriid (kasutatakse maoprobleemide raviks),
pimosiid (kasutatakse Tourette’i sündroomi ja psüühikahäire sümptomite raviks),
halofantriin (kasutatakse malaaria raviks),
kinidiin (kasutatakse südame rütmihäirete raviks).

Noxafili toimel võib suureneda järgmiste ravimite sisaldus veres, mis võib omakorda viia väga tõsiste südame rütmihäirete tekkeni:

mis tahes ravimid, mis sisaldavad tungaltera alkaloide (näiteks ergotamiini või dihüdroergotamiini), mida kasutatakse migreeni raviks. Noxafili toimel võib suureneda nende ravimite sisaldus veres, mis võib viia sõrmede või varvaste verevarustuse tõsise vähenemiseni ning põhjustada nende kahjustust;
statiin, näiteks simvastatiin, atorvastatiin või lovastatiin, mida kasutatakse vere kõrge kolesteroolitaseme raviks;
venetoklaks, kui seda kasutatakse teatud tüüpi vähi, kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) ravi alustamisel.

Ärge võtke Noxafili, kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Muud ravimid Vaadake ülalpool toodud loetelu ravimitest, mida ei tohi kasutada, kui te võtate Noxafili. Lisaks eelpool nimetatud ravimitele on veel teisi ravimeid, mis võivad põhjustada rütmihäireid ning mis posakonasooliga kooskasutamisel võivad neid häireid suurendada. Palun teavitage oma arsti kõigist ravimitest (nii retsepti- kui ka käsimüügiravimitest), mida te kasutate.

Suurendades Noxafili sisaldust veres võivad teatud ravimid suurendada Noxafili kõrvaltoimete tekkeriski.

Järgmised ravimid võivad Noxafili efektiivsust vähendada, kuna vähendavad ravimi sisaldust veres:

rifabutiin ja rifampitsiin (kasutatakse teatud nakkuste raviks). Kui te juba võtate rifabutiini, tuleb teile teha vereanalüüs ning te peate tähelepanu pöörama mõningatele rifabutiini poolt põhjustatud võimalikele kõrvaltoimetele;
fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või primidoon (kasutatakse krambihoogude raviks või ärahoidmiseks);
efavirens ja fosamprenaviir, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks
flukloksatsilliin (antibiootikum bakteriaalsete infektsioonide raviks);.

Noxafil võib suurendada teatud ravimite kõrvaltoimete tekkeriski suurendades nende sisaldust veres. Need ravimid on järgmised:

vinkristiin, vinblastiin ja teised igihalja (Vinca) alkaloidid (kasutatakse vähi raviks);
venetoklaks (kasutatakse vähi raviks);
tsüklosporiin (kasutatakse siirdamisoperatsiooni ajal või pärast seda);
takroliimus ja siroliimus (kasutatakse siirdamisoperatsiooni ajal või pärast seda);
rifabutiin (kasutatakse teatud nakkuste ravimiseks);
ravimid, mida kasutatakse HIV raviks ning mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks (kaasa arvatud lopinaviir ja atasanaviir, mis antakse koos ritonaviiriga);
midasolaam, triasolaam, alprasolaam või teised bensodiasepiinid (kasutatakse rahusti või lihaste lõõgastajana);
diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin või teised kaltsiumikanali blokaatorid (kasutatakse kõrge vererõhu raviks);
digoksiin (kasutatakse südamepuudulikkuse raviks);
glipisiid või teised sulfonüüluuread (kasutatakse kõrge veresuhkru sisalduse raviks);
all-trans-retiinhape (ATRA), teise nimega tretinoiin (kasutatakse teatud verevähkide raviks).

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või arvate end olevat rase, siis öelge seda oma arstile enne, kui hakkate Noxafili võtma. Kui te olete rase, siis ärge Noxafili kasutage, välja arvatud juhul, kui teie arst soovitab seda teha. Kui te olete viljastumisvõimeline naine, peate Noxafili kasutamise ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute Noxafili kasutamise ajal, võtke kohe ühendust oma arstiga.

Ärge toitke Noxafili kasutamise ajal last rinnaga, sest ravim võib väikestes kogustes erituda rinnapiima.

Noxafil sisaldab naatriumi Ravimi maksimaalne soovitatav ööpäevane annus sisaldab 924 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa). See on võrdne 46%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui vajate 300 mg või rohkem Noxafili infusioonilahuse kontsentraati ööpäevas pikema aja vältel, eriti kui teile on soovitatud madala soola- (naatriumi-) sisaldusega dieeti.

Noxafil sisaldab tsüklodekstriini Ravim sisaldab 6680 mg tsüklodekstriini ühes viaalis.

3. Kuidas Noxafili kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Täiskasvanutel on soovitatav annus 300 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval ning seejärel 300 mg üks kord ööpäevas.

2 kuni < 18-aastastel lastel on soovitatav annus 6 mg/kg (maksimaalselt 300 mg) kaks korda ööpäevas esimesel päeval ning seejärel 6 mg/kg (maksimaalselt 300 mg) üks kord ööpäevas.

Teie apteeker või meditsiiniõde lahjendab Noxafil infusioonilahuse kontsentraadi õige kontsentratsioonini.

Noxafil infusioonilahuse kontsentraadi valmistab ette ja manustab teile alati meditsiinitöötaja. Noxafili manustatakse teile:

veeni paigutatud plastmassist toru kaudu (veenisisene infusioon)
tavaliselt 90 minuti jooksul.

Ravi kestus võib sõltuda teil esineva infektsiooni tüübist või ajavahemiku pikkusest, mil teie immuunsüsteem ei tööta korralikult ja arst võib seda teile individuaalselt kohandada. Ärge muutke ise oma annust ega raviskeemi enne arstiga nõu pidamata.

Kui Noxafili annus ununeb manustamata Kuna teile manustatakse seda ravimit hoolika meditsiinilise järelevalve all, siis on ebatõenäoline, et annus jääks vahele. Sellegipoolest teavitage oma arsti või apteekrit, kui te arvate, et annus on ununenud. Kui arst lõpetab teie ravi, siis ei tohiks teil tekkida mingisuguseid toimeid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

iiveldus või oksendamine, kõhulahtisus;
maksaprobleemide nähud – nende hulka kuuluvad naha või silmavalgete kollasus, ebatavaliselt tume uriin või hele väljaheide, ilma põhjuseta tekkiv iiveldus, maoprobleemid, söögiisu kaotus või ebatavaline väsimus või nõrkus, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, mida näitavad vereanalüüsid;
allergiline reaktsioon.

Muud kõrvaltoimed Kui te märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest, rääkige sellest oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele:

Sage: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st

vere soolasisalduse muutus, mida näitavad vereanalüüsid – nähtudeks on segasus- või nõrkustunne;
nahatundlikkuse häired, näiteks tuimus, sügelus, surisemis-, kipitus-, põletus- või ihukarvu tõstev tunne;
turse, punetus ja hellus piki veeni, millesse Noxafili manustati;
peavalu;
madal kaaliumisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;
madal magneesiumisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;
kõrge vererõhk;
isutus, kõhuvalu või maoärritus, kõhugaasid, suukuivus, maitsetundlikkuse muutused;
kõrvetised (põletav tunne rindkeres, mis tõuseb kurku);
teatud tüüpi valgete vereliblede ehk neutrofiilide madal arv (neutropeenia) – selle tagajärjel võib

suureneda oht nakkuste tekkeks ja seda näitavad vereanalüüsid;

palavik;
nõrkus, pearinglus, väsimus või unisus;
lööve;
sügelus;
kõhukinnisus;
ebamugavustunne pärakupiirkonnas.

Aeg-ajalt: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st

aneemia – nähtudeks on peavalud, väsimus või pearinglus, hingeldus või kahvatus ning madal hemoglobiinitase, mida näitavad vereanalüüsid;
vereliistakute madal arv (trombotsütopeenia), mida näitavad vereanalüüsid – see võib tekitada veritsust;
teatud tüüpi valgete vereliblede ehk leukotsüütide madal arv (leukopeenia), mida näitavad vereanalüüsid – selle tagajärjel võib suureneda tõenäosus nakkuste tekkeks;
teatud tüüpi valgete vereliblede ehk eosinofiilide arvu tõus (eosinofiilia) – see võib kaasneda põletikuga;
veresoonte põletik;
südame rütmihäired;
krambid;
närvikahjustus (neuropaatia);
ebanormaalne südamerütm, mis ilmneb südamefilmil (EKG-l), südamepekslemine, aeglane või kiire südametegevus, madal või kõrge vererõhk;
madal vererõhk;
kõhunäärmepõletik (pankreatiit) – see võib põhjustada tugevat kõhuvalu;
põrna hapnikuga varustamise häire (põrnainfarkt) – see võib põhjustada tugevat kõhuvalu;
tõsised probleemid neerudega – nähtudeks on suurenenud või vähenenud tavalisest erineva värvusega uriini eritus;

kõrge vere kreatiniinisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;
köha, luksumine;

ninaverejooksud;
sissehingamisel tugev ja terav valu rindkeres (pleuriitiline valu);
lümfisõlmede suurenemine (lümfadenopaatia);
tundlikkuse (eriti nahatundlikkuse) vähenemine;
värisemine;
kõrge või madal veresuhkru tase;
ähmane nägemine, valgustundlikkus;
juuste väljalangemine (alopeetsia);
suuhaavandid;
külmavärinad, üldine halb enesetunne;
valu, selja- või kaelavalu, valu kätes või jalgades;
vedelikupeetus (tursed);
menstruaaltsükli häired (tsükliväline verejooks tupest);
unetus (insomnia);
kõnevõime täielik või osaline kaotus;
suu turse;
ebatavalised unenäod või unehäired;
koordinatsiooni- või tasakaaluhäired;
limaskestapõletik;
ninakinnisus;
hingamisraskus;
ebamugavustunne rindkeres;
puhitustunne;
kerge kuni raske iiveldus, oksendamine, krambid ja kõhulahtisus, mida tavaliselt põhjustab viirus; kõhuvalu;
röhatamine;
närvilisus;
süstekoha valu või põletik.

Harv: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st

kopsupõletik – nähtudeks on hingeldus ja muutunud värvusega lima eritumine;
kõrge vererõhk kopsuveresoontes (pulmonaalhüpertensioon), mis võib kopse ja südant tõsiselt kahjustada;
vere häired, näiteks ebatavaline vere hüübimine või pikenenud verejooksud;
rasked allergilised reaktsioonid, sealhulgas laialdane villiline lööve ja naha irdumine;
psüühikahäired, nagu häälte kuulmine või olematute asjade nägemine;
minestamine;

probleemid mõtlemisel või rääkimisel, tõmblevad liigutused, eelkõige kätes, mida te ei suuda kontrollida;
ajurabandus – nähtudeks on jäseme valu, nõrkus, tuimus või surin;
pime või tume laik teie nägemisväljas;
südamepuudulikkus või südameinfarkt, mis võib lõppeda südameseiskuse ja surmaga, südame rütmihäired koos äkksurmaga;
verehüübed jalgades (süvaveenide tromboos) – nähtudeks on tugev valu või turse jalgades;
verehüübed kopsudes (kopsuemboolia) – nähtudeks on hingeldus või valu hingamisel;
verejooks makku või soolestikku – nähtudeks on vere oksendamine või vere esinemine väljaheites;
soolesulgus (sooleobstruktsioon), eelkõige niudesooles. Sulgus takistab teie soolesisu edasiliikumist ja selle nähtudeks on kõhupuhitus, oksendamine, raske kõhukinnisus, isutus ja krambid;
hemolüütilis-ureemiline sündroomi korral tekib punaste vereliblede lagunemine (hemolüüs), mis võib esineda koos neerupuudulikkusega või ilma;

pantsütopeenia – kõigi vereliblede (punaste ja valgete vereliblede ning vereliistakute) madal arv,

mida näitavad vereanalüüsid;

suured lillakat värvi laigud nahal (trombootiline trombotsütopeeniline purpur);
näo või keele turse;
depressioon;
kahelinägemine;
valu rinnas;
neerupealiste talitluse häire – see võib põhjustada nõrkust, väsimust, söögiisu kaotust, naha värvuse muutust;
ajuripatsi talitluse häire – see võib põhjustada mõnede hormoonide sisalduse vähenemist veres, mis mõjutavad meeste või naiste suguelundite talitlust;
kuulmisprobleemid;
pseudoaldosteronism, mis põhjustab kõrget vererõhku koos vähenenud kaaliumisisaldusega (nähtav vereanalüüsis).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

mõned patsiendid on pärast Noxafili kasutamist teatanud segasuse tundest;
nahapunetus.

Kui te märkate mõnda ülalloetletud kõrvaltoimetest, teavitage sellest oma arsti, apteekrit või meditsiiniõde.

5. Kuidas Noxafili säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil pärast tähist „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Valmis segatud lahus tuleb kohe ära kasutada. Kui lahust otsekohe ei kasutata, võib seda säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C (külmkapis). See ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutuseks ja kogu kasutamata lahus tuleb ära visata.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Noxafil sisaldab

Toimeaine on posakonasool. Iga viaal sisaldab 300 mg posakonasooli.
Teised koostisosad on: sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatrium, dinaatriumedetaat, vesinikkloriidhape (kontsentraat), naatriumhüdroksiid, süstevesi.

Kuidas Noxafil välja näeb ja pakendi sisu Noxafil infusioonilahuse kontsentraat on selge värvitu kuni kollane vedelik. Selles vahemikus olevad värvivariatsioonid ei mõjuta toote kvaliteeti.

See ravim on saadaval bromobutüülkummikorgi ja alumiiniumsulguri abil suletud ühekordseks kasutuseks mõeldud klaasist viaalis.

Müügiloa hoidja Tootja Merck Sharp & Dohme B.V. Organon Heist bv Waarderweg 39 Industriepark 30 2031 BN Haarlem 2220 Heist-op-den-Berg Holland Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Danmark Malta MSD Danmark ApS Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tlf.: + 45 4482 4000 Tel: 8007 4433 (+356 99917558) See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Deutschland Nederland MSD Sharp & Dohme GmbH Merck Sharp & Dohme B.V. Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal MSD France Merck Sharp & Dohme, Lda Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40 Tel: +351 21 4465700

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Sími: + 354 535 7000 Tel: +421 2 58282010

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud <KK.AAAA> <kuu AAAA>.

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Noxafil infusioonilahuse kontsentraadi manustamise juhised

Laske külmkapis hoitud Noxafili viaalil soojeneda toatemperatuurini.
Viige 16,7 ml posakonasooli aseptiliselt intravenoosse lahuse kotti (või pudelisse), mis sisaldab segamiseks sobivat lahjendit (vt lahjendite loetelu all) kasutades koguseid vahemikus 150 ml kuni 283 ml sõltuvalt lõplikust kontsentratsioonist, mida soovitakse saavutada (mitte vähem kui 1 mg/ml ja mitte rohkem kui 2 mg/ml).
Manustage tsentraalse veenitee kaudu, sealhulgas tsentraalveeni kateetri või PICC-i kaudu aeglase intravenoosse infusioonina ligikaudu 90 minuti jooksul. Noxafil infusioonilahuse kontsentraati ei tohi manustada boolusena.
Kui tsentraalveeni kateeter puudub, siis võib ühekordse infusiooni manustada perifeerse veenikateetri kaudu kogusega, mille korral saavutatakse lahjendamine ligikaudu 2 mg/ml. Perifeerse veenikateetri kaudu manustades tuleb infusiooni manustada ligikaudu 30 minuti jooksul. Märkus: Kliinilistes uuringutes andis korduv infundeerimine samasse perifeersesse veeni tulemuseks infusioonikoha reaktsioonid (vt lõik 4.8).
Noxafil on mõeldud ühekordseks kasutuseks.

Järgmisi ravimpreparaate võib infundeerida Noxafil infusioonilahuse kontsentraadiga samal ajal sama veenitee (või kanüüli) kaudu: Amikatsiinsulfaat Kaspofungiin Tsiprofloksatsiin Daptomütsiin Dobutamiinvesinikkloriid Famotidiin Filgrastiim Gentamütsiinsulfaat Hüdromorfoonvesinikkloriid Levofloksatsiin Lorasepaam Meropeneem Mikafungiin Morfiinsulfaat Norepinefriinbitartraat Kaaliumkloriid Vankomütsiinvesinikkloriid

Ühtegi ülaltoodud tabelis nimetamata preparaati ei tohi Noxafiliga sama veenitee (või kanüüli) kaudu manustada.

Infusioonilahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste suhtes. Noxafil lahuse värvus on vahemikus värvitust kuni kahvatukollaseni. Selles vahemikus olevad värvivariatsioonid ei mõjuta toote kvaliteeti.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Noxafili ei tohi lahjendada koos: Ringeri laktaadilahusega 5% glükoosilahus koos Ringeri laktaadilahusega 4,2% naatriumvesinikkarbonaadiga

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud järgnevalt nimetatud:

5% glükoosi vesilahus 0,9% naatriumkloriidilahus 0,45% naatriumkloriidilahus 5% glükoosi- ja 0,45% naatriumkloriidilahus 5% glükoosi- ja 0,9% naatriumkloriidilahus 5% glükoosilahus ja 20 meq KCl

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Noxafil 300 mg gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti

Enne ravimi kasutamist või lapsele andmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile või teie lapsele. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Noxafil ja milleks seda kasutatakse

Noxafil sisaldab posakonasooli. See kuulub seenevastaste ravimite rühma. Seda kasutatakse paljude erinevate seennakkuste ärahoidmiseks ja raviks.

See ravim toimib nakkusi põhjustavate teatud tüüpi seente surmamise või nende kasvu peatamise teel.

Noxafili saab kasutada lastel alates 2 aasta vanusest järgmist tüüpi seennakkuste ravimiseks:

nakkused, mis on põhjustatud Aspergillus’e perekonda kuuluvate seente poolt;
nakkused, mis on põhjustatud Fusarium’i perekonda kuuluvate seente poolt ning mis ei ole paranenud ravimisel amfoteritsiin B-ga või juhul kui ravi amfoteritsiin B-ga on tulnud peatada;
nakkused, mis on põhjustatud seente poolt, mis tekitavad selliseid seisundeid, nagu „kromoblastomükoos“ ja „mütsetoom“ ning mis ei ole paranenud ravimisel itrakonasooliga, või juhul kui ravi itrakonasooliga on tulnud peatada;
nakkused, mis on põhjustatud seene poolt, mida nimetatakse Coccidioides ning mis ei ole paranenud ravimisel ühe või mitmega järgmistest preparaatidest: amfoteritsiin B, itrakonasool või flukonasool; või juhul kui ravi nende preparaatidega on tulnud peatada.

Seda ravimit võib kasutada ka seeninfektsioonide ärahoidmiseks lastel alates 2 aasta vanusest, kellel on suur risk seennakkuse tekkeks, näiteks:

patsientidel, kellel on nõrk immuunsüsteem ägeda müeloidse leukeemia või müelodüsplastiliste sündroomide raviks saadud keemiaravi tõttu;
patsientidel, kellel kasutatakse immunosupressiivsete ravimite suuri annuseid pärast hematopoeetiliste tüvirakkude transplantatsiooni.

2. Mida on vaja teada enne Noxafili võtmist või lapsele andmist

Noxafili ei tohi võtta

kui olete või kui teie laps on posakonasooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

kui te võtate või kui teie laps võtab terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini,

kinidiini, mis tahes ravimeid, mis sisaldavad tungaltera alkaloide (näiteks ergotamiini või dihüdroergotamiini) või statiini (näiteks simvastatiini, atorvastatiini või lovastatiini);

kui te olete just alustanud venetoklaksi võtmist või teie venetoklaksi annust suurendatakse aeglaselt kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) raviks.

Ärge võtke Noxafili, kui midagi eespool loetletust kehtib teie või teie lapse kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Lisateavet, sealhulgas teiste ravimite kohta, mis samuti võivad Noxafiliga koostoimeid omada, vt allpool lõigust „Muud ravimid ja Noxafil”.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Noxafili võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil või teie lapsel:

on kunagi tekkinud allergiline reaktsioon mõne teise seenevastase ravimi, näiteks ketokonasooli, flukonasooli, itrakonasooli või vorikonasooli suhtes;
on või on kunagi olnud probleeme maksaga. Teile võib olla vaja teha vereanalüüse selle ravimi võtmise ajal;
tekib tugev kõhulahtisus või oksendamine, kuna need seisundid võivad selle ravimi efektiivsust vähendada;
esinevad kõrvalekalded südame rütmis (EKG-s), mis viitab QTc-intervalli pikenemisele;
esineb südamelihase nõrkus või südamepuudulikkus;
on väga aeglane südamerütm;
on südamerütmi häire;
esinevad mis tahes häired vere kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumisisalduses;
kui te võtate vinkristiini, vinblastiini või teisi igihalja (Vinca) alkaloide (vähiravimid);
kui te võtate venetoklaksi (vähiravim).

Ravi ajal vältige päikese käes viibimist. Oluline on katta päikese käes olevad nahapiirkonnad kaitsva riietusega ja kasutada kõrge päikesekaitsefaktoriga (SPF) päikesekaitsekreemi, sest võimalik on naha suurenenud tundlikkus päikese UV-kiirguse suhtes. Kui midagi eespool loetletust kehtib teie või teie lapse kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Noxafil gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti koos toidu ja joogiga Seda ravimit võib võtta koos toiduga või ilma. Alkohol võib mõjutada selle ravimi imendumist.

Lapsed Noxafili ei tohi anda alla 2-aastastele lastele.

Muud ravimid ja Noxafil Teatage oma arstile või apteekrile, kui teie või teie laps kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Ärge võtke Noxafili, kui te võtate või kui teie laps võtab mõnda järgmistest ravimitest:

terfenadiin (kasutatakse allergiate raviks),
astemisool (kasutatakse allergiate raviks),
tsisapriid (kasutatakse maoprobleemide raviks),
pimosiid (kasutatakse Tourette’i sündroomi ja psüühikahäire sümptomite raviks),
halofantriin (kasutatakse malaaria raviks),
kinidiin (kasutatakse südame rütmihäirete raviks).

Noxafili toimel võib suureneda järgmiste ravimite sisaldus veres, mis võib omakorda viia väga tõsiste südame rütmihäirete tekkeni:

mis tahes ravimid, mis sisaldavad tungaltera alkaloide (näiteks ergotamiini või dihüdroergotamiini), mida kasutatakse migreeni raviks. Noxafili toimel võib suureneda nende ravimite sisaldus veres, mis võib viia sõrmede või varvaste verevarustuse tõsise vähenemiseni ning võib põhjustada nende kahjustust;
statiin, näiteks simvastatiin, atorvastatiin või lovastatiin, mida kasutatakse vere kõrge kolesteroolitaseme raviks;
venetoklaks, kui seda kasutatakse teatud tüüpi vähi, kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL), ravi alustamisel.

Ärge võtke Noxafili, kui midagi eespool loetletust kehtib teie või teie lapse kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Muud ravimid Vaadake ülaltoodud loetelu ravimitest, mida ei tohi kasutada, kui te võtate või kui teie laps võtab Noxafili. Lisaks ülal nimetatud ravimitele on veel teisi ravimeid, mis võivad põhjustada rütmihäireid ning mis kasutamisel koos Noxafiliga võivad neid häireid suurendada. Palun teavitage oma arsti kõigist ravimitest (nii retsepti- kui ka käsimüügiravimitest), mida te kasutate või mida teie laps kasutab.

Suurendades Noxafili sisaldust veres võivad teatud ravimid suurendada Noxafili kõrvaltoimete tekkeriski.

Järgmised ravimid võivad Noxafili efektiivsust vähendada, kuna vähendavad ravimi sisaldust veres:

rifabutiin ja rifampitsiin (kasutatakse teatud nakkuste raviks). Kui te juba võtate rifabutiini, tuleb teile teha vereanalüüs ning te peate tähelepanu pöörama mõningatele rifabutiini poolt põhjustatud võimalikele kõrvaltoimetele;
fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või primidoon (kasutatakse krambihoogude raviks või ärahoidmiseks);
efavirens ja fosamprenaviir, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks
flukloksatsilliin (antibiootikum bakteriaalsete infektsioonide raviks);.

Noxafil võib suurendada teatud ravimite kõrvaltoimete tekkeriski suurendades nende sisaldust veres. Need ravimid on järgmised:

vinkristiin, vinblastiin ja teised igihalja (Vinca) alkaloidid (kasutatakse vähi raviks);
venetoklaks (kasutatakse vähi raviks);
tsüklosporiin (kasutatakse siirdamisoperatsiooni ajal või pärast seda);
takroliimus ja siroliimus (kasutatakse siirdamisoperatsiooni ajal või pärast seda);
rifabutiin (kasutatakse teatud nakkuste ravimiseks);
ravimid, mida kasutatakse HIV raviks ning mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks (kaasa arvatud lopinaviir ja atasanaviir, mida antakse koos ritonaviiriga);
midasolaam, triasolaam, alprasolaam või teised bensodiasepiinid (kasutatakse rahustina või lihaste lõõgastajana);
diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin või teised kaltsiumikanali blokaatorid (kasutatakse kõrge vererõhu raviks);
digoksiin (kasutatakse südamepuudulikkuse raviks);
glipisiid või teised sulfonüüluuread (kasutatakse kõrge veresuhkru sisalduse raviks);
all-trans-retiinhape (ATRA), teise nimega tretinoiin (kasutatakse teatud verevähkide raviks).

Kui midagi ülal loetletust kehtib teie või teie lapse kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Noxafili võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või arvate end olevat rase, siis öelge seda oma arstile enne, kui hakkate Noxafili võtma.

Kui te olete rase, siis ärge Noxafili võtke, välja arvatud juhul, kui teie arst soovitab seda teha. Kui te olete viljastumisvõimeline naine, peate selle ravimi võtmise ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute Noxafili võtmise ajal, võtke kohe ühendust oma arstiga.

Ärge toitke Noxafili võtmise ajal last rinnaga, sest ravim võib väikestes kogustes erituda rinnapiima.

Noxafil sisaldab metüülparahüdroksübensoaati ja propüülparahüdroksübensoaati Ravim sisaldab metüülparahüdroksübensoaati (E218) ja propüülparahüdroksübensoaati. Võib tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).

Noxafil sisaldab sorbitooli Ravim sisaldab 47 mg sorbitooli (E420) ühes milliliitris. Sorbitool on fruktoosi allikas. Kui arst on teile öelnud, et teie (või teie laps) ei talu teatud suhkruid või teil (või teie lapsel) on diagnoositud pärilik harvaesinev fruktoositalumatus (mistõttu organism ei suuda lagundada fruktoosi), peate enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Noxafil sisaldab propüleenglükooli Ravim sisaldab 7 mg propüleenglükooli (E1520) ühes milliliitris.

Noxafil sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Noxafili võtta

Ärge kasutage vaheldumisi Noxafil gastroresistentset suukaudse suspensiooni pulbrit ja lahustit ning Noxafil suukaudset suspensiooni. Andke seda ravimit oma lapsele alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma lapse arstiga või apteekriga.

Lugege kasutusjuhendi voldikust, kuidas Noxafili annus manustamiskõlblikuks muuta ja lapsele anda. Hoidke voldik alles ja järgige seda iga kord, kui ravimit manustamiskõlblikuks muudate. Võtke see voldik kaasa, kui lähete lapsega arsti vastuvõtule.
Laske arstil või apteekril kindlasti endale selgitada, kuidas lapsele õige annus kokku segada ja sisse anda.
Suukaudse suspensiooni pulber tuleb enne kasutamist segada kaasasoleva lahustiga. Te peate andma ravimi lapsele 30 minuti jooksul pärast kokkusegamist.
Noxafili manustamiskõlblikuks muutmiseks tohib kasutada AINULT komplektis kaasas olevat lahustit.
Et tagada õige annuse andmine, peab ravimi manustamiskõlblikuks muutmisel ja manustamisel kasutama AINULT kaasasolevaid sälkotsaga süstlaid.
Järgige kindlasti oma arstilt saadud juhiseid. Arst ütleb teile, kas ja millal lõpetada teie lapsele Noxafili andmine.

Kui palju ravimit võtta Soovitatav annus lastele vanuses 2 kuni < 18 aastat, kehakaaluga 10…40 kg on näidatud allolevas tabelis.

Kehakaal (kg) Annus (maht) 10…< 12 kg 90 mg (3 ml) 12…< 17 kg 120 mg (4 ml) 17…< 21 kg 150 mg (5 ml) 21…< 26 kg 180 mg (6 ml) 26…< 36 kg 210 mg (7 ml) 36…40 kg 240 mg (8 ml) 1. päeval manustatakse soovitatav annus kaks korda. Pärast 1. päeva manustatakse soovitatav annus üks kord ööpäevas. Lastel kehakaaluga üle 40 kg on soovitatav kasutada Noxafil tablette, kui nad on võimelised terveid tablette neelama. Ravi pikkus sõltub infektsiooni tüübist või sellest, kui kaua organismi immuunsüsteemi töö on häiritud, ning arst võib seda individuaalselt muuta. Ärge muutke annust ega raviskeemi enne, kui olete pidanud nõu selle ravimi määranud arstiga.

Kui te võtate või kui teie laps võtab Noxafili rohkem, kui ette nähtud Kui te arvate, et teie või teie laps võite olla võtnud liiga palju Noxafili, pidage otsekohe nõu oma arstiga või pöörduge haiglasse.

Kui te unustate Noxafili võtta

Kui te unustate annuse võtmata või lapsele andmata, võtke/andke see niipea, kui see teile meenub.
Ent kui on juba peaaegu kätte jõudnud järgmise annuse võtmise aeg, jätke unustatud annus võtmata ja jätkake ravimi kasutamist tavalise skeemi järgi.
Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Rääkige otsekohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui märkate ükskõik millist järgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest – teie või teie laps võite vajada kiireloomulist meditsiinilist abi:

iiveldus või oksendamine, kõhulahtisus;
maksaprobleemide nähud – nende hulka kuuluvad naha või silmavalgete kollasus, ebatavaliselt tume uriin või hele väljaheide, ilma põhjuseta tekkiv iiveldus, maoprobleemid, söögiisu kaotus või ebatavaline väsimus või nõrkus, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, mida näitavad vereanalüüsid;
allergiline reaktsioon.

Muud kõrvaltoimed Kui te märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest, rääkige sellest oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele:

Sage: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st

vere soolasisalduse muutus, mida näitavad vereanalüüsid – nähtudeks on segasus- või nõrkustunne;
nahatundlikkuse häired, näiteks tuimus, sügelus, surisemis-, kipitus-, torkimis- või põletustunne;
peavalu;
madal kaaliumisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;

madal magneesiumisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;
kõrge vererõhk;

isutus, kõhuvalu või maoärritus, kõhugaasid, suukuivus, maitsetundlikkuse muutused;
kõrvetised (põletav tunne rindkeres, mis tõuseb kurku);
teatud tüüpi valgete vereliblede ehk neutrofiilide madal arv (neutropeenia) – selle tagajärjel võib suureneda oht nakkuste tekkeks ja seda näitavad vereanalüüsid;
palavik;
nõrkus, pearinglus, väsimus või unisus;
lööve;
sügelus;
kõhukinnisus;
ebamugavustunne pärakupiirkonnas.

Aeg-ajalt: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st

aneemia – nähtudeks on peavalud, väsimus või pearinglus, hingeldus või kahvatus ning madal hemoglobiinitase, mida näitavad vereanalüüsid;
vereliistakute madal arv (trombotsütopeenia), mida näitavad vereanalüüsid – see võib tekitada veritsust;
teatud tüüpi valgete vereliblede ehk leukotsüütide madal arv (leukopeenia), mida näitavad vereanalüüsid – selle tagajärjel võib suureneda tõenäosus nakkuste tekkeks;
teatud tüüpi valgete vereliblede ehk eosinofiilide arvu tõus (eosinofiilia) – see võib kaasneda põletikuga;
veresoonte põletik;
südame rütmihäired;
tõmblused (krambid);
närvikahjustus (neuropaatia);
ebanormaalne südamerütm, mis ilmneb südamefilmil (EKG-l), südamepekslemine, aeglane või kiire südametegevus, kõrge või madal vererõhk;
madal vererõhk;
kõhunäärmepõletik (pankreatiit) – see võib põhjustada tugevat kõhuvalu;
põrna hapnikuga varustamise häire (põrnainfarkt) – see võib põhjustada tugevat kõhuvalu;
tõsised probleemid neerudega – nähtudeks on suurenenud või vähenenud ning tavalisest erineva värvusega uriini eritumine;
kõrge vere kreatiniinisisaldus – ilmneb vereanalüüsides;
köha, luksumine;
ninaverejooksud;
sissehingamisel tugev ja terav valu rindkeres (pleuriitiline valu);
lümfisõlmede suurenemine (lümfadenopaatia);
tundlikkuse (eriti nahatundlikkuse) vähenemine;
värisemine;
kõrge või madal veresuhkru tase;
ähmane nägemine, valgustundlikkus;
juuste väljalangemine (alopeetsia);
suuhaavandid;
külmavärinad, üldine halb enesetunne;
valu, selja- või kaelavalu, valu kätes või jalgades;
vedelikupeetus (tursed);
menstruaaltsükli häired (tsükliväline verejooks tupest);

unetus (insomnia);
kõnevõime täielik või osaline kaotus;
suu turse;
ebatavalised unenäod või unehäired;
koordinatsiooni- või tasakaaluhäired;
limaskestapõletik;

ninakinnisus;
hingamisraskus;

ebamugavustunne rindkeres;
puhitustunne;
kerge kuni raske iiveldus, oksendamine, krambid ja kõhulahtisus, mida tavaliselt põhjustab viirus; kõhuvalu;
röhatamine;
närvilisus.

Harv: järgmised kõrvaltoimed võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st

kopsupõletik – nähtudeks on hingeldus ja muutunud värvusega lima eritumine;
kõrge vererõhk kopsuveresoontes (pulmonaalhüpertensioon), mis võib tõsiselt kahjustada kopse ja südant;
vere häired, näiteks ebatavaline vere hüübimine või pikenenud verejooksud;
rasked allergilised reaktsioonid, sealhulgas laialdane villiline lööve ja naha ketendamine;
psüühikahäired, nagu häälte kuulmine või olematute asjade nägemine;
minestamine;
probleemid mõtlemisel või rääkimisel, tõmblevad liigutused, eelkõige kätes, mida te ei suuda kontrollida;
ajurabandus – nähtudeks on jäseme valu, nõrkus, tuimus või surin;
pime või tume laik teie nägemisväljas;
südamepuudulikkus või südameinfarkt, mis võib lõppeda südameseiskuse ja surmaga, südame rütmihäired koos äkksurmaga;
verehüübed jalgades (süvaveenitromboos) – nähtudeks on tugev valu või turse jalgades;
verehüübed kopsudes (kopsuemboolia) – nähtudeks on hingeldus või valu hingamisel;
verejooks makku või soolestikku – nähtudeks on vere oksendamine või vere esinemine väljaheites;
soolesulgus (sooleobstruktsioon), eelkõige niudesooles. Sulgus takistab teie soolesisu edasiliikumist ja selle nähtudeks on kõhupuhitus, oksendamine, raske kõhukinnisus, isutus ja krambid;
hemolüütilis-ureemiline sündroom, mille korral tekib punaste vereliblede lagunemine (hemolüüs) ja mis võib esineda koos neerupuudulikkusega või ilma;
pantsütopeenia – kõigi vereliblede (vere puna- ja valgeliblede ning vereliistakute) madal arv, mida näitavad vereanalüüsid;
suured lillakat värvi laigud nahal (trombootiline trombotsütopeeniline purpur);
näo või keele turse;
depressioon;
kahelinägemine;
valu rinnas;
neerupealiste talitluse häire – see võib põhjustada nõrkust, väsimust, söögiisu kaotust, naha värvuse muutust;
ajuripatsi talitluse häire – see võib põhjustada mõnede hormoonide, mis mõjutavad meeste või naiste suguelundite talitlust, sisalduse vähenemist veres;
kuulmisprobleemid;
pseudoaldosteronism, mis põhjustab kõrget vererõhku koos vähenenud kaaliumisisaldusega (nähtav vereanalüüsides).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

mõned patsiendid on pärast Noxafili võtmist teatanud ka segasuse tundest;
nahapunetus.

Kui te märkate mõnda ülalloetletud kõrvaltoimetest, teavitage sellest oma arsti, apteekrit või meditsiiniõde.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil või teie lapsel tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Noxafili säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid ega lahustit kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Vaadake kasutusjuhendi voldikust, kuidas järelejäänud ravimit õigesti hävitada.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Noxafil sisaldab Toimeaine on posakonasool. Üks ühekordselt kasutatav gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri kotike sisaldab valkjat kuni kollast pulbrit, milles on 300 mg posakonasooli.

Teine koostisosa on: hüpromelloosatsetaatsuktsinaat.

Lahusti sisaldab järgmisi koostisosasid: puhastatud vesi, glütserool (E422), metüülparahüdroksübensoaat (E218), propüülparahüdroksübensoaat, naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat, veevaba sidrunhape (E330), ksantaankummi (E415), naatriumtsitraat (E331), naatriumsahhariin (E954), mikrokristalliline tselluloos ja naatriumkarmelloos, karrageeni kaltsiumsulfaadi trinaatriumfosfaat (E407), sorbitooli lahus (E420), kaaliumsorbaat (E202), marja- tsitruse magus lõhna- ja maitseaine (sisaldab propüleenglükooli (E1520), vett, looduslikke ja kunstlikke lõhna- ja maitseaineid), vahuvastane Af-emulsioon (sisaldab: polüetüleenglükool (E1521), oktametüültsüklotetrasiloksaan, dekametüültsüklopentasiloksaan ja polü(oksü-1,2-etaandiüül), alfa.- (1-oksooktadetsüül)-.oomega.-hüdroksü). Kuidas Noxafil välja näeb ja pakendi sisu Noxafil gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti tarnitakse pakis, mis sisaldab:

Pakend 1. Komplektis on 8 lapsekindlat ühekordselt kasutatavat kotikest (PET/alumiinium/LLDPE), kaks 3 ml (rohelist) sälkotsaga süstalt, kaks 10 ml (sinist) sälkotsaga süstalt, kaks segamistassi, üks 473 ml lahusti pudel (HDPE) polüpropüleenist (PP) korgiga ja fooliumist induktsioontihendiga ning üks pudeliadapter lahusti pudeli jaoks.

Pakend 2. Karbis on kuus 3 ml (rohelist) ja kuus 10 ml (sinist) sälkotsaga süstalt. Üks ühekordselt kasutatav kotike sisaldab 300 mg posakonasooli, mis segatakse 9 ml lahustiga, et saada kokku 10 ml suspensiooni lõpliku kontsentratsiooniga ligikaudu 30 mg/ml.

Müügiloa hoidja ja tootja Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Sími: + 354 535 7000 Tel: +421 2 58282010

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud <KK.AAAA> <kuu AAAA>.

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Noxafil 300 mg gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti

Lugege kindlasti kasutusjuhendit ja veenduge, et saite sellest aru.
Lapsega arsti poole pöördudes võtke see voldik endaga kaasa.

Enne alustamist

Enne alustamist lugege kindlasti kasutusjuhendit ja veenduge, et saite sellest aru. Juhised võivad erineda teie poolt varem kasutatud ravimite juhenditest.

On tähtis teha kõik mõõtmised väga hoolikalt. Joonis 1
Enne Noxafili andmist kontrollige kõlblikkusaega kõigist 3 kohast. Kõlblikkusaeg on trükitud karbile (joonis 1), Noxafili kotikestele (joonis 2) ja lahustile Joonis 2 (joonis 3).

Ärge avage Noxafili kotikest enne, kui olete valmis annuse kokku segama.

Märkus. Kui teil on mis tahes küsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Enne alustamist

Noxafili kogus, mille te annate, sõltub teie lapse kehakaalust. Teie arst ütleb teile õige annuse, mille peate andma oma lapsele. Käige kindlasti kokkulepitud ajal arsti vastuvõttudel, et saada uut infot annustamise kohta, kuna laps kasvab suuremaks.

Selles voldikus selgitatakse teile, kuidas: o Muuta Noxafil vedelikuks o Mõõta suusüstla abil välja õige annus o Anda Noxafili oma lapsele o Tarvikuid puhastada

Märkus. Pange laps turvalisse kohta. Te vajate Noxafili manustamiskõlblikuks muutmiseks mõlemat kätt. Enne Noxafili manustamiskõlblikuks muutmist peske käed vee ja seebiga.

Märkus enne Noxafili lisamist. Veenduge, et nii teie kui ka laps olete valmis. Kui te ei kasuta Noxafili ära 30 minuti jooksul, tuleb see ära visata ja uuesti otsast alustada.

Komplekt sisaldab

Väliskarp • 2 segamistassi

Kasutusjuhend • 8 kotikest (see voldik) Noxafil pulbrit

Pakendi infoleht

4 süstalt (vt all) kasutamiseks Noxafiliga

2 sinist (10 ml) süstalt 2 rohelist (3 ml) süstalt

Komplektis on üks tagavaratass ja süstalde komplekt juhuks, kui üks komplekt kaob või saab kahjustada.

Veenduge, et kolb on lõpuni silindri sisse lükatud, enne kui alustate annuse mõõtmist.

Vaadake mõõduskaalalt number, mis vastab lahusti või Noxafili kogusele, mida te vajate.

Järgige hoolikalt selles voldikus antud juhiseid õhumullide eemaldamiseks süstlast. Õhumullid võivad mõjutada ravimi hulka, mille teie laps saab.

1. samm. Pange lahusti valmis

Märkus. Noxafil tuleb muuta lahustit kasutades manustamiskõlblikuks Ärge segage Noxafili piima, mahla ega veega.

Kui kasutate lahustit esmakordselt:

Avage pudel ja eemaldage turvatihend. Vajadusel kasutage kääre.
Paigaldage pudeli peale pudeliadapter, väike ava ülespoole.
Vajutage pudeliadapter lõpuni alla.
Kui pudeliadapter on oma kohal, siis see jääb pudelisse.
Sulgege pudel taas korgiga.

2. samm. Koguge kokku kõik tarvikud ja asetage need puhtale pinnale

Märkus. Pange laps turvalisse kohta. Te vajate Noxafili manustamiskõlblikuks muutmiseks mõlemat kätt. Enne Noxafili manustamiskõlblikuks muutmist peske käed vee ja seebiga.

1 segamistass Käärid (Tõmmake kaas (ei kuulu segamistassilt, komplekti: haarates serva kasutage teravaid laiemast osast.) majapidamis-

3. samm. Lisage Noxafil segamistassi

Märkus enne Noxafili lisamist: Veenduge, et nii teie kui ka laps olete valmis. Kui te ei kasuta Noxafili ära 30 minuti jooksul, peate selle ära viskama ja uuesti otsast alustama.

Joonis 1

Lõigake kotike punktiirjoont

mööda lahti ja lisage kogu pulber segamistassi. Veenduge, et kotike on täiesti tühi (joonis 2).

4. samm. Loksutage lahusti pudelit

Loksutage lahustit hoolikalt iga kord enne Noxafili manustamiskõlblikuks muutmist.

5. samm. Tõmmake sinisesse süstlasse 9 ml lahustit

Lükake sinise süstla kolb süstla silindrisse nii kaugele, kui see läheb.

Eemaldage lahusti pudelilt kork.

Lükake süstla sälkots pudeliadapterisse.

Keerake pudel koos selle küljes oleva süstlaga ümber, põhi ülespoole. Teise käega tõmmake kolbi tagasi, et lahusti liiguks süstlasse.

Peatuge 9 ml kriipsu juures.

Pöörake pudel taas ümber ja eemaldage süstal, et kontrollida väljamõõdetud kogust.

6. samm. Kontrollige õhumullide esinemist

Hoidke süstalt käes, sälkots üleval. Koputage sellele sõrmega, et kõrvaldada kõik õhumullid.

Lükake kolbi aeglaselt edasi, et õhk väljuks (joonis 1).

Joonis 2

7. samm. Lisage 9 ml lahustit Noxafilile

Lisage 9 ml lahustit Noxafili pulbrile segamistassis, lükates kolvi lõpuni süstlasse.

8. samm. Segage Noxafili

Vajutage segamistassi kaas kinni.

Loksutage segamistassi üsna tugevasti 45 sekundit, et Noxafil seguneks (joonis 1).

Joonis 2

9. samm. Kontrollige retseptiga määratud annust

Kasutage arsti poolt määratud annuse kogust milliliitrites.

Märkus. Annus võib muutuda iga kord, kui arsti juures käite, seega peab teil kindlasti käepärast olema kogu viimati saadud teave. Käige kindlasti lapsega kõigil kokkulepitud arstivisiitidel, et teie laps saaks õige annuse.

10. samm. Valige vajalik süstal

Märkus. Kasutage ainult komplektiga kaasas olevaid süstlaid.

Valige õige süstal, mis sobib teie lapse annusega:

1 ml kuni 3 ml kuni 3 ml jaoks 10 ml jaoks roheline sinine

Seejärel leidke süstlalt ml märgis, mis vastab teie lapse annusele.

11. samm. Mõõtke välja Noxafili annus

Lükake kolb annustamissüstlasse nii kaugele, kui see läheb (joonis 1).

Kallutage tassi käes või kasutage segamistassi hoidikut, mis on Noxafili karbi sees (joonis 2).
Lükake annustamissüstla sälkots Noxafili tassi põhja kõige madalamasse kohta ja tõmmake kolbi tagasi (joonis 3).

Lõpetage kolvi tagasitõmbamine, kui jõuate määratud annust tähistava jooneni.

Märkus. Te ei kasuta ära kogu Noxafili. Osa sellest jääb segamistassi.

12. samm. Kontrollige õhumullide esinemist

Hoidke süstalt käes, sälkots üleval. Koputage sellele sõrmega, et eemaldada kõik õhumullid

Lükake kolbi aeglaselt edasi, et õhk väljuks (joonis 1).

Kontrollige veelkord Noxafili väljamõõdetud annust süstlas. Kui see on

13. samm. Manustage Noxafil lapsele

Asetage süstal ettevaatlikult lapsele suhu, nii et sälkots puudutab põse sisepinda.

Lükake kolbi aeglaselt süstlasse, et manustada lapsele

Noxafili annus. On tähtis, et laps võtaks kogu annuse (väike osa jääb süstla sälkotsa sisse, see on normaalne).

Märkus.

Kui laps oksendab või sülitab kogu annuse välja 15 minuti jooksul pärast Noxafili võtmist, võib annuse manustamist üks kord korrata. Kui see juhtub, järgige oma arsti või apteekri juhiseid. Kasutage vaid selles komplektis olevat lahustit. Ärge segage Noxafili piima, mahla ega veega.

14. samm. Puhastage tass ja süstlad

Märkus. Süstlad ja segamistassid on korduvalt kasutatavad. Ärge visake kaasasolevaid süstlaid ja segamistasse ära enne, kui kõik Noxafili kotikesed on ära kasutatud. Kui süstalt ei saa pesta ja uuesti kasutada, siis on 2. pakendis kaasas lisasüstlad.

Valage Noxafili jäägid segamistassist majapidamisjäätmete konteinerisse. Ärge valage seda kraanikaussi.

Tõmmake kolvid kasutatud süstaldest välja.

Peske süstlad, kolvid ja segamistass käsitsi sooja vee ja vedela pesuvahendiga. Ärge peske neid nõudepesumasinas.

Loputage veega ja laske õhu käes kuivada.

Asetage kõik vahendid kuiva, puhtasse kohta.

15. samm. Kui kõik Noxafili kotikesed on ära kasutatud

Kui olete ära kasutanud viimase Noxafili kotikese sellest karbist, on pudelisse jäänud veel lahustit. Visake allesjäänud lahusti ja kõik komplekti osad minema.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 40 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg posakonasooli.

Teadaolevat toimet omavad abiained See ravimpreparaat sisaldab ligikaudu 1,75 g glükoosi 5 ml suspensioonis. See ravimpreparaat sisaldab ligikaudu 10 mg naatriumbensoaati (E211) 5 ml suspensioonis. See ravimpreparaat sisaldab kuni 1,25 mg bensüülalkoholi 5 ml suspensioonis. See ravimpreparaat sisaldab kuni 24,75 mg propüleenglükooli (E1520) 5 ml suspensioonis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon

Valge suspensioon

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Noxafil suukaudne suspensioon on näidustatud järgmiste seeninfektsioonide raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1):

invasiivne aspergilloos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;
fusarioos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B-ga, või patsientidel, kes ei talu amfoteritsiin B-d;
kromoblastomükoos ja mütsetoom patsientidel, kui haigus ei allu ravile itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu itrakonasooli;
koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;
orofarüngeaalne kandidiaas: esimese rea ravimina raske haigusega patsientidel või immuunsüsteemi puudulikkusega patsientidel, kellel haigus eeldatavalt ei allu lokaalsele ravile.

Ravile allumatust määratletakse kui infektsiooni progresseerumist või infektsioonist mitteparanemist pärast minimaalselt 7-päevast efektiivset seenevastast ravi esialgsete terapeutiliste annustega.

Noxafil suukaudne suspensioon on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks:

patsientidel, kes saavad remissiooni indutseerivat kemoteraapiat ägeda müeloidse leukeemia või müelodüsplastilise sündroomi raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;
vereloome tüvirakkude siirdamise retsipientidel, kes saavad transplantaat-peremehe-vastu haiguse korral suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Kasutamist invasiivse aspergilloosi esmases ravis vt palun Noxafil infusioonilahuse kontsentraadi ja gastroresistentsete tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada arst, kes on kogenud seeninfektsioonide ravis või toetavas ravis suure riskiga patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.

Noxafil suukaudse suspensiooni mitte-asendatavus Noxafil tablettidega või Noxafil gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahustiga

Noxafil suukaudset suspensiooni ei tohi kasutada vaheldumisi Noxafil gastroresistentsete tablettidega ega gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahustiga, kuna annustamissagedused, toiduga manustamine ja saavutatavad plasmakontsentratsioonid on erinevad. Seetõttu tuleb mõlema ravimvormi puhul järgida spetsiifilisi annusesoovitusi.

Noxafil tabletid tagavad üldiselt suuremad ravimi ekspositsioonid plasmas võrreldes Noxafil suukaudse suspensiooniga nii koos toiduga kui ka tühja kõhuga manustamisel. Plasmakontsentratsioonide optimeerimiseks eelistatakse Noxafil tablette suukaudsele suspensioonile.

Annustamine Noxafil suukaudne suspensioon on näidustatud ainult täiskasvanud patsientidele. Annustamissoovitused on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annus täiskasvanutel Näidustus Annus ja ravi kestus Ravile allumatud invasiivsed 200 mg (5 ml) neli korda ööpäevas. Alternatiivina võivad seeninfektsioonid/invasiivset patsiendid, kes taluvad toitu või toidulisandit, võtta 400 mg seeninfektsiooni põdevad (10 ml) kaks korda ööpäevas toidukorra või toidulisandi võtmise patsiendid, kes ei talu ajal või otsekohe pärast seda. esmavaliku ravimeid Ravi kestus sõltub põhihaiguse raskusest, immunosupressioonist Orofarüngeaalne kandidiaas Algannus 200 mg (5 ml) üks kord ööpäevas esimesel päeval, Invasiivsete seeninfektsioonide 200 mg (5 ml) kolm korda ööpäevas. Imendumise parandamiseks profülaktika suukaudsel manustamisel ning adekvaatse toime tagamiseks tuleb Vahelejäänud annus Patsiente tuleb juhendada, et kui annus jääb võtmata, tuleb see võtta niipea kui võimalik, välja arvatud juhul kui peagi on aeg võtta järgmine annus. Patsient ei tohi võtta posakonasooli kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju posakonasooli farmakokineetikale ei ole ette näha ja annuse kohandamine ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Piiratud andmed maksakahjustuse (sealhulgas kroonilise maksahaiguse Childi-Pugh’ klass C) mõju kohta posakonasooli farmakokineetikale näitavad ekspositsiooni suurenemist plasmas võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega, kuid ei viita annuse kohandamise vajadusele (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Suurema plasmasisalduse tekkevõimaluse tõttu tuleb siiski olla ettevaatlik.

Lapsed

Noxafil suukaudne suspensioon on näidustatud ainult täiskasvanute vanuserühmale (≥ 18-aastased). Posakonasooli suukaudse suspensiooni ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Laste vanuserühmale on saadaval kaks muud ravimvormi: gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti ning tabletid.

Manustamisviis

Suukaudne.

Kui vähegi võimalik, tuleb ravimi imendumise parandamiseks võtta posakonasooli suukaudset suspensiooni söögikorra või toidulisandi manustamise ajal või vahetult pärast seda (vt lõik 5.2).

Suukaudset suspensiooni tuleb enne kasutamist tugevalt loksutada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).

Manustamine koos CYP3A4 substraatide terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga, sest see võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsade de pointes’i tekkimiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamine koos HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga (vt lõik 4.5). Manustamine koos venetoklaksiga kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) patsientidele venetoklaksi ravi alustamise ja annuse tiitrimise faasis (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus Andmed ristuva tundlikkuse kohta posakonasooli ja teiste asoolirühma seenevastaste ainete vahel puuduvad. Ettevaatusega tuleb posakonasooli ordineerida patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus teiste asoolide suhtes.

Maksa ja sapiteede häired Ravi ajal posakonasooliga on täheldatud maksafunktsiooni häireid (näiteks ALAT, ASAT, leeliselise fosfataasi, üldbilirubiini taseme kerget kuni mõõdukat tõusu ja/või kliinilist hepatiiti). Maksafunktsiooni tõusnud laboratoorsed näitajad üldjuhul normaliseerusid ravi katkestamisel ja mõnedel juhtudel ei osutunud ravi katkestamine vajalikuks. Harvadel juhtudel on täheldatud fataalselt lõppenud tõsisemaid maksafunktsiooni häireid (vt lõik 4.8).

laboratoorsetes näitajates, tuleb pidevalt jälgida tõsisema maksakahjustuse tekkimise suhtes. Kaaluda tuleb posakonasooli manustamise lõpetamist, kui kliinilised nähud ja sümptomid viitavad maksakahjustuse tekkimisele.

Maksakahjustusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega, sest võimalik on selle plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõik 5.2).

QTc-intervalli pikenemine Mõnede asoolide kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Posakonasooli ei tohi manustada koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Posakonasooli tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad proarütmiaseisundid, nagu:

kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine;
kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral;
siinusbradükardia;
olemasolevad sümptomaatilised arütmiad;
samaaegne kasutamine ravimitega, mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (teised, mis nimetatud lõigus 4.3).

Ravimite koostoimed Posakonasool on CYP3A4 inhibiitor ja kooskasutamisel teiste ravimitega, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel, tuleb posakonasooli kasutada ainult teatud tingimustel (vt lõik 4.5).

Midasolaam ja teised bensodiasepiinid Pikenenud sedatsiooni ohu ja võimaliku respiratoorse depressiooni riski tõttu tuleb posakonasooli samaaegset manustamist koos mis tahes CYP3A4 vahendusel metaboliseeritava bensodiasepiiniga (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) kaaluda ainult kindla vajaduse korral. Kaaluda tuleb CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Vinkristiini toksilisus Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimetega, sh krambid, perifeerne neuropaatia, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom ja paralüütiline iileus. Asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli tohib kasutada vaid sellistel igihalja (Vinca) alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi (vt lõik 4.5).

Venetoklaksi toksilisus Tugevate CYP3A inhibiitorite, sh posakonasooli samaaegne manustamine CYP3A4 substraat venetoklaksiga võib suurendada venetoklaksi toksilisust, sh riski tuumori lüüsi sündroomi (tumour lysis syndrome, TLS) ja neutropeenia tekkeks (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Täpsemaid juhiseid vt venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Rifamütsiini sarnased antibakteriaalsed ained (rifampitsiin, rifabutiin), flukloksatsilliin, teatud krambivastased ained (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon), efavirens ja tsimetidiin Nende kombinatsioonide kasutamisel võivad posakonasooli plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt alaneda; seetõttu tuleb vältida nende manustamist koos posakonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.5). Gastrointestinaalne düsfunktsioon Andmed farmakokineetika kohta raske gastrointestinaalse düsfunktsiooniga (nt raske kõhulahtisus) patsientidel on piiratud. Patsiente, kellel esineb raske kõhulahtisus või oksendamine, tuleb hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemise suhtes.

Valgusülitundlikkusreaktsioon Posakonasool võib suurendada valgusülitundlikkusreaktsiooni riski. Patsientidele tuleb soovitada, et nad väldiksid ravi ajal päikese käes viibimist ilma piisava päikesekaitseta, nagu kaitseriietus ja kõrge päikesekaitsefaktoriga (SPF) päikesekaitsekreem.

Teadaolevat toimet omavad abiained Glükoos See ravimpreparaat sisaldab ligikaudu 1,75 g glükoosi 5 ml suspensioonis. Päriliku harvaesineva glükoos-galaktoos malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Selle ravimi kasutamine võib kahjustada hambaid.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Naatriumbensoaat Ravim sisaldab 10 mg naatriumbensoaati (E211) 5 ml suspensioonis.

Bensüülalkohol Ravim sisaldab kuni 1,25 mg bensüülalkoholi 5 ml suspensioonis. Bensüülalkohol võib põhjustada anafülaktoidseid reaktsioone. Suuri koguseid tuleb kasutada ettevaatusega ja ainult vajadusel, eriti maksa- ja neerukahjustuse korral kumuleerumise ja toksilisuse (metaboolne atsidoos) riski tõttu.

Propüleenglükool Ravim sisaldab kuni 24,75 mg propüleenglükooli (E1520) 5 ml suspensioonis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed posakonasoolile Posakonasool metaboliseeritakse UDP glükuroonimise kaudu (2. faasi ensüümid) ja on P-glükoproteiini (P-gp) vahendatud transpordi substraadiks in vitro. Seetõttu võivad nende metaboolsete radade inhibiitorid (näiteks verapamiil, tsüklosporiin, kinidiin, klaritromütsiin, erütromütsiin jne) või indutseerijad (näiteks rifampitsiin, rifabutiin, teatud krambivastased ained jne) vastavalt suurendada või vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni.

Flukloksatsilliin Flukloksatsilliin (CYP450 indutseerija) võib vähendada posakonasooli kontsentratsiooni plasmas. Tuleb hoiduda posakonasooli ja flukloksatsiliini samaaegsest kasutamisest, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.4). Rifabutiin Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC-d (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) vastavalt 57%-ni ja 51%-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks rifampitsiini) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vt ka allpool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele. Efavirens Efavirens (400 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i ja AUC-d vastavalt 45% ja 50%. Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Fosamprenaviir Fosamprenaviiri kombineerimine posakonasooliga võib vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni. Kui koosmanustamine on vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemist. Korduv fosamprenaviiri annuste manustamine (700 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva) vähendas posakonasooli suukaudse suspensiooni (200 mg üks kord ööpäevas

1. päeval, 200 mg kaks korda ööpäevas 2. päeval ja 400 mg kaks korda ööpäevas 8 päeva) C -i ja AUC-d vastavalt 21% ja 23%. Posakonasooli mõju fosamprenaviiri tasemetele fosamprenaviiri manustamisel koos ritonaviiriga ei ole teada. Fenütoiin Fenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i ja AUC-d vastavalt 41% ja 50%. Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali, primidooni) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. H -retseptori antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid Posakonasooli plasmakontsentratsioonid (C ja AUC) vähenesid 39%, kui posakonasooli manustati koos tsimetidiiniga (400 mg kaks korda ööpäevas), mis oli tingitud imendumise vähenemisest (tõenäoliselt tänu maohappe produktsiooni vähenemisele). Võimalusel tuleb vältida posakonasooli manustamist koos H -retseptori antagonistidega. Sarnaselt vähenesid 400 mg posakonasooli manustamisel koos esomeprasooliga (40 mg ööpäevas) keskmine C ja AUC, vastavalt 46% ja 32%, võrreldes 400 mg posakonasooli annuse max manustamisega üksi. Võimalusel tuleb vältida posakonasooli manustamist koos prootonpumba inhibiitoritega. Toit Toit suurendab oluliselt posakonasooli imendumist (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Posakonasooli toimed teistele ravimitele Posakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudselt ja mille suurenenud plasmakontsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakontsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida. Mitmeid koostoimete uuringuid viidi läbi tervetel vabatahtlikel, kellel ilmnes tugevam posakonasooli toime võrreldes sama annuse manustanud patsientidega. Posakonasooli toime CYP3A4 substraatidele võib patsientidel olla mõnevõrra madalam kui on täheldatud tervetel vabatahtlikel ning eeldatavasti on see patsientide hulgas erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooliga koosmanustamise mõju CYP3A4 substraatide plasmatasemetele võib samuti patsientidel erineda, kui just posakonasooli ei manustata rangelt standardiseeritud viisil koos toiduga, mis oluliselt mõjutab posakonasooli toimet (vt lõik 5.2). Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid) Posakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsade de pointes’i tekkimiseni (vt lõik 4.3). Tungaltera alkaloidid Posakonasool võib suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiin ja dihüdroergotamiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismi tekkimiseni. Posakonasooli manustamine koos tungaltera alkaloididega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel (näiteks simvastatiin, lovastatiin ja atorvastatiin) Posakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Koosmanustamisel posakonasooliga tuleb lõpetada ravi selliste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3).

Venetoklaks Võrreldes ainsa ravimina manustatava 400 mg venetoklaksiga suurendas tugeva CYP3A inhibiitori posakonasooli annuses 300 mg manustamine koos 50 mg ja 100 mg venetoklaksiga 7 päeva jooksul 12 patsiendile venetoklaksi C -i väärtust vastavalt 1,6 korda ja 1,9 korda ning AUC-d 1,9 korda ja 2,4 korda (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Midasolaam ja teised CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad bensodiasepiinid Uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,05 mg/kg) plasmakontsentratsiooni (AUC) 83% võrra. Teises uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,4 mg ühekordne annus) C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 1,3 ja 4,6 korda (vahemikus 1,7…6,4 korda); posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine annuses 400 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul suurendas intravenoosse midasolaami C -i ja AUC-d vastavalt 1,6 ja 6,2 korda (vahemikus 1,6…7,6 korda). Mõlemad posakonasooli annused suurendasid suukaudse midasolaami (2 mg ühekordne suukaudne annus) C -i ja AUC-d vastavalt 2,2 ja 4,5 korda. Lisaks suurendas samaaegselt manustatud posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg või 400 mg) midasolaami keskmist lõplikku poolväärtusaega ligikaudu 3…4 tunnilt kuni 8…10 tunnini. Pikenenud sedatsiooni ohu tõttu on soovitatav kaaluda CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide (nt midasolaam, triasolaam, alprasolaam) annuste kohandamist, kui samaaegselt manustatakse posakonasooli (vt lõik 4.4), ning lugeda ka vastava CYP3A4 vahendusel metaboliseeritava bensodiasepiini ravimi omaduste kokkuvõtet. Igihalja (Vinca) alkaloidid Enamus igihalja (Vinca) alkaloide (nt vinkristiin ja vinblastiin) on CYP3A4 substraadid. Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.4). Posakonasool võib suurendada igihalja alkaloidide kontsentratsioone plasmas, mis võib viia neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimeteni. Seetõttu tohib asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli kasutada vaid sellistel igihalja alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi. Rifabutiin Posakonasool suurendas rifabutiini C -i ja AUC-d vastavalt 31% ja 72%. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool rifabutiini toimet posakonasooli plasmatasemetele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (näiteks uveiit) tekkimist. Siroliimus Korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni annuste (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) manustamine tervetele vabatahtlikele suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemikus 3,1…17,5 korda). Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleb võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust oluliselt vähendada ravi alustamisel posakonasooliga ning siroliimuse minimaalset manustamiseelset kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta posakonasooliga ravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse minimaalse manustamiseelse kontsentratsiooni ning AUC vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad minimaalsed manustamiseelsed kontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada minimaalsed manustamiseelsed kontsentratsioonid, mis langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi nähte ja sümptomeid, laboratoorseid näitajaid ja koe biopsiaid.

Tsüklosporiin Südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini, suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni, mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasooliga ravi alustamisel patsientidel, kes juba võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (näiteks ligikaudu kolmveerandini hetkel manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasooliga ravi lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust kohandada.

Takroliimus Posakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena) C -i ja AUC-d vastavalt 121% ja 358%. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist. Patsientidel, kes posakonasoolravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust vähendada (näiteks ühe kolmandiku võrra hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasooliga ravi lõpetamisel ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada. HIV proteaasi inhibiitorid Kuna HIV proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende retroviirusevastaste ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 2,6 korda ja 3,7 korda (vahemikus 1,2…26 korda). Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 1,5 korda ja 2,5 korda (vahemikus 0,9…4,1 korda). Posakonasooli lisamist atasanaviirravile või atasanaviir pluss ritonaviirravile seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Retroviirusevastaste ainete, mis on CYP3A4 substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes. CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad kaltsiumikanali blokaatorid (näiteks diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin) Koosmanustamisel posakonasooliga soovitatakse regulaarselt jälgida kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimist. Kaltsiumikanali blokaatorite annust võib olla vaja kohandada. Digoksiin Teiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasooliga ravi alustamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid. Sulfonüüluuread Mõnedel tervetel vabatahtlikel alanes glükoosi kontsentratsioon veres, kui glipisiidi manustati koos posakonasooliga. Diabeetilistel patsientidel soovitatakse jälgida glükoosi kontsentratsioone veres.

All-trans-retiinhape (ATRA) ehk tretinoiin Kuna ATRA metabolism toimub maksa CYP450 ensüümide, eeskätt CYP3A4 vahendusel, võib posakonasooli (CYP3A4 tugev inhibiitor) samaaegne manustamine suurendada ekspositsiooni tretinoiinile, mis põhjustab suurenenud toksilisust (eeskätt hüperkaltseemiat). Ravi ajal posakonasooliga ja ravile järgnevatel päevadel tuleb jälgida seerumi kaltsiumisisaldust ning vajadusel kaaluda selle järgi tretinoiini annuse adekvaatset kohandamist.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Posakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Posakonasooli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub selgelt üles võimaliku riski lootele.

Imetamine Posakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima ei ole uuritud. Posakonasooliga ravi alustamisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Posakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 180 mg/kg (ületab tervetel vabatahtlikel annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas täheldatud tasakaalukontsentratsiooniplasmasisaldust 1,7 korda) ja emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas täheldatud plasmasisaldust 2,2 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Et posakonasooli kasutamisel on täheldatud teatud kõrvaltoimeid (näiteks pearinglus, unisus jne), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet, on vajalik ettevaatus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ohutusandmed on saadud täiskasvanutel suukaudse suspensiooni, intravenoosse ja tableti ravimvormiga ning lastel intravenoosse, tableti ja suspensiooni pulbri ravimvormiga läbi viidud kliinilistest uuringutest. Kõige sagedamini esinenud tõsiste seotud kõrvaltoimete hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, püreksia ja suurenenud bilirubiini sisaldus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 2. Kõrvaltoimed* Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Vere ja Neutropeenia Sage lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi Allergiline reaktsioon Aeg-ajalt häired Ülitundlikkusreaktsioon Harv Endokriinsüsteemi Neerupealise koore puudulikkus, langenud Harv häired gonadotropiini tase veres, pseudoaldosteronism

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Ainevahetus- ja Elektrolüütide tasakaalu häire, anoreksia, söögiisu Sage toitumishäired vähenemine, hüpokaleemia, hüpomagneseemia

Psühhiaatrilised Ebatavalised unenäod, segasusseisund, unehäire Aeg-ajalt häired Psühhootiline häire, depressioon Harv Närvisüsteemi häired Paresteesia, pearinglus, unisus, peavalu, Sage Silma kahjustused Hägune nägemine, fotofoobia, nägemisteravuse Aeg-ajalt Kõrva ja labürindi Kuulmislangus Harv kahjustused Südame häired Pikenenud QT sündroom§, muutused Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Sage Respiratoorsed, Köha, ninaverejooks, luksumine, ninakinnisus, Aeg-ajalt rindkere ja pleuriitiline valu, tahhüpnoe mediastiinumi häired Pulmonaalhüpertensioon, interstitsiaalne Harv Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage Maksa ja sapiteede Suurenenud maksafunktsiooni näitajad (suurenenud Sage häired ASAT, suurenenud ALAT, suurenenud bilirubiin, Naha ja nahaaluskoe Lööve, sügelus Sage kahjustused Suuhaavand, alopeetsia, dermatiit, erüteem, Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja Selja-, kaela-, jäseme-, lihaste-luustiku valu Aeg-ajalt sidekoe kahjustused

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Neerude ja kuseteede Äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, Aeg-ajalt häired suurenenud vere kreatiniinisisaldus Reproduktiivse Menstruatsioonihäire Aeg-ajalt süsteemi ja Rinnavalu Harv rinnanäärme häired Üldised häired ja Püreksia (palavik), asteenia, väsimus Sage manustamiskoha Turse, valu, külmavärinad, halb enesetunne, Aeg-ajalt reaktsioonid ebamugavustunne rindkeres, ravimitalumatus, Uuringud Ravimite plasmatasemete muutused, vere Aeg-ajalt * Põhineb suukaudse suspensiooni, gastroresistentsete tablettide, infusioonilahuse kontsentraadi ja gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahustiga täheldatud kõrvaltoimetel. § Vt lõik 4.4. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksa ja sapiteede häired Posakonasooli suukaudse suspensiooni turuletulekujärgselt on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik 4.4).

QTc-intervalli pikenemine Posakonasooli kasutamisel on teatatud QTc-intervalli pikenemisest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei esinenud patsientidel, kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni kuni 1600 mg ööpäevas, kõrvaltoimeid, mis oleks erinenud nendest, mis esinesid väiksemaid annuseid saanud patsientidel. Juhuslik üleannustamine esines ühel patsiendil, kes võttis posakonasooli suukaudset suspensiooni 3 päeva jooksul 1200 mg kaks korda ööpäevas. Uuringuarstid ei täheldanud mingeid kõrvaltoimeid.

Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Spetsiifiline ravi posakonasooli üleannustamise korral puudub. Üleannustamise ravi on toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid; ATC-kood: J02AC04.

Toimemehhanism Posakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14 -demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis.

Olemas on järgmised in vitro andmed, kuid nende kliiniline tähendus on teadmata. Seireuuringus, mis viidi läbi aastatel 2010…2018 kogutud > 3000 hallituse kliinilise isolaadiga, olid 90% mitte-Aspergillus seentel in vitro minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (MIK) järgmised: Mucorales spp. (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l ja Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.

Resistentsus On kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes. Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51.

Elektrokardiogrammi hindamine Mitmed ajaliselt vastavad EKG-d saadi 12 tunni jooksul enne posakonasooli suukaudse suspensiooni (400 mg kaks korda ööpäevas koos suure rasvasisaldusega toiduga) manustamist ja manustamise ajal 173 tervelt meessoost ja naissoost vabatahtlikult vanuses 18…85 aastat. Kliiniliselt olulisi muutusi keskmises QTc-intervallis (Fridericia) võrreldes algtasemega ei täheldatud.

Tundlikkustestide piirväärtused European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on posakonasooli jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Invasiivne aspergilloos Mittevõrdlevas teise valiku ravi uuringus (uuring 0041) hinnati posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist jaotatud annustes 800 mg ööpäevas invasiivse aspergilloosi raviks patsientidel, kes ei reageerinud ravile amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi välise kontrollrühmaga, mis moodustati meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Väline kontrollrühm koosnes 86 patsiendist, kes said kasutuses olevat ravi (nagu ülalpool toodud) põhiliselt samal ajal ja samades uuringukohtades, kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii posakonasooli rühmas (88%) kui ka välises kontrollrühmas (79%) loeti eelnenud ravile mitteallunuks. Nagu näidatud tabelis 3, reageeris ravi lõpus efektiivselt ravile (täieliku või osalise taandumisega) 42% posakonasooliga ravitud patsienti võrreldes 26% välise kontrollrühma patsientidega. Siiski, kuna tegu ei olnud prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringuga, tuleb kõiki võrdlusi välise kontrollrühmaga käsitleda ettevaatlikult.

Tabel 3. Posakonasooli suukaudse suspensiooni üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi korral võrreldes välise kontrollrühmaga Üldine ravile reageerimine 45/107 (42%) 22/86 (26%) Efektiivsus liigiti Kõik mükoloogiliselt kindlaks tehtud Aspergillus spp.1 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)

Fusarium spp. Üksteist patsienti 24-st, kellel oli tõestatud või tõenäoline fusarioos, raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooniga 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 212 päeva, mediaan 124 päeva. Kaheksateistkümnest patsiendist, kes ei talunud või kelle infektsioon ei allunud amfoteritsiin B-le või itrakonasoolile, reageeris ravile seitse patsienti.

Kromoblastomükoos/mütsetoom Üheksa patsienti 11-st raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 377 päeva, mediaan 268 päeva. Viiel patsiendil nendest oli Fonsecaea pedrosoi tekitatud kromoblastomükoos ja 4-l oli peamiselt Madurella spp. põhjustatud mütsetoom.

Koktsidioidmükoos Üksteist patsienti 16-st raviti edukalt (ravi lõpus algtasemel esinenud haigusnähtude ja sümptomite täielik või osaline taandumine) posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 460 päeva, mediaan 296 päeva.

Asooli tüüpi ravimitele tundliku orofarüngeaalse kandidiaasi ravi Randomiseeritud kontrollitud (hindaja osas) pimeuuringus osalesid asooli tüüpi ravimitele tundlikku orofarüngeaalset kandidiaasi põdevad HIV-infektsiooniga patsiendid (enamiku patsientide analüüsidest oli ravi alguses isoleeritud C. albicans). Esmane efektiivsuse näitaja oli kliiniline tulemus (määratletud kui täielik või osaline paranemine) 14-päevase ravi järgselt. Patsiendid said kas posakonasooli või flukonasooli suukaudset suspensiooni (mõlemat ravimit anti järgmiselt: 100 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval ning 100 mg üks kord ööpäevas 13 päeva vältel).

Ülaltoodud uuringu kliinilised ja mükoloogilised tulemused on näidatud allpool tabelis 4. Posakonasool ei jäänud kliinilise tulemuse näitajate osas flukonasoolile alla ei 14. päeval ega 4 nädalat pärast ravi lõppu.

Tabel 4. Kliinilise tulemuse näitajad orofarüngeaalse kandidiaasi korral Tulemusnäitaja Posakonasool Flukonasool Kliinilise tulemuse näitaja 14. päeval 91,7% (155/169) 92,5% (148/160) Kliinilise tulemuse näitaja 4 nädalat pärast ravi lõppu 68,5% (98/143) 61,8% (84/136) Kliinilise tulemuse näitaja oli määratletud kui juhtude arv, mille korral saavutati kliiniline ravivastus (osaline või täielik paranemine), jagatuna analüüsi sobivate juhtude koguarvuga. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika (uuringud 316 ja 1899) Kahes randomiseeritud kontrollitud profülaktika uuringus osalesid patsiendid, kellel oli suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Uuring 316 oli randomiseeritud, topeltpime uuring allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) retsipientidel, kellel oli transplantaat-peremehe-vastu

1 Hõlmab teisi vähem levinud või tundmatuid liike.

haigus (graft versus host disease, GVHD) ning kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli kapsleid annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 16 nädalat pärast randomiseerimist; haigestumust hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodil (ajavahemik uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni + 7 päeva). Enamikul uuringusse kaasatud patsientidest (377/600, (63%)) oli ravi alguses äge 2. või 3. astme või krooniline ulatuslik GVHD (195/600, (32,5%)). Keskmine ravi kestus oli 80 päeva posakonasoolirühmas ja 77 päeva flukonasoolirühmas.

Uuring 1899 oli randomiseeritud (hindaja osas) pimeuuring neutropeeniaga patsientidel, kes said AML-i või MDS-i raviks tsütotoksilist kemoteraapiat ning kellele anti posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli suspensiooni annuses 400 mg üks kord ööpäevas või itrakonasooli suukaudset lahust annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodi vältel, mida hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 100 päeva pärast randomiseerimist. Kõige sagedasem põhihaigus (435/602, (72%)) oli uus AML-i diagnoos. Keskmine ravi kestus oli 29 päeva posakonasoolirühmas ja 25 päeva flukonasooli-/itrakonasoolirühmas.

Mõlemas profülaktika uuringus oli kõige sagedasem läbimurde infektsioon aspergilloos. Mõlema uuringu tulemused on toodud tabelis 5 ja 6. Võrreldes kontrollrühma patsientidega täheldati läbimurde Aspergillus’e infektsioone vähem neil patsientidel, kes said posakonasooli profülaktilist ravi.

Tabel 5. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused Uuring Posakonasooli Kontrollrühma p-väärtus Tõestatud/tõenäoliste invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide osakaal (%) 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool. a: FLU/ITZ (uuring 1899). FLU (uuring 316). b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva. c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt. d: Kõik randomiseeritud patsiendid. e: Kõik ravitud patsiendid.

Tabel 6. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused

Tõestatud/tõenäolise invasiivsete aspergilloosiga patsientide osakaal (%) 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool. a: FLU/ITZ (uuring 1899), FLU (uuring 316). b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva. c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt. d: Kõik randomiseeritud patsiendid. e: Kõik ravitud patsiendid. Uuringus 1899 ilmnes oluline üldsuremuse vähenemine posakonasoolirühmas (POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); p = 0,048). Kaplani-Meieri näitaja järgi oli elulemuse tõenäosus kuni 100. päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel. Parem elulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P = 0,0354) kui ka invasiivsete seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P = 0,0209). Uuringus 316 oli üldsuremus sarnane (POS 25%, FLU 28%), kuid invasiivsete seeninfektsioonidega seotud suremus oli oluliselt väiksem posakonasoolirühmas (4/301) võrreldes flukonasoolirühmaga (12/299; P = 0,0413).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Noxafil 40 mg/ml suukaudse suspensiooniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta invasiivsete seeninfektsioonide ravi ja ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Posakonasooli imendumise keskmine aeg T on ~ 3 tundi (toidetud patsientidel). Posakonasooli farmakokineetika on pärast kuni 800 mg annuse ühekordset ja korduvat manustamist lineaarne, kui ravimit võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga. Plasmakontsentratsiooni edasist suurenemist ei täheldatud, kui 800 mg ööpäevas manustati patsientidele ja tervetele vabatahtlikele. Tühja kõhuga, AUC suurenes vähem võrreldes annusega 200 mg. Tervetel vabatahtlikel suurenes tühja kõhu tingimustes kogu päevase annuse (800 mg) jagamisel 200 mg annusteks, mis manustati neli korda ööpäevas, võrreldes 400 mg manustamisega kaks korda ööpäevas posakonasooli plasmakontsentratsioon 2,6 korda. Toidu toime suukaudselt manustatud ravimi imendumisele tervetel vabatahtlikel Posakonasooli imendumine suurenes märkimisväärselt, kui 400 mg posakonasooli (üks kord ööpäevas) manustati rasvarikka (~ 50 grammi rasva) toidukorra ajal ja otsekohe pärast seda, võrreldes manustamisega enne toidukorda, koos C -i ja AUC suurenemisega vastavalt ligikaudu 330% ja 360%. Posakonasooli AUC on: 4 korda suurem, kui seda manustatakse rasvarikka toidukorraga (~ 50 grammi rasva) ja ligikaudu 2,6 korda suurem, kui seda manustatakse väherasvase toidukorra või toidulisandi võtmise ajal (14 grammi rasva), võrreldes tühja kõhuga manustamisega (vt lõik 4.2). Jaotumine Posakonasool imendub aeglaselt ja elimineerub aeglaselt ulatusliku jaotusruumalaga (1774 liitrit) ja seondub väga hästi valkudega (> 98%), peamiselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon Posakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti ja selle kontsentratsioonid ei muutu tõenäoliselt CYP450 ensüümide inhibiitorite toimel. Teistest veres ringlevatest metaboliitidest on enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega umbes 17%.

Eritumine Posakonasool eritub aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t ) 35 tundi (vahemikus 20…66 tundi). Pärast 14C-posakonasooli manustamist tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77% radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66% radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14% radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2% radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisund saabub korduval manustamisel 7…10 päeva pärast. Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu Posakonasooli farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel (24 isikut vanuses 65 aastat) täheldati C -i (26%) ja AUC (29%) suurenemist võrreldes nooremate isikutega (24 isikut vanuses 18…45 aastat). Siiski, kliinilistes efektiivsuse uuringutes oli posakonasooli ohutus noortel ja eakatel patsientidel sarnane. Rass Mustanahalistel isikutel täheldati posakonasooli suukaudse suspensiooni AUC ja C -i tagasihoidlikku vähenemist (16%) võrreldes valgetega. Siiski oli posakonasooli ohutuse profiil mustanahalistel ja valgetel sarnane. Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika mudel posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja tablettidega viitab sellele, et posakonasooli kliirens sõltub kehakaalust. Patsientidel kehakaaluga > 120 kg on tasakaaluseisundi keskmine kontsentratsioon C 25% võrra vähenenud ja patsientidel kehakaaluga < 50 kg on C 19% võrra suurenenud. kesk Seetõttu soovitatakse üle 120 kg kehakaaluga patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes. Neerukahjustus Posakonasooli suukaudse suspensiooni ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (n = 18, kreatiniinikliirens ≥ 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n = 6, kreatiniinikliirens < 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) oli posakonasooli AUC väga varieeruv (variatsioonikordaja > 96%) võrreldes teiste renaalsete häiretega rühmadega (variatsioonikordaja < 40%). Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu, arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Maksakahjustus Pärast ühekordse suukaudse 400 mg posakonasooli suukaudse suspensiooni annuse manustamist kerge (Childi-Pugh’ klass A), mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) või raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega (kuus inimest rühmas) patsientidele oli keskmine AUC 1,3…1,6 korda suurem võrreldes selle väärtusega normaalse maksafunktsiooniga sobitatud kontrollisikutel. Seondumata kontsentratsioone ei määratud ja ei saa välistada, et seondumata posakonasooli ekspositsiooni suurenemine on ulatuslikum kui täheldatud kogu AUC 60% suurenemine. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) pikenes vastavates rühmades ligikaudu 27 tunnilt kuni ~ 43 tunnini. Mõõduka kuni ½

raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid suurema plasmaekspositsiooni võimaluse tõttu on soovitav rakendada ettevaatust.

Lapsed Pärast posakonasooli manustamist annuses 800 mg ööpäevas jaotatud annustena invasiivsete seeninfektsioonide ravis oli keskmine minimaalne manustamiseelne plasmakontsentratsioon 12 patsiendil vanuses 8…17 aastat (776 ng/ml) sarnane plasmakontsentratsiooniga (817 ng/ml) 194 patsiendil vanuses 18…64 aastat. Sarnaselt oli profülaktilistes uuringutes posakonasooli tasakaaluseisundi keskmine kontsentratsioon (C ) kümnel noorukil (vanuses 13…17 aastat) võrreldav täiskasvanutel (≥ 18-aastasted) saavutatud kontsentratsiooniga (C ). Uuringus, kus osales 136 neutropeeniaga last vanuses 11 kuud...17 aastat, keda raviti posakonasooli suukaudse suspensiooni annustega kuni 18 mg/kg ööpäevas jaotatuna kolmeks annuseks, saavutas ligikaudu 50% eelnevalt määratletud eesmärgi (7. päeval C vahemikus 500...2500 ng/ml). Uuring lõpetati, sest farmakokineetilise ekspositsiooni eesmärkväärtust ei saavutatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

2-aastases uuringus rottidel täheldati kopsu fosfolipidoosi, mis põhjustas alveoolide dilatatsiooni ja obstruktsiooni. Need leiud ei näita aga tingimata võimalikke funktsionaalseid muutusi inimestel.

Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 4,6 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel terapeutiliste annustega. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 1,4 korda suurem kui inimestel saavutatakse terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 1,4 korda ja 4,6 korda suurem kui see, mis saavutati inimestel terapeutiliste annustega. Reproduktsiooni, peri- ja postnataalse arengu uuringud viidi läbi rottidel. Toime korral, mis oli nõrgem kui inimestel terapeutiliste annustega saadud, põhjustas posakonasool skeleti muutusi ja väärarenguid, düstookiat, tiinuseaja pikenemist, järglaste keskmise suuruse ja elulemuse vähenemist. Küülikutel oli posakonasool embrüotoksiline plasmakontsentratsioonide korral, mis olid suuremad kui inimestel terapeutiliste annustega saadud. Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, peeti neid toimeid reproduktsioonile tulenevaks ravi toimest steroidogeneesile.

Posakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80 Simetikoon

Naatriumbensoaat (E211) Naatriumtsitraatdihüdraat Sidrunhappe monohüdraat Glütserool Ksantaankummi Vedeldatud glükoos Titaandioksiid (E171) Tehislik kirsimaitseaine, mis sisaldab bensüülalkoholi ja propüleenglükooli (E1520) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pakend:2 aastat

Pärast pakendi esmast avamist: 4 nädalat

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

105 ml suukaudset suspensiooni pudelis (oranžkollane IV tüüpi klaas), mis on suletud plastist lastekindla korgiga (polüpropüleen) ja mõõtelusikas (polüstüreenist) 2 jaotusega: 2,5 ml ja 5 ml.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.10.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.09.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

<{KK AAAA}>

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 100 mg gastroresistentsed tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gastroresistentne tablett sisaldab 100 mg posakonasooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne tablett (tablett) Kollase kattega kapslikujuline tablett, mille pikkus on 17,5 mm ja mille ühel küljel on pimetrükk „100“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Noxafil gastroresistentsed tabletid on näidustatud järgmiste invasiivsete seeninfektsioonide raviks täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest kehakaaluga > 40 kg (vt lõigud 4.2 ja 5.1):

invasiivne aspergilloos;
fusarioos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B-ga, või patsientidel, kes ei talu amfoteritsiin B-d;
kromoblastomükoos ja mütsetoom patsientidel, kui haigus ei allu ravile itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu itrakonasooli;
koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate.

Noxafil gastroresistentsed tabletid on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest kehakaaluga > 40 kg (vt lõik 5.1):

patsientidel, kes saavad remissiooni indutseerivat kemoteraapiat ägeda müeloidse leukeemia või müelodüsplastilise sündroomi raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;
vereloome tüvirakkude siirdamise retsipientidel, kes saavad transplantaat-peremehe-vastu haiguse korral suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Kasutamist orofarüngeaalse kandidiaasi korral vt palun Noxafil suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada arst, kes on kogenud seeninfektsioonide ravis või toetavas ravis suure riskiga patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.

Noxafil tablettide ja Noxafil suukaudse suspensiooni mitte-asendatavus

Noxafil tablette ei tohi kasutada vaheldumisi suukaudse suspensiooniga, kuna nende kahe ravimvormi puhul on annustamissagedused, toiduga manustamine ja saavutatavad plasmakontsentratsioonid erinevad. Seetõttu tuleb mõlema ravimvormi puhul järgida spetsiifilisi annusesoovitusi.

Annustamine Saadaval on teised ravimvormid suukaudseks ja intravenoosseks manustamiseks. Noxafil tabletid tagavad üldiselt suuremad ravimi ekspositsioonid plasmas võrreldes Noxafil suukaudse suspensiooniga nii koos toiduga kui ka tühja kõhuga manustamisel. Plasmakontsentratsioonide optimeerimisel on tabletid eelistatud ravimvormiks suukaudse suspensiooni asemel .

Soovitatavad annused lastele alates 2 aasta vanusest kehakaaluga > 40 kg ja täiskasvanutel on näidatud tabelis 1.

Lastel alates 2 aasta vanusest kehakaaluga 40 kg või vähem on suukaudseks manustamiseks soovitatav kasutada Noxafil gastroresistentset suukaudse suspensiooni pulbrit ja lahustit. Lisateavet annustamise kohta vt gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 1. Soovitatav annus lastel alates 2 aasta vanusest kehakaaluga > 40 kg ja täiskasvanutel Näidustus Annus ja ravi kestus Invasiivse aspergilloosi ravi Küllastusannus 300 mg (kolm 100 mg tabletti) kaks korda

Ravile allumatud invasiivsed Küllastusannus 300 mg (kolm 100 mg tabletti) kaks korda seeninfektsioonid/invasiivset ööpäevas esimesel päeval, seejärel 300 mg (kolm 100 mg tabletti) seeninfektsiooni põdevad üks kord ööpäevas. Iga annuse võib manustada söögiaegadest patsiendid, kes ei talu sõltumatult. esmavaliku ravimeid Ravi kestus sõltub põhihaiguse raskusest, immunosupressioonist

Invasiivsete seeninfektsioonide Küllastusannus 300 mg (kolm 100 mg tabletti) kaks korda profülaktika ööpäevas esimesel päeval, seejärel 300 mg (kolm 100 mg tabletti)

Vahelejäänud annus Patsiente tuleb juhendada, et kui annus jääb võtmata, tuleb see võtta niipea kui võimalik, välja arvatud juhul kui peagi on aeg võtta järgmine annus. Patsient ei tohi võtta posakonasooli kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju posakonasooli farmakokineetikale ei ole ette näha ja annuse kohandamine ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Lapsed Posakonasooli ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Kliinilised andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne

Noxafil gastroresistentseid tablette võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb neelata tervelt koos veega ning neid ei tohi purustada, närida ega poolitada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).

Manustamine koos HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga (vt lõik 4.5).

Manustamine koos venetoklaksiga kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) patsientidele venetoklaksi ravi alustamise ja annuse tiitrimise faasis (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsiooni jälgimine Maksafunktsiooni laboratoorseid näitajaid tuleb kontrollida enne posakonasooliga ravi alustamist ja ravi käigus. Patsiente, kellel ravi ajal posakonasooliga tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, tuleb pidevalt jälgida tõsisema maksakahjustuse tekkimise suhtes. Kaaluda

tuleb posakonasooli manustamise lõpetamist, kui kliinilised nähud ja sümptomid viitavad maksakahjustuse tekkimisele.

Maksakahjustusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega, sest võimalik on selle plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõik 5.2).

kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine;
kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral;
siinusbradükardia;
olemasolevad sümptomaatilised arütmiad;
samaaegne kasutamine ravimitega, mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (teised, mis nimetatud lõigus 4.3).

Rifamütsiini sarnased antibakteriaalsed ained (rifampitsiin, rifabutiin), flukloksatsilliin, teatud krambivastased ained (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon) ja efavirens Nende kombinatsioonide kasutamisel võivad posakonasooli plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt alaneda; seetõttu tuleb vältida nende manustamist koos posakonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.5). Gastrointestinaalne düsfunktsioon Andmed farmakokineetika kohta raske gastrointestinaalse düsfunktsiooniga (nt raske kõhulahtisus) patsientidel on piiratud. Patsiente, kellel esineb raske kõhulahtisus või oksendamine, tuleb hoolikalt jälgida läbimurdeseeninfektsioonide ilmnemise suhtes.

Teadaolevat toimet omavad abiained Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rifabutiin Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC-d (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) vastavalt 57%-ni ja 51%-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks rifampitsiini) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vt ka allpool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele. Efavirens Efavirens (400 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i ja AUC-d vastavalt 45% ja 50%. Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Fosamprenaviir Fosamprenaviiri kombineerimine posakonasooliga võib vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni. Kui koosmanustamine on vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemist. Korduv fosamprenaviiri annuste manustamine (700 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva) vähendas posakonasooli suukaudse suspensiooni (200 mg üks kord ööpäevas 1. päeval, 200 mg kaks korda ööpäevas 2. päeval ja 400 mg kaks korda ööpäevas 8 päeva) C -i ja AUC-d vastavalt 21% ja 23%. Posakonasooli mõju fosamprenaviiri tasemetele fosamprenaviiri manustamisel koos ritonaviiriga ei ole teada. Fenütoiin Fenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i ja AUC-d vastavalt 41% ja 50%. Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali, primidooni) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. H -retseptori antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid Posakonasooli tablettide kasutamisel koos antatsiidide, H -retseptori antagonistide ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole kliiniliselt olulisi toimeid täheldatud. Posakonasooli tablettide kasutamisel koos antatsiidide, H -retseptori antagonistide ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole posakonasooli tablettide annust vaja kohandada.

Posakonasooli toimed teistele ravimitele Posakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudselt ja mille suurenenud plasmakontsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakontsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida. Mitmeid koostoimete uuringuid viidi läbi tervetel vabatahtlikel, kellel ilmnes tugevam posakonasooli toime võrreldes sama annuse manustanud patsientidega. Posakonasooli toime CYP3A4 substraatidele võib patsientidel olla mõnevõrra madalam kui on täheldatud tervetel vabatahtlikel ning eeldatavasti on see patsientide hulgas erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooliga koosmanustamise mõju CYP3A4 substraatide plasmatasemetele võib samuti patsientidel erineda.

Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid) Posakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsade de pointes’i tekkimiseni (vt lõik 4.3).

Tungaltera alkaloidid Posakonasool võib suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiin ja dihüdroergotamiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismi tekkimiseni. Posakonasooli manustamine koos tungaltera alkaloididega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel (näiteks simvastatiin, lovastatiin ja atorvastatiin) Posakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Koosmanustamisel posakonasooliga tuleb lõpetada ravi selliste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3).

Igihalja (Vinca) alkaloidid Enamus igihalja (Vinca) alkaloide (nt vinkristiin ja vinblastiin) on CYP3A4 substraadid. Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.4). Posakonasool võib suurendada igihalja alkaloidide kontsentratsioone plasmas, mis võib viia neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimeteni. Seetõttu tohib asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli kasutada vaid sellistel igihalja alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi.

Rifabutiin Posakonasool suurendas rifabutiini C -i ja AUC-d vastavalt 31% ja 72% võrra. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool rifabutiini toimet posakonasooli plasmatasemetele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (näiteks uveiit) tekkimist. Siroliimus Korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni annuste (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) manustamine tervetele vabatahtlikele suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemikus 3,1…17,5 korda). Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleb võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust posakonasooliga ravi alustamisel oluliselt vähendada ning siroliimuse minimaalset manustamiseelset kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta posakonasooliga ravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse minimaalse manustamiseelse kontsentratsiooni ning AUC vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad minimaalsed manustamiseelsed kontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada minimaalsed manustamiseelsed kontsentratsioonid, mis langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi nähte ja sümptomeid, laboratoorseid näitajaid ja koe biopsiaid. Tsüklosporiin Südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini, suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni, mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasooliga ravi alustamisel patsientidel, kes juba võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (näiteks ligikaudu kolmveerandini hetkel manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasooliga ravi lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust kohandada. Takroliimus Posakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena) C -i ja AUC-d vastavalt 121% ja 358%. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist. Patsientidel, kes posakonasooliga ravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust vähendada (näiteks ühe kolmandiku võrra hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasooliga ravi lõpetamisel ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada. HIV proteaasi inhibiitorid Kuna HIV proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende retroviirusevastaste ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele

vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 2,6 korda ja 3,7 korda (vahemikus 1,2…26 korda). Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 1,5 korda ja 2,5 korda (vahemikus 0,9…4,1 korda). Posakonasooli lisamist atasanaviirravile või atasanaviir pluss ritonaviirravile seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Retroviirusevastaste ainete, mis on CYP3A4 substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes. CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad kaltsiumikanali blokaatorid (näiteks diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin) Koosmanustamisel posakonasooliga soovitatakse regulaarselt jälgida kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimist. Kaltsiumikanali blokaatorite annust võib olla vaja kohandada. Digoksiin Teiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasooliga ravi alustamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Posakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Posakonasooli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub selgelt üles võimaliku riski lootele.

Imetamine Posakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima ei ole uuritud. Posakonasooliga ravi alustamisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Posakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele annustes kuni 180 mg/kg (ületab patsientidel 300 mg tableti manustamisel täheldatud tasakaalukontsentratsiooni plasmas 3,4 korda) ja emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab patsientidel 300 mg tableti manustamisel täheldatud tasakaalukontsentratsiooni plasmas 2,6 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Et posakonasooli kasutamisel on täheldatud teatud kõrvaltoimeid (näiteks pearinglus, unisus jne), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet, siis on vajalik ettevaatus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud raviga seotud kõrvaltoimed (5%) posakonasooli tablettide kasutamisel olid iiveldus ja kõhulahtisus.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime, mis viis posakonasooli tablettide kasutamise lõpetamiseni, oli iiveldus.

Tabel 2. Kõrvaltoimed* Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia Sage häired Trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, Aeg-ajalt Immuunsüsteemi Allergiline reaktsioon Aeg-ajalt häired Ülitundlikkusreaktsioon Harv Endokriinsüsteemi Neerupealise koore puudulikkus, langenud Harv häired gonadotropiini tase veres, pseudoaldosteronism Ainevahetus- ja Elektrolüütide tasakaalu häire, anoreksia, söögiisu Sage toitumishäired vähenemine, hüpokaleemia, hüpomagneseemia Psühhiaatrilised häired Ebatavalised unenäod, segasusseisund, unehäire Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Paresteesia, pearinglus, unisus, peavalu, Sage Silma kahjustused Hägune nägemine, fotofoobia, nägemisteravuse Aeg-ajalt Kõrva ja labürindi Kuulmislangus Harv kahjustused Südame häired Pikenenud QT sündroom§, muutused Aeg-ajalt

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Sage Respiratoorsed, Köha, ninaverejooks, luksumine, ninakinnisus, Aeg-ajalt rindkere ja pleuriitiline valu, tahhüpnoe mediastiinumi häired Pulmonaalhüpertensioon, interstitsiaalne Harv Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage Maksa ja sapiteede Suurenenud maksafunktsiooni näitajad (suurenenud Sage häired ASAT, suurenenud ALAT, suurenenud bilirubiin, Naha ja nahaaluskoe Lööve, sügelus Sage kahjustused Suuhaavand, alopeetsia, dermatiit, erüteem, Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja Selja-, kaela-, jäseme-, lihaste-luustiku valu Aeg-ajalt sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, Aeg-ajalt häired suurenenud vere kreatiniinisisaldus Reproduktiivse Menstruatsioonihäire Aeg-ajalt süsteemi ja Rinnavalu Harv rinnanäärme häired Üldised häired ja Püreksia (palavik), asteenia, väsimus Sage manustamiskoha Turse, valu, külmavärinad, halb enesetunne, Aeg-ajalt reaktsioonid ebamugavustunne rindkeres, ravimitalumatus, Uuringud Ravimite plasmatasemete muutused, vere Aeg-ajalt * Põhineb suukaudse suspensiooni, gastroresistentsete tablettide, infusioonilahuse kontsentraadi ja gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahustiga täheldatud kõrvaltoimetel. § Vt lõik 4.4.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksa ja sapiteede häired Posakonasooli suukaudse suspensiooni turuletulekujärgselt on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik 4.4).

QTc-intervalli pikenemine Posakonasooli kasutamisel on teatatud QTc-intervalli pikenemisest (vt lõik 4.4).

Lapsed Posakonasooli tablettide, posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ning posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti ravimvormi ohutust on hinnatud 31 lapsel vanuses 2 kuni < 18 aastat, kellel on diagnoositud võimalik, tõenäoline või kinnitatud invasiivne aspergilloos. Posakonasooli ohutusprofiil invasiivse aspergilloosiga lastel oli kooskõlas posakonasooli teadaoleva ohutusprofiiliga.

4.9 Üleannustamine

Posakonasooli tablettide üleannustamise kogemus puudub.

Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Spetsiifiline ravi posakonasooli üleannustamise korral puudub. Üleannustamise ravi on toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid; ATC-kood: J02AC04.

Toimemehhanism Posakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14 -demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis.

Mucorales spp. (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l ja Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.

Resistentsus On kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes. Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuring PN069 (primaarse invasiivse aspergilloosi ravi) Intravenoosse või suukaudse (tablett) posakonasooli ohutust ja efektiivsust invasiivse aspergilloosiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud topeltpimedas vorikonasooli kontrollrühmaga uuringus (uuring PN069) 575 patsiendil, kellel oli kinnitatud, tõenäoline või võimalik invasiivne seeninfektsioon EORTC/MSG kriteeriumite alusel.

Patsiente raviti posakonasooli (n = 288) infusioonilahuse kontsentraadi või tablettidega, mida manustati annuses 300 mg üks kord ööpäevas (1. päeval kaks korda ööpäevas). Võrdlusrühma patsiente raviti vorikonasooliga (n = 287), mida manustati intravenoosselt annuses 6 mg/kg kaks korda ööpäevas 1. päeval ning seejärel 4 mg/kg kaks korda ööpäevas, või suukaudse annusena 300 mg kaks korda ööpäevas 1. päeval ja seejärel 200 mg kaks korda ööpäevas. Ravi kestuse mediaan oli 67 päeva (posakonasool) ja 64 päeva (vorikonasool).

Ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis (kõik isikud, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit) manustati 288 patsiendile posakonasooli ja 287 patsiendile vorikonasooli. Täieliku analüüsivalimi (FAS) populatsioon on ITT populatsiooni alamrühm isikutest, keda liigitati sõltumatu hindamise käigus kui kinnitatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosi diagnoosi kandjaid: posakonasooli rühmas 163 isikut ja vorikonasooli rühmas 171 isikut. Tabelites 3 ja 4 on esitatud vastavalt üldsuremus ja üldine kliiniline ravivastus neis kahes populatsioonis. Tabel 3. Invasiivse aspergilloosi ravi posakonasooliga, uuring 1: üldsuremus 42. ja 84. päeval ravikavatsuslikus (ITT) ja täieliku analüüsivalimi (FAS) populatsioonis Populatsioon N n (%) N n (%) Erinevus* (95% Suremus ITT populatsioonis 42. päeval Suremus ITT populatsioonis 84. päeval Suremus FAS populatsioonis 42. päeval Suremus FAS populatsioonis 84. päeval * Kohandatud ravierinevus põhineb Miettineni ja Nurmineni meetodil, stratifitseeritud randomiseerimisfaktori järgi (suremuse/halva tulemi risk), kasutades Cochran-Mantel-Haenszeli kaalumisskeemi.

Tabel 4. Invasiivse aspergilloosi ravi posakonasooliga, uuring 1: üldine kliiniline ravivastus 6. ja

12. nädalal FAS populatsioonis

Populatsioon N Edukus (%) N Edukus (%) Erinevus* (95% CI) Üldine kliiniline ravivastus FAS populatsioonis

6. nädalal

Üldine kliiniline ravivastus FAS populatsioonis

12. nädalal

* Eduka üldise kliinilise ravivastusena määratleti elulemust koos osalise või täieliku ravivastusega Kohandatud ravierinevus põhineb Miettineni ja Nurmineni meetodil, stratifitseeritud randomiseerimisfaktori järgi (suremuse/halva tulemi risk), kasutades Cochran-Mantel-Haenszeli kaalumisskeemi. Uuring 5615 (posakonasooli tablettide andmeid ühendav uuring) See oli mittevõrdlev mitmekeskuseline uuring, mille eesmärk oli hinnata posakonasooli tableti farmakokineetikat, ohutust ja talutavust. Uuringus 5615 osalesid patsiendid, kes olid sarnased keskses posakonasooli suukaudse suspensiooni kliinilises programmis osalenud patsientidega. Uuringust 5615 saadud farmakokineetilised ja ohutusandmed ühendati suukaudse suspensiooni kohta olemasolevate andmetega (sealhulgas efektiivsusandmetega). Uuringupopulatsioon sisaldas: 1) AML-i või MDS-iga patsiente, kes olid hiljuti saanud keemiaravi ja kellel oli tekkinud või arvati tekkivat väljendunud neutropeenia, ja 2) patsiente, kellele oli tehtud vereloome tüvirakkude siirdamise (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) ja kes said immunosupressiivset ravi transplantaat-peremehe-vastu haiguse (graft versus host disease, GVHD) ennetamiseks või raviks. Hinnati kahte erinevat annuserühma: 200 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, millele järgnes 200 mg manustamine üks kord ööpäevas (osa IA), ning 300 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, millele järgnes 300 mg manustamine üks kord ööpäevas (osa 1B ja osa 2). Järjestikused farmakokineetilised proovid võeti esimesel päeval ja tasakaaluseisundi 8. päeval kõikidelt osa 1 uuritavatelt ja osa 2 uuritavate alamrühmalt. Lisaks koguti suuremalt uuritavate populatsioonilt pistelised farmakokineetilised proovid mitmel päeval tasakaaluseisundi jooksul enne järgmise annuse manustamist (C ). Keskmiste C kontsentratsioonide põhjal sai arvutada prognoositud keskmise kontsentratsiooni (C ) 186 uuritava kohta, kes said 300 mg annust. C patsientide farmakokineetiline analüüs leidis, et 81%-l üks kord ööpäevas 300 mg saanud uuritavatest oli tasakaaluseisundi prognoositud C vahemikus 500...2500 ng/ml. Ühel uuritaval (< 1%) oli prognoositud C alla 500 ng/ml ja 19%-l uuritavatest oli prognoositud C üle 2500 ng/ml. kesk kesk Uuritavad saavutasid tasakaaluseisundi keskmise prognoositud C -i 1970 ng/ml. Tabelis 5 on esitatud ekspositsioonid (C ) pärast posakonasooli tablettide ja posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist patsientidele terapeutilistes annustes, mida on kujutatud kvartiilanalüüsina. Pärast tablettide manustamist olid ekspositsiooni väärtused üldjuhul kõrgemad (kuid osaliselt kattuvad) posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamise järgsetest väärtustest.

Tabel 5. Posakonasooli tablettide ja suukaudse suspensiooni kesksete uuringute C kvartiilanalüüsid Profülaktika AML Profülaktika Profülaktika Ravi – invasiivne (1. päeval 300 mg ööpäevas (haiglaravil), Kvartiil pC vahemik C vahemik C vahemik C vahemik Q1 442…1223 22…557 90…322 55…277 Q2 1240…1710 557…915 322…490 290…544 Q3 1719…2291 915…1563 490…734 550…861 Q4 2304…9523 1563…3650 734…2200 877…2010 pCkesk: prognoositud Ckesk Ckesk = tasakaaluseisundis mõõdetud keskmine kontsentratsioon * 20 patsienti said 200 mg üks kord ööpäevas (1. päeval 200 mg kaks korda ööpäevas) Eelnevad uuringud posakonasooli suukaudse suspensiooniga Invasiivne aspergilloos Mittevõrdlevas teise valiku ravi uuringus (uuring 0041) hinnati posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist jaotatud annustes 800 mg ööpäevas invasiivse aspergilloosi raviks patsientidel, kes ei reageerinud ravile amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi välise kontrollrühmaga, mis moodustati meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Väline kontrollrühm koosnes 86 patsiendist, kes said kasutuses olevat ravi (nagu ülalpool toodud) põhiliselt samal ajal ja samades uuringukohtades, kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii posakonasooli rühmas (88%) kui ka välises kontrollrühmas (79%) loeti eelnenud ravile mitteallunuks. Nagu näidatud tabelis 6, reageeris ravi lõpus efektiivselt ravile (täieliku või osalise taandumisega) 42% posakonasooliga ravitud patsienti võrreldes 26% välise kontrollrühma patsientidega. Siiski, kuna tegu ei olnud prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringuga, tuleb kõiki võrdlusi välise kontrollrühmaga käsitleda ettevaatlikult. Tabel 6. Posakonasooli suukaudse suspensiooni üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi korral võrreldes välise kontrollrühmaga Üldine ravile reageerimine 45/107 (42%) 22/86 (26%) Efektiivsus liigiti Kõik mükoloogiliselt kindlaks tehtud Aspergillus spp.1 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)

1 Hõlmab teisi vähem levinud või tundmatuid liike.

Uuringud C/I98-316 ja P01899 (invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika) Kahes randomiseeritud kontrollitud profülaktika uuringus osalesid patsiendid, kellel oli suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Uuring 316 oli randomiseeritud, topeltpime uuring allogeense HSCT retsipientidel, kellel oli GVHD ning kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli kapsleid annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 16 nädalat pärast randomiseerimist; haigestumust hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodil (ajavahemik uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni + 7 päeva). Enamikul uuringusse kaasatud patsientidest (377/600, (63%)) oli ravi alguses äge 2. või 3. astme või krooniline ulatuslik GVHD (195/600, (32,5%)). Keskmine ravi kestus oli 80 päeva posakonasoolirühmas ja 77 päeva flukonasoolirühmas.

Tabel 7. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused Uuring Posakonasooli Kontrollrühma p-väärtus

Tõestatud/tõenäoliste invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide osakaal (%) 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool. a: FLU/ITZ (uuring 1899). FLU (uuring 316). b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva. c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt. d: Kõik randomiseeritud patsiendid. e: Kõik ravitud patsiendid. Tabel 8. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused Tõestatud/tõenäolise invasiivsete aspergilloosiga patsientide osakaal (%) 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool. a: FLU/ITZ (uuring 1899), FLU (uuring 316). b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva. c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt. d: Kõik randomiseeritud patsiendid. e: Kõik ravitud patsiendid. Uuringus 1899 ilmnes oluline üldsuremuse vähenemine posakonasoolirühmas (POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); p = 0,048). Kaplani-Meieri näitaja järgi oli elulemuse tõenäosus kuni 100. päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel. Parem elulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P = 0,0354) kui ka invasiivsete seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P = 0,0209). Uuringus 316 oli üldsuremus sarnane (POS 25%, FLU 28%), kuid invasiivsete seeninfektsioonidega seotud suremus oli oluliselt väiksem posakonasoolirühmas (4/301) võrreldes flukonasoolirühmaga (12/299; P = 0,0413). Lapsed Uuring PN104 oli avatud uuring, millesse kaasati 31 laste vanuserühma patsienti, kellel oli võimalik, tõenäoline või kinnitatud invasiivne aspergilloos (EORTC/MSG määratluse järgi), kellest 9-l oli tõenäoline või kinnitatud invasiivne aspergilloos. Osalejad jaotati kahte vanuserühma; 1. vanusekohordis (n = 14) oli vanuse mediaan 8,0 aastat (2…11 aastat) ja 2. vanusekohordis (n = 17) 14,0 aastat (12…17 aastat).

manustatud ravi oli lubatud osalejad üle viia kas tabletile (kui kehakaal oli > 40 kg: 300 mg üks kord ööpäevas) või suukaudse suspensiooni pulbrile (kehakaalul põhinev annustamine patsientidel kehakaaluga ≤ 40 kg) raviks kestusega kuni 12 nädalat. Kaksteist patsienti viidi üle posakonasooli tablettidele ning 10 patsienti viidi üle posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbrile ja lahustile. Üldine ravi kestuse mediaan (vahemik) oli 49 päeva (2…88 päeva).

Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine kliiniline ravivastus (osaline või täielik ravivastus) 6. ja 12. nädalal (täielik analüüsivalim, n = 31) ja invasiivse aspergilloosi retsidiiv kuni 28. ravijärgse päevani (ravivastusega populatsioon, n = 25). 6. ja 12. nädalaks soodsa üldise ravivastuse saavutanud patsientide protsendid olid vastavalt 67,7%, CI 95% [48,6; 83,3], ja 77,4%, CI 95% [58,9; 90,4]. Ravivastusega populatsioonis ei esinenud retsidiive kuni 28. ravijärgse päevani.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Noxafil 100 mg gastroresistentsete tablettidega läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta invasiivsete seeninfektsioonide ravi ja ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Posakonasooli tablettide imendumise keskmine aeg T on 4...5 tundi. Farmakokineetika on pärast kuni 300 mg annuse ühekordset ja korduvat manustamist lineaarne. Pärast posakonasooli tablettide ühekordse 300 mg annuse manustamist suure rasvasisaldusega eine söönud tervetele vabatahtlikele olid AUC ja C suuremad võrreldes ravimi tühja kõhuga manustamisega (vastavalt 51% ja 16% AUC ja C kohta). Populatsiooni farmakokineetika mudeli alusel suurenes posakonasooli C toiduga manustamisel 20% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Pärast posakonasooli tablettide manustamist võib mõnel patsiendil posakonasooli kontsentratsioon plasmas aja jooksul suureneda. Sellise ajalise seose põhjus ei ole täielikult arusaadav. Jaotumine Pärast tableti manustamist on posakonasooli keskmine näiline jaotusruumala 394 liitrit (42%); vahemik 294...583 liitrit tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringute lõikes. Posakonasool seondub väga hästi valkudega (> 98%), peamiselt seerumi albumiiniga. Biotransformatsioon Posakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti ja selle kontsentratsioonid ei muutu tõenäoliselt CYP450 ensüümide inhibiitorite toimel. Teistest veres ringlevatest metaboliitidest on enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega umbes 17%.

Eritumine Pärast tablettide manustamist eritub posakonasool aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t ) 29 tundi (vahemikus 26…31 tundi) ja keskmine kliirens jääb vahemikku 7,5...11 l/t. Pärast 14C-posakonasooli manustamist tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77% radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66% radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14% radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2% radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon saabub 300 mg annusega (üks kord ööpäevas pärast kaks korda ööpäevas manustatud küllastusannust 1. päeval) 6. päevaks. Farmakokineetika patsientide erirühmades Posakonasooli farmakokineetikat hindava populatsiooni farmakokineetika mudeli põhjal ennustati posakonasooli tasakaalukontsentratsioone patsientidel, kellele manustati invasiivse aspergilloosi raviks

ja invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati või tablette annuses 300 mg üks kord ööpäevas pärast annustamist kaks korda ööpäevas esimesel päeval.

Tabel 9. Posakonasooli tasakaalukontsentratsiooni plasmakontsentratsioonide ennustatav mediaan populatsioonis (10. protsentiil, 90. protsentiil) pärast posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi või tablettide manustamist annuses 300 mg üks kord ööpäevas (1. päeval kaks korda ööpäevas) Raviskeem Populatsioon C (ng/ml) C (ng/ml) Tablett (tühja (874; 2690) (667; 2400) kõhuga) Invasiivse aspergilloosi 1780 1490 Infusioonilahuse (1100; 3150) (745; 2660) kontsentraat Invasiivse aspergilloosi 2240 1780 Posakonasooliga ravitud patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüs viitab sellele, et rass, sugu, neerukahjustus ja haigus (profülaktika või ravi) ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Sugu Posakonasooli tablettide farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.

Eakad patsiendid Eakate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi ohutuse erinevusi.

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja tablettide populatsiooni farmakokineetika mudel viitab sellele, et posakonasooli kliirens on seotud vanusega. Posakonasooli C on üldiselt võrreldav noortel ja eakatel patsientidel (≥ 65-aastased), kuid väga eakatel (≥ 80-aastased) on C 11% võrra suurenenud. Seetõttu on soovitatav väga eakaid patsiente (≥ 80-aastased) kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida. Posakonasooli tablettide farmakokineetika on noortel ja eakatel isikutel (≥ 65-aastased) võrreldav. Vanusel põhinevaid farmakokineetika erinevusi ei peeta kliiniliselt oluliseks, seetõttu ei ole vaja annust kohandada.

Rass Puuduvad piisavad andmed posakonasooli tablettide kasutamise kohta erinevate rasside esindajatel.

Mustanahalistel isikutel täheldati posakonasooli suukaudse suspensiooni AUC ja C -i tagasihoidlikku vähenemist (16%) võrreldes valgetega. Siiski oli posakonasooli ohutuse profiil mustanahalistel ja valgetel sarnane. Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika mudel posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja tablettidega viitab sellele, et posakonasooli kliirens sõltub kehakaalust. Patsientidel kehakaaluga > 120 kg on C 25% võrra vähenenud ja patsientidel kehakaaluga < 50 kg on C 19% võrra suurenenud. Seetõttu soovitatakse üle 120 kg kehakaaluga patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes. Neerukahjustus Posakonasooli suukaudse suspensiooni ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (n = 18, kreatiniinikliirens ≥ 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n = 6, kreatiniinikliirens < 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) oli posakonasooli AUC väga varieeruv (variatsioonikordaja > 96%) võrreldes teiste renaalsete häiretega

rühmadega (variatsioonikordaja < 40%). Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu, arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel.

Sarnased soovitused kehtivad posakonasooli tablettidele; posakonasooli tablettidega ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.

Maksakahjustus Pärast ühekordse suukaudse 400 mg posakonasooli suukaudse suspensiooni annuse manustamist kerge (Childi-Pugh’ klass A), mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) või raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega (kuus inimest rühmas) patsientidele oli keskmine AUC 1,3…1,6 korda suurem võrreldes selle väärtusega normaalse maksafunktsiooniga sobitatud kontrollisikutel. Seondumata kontsentratsioone ei määratud ja ei saa välistada, et seondumata posakonasooli ekspositsiooni suurenemine on ulatuslikum kui täheldatud kogu AUC 60% suurenemine. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) pikenes vastavates rühmades ligikaudu 27 tunnilt kuni ~ 43 tunnini. Mõõduka kuni ½ raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid suurema plasmaekspositsiooni võimaluse tõttu on soovitav rakendada ettevaatust. Sarnased soovitused kehtivad posakonasooli tablettidele; posakonasooli tablettidega ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.

Lapsed Lastel on hinnatud posakonasooli suukaudse suspensiooni farmakokineetikat. Pärast posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist annuses 800 mg ööpäevas jaotatud annustena invasiivsete seeninfektsioonide ravis oli keskmine minimaalne manustamiseelne plasmakontsentratsioon 12 patsiendil vanuses 8…17 aastat (776 ng/ml) sarnane 194 patsiendi (vanuses 18…64 aastat) plasmakontsentratsiooniga (817 ng/ml). Alla 8-aastaste laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Sarnaselt oli profülaktilistes uuringutes posakonasooli tasakaaluseisundi keskmine kontsentratsioon (C ) kümnel noorukil (vanuses 13…17 aastat) võrreldav täiskasvanutel kesk (18-aastastel ja vanematel) saavutatud kontsentratsiooniga (C ). Uuringus 104 tehti kindlaks keskmised populatsiooni farmakokineetilise mudeli parameetrid pärast posakonasooli tablettide, posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ning posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti korduvate annuste manustamist lastele vanuses 2 kuni < 18 aastat, kes said posakonasooli invasiivse aspergilloosi raviks. Andmed on esitatud tabelis 10. Patsiendid kaasati 2 vanuserühma (2 kuni < 12 aastat; 12 aastat kuni < 18 aastat). Vt lõik 5.1. Tabel 10. Tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (% geomeetrilisest CV-st)*.

Vanuserühm Annuse N† AUC tüüp (ng·h/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (h) (l/h) 2…< 12 aastat IV 9 61 900 2580 3630 1710 1,50 2,56 ja ≤ 40 kg (49,8) (49,8) (30,8) (82,2) (1,25…1,77) (47,8) PFS 6 45 200 1880 2220 1370 7,00 3,25 12…< 18 aastat IV 13 60 800 2530 3510 1740 1.50 4,41 ja > 40 kg (35,6) (35,6) (26,8) (48,5) (1,30…1,63) (41,8) Tablett 10 47 800 1990 2250 1580 7,15 6,27

Vanuserühm Annuse N† AUC C C C T § CL/F ¶ tüüp IV = posakonasooli infusioonilahuse kontsentraat; PFS = posakonasooli gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti; tablett = posakonasooli gastroresistentsed tabletid; AUC0…24 h = plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ajavahemikus 0…24 h; Ckesk = ajakeskmised kontsentratsioonid (st AUC0…24 h/24 h); Cmax = maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; Cmin = minimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon; Tmax = aeg maksimaalse täheldatud kontsentratsioonini; CL/F = näiv organismi kogukliirens * Parameetrid registreeriti ainult juhul kui N > 2 (välja arvatud üks patsient vanuses ≥ 2 kuni < 12 aastat, kes sai tablette, ja 2 patsienti vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat, kes said PFS-i) † Mõne patsiendi kohta oli 2 väärtust (1 i.v. annustamise ja 1 suukaudse annustamise puhul) § Mediaan (minimaalne-maksimaalne) ¶ Kliirens (CL IV puhul ja CL/F PFS-i või tableti puhul)

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, täheldati posakonasooli korduva manustamise toksilisuse uuringutes toimeid, mis olid seotud steroidhormooni sünteesi inhibeerimisega. Toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati neerupealise koore supressiooni plasmakontsentratsioonide juures, mis on võrdsed või suuremad, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega. Neuronaalne fosfolipidoos esines koertel, kellele manustati ravimit 3 kuud madalama süsteemse toime juures, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega. Seda ei täheldatud aga ahvidel, kellele manustati ravimit ühe aasta jooksul. Kaheteistkuulistes neurotoksilisuse uuringutes koertel ja ahvidel ei täheldatud toimeid kesk- ja perifeerse närvisüsteemi talitlusele plasmakontsentratsioonide juures, mis olid suuremad kui saadi terapeutiliste annustega. 2-aastases uuringus rottidel täheldati kopsu fosfolipidoosi, mis põhjustas alveoolide dilatatsiooni ja obstruktsiooni. Need leiud ei näita aga tingimata võimalikke funktsionaalseid muutusi inimestel. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile maksimaalse plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 8,5 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel terapeutiliste annustega. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,1 korda suurem kui inimestel saavutatakse terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,1 korda ja 8,5 korda suurem kui see, mis saavutati inimestel terapeutiliste annustega.

Reproduktsiooni, peri- ja postnataalse arengu uuringud viidi läbi rottidel. Toime korral, mis oli nõrgem kui inimestel terapeutiliste annustega saadud, põhjustas posakonasool skeleti muutusi ja väärarenguid, düstookiat, tiinuseaja pikenemist, järglaste keskmise suuruse ja elulemuse vähenemist. Küülikutel oli posakonasool embrüotoksiline plasmakontsentratsioonide korral, mis olid suuremad kui inimestel terapeutiliste annustega saadud. Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, peeti neid toimeid reproduktsioonile tulenevaks ravi toimest steroidogeneesile.

Posakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Väga noorte koertega, kes said annuseid vanuses 2...8 nädalat, tehtud posakonasooli intravenoosse manustamise mittekliinilises uuringus täheldati ravitud loomadel ajuvatsakeste laienemist võrreldes samaaegsete võrdlusloomadega. Järgnenud 5-kuulise ravivaba perioodi möödudes ei täheldatud võrdlusloomadel ja ravitud loomadel erinevusi ajuvatsakeste laienemise esinemissageduses. Selle leiuga koertel ei olnud neuroloogilisi, käitumuslikke ega arenguhäireid ja samasugust ajuga seotud leidu ei täheldatud posakonasooli suukaudsel manustamisel noortele koertele (vanuses 4 päeva kuni 9 kuud) ega posakonasooli intravenoossel manustamisel noortele koertele (vanuses 10…23 nädalat). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu hüpromelloosatsetaatsuktsinaat mikrokristalliline tselluloos hüdroksüpropüültselluloos (E463) ränidioksiid, dentaalne naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat

Tableti kate polüvinüülalkohol makrogool 3350 titaandioksiid (E171) talk kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Noxafil 100 mg gastroresistentsed tabletid on pakendatud PVC/polüklorotrifluoroetüleen-laminaadist blistrisse, millel on läbisurutav alumiiniumkate. Noxafil gastroresistentsed tabletid blistrites on pakendatud 24 (2 x 12) või 96 (8 x 12) tableti kaupa pappkarpidesse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/002 24 tabletti EU/1/05/320/003 96 tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.10.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.09.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

<{KK AAAA}>

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 300 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 300 mg posakonasooli. Iga ml sisaldab 18 mg posakonasooli.

Teadaolevat toimet omavad abiained Iga viaal sisaldab 462 mg (20 mmol) naatriumi. Iga viaal sisaldab 6680 mg tsüklodekstriini (sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatriumina (Betadex Sulfobutyl Ether Sodium, SBECD)).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat). Selge ja värvitu kuni kollane vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Noxafil infusioonilahuse kontsentraat on näidustatud järgmiste invasiivsete seeninfektsioonide raviks täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest (vt lõigud 4.2 ja 5.1):

invasiivne aspergilloos;
fusarioos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B-ga, või patsientidel, kes ei talu amfoteritsiin B-d;
kromoblastomükoos ja mütsetoom patsientidel, kui haigus ei allu ravile itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu itrakonasooli;
koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate.

Noxafil infusioonilahuse kontsentraat on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest (vt lõik 5.1):

patsientidel, kes saavad remissiooni indutseerivat kemoteraapiat ägeda müeloidse leukeemia või müelodüsplastilise sündroomi raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;
vereloome tüvirakkude siirdamise retsipientidel, kes saavad transplantaat-peremehe-vastu haiguse korral suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Kasutamise kohta täiskasvanutel orofarüngeaalse kandidiaasi korral vt palun Noxafil suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada arst, kes on kogenud seeninfektsioonide ravis või toetavas ravis suure riskiga patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.

Annustamine Suukaudseks manustamiseks on saadaval ka teised ravimvormid. Ravimi suukaudsele manustamisele on soovitatav üle minna kohe, kui patsiendi seisund seda võimaldab (vt lõik 4.4).

Soovitatavad annused on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annus Näidustus Annus ja ravi kestus Invasiivse aspergilloosi ravi Täiskasvanud:

Ravile allumatud invasiivsed Täiskasvanud: seeninfektsioonid/invasiivset Küllastusannus 300 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, seeninfektsiooni põdevad seejärel 300 mg üks kord ööpäevas. Ravi kestus sõltub patsiendid, kes ei talu põhihaiguse raskusest, immunosupressioonist taastumisest ning esmavaliku ravimeid kliinilisest ravivastusest.

Invasiivsete seeninfektsioonide Täiskasvanud: profülaktika Küllastusannus 300 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval,

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens < 50 ml/min) võib oodata intravenoosses ravimvormis kasutatava kandjaaine sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatriumi kuhjumist. Nendel patsientidel tuleb kasutada Noxafili suukaudseid ravimvorme, välja arvatud juhul, kui kasu/riski suhe antud patsiendi jaoks õigustab Noxafil infusioonilahuse kontsentraadi kasutamist. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust (vt lõik 4.4).

Lapsed Posakonasooli ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Kliinilised andmed puuduvad.

Manustamisviis Noxafili tuleb manustada tsentraalse veenitee kaudu, sealhulgas tsentraalveeni kateetri või PICC-i kaudu aeglase intravenoosse infusioonina ligikaudu 90 minuti jooksul (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8). Noxafil infusioonilahuse kontsentraati ei tohi manustada boolusena.

Kui tsentraalveeni kateeter puudub, siis võib ühekordse infusiooni manustada perifeerse veenikateetri kaudu. Perifeerse veenikateetri kaudu manustades tuleb infusioonikoha reaktsioonide võimaluse vähendamiseks infusiooni manustada ligikaudu 30 minuti jooksul (vt lõik 4.8).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5). Manustamine koos CYP3A4 substraatide terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga, sest see võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsade de pointes’i tekkimiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamine koos HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga (vt lõik 4.5).

Manustamine koos venetoklaksiga kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) patsientidele venetoklaksi ravi alustamise ja annuse tiitrimise faasis (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega, sest võimalik on on selle plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega patsientide jälgimine Seoses ekspositsiooni varieeruvusega tuleb raske neerukahjustusega patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine;
kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral;
siinusbradükardia;
olemasolevad sümptomaatilised arütmiad;
samaaegne kasutamine ravimitega, mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (teised, mis nimetatud lõigus 4.3).

Tuleb jälgida elektrolüütide tasakaaluhäireid, eriti neid, mis on seotud kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumitasemetega ja vajadusel korrigeerida enne posakonasooliga ravi alustamist ning selle ajal. Pärast posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi manustamist on patsientide keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas (C ) 4 korda suuremad võrreldes suukaudse suspensiooni manustamisega. Ei saa välistada tugevamat toimet QTc-intervallile. Eriti tähelepanelik soovitatakse olla juhtudel, kui posakonasooli manustatakse perifeersesse veeni, sest soovituslik 30-minutiline manustamise aeg võib veelgi C -i suurendada. Ravimite koostoimed Posakonasool on CYP3A4 inhibiitor ja kooskasutamisel teiste ravimitega, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel, tuleb posakonasooli kasutada ainult teatud tingimustel (vt lõik 4.5). Midasolaam ja teised bensodiasepiinid Pikenenud sedatsiooni ohu ja võimaliku respiratoorse depressiooni riski tõttu tuleb posakonasooli samaaegset manustamist koos mis tahes CYP3A4 vahendusel metaboliseeritava bensodiasepiiniga (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) kaaluda ainult kindla vajaduse korral. Kaaluda tuleb CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Trombemboolilised tüsistused Trombemboolilised tüsistused on kindlaks tehtud kui üks intravenoosse posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi võimalik risk, mida aga ei täheldatud kliinilistes uuringutes. Kliinilistes uuringutes täheldati tromboflebiiti. Ettevaatus on vajalik mis tahes trombemboolilise tüsistuse nähu või sümptomi korral (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Teadaolevat toimet omavad abiained Naatrium Ravim sisaldab 462 mg (20 mmol) naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 23%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel. Ravimi maksimaalne ööpäevane annus on võrdne 46%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel. Noxafil 300 mg infusioonilahuse kontsentraati peetakse suure naatriumisisaldusega ravimiks. Sellega tuleb eriti arvestada patsientide puhul, kes on madala soolasisaldusega dieedil. Tsüklodekstriin Ravim sisaldab 6680 mg tsüklodekstriini ühes viaalis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Järgnev teave pärineb posakonasooli suukaudse suspensiooni ja varasemast tableti ravimvormiga saadud andmetest. Kõiki ravimite koostoimeid posakonasooli suukaudse suspensiooniga (v.a need, mis mõjutavad posakonasooli imendumist (mao pH ja motoorika kaudu)) peetakse kehtivaks ka posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadiga.

Rifabutiin Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC-d (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) vastavalt 57%-ni ja 51%-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks rifampitsiini) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vt ka allpool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele. Efavirens Efavirens (400 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i ja AUC-d vastavalt 45% ja 50%. Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Fosamprenaviir Fosamprenaviiri kombineerimine posakonasooliga võib vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni. Kui koosmanustamine on vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemist. Korduv fosamprenaviiri annuste manustamine (700 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva) vähendas posakonasooli suukaudse suspensiooni (200 mg üks kord ööpäevas 1. päeval, 200 mg kaks korda ööpäevas 2. päeval ja 400 mg kaks korda ööpäevas 8 päeva) C -i ja AUC-d vastavalt 21% ja 23%. Posakonasooli mõju fosamprenaviiri tasemetele fosamprenaviiri manustamisel koos ritonaviiriga ei ole teada. Fenütoiin Fenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i ja AUC-d vastavalt 41% ja 50%. Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali, primidooni) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Posakonasooli toimed teistele ravimitele Posakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudselt ja mille suurenenud plasmakontsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakontsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida. Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid) Posakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsade de pointes’i tekkimiseni (vt lõik 4.3).

lõpetada ravi selliste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3).

Venetoklaks Võrreldes eraldi manustatava 400 mg venetoklaksiga suurendas tugeva CYP3A inhibiitori posakonasooli annuses 300 mg manustamine koos 50 mg ja 100 mg venetoklaksiga 7 päeva jooksul 12 patsiendile venetoklaksi C -i väärtust vastavalt 1,6 korda ja 1,9 korda ning AUC-d 1,9 korda ja 2,4 korda (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Midasolaam ja teised CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad bensodiasepiinid Uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,05 mg/kg) plasmakontsentratsiooni (AUC) 83% võrra. Teises uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,4 mg ühekordne annus) C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 1,3 ja 4,6 korda (vahemikus 1,7…6,4 korda); posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine annuses 400 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul suurendas intravenoosse midasolaami C -i ja AUC-d vastavalt 1,6 ja 6,2 korda (vahemikus 1,6…7,6 korda). Mõlemad posakonasooli annused suurendasid suukaudse midasolaami (2 mg ühekordne suukaudne annus) C -i ja AUC-d vastavalt 2,2 ja 4,5 korda. Lisaks suurendas samaaegselt manustatud posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg või 400 mg) midasolaami keskmist lõplikku poolväärtusaega ligikaudu 3…4 tunnilt kuni 8…10 tunnini. Pikenenud sedatsiooni ohu tõttu on soovitatav kaaluda CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide (nt midasolaam, triasolaam, alprasolaam) annuste kohandamist, kui samaaegselt manustatakse posakonasooli (vt lõik 4.4), ning lugeda ka vastava CYP3A4 vahendusel metaboliseeritava bensodiasepiini ravimi omaduste kokkuvõtet. Igihalja (Vinca) alkaloidid Enamus igihalja (Vinca) alkaloide (nt vinkristiin ja vinblastiin) on CYP3A4 substraadid. Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.4). Posakonasool võib suurendada igihalja alkaloidide kontsentratsioone plasmas, mis võib viia neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimeteni. Seetõttu tohib asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli kasutada vaid sellistel igihalja alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi. Rifabutiin Pärast suukaudset manustamist suurendas posakonasool rifabutiini C -i ja AUC-d vastavalt 31% ja 72%. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool rifabutiini toimet posakonasooli plasmatasemetele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (näiteks uveiit) tekkimist. Siroliimus Korduv suukaudne posakonasooli suukaudse suspensiooni annuste (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) manustamine tervetele vabatahtlikele suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemikus 3,1…17,5 korda). max Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleb võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust oluliselt vähendada ravi alustamisel posakonasooliga ning siroliimuse minimaalset manustamiseelset kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta posakonasooliga ravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse minimaalse manustamiseelse kontsentratsiooni ning AUC vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad minimaalsed manustamiseelsed kontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada minimaalsed manustamiseelsed kontsentratsioonid, mis

langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi nähte ja sümptomeid, laboratoorseid näitajaid ja koe biopsiaid.

Takroliimus Posakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena) C -i ja AUC-d vastavalt 121% ja 358%. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist. Patsientidel, kes posakonasooliga ravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust vähendada (näiteks ühe kolmandiku võrra hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasooliga ravi lõpetamisel ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada. HIV proteaasi inhibiitorid Kuna HIV proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende retroviirusevastaste ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 2,6 korda ja 3,7 korda (vahemikus 1,2…26 korda). Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 1,5 korda ja 2,5 korda (vahemikus 0,9…4,1 korda). Posakonasooli lisamist atasanaviirravile või atasanaviir pluss ritonaviirravile seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Retroviirusevastaste ainete, mis on CYP3A4 substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes. CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad kaltsiumikanali blokaatorid (näiteks diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin) Koosmanustamisel posakonasooliga soovitatakse regulaarselt jälgida kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimist. Kaltsiumikanali blokaatorite annust võib olla vaja kohandada. Digoksiin Teiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasooliga ravi alustamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid. Sulfonüüluuread Mõnedel tervetel vabatahtlikel alanes glükoosi kontsentratsioon veres, kui glipisiidi manustati koos posakonasooliga. Diabeetilistel patsientidel soovitatakse jälgida glükoosi kontsentratsioone veres.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Posakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Imetamine Posakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima ei ole uuritud. Posakonasooliga ravi alustamisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Posakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele annustes kuni 180 mg/kg (ületab inimestel 300 mg intravenoosse annuse manustamisel täheldatud ekspositsiooni plasmas 2,8 korda) ega emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab patsientidel 300 mg intravenoosse annuse manustamisel täheldatud ekspositsiooni plasmas 3,4 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Et posakonasooli kasutamisel on täheldatud teatud kõrvaltoimeid (näiteks pearinglus, unisus jne), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet, on vajalik ettevaatus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ohutusandmed on saadud täiskasvanutel suukaudse suspensiooni, intravenoosse ja tableti ravimvormiga ning lastel intravenoosse, tableti ja suspensiooni pulbri ravimvormiga läbi viidud kliinilistest uuringutest. Kõige sagedamini teatatud raviga seotud kõrvaltoimed posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi kasutamisel olid kõhulahtisus (9%), iiveldus (8%), lööve (6%), hüpokaleemia (5%) ja oksendamine (5%).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks (> 25%), mis avaldus 300 mg posakonasooli üks kord ööpäevas intravenoosse manustamise perioodil, oli kõhulahtisus (32%).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis viisid posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi (300 mg üks kord ööpäevas) kasutamise lõpetamiseni, olid lööve (2%), pulmonaalne mükoos (2%) ja AML (1%).

Tervete vabatahtlikega tehtud posakonasooli esmastes uuringutes seostus posakonasooli üksikannuse perifeerse veenikateetri kaudu 30 minuti jooksul manustamine infusioonikoha reaktsioonide esinemissagedusega 12% (tromboflebiidi esinemissagedus 4%). Posakonasooli annuste korduv manustamine perifeerse veenikateetri kaudu seostus tromboflebiidiga (esinemissagedus 60%). Seetõttu manustati järgnevates uuringutes posakonasooli tsentraalveeni kateetri kaudu. Kui tsentraalveeni kateeter ei olnud kohe kättesaadav, siis võisid patsiendid saada ühekordse infusiooni perifeerse veenikateetri kaudu 30 minuti jooksul. Perifeerse infusiooni kestus kauem kui 30 minutit viib infusioonikoha reaktsioonide ja tromboflebiidi esinemissageduse suurenemiseni.

Tabel 2. Kõrvaltoimed* Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia Sage häired Trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, Aeg-ajalt Immuunsüsteemi Allergiline reaktsioon Aeg-ajalt häired Ülitundlikkusreaktsioon Harv Endokriinsüsteemi Neerupealise koore puudulikkus, langenud Harv häired gonadotropiini tase veres, pseudoaldosteronism Ainevahetus- ja Elektrolüütide tasakaalu häire, anoreksia, söögiisu Sage toitumishäired vähenemine, hüpokaleemia, hüpomagneseemia Psühhiaatrilised Ebatavalised unenäod, segasusseisund, unehäire Aeg-ajalt häired Psühhootiline häire, depressioon Harv Närvisüsteemi häired Paresteesia, pearinglus, unisus, peavalu, Sage Silma kahjustused Hägune nägemine, fotofoobia, nägemisteravuse Aeg-ajalt Kõrva ja labürindi Kuulmislangus Harv kahjustused Südame häired Pikenenud QT sündroom§, muutused Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Sage Respiratoorsed, Köha, ninaverejooks, luksumine, ninakinnisus, Aeg-ajalt rindkere ja pleuriitiline valu, tahhüpnoe mediastiinumi häired Pulmonaalhüpertensioon, interstitsiaalne Harv Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage

Maksa ja sapiteede Suurenenud maksafunktsiooni näitajad Sage häired (suurenenud ASAT, suurenenud ALAT, Naha ja nahaaluskoe Lööve, sügelus Sage kahjustused Suuhaavand, alopeetsia, dermatiit, erüteem, Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja Selja-, kaela-, jäseme-, lihaste-luustiku valu Aeg-ajalt sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, Aeg-ajalt häired suurenenud vere kreatiniinisisaldus Reproduktiivse Menstruatsioonihäire Aeg-ajalt süsteemi ja Rinnavalu Harv rinnanäärme häired Üldised häired ja Püreksia (palavik), asteenia, väsimus Sage manustamiskoha Turse, valu, külmavärinad, halb enesetunne, Aeg-ajalt reaktsioonid ebamugavustunne rindkeres, ravimitalumatus, Uuringud Ravimite plasmatasemete muutused, vere Aeg-ajalt * Põhineb suukaudse suspensiooni, gastroresistentsete tablettide, infusioonilahuse kontsentraadi ja gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahustiga täheldatud kõrvaltoimetel. § Vt lõik 4.4. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksa ja sapiteede häired Turuletulekujärgselt on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik 4.4). QTc-intervalli pikenemine Posakonasooli kasutamisel on teatatud QTc-intervalli pikenemisest (vt lõik 4.4).

Infusiooniga seotud reaktsioonid Posakonasooli intravenoosse manustamise ajal on teatatud infusiooniga seotud reaktsioonidest sh infusioonikoha valust, infusioonikoha flebiidist ja infusioonikoha tromboosist (vt lõik 4.4).

Lapsed Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi, posakonasooli gastroresistentsete tablettide ning posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti ravimvormi ohutust on hinnatud 31 lapsel vanuses 2 kuni < 18 aastat, kellel on diagnoositud võimalik, tõenäoline või kinnitatud invasiivne aspergilloos. Posakonasooli ohutusprofiil invasiivse aspergilloosiga lastel oli kooskõlas posakonasooli teadaoleva ohutusprofiiliga.

4.9 Üleannustamine

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi üleannustamise kogemus puudub.

Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Spetsiifiline ravi posakonasooli üleannustamise korral puudub. Üleannustamise ravi on toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid; ATC-kood: J02AC04.

Toimemehhanism Posakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14 -demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis.

Mikrobioloogia On näidatud, et posakonasool toimib in vitro järgmistesse mikroorganismidesse: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ja Fusarium, Rhizomucor, Mucor ja Rhizopus spp. Mikrobioloogilised uuringud näitavad, et posakonasool on toimiv Rhizomucor’i, Mucor’i ja Rhizopus’e liikide suhtes; kliinilised andmed on siiski veel väga piiratud, et hinnata posakonasooli efektiivsust nende haigustekitajate suhtes. Olemas on järgmised in vitro andmed, kuid nende kliiniline tähendus on teadmata. Seireuuringus, mis viidi läbi aastatel 2010…2018 kogutud > 3000 hallituse kliinilise isolaadiga, olid 90% mitte-Aspergillus seentel in vitro minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid MIK) järgmised: Mucorales spp. (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l ja Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.

Resistentsus On kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes. Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51.

Tundlikkustestide piirväärtused

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on posakonasooli jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuring 5520 (posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi andmeid ühendav uuring) See oli mittevõrdlev mitmekeskuseline uuring, mille eesmärk oli hinnata posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi farmakokineetilisi omadusi, ohutust ja talutavust.

Uuringusse 5520 kaasati kokku 279 isikut, kellest 268 said vähemalt ühe annuse posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati. Kohort 0 koostati, et hinnata posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi üksikannuse talutavust manustatuna tsentraalse veenitee kaudu. Kohortide 1 ja 2 uuritavate populatsiooni moodustasid hiljuti keemiaravi saanud AML-i ja MDS-iga patsiendid, kellel oli tekkinud või arvati tekkivat väljendunud neutropeenia. Kohortides 1 ja 2 hinnati kahte erinevat annuse rühma: 1. päeval 200 mg kaks korda ööpäevas ja edaspidi 200 mg üks kord ööpäevas (kohort 1) ning 1. päeval 300 mg kaks korda ööpäevas ja edaspidi 300 mg üks kord ööpäevas (kohort 2).

3. kohordi uuritavate populatsioonis olid: 1) AML-i või MDS-iga patsiendid, kes olid hiljuti saanud keemiaravi ja kellel oli tekkinud või arvati tekkivat väljendunud neutropeenia, ja 2) patsiendid, kellele oli tehtud HSCT ja kes said immunosupressiivset ravi GVHD ennetamiseks või raviks. Neid patsientide rühmi oli eelnevalt uuritud posakonasooli suukaudse suspensiooni keskses kontrollitud uuringus. Lähtudes kohortidest 1 ja 2 saadud farmakokineetika ja ohutuse andmetest said kohordis 3 kõik isikud ravimit 300 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, millele järgnes 300 mg manustamine üks kord ööpäevas.

Uuringus osalejate kogu populatsiooni keskmine vanus oli 51 aastat (vahemik 18…82 aastat), 95% olid valged, peamine etniline kuuluvus oli ei hispaanlane ega latiino (92%) ja 55% olid meessoost. Uuringus raviti 155 (65%) AML-i või MDS-iga patsienti ja 82 (35%) vereloome tüvirakkude siirdamise (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) läbinud patsienti, kellel nimetatud haigus oli uuringuga liitumisel primaarne haigus. Järjestikused farmakokineetika proovid võeti esimesel päeval ja tasakaaluseisundis 14. päeval kõikidelt 1. ja 2. kohordi uuritavatelt ja 10. päeval 3. kohordi alamrühmalt. See järjestikune farmakokineetiline analüüs näitas, et 94%-l üks kord ööpäevas 300 mg saanud uuritavatest oli tasakaaluseisundi C vahemikus 500...2500 ng/ml. (C oli posakonasooli tasakaaluoleku keskmine kesk kesk kontsentratsioon, arvutatuna valemi AUC/annustamise intervall (24 tundi) järgi). See ekspositsioon valiti kaalutledes posakonasooli suukaudse suspensiooni farmakokineetikat/farmakodünaamikat. 300 mg üks kord ööpäevas saanud isikutel saavutati tasakaaluolekus keskmine C 1500 ng/ml. Uuring PN069 (primaarse invasiivse aspergilloosi ravi) Intravenoosse või suukaudse (tablett) posakonasooli ohutust ja efektiivsust invasiivse aspergilloosiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud topeltpimedas vorikonasooli kontrollrühmaga uuringus (uuring PN069) 575 patsiendil, kellel oli kinnitatud, tõenäoline või võimalik invasiivne seeninfektsioon EORTC/MSG kriteeriumite alusel. Patsiente raviti posakonasooli (n = 288) infusioonilahuse kontsentraadi või tablettidega, mida manustati annuses 300 mg üks kord ööpäevas (1. päeval kaks korda ööpäevas). Võrdlusrühma patsiente raviti vorikonasooliga (n = 287), mida manustati intravenoosselt annuses 6 mg/kg kaks korda ööpäevas 1. päeval ning seejärel vorikonasooli annusega 4 mg/kg kaks korda ööpäevas (intravenoosne), või suukaudse annusena 300 mg kaks korda ööpäevas 1. päeval ja seejärel 200 mg kaks korda ööpäevas. Ravi kestuse mediaan oli 67 päeva (posakonasool) ja 64 päeva (vorikonasool). Ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis (kõik isikud, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit) manustati 288 patsiendile posakonasooli ja 287 patsiendile vorikonasooli. Täieliku analüüsivalimi (FAS) populatsioon on ITT populatsiooni alamrühm isikutest, keda liigitati sõltumatu hindamise

käigus kui kinnitatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosi diagnoosi kandjaid: posakonasooli rühmas 163 isikut ja vorikonasooli rühmas 171 isikut. Tabelites 3 ja 4 on esitatud vastavalt üldsuremus ja üldine kliiniline ravivastus neis kahes populatsioonis.

Tabel 3. Invasiivse aspergilloosi ravi posakonasooliga, uuring 1: üldsuremus 42. ja 84. päeval ravikavatsuslikus (ITT) ja täieliku analüüsivalimi (FAS) populatsioonis Populatsioon N n (%) N n (%) Erinevus* (95% Suremus ITT populatsioonis 42. päeval Suremus ITT populatsioonis 84. päeval Suremus FAS populatsioonis 42. päeval Suremus FAS populatsioonis 84. päeval * Kohandatud ravierinevus põhineb Miettineni ja Nurmineni meetodil, stratifitseeritud randomiseerimisfaktori järgi (suremuse/halva tulemi risk), kasutades Cochran-Mantel-Haenszeli kaalumisskeemi. Tabel 4. Invasiivse aspergilloosi ravi posakonasooliga, uuring 1: üldine kliiniline ravivastus 6. ja

12. nädalal FAS populatsioonis

Populatsioon N Edukus (%) N Edukus (%) Erinevus* (95% CI) Üldine kliiniline ravivastus FAS populatsioonis

6. nädalal

Üldine kliiniline ravivastus FAS populatsioonis

12. nädalal

Tabel 5. Posakonasooli suukaudse suspensiooni üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi korral võrreldes välise kontrollrühmaga Üldine ravile reageerimine 45/107 (42%) 22/86 (26%) Efektiivsus liigiti Kõik mükoloogiliselt kindlaks tehtud Aspergillus spp.1 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)

1 Hõlmab teisi vähem levinud või tundmatuid liike.

Mõlemas uuringus oli kõige sagedasem läbimurde infektsioon aspergilloos. Mõlema uuringu tulemused on toodud tabelis 6 ja 7. Võrreldes kontrollrühma patsientidega täheldati läbimurde Aspergillus’e infektsioone vähem neil patsientidel, kes said posakonasooli profülaktilist ravi.

Tabel 6. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused Uuring Posakonasooli Kontrollrühma p-väärtus Tõestatud/tõenäoliste invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide osakaal (%) 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool. a: FLU/ITZ (uuring 1899). FLU (uuring 316). b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva. c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt. d: Kõik randomiseeritud patsiendid. e: Kõik ravitud patsiendid. Tabel 7. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused Uuring Posakonasooli suukaudne suspensioon Kontrollrühma Tõestatud/tõenäolise invasiivsete aspergilloosiga patsientide osakaal (%) 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool. a: FLU/ITZ (uuring 1899), FLU (uuring 316). b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva. c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt. d: Kõik randomiseeritud patsiendid. e: Kõik ravitud patsiendid. Uuringus 1899 ilmnes oluline üldsuremuse vähenemine posakonasoolirühmas (POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); p = 0,048). Kaplani-Meieri näitaja järgi oli elulemuse tõenäosus kuni 100. päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel. Parem elulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P = 0,0354) kui ka invasiivsete seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P = 0,0209). Uuringus 316 oli üldsuremus sarnane (POS 25%, FLU 28%), kuid invasiivsete seeninfektsioonidega seotud suremus oli oluliselt väiksem posakonasoolirühmas (4/301) võrreldes flukonasoolirühmaga (12/299; P = 0,0413). Lapsed

ööpäevas). Kõik 115 isikut said esmalt posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati vähemalt 7 päeva ning 63 isikut viidi üle gastroresistentsele suukaudse suspensiooni pulbrile ja lahustile. Kõigi ravitud isikute üldine keskmine ravi kestus (posakonasooli infusioonilahuse kontsentraat ning gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti) oli 20,6 päeva (vt lõik 5.2).

Uuring PN104 oli avatud uuring, millesse kaasati 31 laste vanuserühma patsienti, kellel oli võimalik, tõenäoline või kinnitatud invasiivne aspergilloos (EORTC/MSG määratluse järgi), kellest 9-l oli tõenäoline või kinnitatud invasiivne aspergilloos. Osalejad jaotati kahte vanuserühma; 1. vanusekohordis (n = 14) oli vanuse mediaan 8,0 aastat (2…11 aastat) ja 2. vanusekohordis (n = 17) 14,0 aastat (12…17 aastat).

Kõik osalejad said alustuseks i.v. ravimvormi annuses 6 mg/kg, esimesel päeval kaks korda ööpäevas ning edaspidi üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul. Pärast 7-päevast pidevat üks kord ööpäevas manustatud ravi oli lubatud osalejad üle viia kas tabletile (kui kehakaal oli > 40 kg: 300 mg üks kord ööpäevas) või suukaudse suspensiooni pulbrile (kehakaalul põhinev annustamine patsientidel kehakaaluga ≤ 40 kg) raviks kestusega kuni 12 nädalat. Kaksteist patsienti viidi üle posakonasooli tablettidele ning 10 patsienti viidi üle posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbrile ja lahustile. Üldine ravi kestuse mediaan (vahemik) oli 49 päeva (2…88 päeva).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Noxafil 300 mg infusioonilahuse kontsentraadiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta invasiivsete seeninfektsioonide ravi ja ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Pärast 300 mg posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi manustamist 90 minuti jooksul oli infusiooni lõppedes keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas 3280 ng/ml (variatsioonikordaja 74%). Posakonasoolil on terapeutilises annusevahemikus (200…300 mg) pärast ühekordset ja korduvat manustamist annusega proportsionaalne farmakokineetika. Posakonasooli jaotusruumala on 261 l, mis viitab ekstravaskulaarsele jaotumisele. Posakonasool seondub suurel määral valkudega (> 98%), peamiselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon Posakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti. Veres ringlevatest metaboliitidest on enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud posakonasooli suukaudse suspensiooni annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega umbes 17%.

Eritumine Pärast 300 mg posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi manustamist eritub posakonasool aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t ) 27 tundi ja keskmise kliirensiga 7,3 l/h. Pärast 14C-posakonasooli manustamist suukaudse suspensioonina tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77% radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66% radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14% radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2% radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon saabub 300 mg annusega (üks kord ööpäevas pärast kaks korda ööpäevas manustatud küllastusannust 1. päeval) 6. päevaks.

Pärast 50…200 mg posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi üksikannuse manustamist suurenesid posakonasooli kontsentratsioonid plasmas rohkem kui proportsionaalselt annusega. Võrdlusena täheldati annusest sõltuvat suurenemist vahemikus 200…300 mg.

Farmakokineetika patsientide erirühmades Posakonasooli farmakokineetikat hindava populatsiooni farmakokineetika mudeli põhjal ennustati posakonasooli tasakaalukontsentratsioone patsientidel, kellele manustati invasiivse aspergilloosi raviks ja invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati või tablette annuses 300 mg üks kord ööpäevas pärast annustamist kaks korda ööpäevas esimesel päeval.

Tabel 8. Posakonasooli tasakaalukontsentratsiooni plasmakontsentratsioonide ennustatav mediaan populatsioonis (10. protsentiil, 90. protsentiil) pärast posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi või tablettide manustamist annuses 300 mg üks kord ööpäevas (1. päeval kaks korda ööpäevas) Raviskeem Populatsioon C (ng/ml) C (ng/ml) Tablett (tühja (874; 2690) (667; 2400) kõhuga) Invasiivse 1780 1490 Infusioonilahuse (1100; 3150) (745; 2660) kontsentraat Invasiivse 2240 1780 Posakonasooliga ravitud patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüs viitab sellele, et rass, sugu, neerukahjustus ja haigus (profülaktika või ravi) ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Sugu Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.

Eakad patsiendid Eakate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi ohutuse erinevusi.

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja tablettide populatsiooni farmakokineetika mudel viitab sellele, et posakonasooli kliirens on seotud vanusega. Posakonasooli C on üldiselt võrreldav noortel ja eakatel patsientidel (≥ 65-aastased), kuid väga eakatel (≥ 80-aastased) on C 11% võrra suurenenud. Seetõttu on soovitatav väga eakaid patsiente (≥ 80-aastased) kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida. Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi farmakokineetika on noortel ja eakatel isikutel (≥ 65-aastased) võrreldav. Vanusel põhinevaid farmakokineetika erinevusi ei peeta kliiniliselt oluliseks, seetõttu ei ole vaja annust kohandada.

Rass Puuduvad piisavad andmed posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise kohta erinevate rasside esindajatel. Mustanahalistel isikutel täheldati posakonasooli suukaudse suspensiooni AUC ja C -i tagasihoidlikku vähenemist (16%) võrreldes valgetega. Siiski oli posakonasooli ohutuse profiil mustanahalistel ja valgetel sarnane. Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika mudel posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja tablettidega viitab sellele, et posakonasooli kliirens sõltub kehakaalust. Patsientidel kehakaaluga > 120 kg on C 25% võrra vähenenud ja patsientidel kehakaaluga < 50 kg on C 19% võrra suurenenud.

Seetõttu soovitatakse üle 120 kg kehakaaluga patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes.

Neerukahjustus Posakonasooli suukaudse suspensiooni ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (n = 18, kreatiniinikliirens ≥ 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n = 6, kreatiniinikliirens < 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) oli posakonasooli AUC väga varieeruv (variatsioonikordaja > 96%) võrreldes teiste renaalsete häiretega rühmadega (variatsioonikordaja < 40%). Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu, arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Seoses ekspositsiooni varieeruvusega tuleb raske neerukahjustusega patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes (vt lõik 4.2).

Sarnased soovitused kehtivad posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadile; posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadiga ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.

Maksakahjustus Pärast ühekordse suukaudse 400 mg posakonasooli suukaudse suspensiooni annuse manustamist kerge (Childi-Pugh’ klass A), mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) või raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega (kuus inimest rühmas) patsientidele oli keskmine AUC 1,3…1,6 korda suurem võrreldes selle väärtusega normaalse maksafunktsiooniga sobitatud kontrollisikutel. Seondumata kontsentratsioone ei määratud ja ei saa välistada, et seondumata posakonasooli ekspositsiooni suurenemine on ulatuslikum kui täheldatud kogu AUC 60% suurenemine. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) pikenes vastavates rühmades ligikaudu 27 tunnilt kuni ~ 43 tunnini. Mõõduka kuni ½ raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid suurema plasmaekspositsiooni võimaluse tõttu on soovitav rakendada ettevaatust. Sarnased soovitused kehtivad posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadile; posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadiga ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.

Lapsed

Uuringus 097 tehti kindlaks keskmised farmakokineetilised näitajad pärast posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ning posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti korduvate annuste manustamist neutropeenilistele lastele vanuses 2 kuni < 18 aastat; andmed on esitatud tabelis 9. Patsiendid kaasati 2 vanuserühma ja nad said posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati ning posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbrit ja lahustit annuses 6 mg/kg (maksimaalselt 300 mg) üks kord ööpäevas (1. päeval kaks korda ööpäevas) (vt lõik 5.1). Tabel 9. Tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (% geomeetrilisest CV-st)

Vanuserühm Annuse N AUC C * C C T † CL/F‡ tüüp (ng·h/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (h) (l/h) 2…< 7 aastat IV 17 31 100 1300 3060 626 1,75 3,27 (49,3) PFS 7 23 000 960 1510 542 4,00 4,60 (35,2) 7…17 aastat IV 24 44 200 1840 3340 1160 1,77 4,76 (55,7) PFS 12 25 000 1040 1370 713 2,78 8,39 (190,3) IV = posakonasooli infusioonilahuse kontsentraat; PFS = posakonasooli gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti; AUC = plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ajavahemikus

Vanuserühm Annuse N AUC C * C C T † CL/F‡ tüüp (ng·h/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (h) (l/h) 0…24 h; * C = ajakeskmised kontsentratsioonid (st AUC /24 h); C = maksimaalne täheldatud kesk 0…24 h max kontsentratsioon; C = minimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon; T = aeg maksimaalse täheldatud min max kontsentratsioonini; CL/F = näiv organismi kogukliirens † Mediaan (minimaalne-maksimaalne) ‡ Kliirens (CL IV puhul ja CL/F PFS-i puhul) Põhinedes populatsiooni farmakokineetika mudelil, mis hindab posakonasooli farmakokineetikat, ja ennustades ekspositsioone lastel, saavutatakse posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ning gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti soovitatavate annustega posakonasooli tasakaalukontsentratsiooni keskmise kontsentratsiooni (C ) sihtekspositsioon ligikaudu 1200 ng/ml ja C ≥ 500 ng/ml ligikaudu 90%-l patsientidest. Populatsiooni farmakokineetilist mudelit kesk kasutavates simulatsioonides on pärast posakonasooli gastroresistentsete tablettide täiskasvanute annuse manustamist (300 mg kaks korda ööpäevas 1. päeval ja 300 mg üks kord ööpäevas alates 2. päevast) 90%-l vähemalt 40 kg kehakaaluga lastest ennustatav C ≥ 500 ng/ml. Lastel on hinnatud posakonasooli suukaudse suspensiooni farmakokineetikat. Pärast posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist annuses 800 mg ööpäevas jaotatud annustena invasiivsete seeninfektsioonide ravis oli keskmine minimaalne manustamiseelne plasmakontsentratsioon 12 patsiendil vanuses 8…17 aastat (776 ng/ml) sarnane 194 patsiendi (vanuses 18…64 aastat) plasmakontsentratsiooniga (817 ng/ml). Alla 8-aastaste laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Sarnaselt oli profülaktilistes uuringutes posakonasooli tasakaaluseisundi keskmine kontsentratsioon (C ) kümnel noorukil (vanuses 13…17 aastat) võrreldav täiskasvanutel kesk (18-aastastel ja vanematel) saavutatud kontsentratsiooniga (C ). Uuringus 104 tehti kindlaks keskmised populatsiooni farmakokineetilise mudeli parameetrid pärast posakonasooli tablettide, posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ning posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti korduvate annuste manustamist lastele vanuses 2 kuni < 18 aastat, kes said posakonasooli invasiivse aspergilloosi raviks. Andmed on esitatud tabelis 10. Patsiendid kaasati 2 vanuserühma (2 kuni < 12 aastat; 12 aastat kuni < 18 aastat). Vt lõik 5.1. Tabel 10. Tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (% geomeetrilisest CV-st)*. Vanuserühm Annuse N† AUC C C C T § CL/F¶ tüüp 2…< 12 aastat IV 9 61 900 2580 3630 1710 1,50 2,56 ja ≤ 40 kg (49,8) (49,8) (30,8) (82,2) (1,25…1,77) (47,8) PFS 6 45 200 1880 2220 1370 7,00 3,25 12…< 18 aastat IV 13 60 800 2530 3510 1740 1.50 4,41 ja > 40 kg (35,6) (35,6) (26,8) (48,5) (1,30…1,63) (41,8) Tablett 10 47 800 1990 2250 1580 7,15 6,27

Vanuserühm Annuse N† AUC 0 …24 h C k esk C max C min T max § CL/F ¶ tüüp IV = posakonasooli infusioonilahuse kontsentraat; PFS = posakonasooli gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti; tablett = posakonasooli gastroresistentsed tabletid; AUC0…24 h = plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ajavahemikus 0…24 h; Ckesk = ajakeskmised kontsentratsioonid (st AUC0…24 h/24 h); Cmax = maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; Cmin = minimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon; Tmax = aeg maksimaalse täheldatud kontsentratsioonini; CL/F = näiv organismi kogukliirens *Parameetrid registreeriti ainult juhul kui N > 2 (välja arvatud üks patsient vanuses ≥ 2 kuni < 12 aastat, kes sai tablette, ja 2 patsienti vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat, kes said PFS-i) † Mõne patsiendi kohta oli 2 väärtust (1 i.v. annustamise ja 1 suukaudse annustamise puhul) § Mediaan (minimaalne-maksimaalne) ¶ Kliirens (CL IV puhul ja CL/F PFS-i või tableti puhul)

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile maksimaalse plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 8,9 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel manustades terapeutilisi annuseid (300 mg) intravenoosse infusiooniga. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,2 korda suurem kui inimestel saavutatakse terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,2 korda ja 8,9 korda suurem kui see, mis saavutati inimestel terapeutiliste annustega.

1-kuulises ahvidega tehtud korduva manustamise uuringus täheldati annusest mittesõltuvat kopsutrombide/embooliate ilmnemist. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole selge.

Posakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele.

9 kuud) ega posakonasooli intravenoossel manustamisel noortele koertele (vanuses 10…23 nädalat). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatrium Dinaatriumedetaat Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks) Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Noxafili ei tohi lahjendada koos: Ringeri laktaadilahusega 5% glükoosilahus koos Ringeri laktaadilahusega 4,2% naatriumvesinikkarbonaadiga

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmis segatud preparaat otsekohe ära kasutada. Kui seda otsekohe ei kasutata, võib lahust säilitada kuni 24 tundi külmkapis temperatuuril 2 °C…8 °C. See ravimpreparaat on mõeldud ainult ühekordseks kasutuseks.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bromobutüülkummikorgi ja alumiiniumtihendi abil suletud I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 16,7 ml lahust. Pakendi suurus: 1 viaal

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Noxafil infusioonilahuse kontsentraadi manustamise juhised

Laske külmkapis hoitud Noxafili viaalil soojeneda toatemperatuurini.
Viige 16,7 ml posakonasooli aseptiliselt intravenoosse lahuse kotti (või pudelisse), mis sisaldab segamiseks sobivat lahjendit (vt lahjendite loetelu all) kasutades koguseid vahemikus 150 ml kuni 283 ml sõltuvalt lõplikust kontsentratsioonist, mida soovitakse saavutada (mitte vähem kui 1 mg/ml ja mitte rohkem kui 2 mg/ml).
Manustage tsentraalse veenitee kaudu, sealhulgas tsentraalveeni kateetri või PICC-i kaudu aeglase intravenoosse infusioonina ligikaudu 90 minuti jooksul. Noxafil infusioonilahuse kontsentraati ei tohi manustada boolusena.

Kui tsentraalveeni kateeter puudub, siis võib ühekordse infusiooni manustada perifeerse

veenikateetri kaudu kogusega, mille korral saavutatakse lahjendamine ligikaudu 2 mg/ml. Perifeerse veenikateetri kaudu manustades tuleb infusiooni manustada ligikaudu 30 minuti jooksul. Märkus: Kliinilistes uuringutes andis korduv infundeerimine samasse perifeersesse veeni tulemuseks infusioonikoha reaktsioonid (vt lõik 4.8).

Noxafil on mõeldud ühekordseks kasutuseks.

Järgmisi ravimpreparaate võib infundeerida Noxafil infusioonilahuse kontsentraadiga samal ajal sama veenitee (või kanüüli) kaudu:

Amikatsiinsulfaat Kaspofungiin Tsiprofloksatsiin Daptomütsiin Dobutamiinvesinikkloriid Famotidiin Filgrastiim Gentamütsiinsulfaat Hüdromorfoonvesinikkloriid Levofloksatsiin Lorasepaam Meropeneem Mikafungiin Morfiinsulfaat Norepinefriinbitartraat

Kaaliumkloriid Vankomütsiinvesinikkloriid

Ühtegi ülaltoodud tabelis nimetamata preparaati ei tohi Noxafiliga sama veenitee (või kanüüli) kaudu manustada. Noxafil infusioonilahuse kontsentraati tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste suhtes. Noxafil lahuse värvus on vahemikus värvitust kuni kahvatukollaseni. Selles vahemikus olevad värvivariatsioonid ei mõjuta toote kvaliteeti.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud järgnevalt nimetatud:

5% glükoosi vesilahus 0,9% naatriumkloriidilahus 0,45% naatriumkloriidilahus 5% glükoosi- ja 0,45% naatriumkloriidilahus 5% glükoosi- ja 0,9% naatriumkloriidilahus 5% glükoosilahus ja 20 meq KCl

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/004 1 viaal

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.10.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.09.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

<{KK AAAA}>

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 300 mg gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab 300 mg posakonasooli. Manustamiskõlblikuks muudetud gastroresistentse suukaudse suspensiooni kontsentratsioon on ligikaudu 30 mg/ml.

Teadaolevat toimet omavad abiained Ravimpreparaat sisaldab 0,28 mg/ml metüülparahüdroksübensoaati (E218) ja 0,04 mg/ml propüülparahüdroksübensoaati. Ravim sisaldab 47 mg sorbitooli (E420) ühes milliliitris. Ravim sisaldab 7 mg propüleenglükooli (E1520) ühes milliliitris. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti. Valkjas kuni kollane pulber. Lahusti on hägune värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Noxafil gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti on näidustatud järgmiste invasiivsete seeninfektsioonide raviks lastel alates 2 aasta vanusest (vt lõigud 4.2 ja 5.1):

invasiivne aspergilloos;
fusarioos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B-ga, või patsientidel, kes ei talu amfoteritsiin B-d;
kromoblastomükoos ja mütsetoom patsientidel, kui haigus ei allu ravile itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu itrakonasooli;
koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate.

Noxafil gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti on näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks lastel alates 2 aasta vanusest:

patsientidel, kes saavad remissiooni indutseerivat kemoteraapiat ägeda müeloidse leukeemia või müelodüsplastilise sündroomi raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;
vereloome tüvirakkude siirdamise retsipientidel, kes saavad transplantaat-peremehe-vastu haiguse korral suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Kasutamist orofarüngeaalse kandidiaasi korral vt palun Noxafil suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Noxafil gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti ning Noxafil suukaudse suspensiooni mitte-asendatavus

Gastroresistentset suukaudse suspensiooni pulbrit ja lahustit ei tohi kasutada vaheldumisi suukaudse suspensiooniga erinevuste tõttu mõlema ravimvormi annustamisel. Seetõttu tuleb mõlema ravimvormi puhul järgida spetsiifilisi annustamissoovitusi.

Ravi tohib alustada arst, kes on kogenud seeninfektsioonide ravis või toetavas ravis suure riskiga patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.

Annustamine Noxafil gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti on näidustatud ainult lastele (< 18-aastased). ≥ 18-aastastele täiskasvanud patsientidele on saadaval teine ravimvorm (Noxafil suukaudne suspensioon).

Annused lastel alates 2 aasta vanusest kuni < 18 aastat on näidatud tabelis 1.

Maksimaalne annuse maht, mida saab manustada 10 ml annustamissüstlaga, on 8 ml, kasutades ühte Noxafil gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti kotikest. See vastab maksimaalsele annusele 240 mg (st soovitatav annus patsientidele kehakaaluga 40 kg). Lastel kehakaaluga > 40 kg on soovitatav kasutada posakonasooli tablette, kui patsient on võimeline terveid tablette neelama. Lisateavet annustamise kohta vt tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 1. Soovitatav annus lastel (alates 2 aasta vanusest kuni < 18 aastat) kehakaaluga 10…40 kg

Ravi kestus Invasiivse aspergilloosiga patsientidel on ravi soovitatav kestus 6…12 nädalat. Ravile allumatute invasiivsete seeninfektsioonidega patsientidel või invasiivset seeninfektsiooni põdevatel patsientidel, kes ei talu esmavaliku ravimeid, sõltub ravi kestus põhihaiguse raskusest, immunosupressioonist taastumisest ning kliinilisest ravivastusest. Ägeda müeloidse leukeemia või müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel tuleb invasiivsete seeninfektsioonide profülaktilist ravi Noxafiliga alustada mitu päeva enne neutropeenia eeldatavat teket ja jätkata 7 päeva pärast seda, kui neutrofiilide arv ületab 500 rakku mm3 kohta. Ravi kestus sõltub neutropeeniast või immunosupressioonist taastumisest.

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju posakonasooli farmakokineetikale ei ole ette näha ja annuse kohandamine ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Lapsed Posakonasooli ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Kliinilised andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne pärast manustamiskõlblikuks muutmist.

Annus tuleb manustada suukaudselt 30 minuti jooksul pärast segamist.

Noxafil gastroresistentset suukaudse suspensiooni pulbrit ja lahustit peab manustama kaasasolevate sälkotsaga süstalde abil. Gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti ettevalmistamise ja manustamise kohta vt lõik 6.6 ja „Kasutusjuhend“.

Noxafil gastroresistentset suukaudse suspensiooni pulbrit ja lahustit võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega, sest võimalik on selle plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõik 5.2).

QTc-intervalli pikenemine Mõnede asoolide kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Posakonasooli ei tohi manustada koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Posakonasooli tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad proarütmia seisundid, nagu:

kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine;
kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral;
siinusbradükardia;
olemasolevad sümptomaatilised arütmiad;
samaaegne kasutamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli (v.a need, mis nimetatud lõigus 4.3).

Rifamütsiini sarnased antibakteriaalsed ained (rifampitsiin, rifabutiin), flukloksatsilliin, teatud krambivastased ained (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon) ja efavirens Nende kombinatsioonide kasutamisel võivad posakonasooli plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt alaneda; seetõttu tuleb vältida nende manustamist koos posakonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.5). Gastrointestinaalne düsfunktsioon Andmed farmakokineetika kohta raske gastrointestinaalse düsfunktsiooniga (nt raske kõhulahtisus) patsientidel on piiratud. Patsiente, kellel esineb raske kõhulahtisus või oksendamine, tuleb hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemise suhtes.

Teadaolevat toimet omavad abiained Metüülparahüdroksübensoaat ja propüülparahüdroksübensoaat Ravim sisaldab metüülparahüdroksübensoaati (E218) ja propüülparahüdroksübensoaati. Võib tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).

Sorbitool Ravim sisaldab 47 mg sorbitooli (E420) ühes milliliitris. Suukaudsetes ravimites sisalduv sorbitool võib mõjutada teiste samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite biosaadavust. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Propüleenglükool Ravim sisaldab 7 mg propüleenglükooli (E1520) ühes milliliitris.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Flukloksatsilliin Flukloksatsilliin (CYP450 indutseerija) võib vähendada posakonasooli kontsentratsioone plasmas. Tuleb hoiduda posakonasooli ja flukloksatsiliini samaaegsest kasutamisest, välja arvatud juhul kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.4). Rifabutiin Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC-d (plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) vastavalt 57%-ni ja 51%-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks rifampitsiini) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vt ka allpool posakonasooli toime kohta rifabutiini plasmatasemele. Efavirens Efavirens (400 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i ja AUC-d vastavalt 45% ja 50%. Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Fosamprenaviir Fosamprenaviiri kombineerimine posakonasooliga võib vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni. Kui koosmanustamine on vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemise suhtes. Korduv fosamprenaviiri annuste manustamine (700 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva) vähendas posakonasooli suukaudse suspensiooni (200 mg üks kord ööpäevas 1. päeval, 200 mg kaks korda ööpäevas 2. päeval ja seejärel 400 mg kaks korda ööpäevas

8 päeva) C -i ja AUC-d vastavalt 21% ja 23%. Posakonasooli mõju fosamprenaviiri tasemetele max fosamprenaviiri manustamisel koos ritonaviiriga ei ole teada. Fenütoiin Fenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) vähendas posakonasooli C -i ja AUC-d vastavalt 41% ja 50%. Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali, primidooni) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. H -retseptori antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid Posakonasooli tablettide kasutamisel koos antatsiidide, H -retseptori antagonistide ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole kliiniliselt olulisi toimeid täheldatud. Posakonasooli tablettide kasutamisel koos antatsiidide, H -retseptori antagonistide ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole posakonasooli tablettide annust vaja kohandada. Posakonasooli toimed teistele ravimitele Posakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli manustamine koos CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kasutamisel koos CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudselt ja mille suurenenud plasmakontsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakontsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida. Mitmeid koostoimete uuringuid viidi läbi tervetel vabatahtlikel, kellel ilmnes tugevam posakonasooli toime võrreldes sama annuse manustanud patsientidega. Posakonasooli toime CYP3A4 substraatidele võib patsientidel olla mõnevõrra madalam kui on täheldatud tervetel vabatahtlikel ning eeldatavasti on see patsientide hulgas erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooliga koosmanustamise mõju CYP3A4 substraatide plasmatasemetele võib samuti patsientidel erineda. Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid) Posakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsade de pointes’i tekkimiseni (vt lõik 4.3). Tungaltera alkaloidid Posakonasool võib suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiin ja dihüdroergotamiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismi tekkimiseni. Posakonasooli manustamine koos tungaltera alkaloididega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel (näiteks simvastatiin, lovastatiin ja atorvastatiin) Posakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Manustamisel koos posakonasooliga tuleb lõpetada ravi selliste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3).

83% võrra. Teises uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,4 mg ühekordne annus) C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 1,3 ja 4,6 korda (vahemikus 1,7…6,4 korda); posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine annuses 400 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul suurendas intravenoosse midasolaami C -i ja AUC-d vastavalt 1,6 ja 6,2 korda (vahemikus 1,6…7,6 korda). Mõlemad posakonasooli annused suurendasid suukaudse midasolaami (2 mg ühekordne suukaudne annus) C -i ja AUC-d vastavalt 2,2 ja 4,5 korda. Lisaks suurendas samaaegselt manustatud posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg või 400 mg) midasolaami keskmist lõplikku poolväärtusaega ligikaudu 3…4 tunnilt kuni 8…10 tunnini. Pikenenud sedatsiooni ohu tõttu on soovitatav kaaluda CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide (nt midasolaam, triasolaam, alprasolaam) annuste kohandamist, kui samaaegselt manustatakse posakonasooli (vt lõik 4.4), ning lugeda ka vastava CYP3A4 vahendusel metaboliseeritava bensodiasepiini ravimi omaduste kokkuvõtet. Igihalja (Vinca) alkaloidid Enamus igihalja (Vinca) alkaloide (nt vinkristiin ja vinblastiin) on CYP3A4 substraadid. Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.4). Posakonasool võib suurendada igihalja alkaloidide kontsentratsioone plasmas, mis võib viia neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimeteni. Seetõttu tohib asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli kasutada vaid sellistel igihalja alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi. Rifabutiin Posakonasool suurendas rifabutiini C -i ja AUC-d vastavalt 31% ja 72% võrra. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool rifabutiini toime kohta posakonasooli plasmatasemetele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (näiteks uveiit) tekkimist. Siroliimus Korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni annuste (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) manustamine tervetele vabatahtlikele suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemikus 3,1…17,5 korda). Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli manustamine koos siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleb võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust oluliselt vähendada ravi alustamisel posakonasooliga ning siroliimuse minimaalset manustamiseelset kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta posakonasooliga ravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse minimaalse manustamiseelse kontsentratsiooni ning AUC vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad minimaalsed manustamiseelsed kontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada minimaalsed manustamiseelsed kontsentratsioonid, mis langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi nähte ja sümptomeid, laboratoorseid näitajaid ja koe biopsiaid. Tsüklosporiin Südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini, suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni, mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasooliga ravi alustamisel patsientidel, kes juba võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (näiteks ligikaudu kolmveerandini hetkel manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasooliga ravi lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust kohandada.

Takroliimus Posakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena) C -i ja AUC-d vastavalt 121% ja 358%. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist. Patsientidel, kes posakonasooliga ravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust vähendada (näiteks ühe kolmandikuni hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasooliga ravi lõpetamisel ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada. HIV proteaasi inhibiitorid Kuna HIV proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende retroviirusevastaste ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 2,6 korda ja 3,7 korda (vahemikus 1,2…26 korda). Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C -i ja AUC-d keskmiselt vastavalt 1,5 korda ja 2,5 korda (vahemikus 0,9…4,1 korda). Posakonasooli lisamist atasanaviirravile või atasanaviir pluss ritonaviirravile seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Retroviirusevastaste ainete, mis on CYP3A4 substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes. CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad kaltsiumikanali blokaatorid (näiteks diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin) Manustamisel koos posakonasooliga on soovitatav patsienti regulaarselt jälgida kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimise suhtes. Kaltsiumikanali blokaatorite annust võib olla vaja kohandada. Digoksiin Teiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasooliga ravi alustamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid.

Sulfonüüluuread Mõnedel tervetel vabatahtlikel alanes glükoosi kontsentratsioon veres, kui glipisiidi manustati koos posakonasooliga. Diabeetilistel patsientidel soovitatakse jälgida glükoosi kontsentratsioone veres. All-trans-retiinhape (ATRA) ehk tretinoiin Kuna ATRA metabolism toimub maksa CYP450 ensüümide, eeskätt CYP3A4 vahendusel, võib posakonasooli (CYP3A4 tugev inhibiitor) samaaegne manustamine suurendada ekspositsiooni tretinoiinile, mis põhjustab suurenenud toksilisust (eeskätt hüperkaltseemiat). Ravi ajal posakonasooliga ja ravile järgnevatel päevadel tuleb jälgida seerumi kaltsiumisisaldust ning vajadusel kaaluda selle järgi tretinoiini annuse adekvaatset kohandamist.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Posakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Imetamine Posakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima ei ole uuritud. Posakonasooliga ravi alustamisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Et posakonasooli kasutamisel on täheldatud teatud kõrvaltoimeid (näiteks pearinglus, unisus jne), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet, on vajalik ettevaatus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ohutusandmed on saadud täiskasvanutel suukaudse suspensiooni, intravenoosse ja tableti ravimvormiga ning lastel intravenoosse, tableti ja suspensiooni pulbri ravimvormiga läbi viidud kliinilistest uuringutest. Ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (2,6%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (3,5%) ja lööve (2,6%).

Silma kahjustused Hägune nägemine, fotofoobia, nägemisteravuse Aeg-ajalt Kõrva ja labürindi Kuulmislangus Harv kahjustused Südame häired Pikenenud QT sündroom§, muutused Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Sage Respiratoorsed, Köha, ninaverejooks, luksumine, ninakinnisus, Aeg-ajalt rindkere ja pleuriitiline valu, tahhüpnoe mediastiinumi häired Pulmonaalhüpertensioon, interstitsiaalne Harv Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage Maksa ja sapiteede Suurenenud maksafunktsiooni näitajad Sage häired (suurenenud ALAT, suurenenud ASAT, Naha ja nahaaluskoe Lööve, sügelus Sage kahjustused Suuhaavand, alopeetsia, dermatiit, erüteem, Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja Selja-, kaela-, jäseme-, lihaste-luustiku valu Aeg-ajalt sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, Aeg-ajalt häired suurenenud vere kreatiniinisisaldus Reproduktiivse Menstruatsioonihäire Aeg-ajalt süsteemi ja Rinnavalu Harv rinnanäärme häired Üldised häired ja Püreksia (palavik), asteenia, väsimus Sage manustamiskoha Turse, valu, külmavärinad, halb enesetunne, Aeg-ajalt reaktsioonid ebamugavustunne rindkeres, ravimitalumatus,

Uuringud Ravimite plasmatasemete muutused, vere Aeg-ajalt * Põhineb suukaudse suspensiooni, gastroresistentsete tablettide, infusioonilahuse kontsentraadi ja gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahustiga täheldatud kõrvaltoimetel. § Vt lõik 4.4. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksa ja sapiteede häired Posakonasooli suukaudse suspensiooni turuletulekujärgse järelevalve käigus on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik 4.4).

QTc-intervalli pikenemine Posakonasooli kasutamisel on teatatud QTc-intervalli pikenemisest (vt lõik 4.4).

Lapsed Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi, posakonasooli tablettide ning posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti ravimvormi ohutust on hinnatud 31 lapsel vanuses 2 kuni < 18 aastat, kellel on diagnoositud võimalik, tõenäoline või kinnitatud invasiivne aspergilloos. Posakonasooli ohutusprofiil invasiivse aspergilloosiga lastel oli kooskõlas posakonasooli teadaoleva ohutusprofiiliga. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti üleannustamise kogemus puudub.

Kliinilistes uuringutes ei esinenud patsientidel, kes said posakonasooli suukaudse suspensiooni annuseid kuni 1600 mg ööpäevas, teistsuguseid kõrvaltoimeid kui neid, mis esinesid väiksemaid annuseid saanud patsientidel. Juhuslik üleannustamine esines ühel patsiendil, kes võttis posakonasooli suukaudset suspensiooni 3 päeva jooksul 1200 mg kaks korda ööpäevas. Uuringuarstid ei täheldanud mingeid kõrvaltoimeid.

Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Spetsiifiline ravi posakonasooli üleannustamise korral puudub. Üleannustamise ravi on toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid; ATC-kood: J02AC04.

Toimemehhanism Posakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14 -demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis.

pedrosoi ja Fusarium, Rhizomucor, Mucor ja Rhizopus spp. Mikrobioloogilised uuringud näitavad, et posakonasool on toimiv Rhizomucor’i, Mucor’i ja Rhizopus’e liikide suhtes; kliinilised andmed on siiski veel väga piiratud, et hinnata posakonasooli efektiivsust nende haigustekitajate suhtes.

Resistentsus On kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes. Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lapsed Posakonasooli (Noxafil gastroresistentsed tabletid; Noxafil gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti; Noxafil infusioonilahuse kontsentraat) ohutus ja efektiivsus on tõestatud lastel vanuses 2 kuni < 18 aastat. Posakonasooli kasutamist neis vanuserühmades toetavad piisavatest hästikontrollitud täiskasvanute uuringutest saadud tõendid ning ohutuse, farmakokineetika ja efektiivsuse andmed laste uuringutest, samuti populatsiooni farmakokineetilisest mudeldamisest (vt lõik 5.2).

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ning gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti farmakokineetikat ning ohutust on hinnatud 115 lapsel vanuses 2 kuni < 18 aastat ühes randomiseerimata, mitmekeskuselises, avatud, järjestikku suurenevate annustega uuringus (uuring 097). Immuunsüsteemi puudulikkusega lastele, kellel oli teadaolev või eeldatav neutropeenia, manustati posakonasooli annuseid 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg või 6,0 mg/kg ööpäevas (1. päeval kaks korda ööpäevas). Kõik 115 patsienti said esmalt posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati vähemalt 7 päeva ning 63 patsienti viidi üle gastroresistentsele suukaudse suspensiooni pulbrile ja lahustile. Kõigi ravitud patsientide üldine keskmine ravi kestus (posakonasooli infusioonilahuse kontsentraat ja gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti) oli 20,6 päeva (vt lõik 5.2). Uuring PN104 oli avatud uuring, millesse kaasati 31 laste vanuserühma patsienti, kellel oli võimalik, tõenäoline või kinnitatud invasiivne aspergilloos (EORTC/MSG määratluse järgi), kellest 9-l oli tõenäoline või kinnitatud invasiivne aspergilloos. Osalejad jaotati kahte vanuserühma; 1. vanusekohordis (n = 14) oli vanuse mediaan 8,0 aastat (2…11 aastat) ja 2. vanusekohordis (n = 17) 14,0 aastat (12…17 aastat).

tablettidele ning 10 patsienti viidi üle posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbrile ja lahustile. Üldine ravi kestuse mediaan (vahemik) oli 49 päeva (2…88 päeva).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Noxafil 300 mg gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahustiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta invasiivsete seeninfektsioonide ravi ja ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti absoluutne biosaadavus on ligikaudu 83%. Posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti manustamine täiskasvanutele pärast rasvarikast einet ei mõjutanud oluliselt AUC-d ning põhjustas mõõdukat (23%...41%) C -i vähenemist. Populatsiooni farmakokineetilise mudeli alusel ei tuvastatud olulist toidu mõju posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti biosaadavusele lastel vanuses 2 kuni < 18 aastat. Seetõttu saab gastroresistentset suukaudse suspensiooni pulbrit ja lahustit manustada sõltumata toidukordadest. Posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti samaaegne manustamine mao pH-d või mao peristaltikat mõjutavate ravimitega ei mõjuta eeldatavasti olulisel määral posakonasooli farmakokineetilist ekspositsiooni, põhinedes sarnasusel gastroresistentsete tablettidega.

Viidi läbi in vitro lahustuvusuuring, et hinnata alkoholi (5, 10, 20 ja 40%) mõju Noxafil gastroresistentse pulbri ja suukaudse suspensiooni lahusti lahustumisele. Leiti, et in vitro tingimustes vabaneb alkoholi juuresolekul posakonasool Noxafil gastroresistentse pulbri ja suukaudse suspensiooni lahusti ravimvormist kiiremini, mis võib mõjutada toimeaine prolongeeritud vabanemise omadusi.

Jaotumine Põhinedes IV või PFS ravimvormi saavate patsientide populatsiooni FK modelleerimisel, on posakonasooli tsentraalne jaotusruumala 112 l (suhteline standardviga (RSE) 5,2%). Posakonasooli seonduvus valkudega on suur (> 98%); seondub ülekaalukalt seerumi albumiinidega. Biotransformatsioon Posakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti ja selle kontsentratsioonid ei muutu tõenäoliselt CYP450 ensüümide inhibiitorite toimel. Teistest veres ringlevatest metaboliitidest on enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega ligikaudu 17%.

Eritumine Põhinedes IV või PFS ravimvormi saavate patsientide populatsiooni FK modelleerimisel, eritub posakonasool aeglaselt keskmise kliirensiga 4,7 l/h (RSE 3,9%), vastava poolväärtusajaga (t ) 24 tundi. Pärast 14C-posakonasooli manustamist tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77% radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66% radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooniteeks, 14% radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2% radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon saabub 7. päevaks pärast PFS-i saavatele lastele ravimi annustamist üks kord ööpäevas (esimesel päeval kaks korda ööpäevas).

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed Põhinedes populatsiooni farmakokineetika mudelil, mis hindab posakonasooli farmakokineetikat, ja ennustades ekspositsioone lastel uuringus 097, saavutatakse posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti soovitatavate annustega posakonasooli tasakaalukontsentratsiooni keskmise kontsentratsiooni (C ) sihtekspositsioon ligikaudu 1200 ng/ml ja C ≥ 500 ng/ml ligikaudu 90%-l patsientidest. Populatsiooni farmakokineetilist mudelit kasutavates simulatsioonides on pärast posakonasooli gastroresistentsete tablettide täiskasvanute annuse manustamist (300 mg kaks korda ööpäevas 1. päeval ja 300 mg üks kord ööpäevas alates 2. päevast) 90%-l vähemalt 40 kg kehakaaluga lastest ennustatav C ≥ 500 ng/ml. Posakonasooli populatsiooni farmakokineetika analüüs lastel uuringus 097 viitab sellele, et vanus, sugu, neerukahjustus ja etniline kuuluvus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Neerukahjustuse korral ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 4.2). Uuringus 104 tehti kindlaks keskmised populatsiooni farmakokineetilise mudeli parameetrid pärast posakonasooli tablettide, posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ning posakonasooli gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti korduvate annuste manustamist lastele vanuses 2 kuni < 18 aastat, kes said posakonasooli invasiivse aspergilloosi raviks. Andmed on esitatud tabelis 3. Patsiendid kaasati 2 vanuserühma (2 kuni < 12 aastat; 12 aastat kuni < 18 aastat). Vt lõik 5.1. Tabel 3. Tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (% geomeetrilisest CV-st)*

Vanuserühm Annuse N† AUC 0…24 h C kesk C max C min T max § CL/F ¶ tüüp 2…< 12 aastat IV 9 61 900 2580 3630 1710 1,50 2,56 ja ≤ 40 kg (49,8) (49,8) (30,8) (82,2) (1,25…1,77) (47,8) PFS 6 45 200 1880 2220 1370 7,00 3,25 12…< 18 aastat IV 13 60 800 2530 3510 1740 1,50 4,41 ja > 40 kg (35,6) (35,6) (26,8) (48,5) (1,30…1,63) (41,8) Tablett 10 47 800 1990 2250 1580 7,15 6,27 IV = posakonasooli infusioonilahuse kontsentraat; PFS = posakonasooli gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti; tablett = posakonasooli gastroresistentsed tabletid; AUC = plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ajavahemikus 0…24 h; C = ajakeskmised kontsentratsioonid (st AUC /24 h); C = maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; C = minimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon; T = aeg maksimaalse täheldatud kontsentratsioonini; CL/F = näiv organismi kogukliirens *Parameetrid registreeriti ainult juhul kui N > 2 (välja arvatud üks patsient vanuses ≥ 2 kuni < 12 aastat, kes sai tablette, ja 2 patsienti vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat, kes said PFS-i) † Mõne patsiendi kohta oli 2 väärtust (1 i.v. annustamise ja 1 suukaudse annustamise puhul) § Mediaan (minimaalne-maksimaalne) ¶ Kliirens (CL IV puhul ja CL/F PFS-i või tableti puhul)

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Neuronaalne fosfolipidoos esines koertel, kellele manustati ravimit 3 kuud madalamate plasmakontsentratsioonide juures kui need, mis saadi inimestel raviannustega. Seda ei täheldatud aga ahvidel, kellele manustati ravimit ühe aasta jooksul. Kaheteistkümnekuulistes neurotoksilisuse uuringutes koertel ja ahvidel ei täheldatud toimeid kesk- ja perifeerse närvisüsteemi talitlusele plasmakontsentratsioonide juures, mis olid suuremad kui saadi raviannustega. 2-aastases uuringus rottidel täheldati kopsu fosfolipidoosi, mis põhjustas alveoolide dilatatsiooni ja obstruktsiooni. Need leiud ei näita aga tingimata võimalikke funktsionaalseid muutusi inimestel.

Korduvtoksilisuse farmakoloogilises ohutusuuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile maksimaalse plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 8,5 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel raviannustega. Korduvtoksilisuse farmakoloogilises ohutusuuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,1 korda suurem kui inimestel raviannustega saavutatav. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsioonide korral, mis olid vastavalt 2,1 korda ja 8,5 korda suuremad kui see, mis saavutati inimestel raviannustega.

Reproduktsiooni, peri- ja postnataalse arengu uuringud viidi läbi rottidel. Plasmakontsentratsioonide juures, mis olid väiksemad kui inimestel raviannustega saadud, põhjustas posakonasool skeleti muutusi ja väärarenguid, düstookiat, tiinuseaja pikenemist, järglaste keskmise suuruse ja elulemuse vähenemist. Küülikutel oli posakonasool embrüotoksiline plasmakontsentratsioonide juures, mis olid suuremad kui inimestel raviannustega saadud. Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, peeti neid toimeid reproduktsioonile tulenevaks ravi toimest steroidide geneesile.

Posakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat

Lahusti

puhastatud vesi glütserool (E422) metüülparahüdroksübensoaat (E218) propüülparahüdroksübensoaat naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat veevaba sidrunhape (E330) ksantaankummi (E415) naatriumtsitraat (E331)

naatriumsahhariin (E954) mikrokristalliline tselluloos naatriumkarmelloos karrageeni kaltsiumsulfaadi trinaatriumfosfaat (E407) sorbitooli lahus (E420) kaaliumsorbaat (E202) marja-tsitruse magus lõhna- ja maitseaine, sisaldab: propüleenglükool (E1520), vesi, looduslikud ja kunstlikud lõhna- ja maitseained vahuvastane Af-emulsioon, sisaldab: polüetüleenglükool (E1521), oktametüültsüklotetrasiloksaan, dekametüültsüklopentasiloksaan ja polü(oksü-1,2-etaandiüül), alfa.-(1-oksooktadetsüül)-.oomega.- hüdroksü

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: 30 minutit.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Noxafil gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti tarnitakse pakendites, mis sisaldavad:

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti manustamiskõlblikuks muutmist ja manustamist kirjeldatakse täielikult kasutusjuhendi voldikus, mis on komplektiga kaasas. Lapsevanemaid ja/või hooldajaid peab juhendama, et nad peavad enne Noxafil gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti manustamiskõlblikuks muutmist ja manustamist selle voldiku läbi lugema.

Üks ühekordselt kasutatav kotike sisaldab 300 mg posakonasooli, mis suspendeeritakse 9 ml lahustis, et saada kokku 10 ml suspensiooni lõpliku kontsentratsiooniga ligikaudu 30 mg/ml.

Märkus. Noxafili ettevalmistamiseks tohib kasutada AINULT komplektis olevat lahustit.

Märkus. Et tagada õige annuse manustamine, tuleb ravimi ettevalmistamisel ja manustamisel kasutada AINULT kaasasolevaid sälkotsaga süstlaid. Sälkotsaga süstla ehitus ennetab suspensiooni tükkiminemist ettevalmistamise ja manustamise ajal.

Nofafili manustamiseks enteraalse toitmissondi kaudu peab kasutama komplektis kaasasolevat sälkotsaga süstalt. Enteraalse toitmissondi suurus tuleb valida patsiendi omaduste järgi. Kasutage sobivat enteraalset toitmissondi vastavalt sondi materjalile, nagu näidatud järgnevas tabelis.

Tüüp Sondi materjal Sondi suurus Maosond Polüuretaan 16 Fr või suurem Nasogastraalsond PVC* 12 Fr või suurem *PVC – polüvinüülkloriid

Sond tuleb uuesti läbi loputada vähemalt 10 ml veega, et tagada kogu Noxafili manustamine ja puhastada sond.

Pärast vajatava koguse manustamist ei tohi segamistassi jäänud suspensiooni korduvalt kasutada, see tuleb ära visata.

Annus tuleb manustada suukaudselt 30 minuti jooksul pärast segamist.

Kasutamata ravimpreparaat, lahusti või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.10.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.09.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

<{KK AAAA}>

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Organon Heist bv, Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgia

Merck Sharp & Dohme B. V. Waarderweg 39, 2031 BN, Haarlem, Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLIMINE PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 40 mg/ml suukaudne suspensioon posakonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg posakonasooli.

3. ABIAINED

Sisaldab ka vedeldatud glükoosi, naatriumbensoaati (E211), bensüülalkoholi, propüleenglükooli (E1520). Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Üks 105 ml pudel suukaudset suspensiooni. Mõõtelusikas

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Noxafil suukaudset suspensiooni ja tablette EI TOHI kasutada vaheldumisi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast pudeli esmast avamist nelja nädala möödudes tuleb kasutamata jäänud ravim hävitada. Avamise kuupäev: ________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

noxafil suukaudne suspensioon

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 40 mg/ml suukaudne suspensioon posakonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml suspensiooni sisaldab 40 mg posakonasooli.

3. ABIAINED

Sisaldab ka vedeldatud glükoosi, naatriumbensoaati (E211), bensüülalkoholi, propüleenglükooli (E1520). Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

105 ml Suukaudne suspensioon

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Hävitada 4 nädala pärast. Avamise kuupäev: ________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLIMINE PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 100 mg gastroresistentsed tabletid posakonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks gastroresistentne tablett sisaldab 100 mg posakonasooli.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

24 gastroresistentset tabletti 96 gastroresistentset tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Noxafil suukaudset suspensiooni ja tablette EI TOHI kasutada vaheldumisi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/002 24 tabletti EU/1/05/320/003 96 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

noxafil tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 100 mg gastroresistentsed tabletid posakonasool

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLIMINE PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 300 mg infusioonilahuse kontsentraat posakonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 300 mg posakonasooli. Iga ml sisaldab 18 mg posakonasooli.

3. ABIAINED

Abiained: sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatrium, dinaatriumedetaat, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks), süstevesi. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist. Viaal ühekordseks kasutuseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/004 1 viaal

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Noxafil 300 mg steriilne kontsentraat posakonasool Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

Vt pakendi infoleht.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 300 mg gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti posakonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 300 mg posakonasooli. Manustamiskõlblikuks muudetud gastroresistentse suukaudse suspensiooni kontsentratsioon on ligikaudu 30 mg/ml.

3. ABIAINED

Manustamiskõlblikuks muudetud ravim sisaldab metüülparahüdroksübensoaati (E218), propüülparahüdroksübensoaati, propüleenglükooli (E1520) ja sorbitooli lahust (E420). Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti

See karp sisaldab pakendit (1. pakend), milles on: 8 kotikest, kaks 3 ml ja kaks 10 ml sälkotsaga süstalt, kaks segamistassi, üks lahusti pudel ja üks pudeliadapter; ning pakendit (2. pakend), milles on: veel kuus 3 ml ja kuus 10 ml sälkotsaga süstalt.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Noxafil gastroresistentset suukaudse suspensiooni pulbrit ja lahustit ning Noxafil suukaudset suspensiooni EI TOHI kasutada vaheldumisi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: gastroresistentne suukaudne suspensioon tuleb ära kasutada 30 minuti jooksul.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

noxafil 300 mg suukaudse suspensiooni pulber

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE PAPPKARP – pakend 1/2 (ILMA SINISE RAAMITA) NOXAFIL 300 mg gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 300 mg gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti posakonasool

Pakend 1/2

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 300 mg posakonasooli. Manustamiskõlblikuks muudetud gastroresistentse suukaudse suspensiooni kontsentratsioon on ligikaudu 30 mg/ml.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti Pakend sisaldab: 8 kotikest, kaks 3 ml ja kaks 10 ml sälkotsaga süstalt, kaks segamistassi, üks lahusti pudel ja üks pudeliadapter.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Noxafil gastroresistentset suukaudse suspensiooni pulbrit ja lahustit ning Noxafil suukaudset suspensiooni EI TOHI kasutada vaheldumisi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: gastroresistentne suukaudne suspensioon tuleb ära kasutada 30 minuti jooksul.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

noxafil 300 mg suukaudse suspensiooni pulber

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

NOXAFIL 300 mg gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri KOTIKESE ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Noxafil 300 mg gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber posakonasool

suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte ja voldikut.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Noxafil 300 mg gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbriga kasutatava LAHUSTI pudeli ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Noxafili lahusti

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

Sisaldab metüülparahüdroksübensoaati (E218), propüülparahüdroksübensoaati, propüleenglükooli (E1520) ja sorbitooli lahust (E420). Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

473 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist tugevalt loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte ja voldikut. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE PAPPKARP (ILMA SINISE RAAMITA) – pakend 2/2 – LISASÜSTLAD kasutamiseks Noxafil gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahustiga

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kasutamiseks ainult Noxafil 300 mg gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti komplektiga

Pakend 2/2

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Karbis on kuus 3 ml ja kuus 10 ml sälkotsaga süstalt suukaudseks annustamiseks (ühekaupa pakituna).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

Lugege Noxafil 300 mg gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahusti komplektiga kaasasolevat kasutusjuhendi voldikut.

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ei kohaldata