Nepanil - tabl 10mg n20; n28; n30; n50; n100; n14; n56; n98; n200 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NEPANIL, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg estsitalopraami (oksalaadina). INN. Escitalopramum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,53 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett. Ühel küljel on poolitusjoon, teisel küljel on märgistus „N54“. Diameeter: ligikaudu 7 mm. Paksus: 3,1…3,6 mm.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Depressioon.

Paanikahäire agorafoobiaga või ilma.

Sotsiaalärevushäire (sotsiaalfoobia).

Obsessiiv-kompulsiivne häire.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

20 mg ületavate ööpäevaste annuste ohutust ei ole näidatud.

Depressioon

Tavaline annus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib suurendada maksimaalselt 20 mg-ni päevas patsiendi individuaalse ravivastuse põhjal.

Tavaliselt kulub antidepressantide ravivastuse saamiseks 2…4 nädalat. Pärast sümptomite möödumist on ravivastuse tagamiseks vajalik vähemalt 6-kuuline ravi.

Paanikahäire agorafoobiaga või ilma

Esimeseks nädalaks soovitatakse 5 mg algannust enne annuse suurendamist 10 mg-ni ööpäevas. Annust võib edasi suurendada maksimaalselt 20 mg-ni ööpäevas patsiendi individuaalse ravivastuse põhjal.

Maksimaalne toime saavutatakse ligikaudu 3 kuu pärast. Ravi kestab mitu kuud.

Sotsiaalärevushäire

Tavaline annus on 10 mg üks kord ööpäevas. Tavaliselt sümptomid leevenevad 2…4 nädala jooksul. Annust võib edaspidi vähendada 5 mg-ni või suurendada maksimaalselt 20 mg-ni ööpäevas patsiendi individuaalse ravivastuse põhjal.

Sotsiaalärevushäire on kroonilise kuluga haigus ja ravivastuse kindlustamiseks soovitatakse 12- nädalast ravi. Ravile allujate pikaajalist ravi on uuritud 6 kuu jooksul ja seda võib kaaluda individuaalselt retsidiivi vältimiseks; ravi efektiivsust tuleb uuesti hinnata regulaarsete ajavahemike järel.

Sotsiaalärevushäire on spetsiifilise häire hästi defineeritud diagnostiline termin, mida ei tohi segi ajada ülemäärase häbelikkusega. Farmakoteraapia on näidustatud vaid juhul, kui häire segab oluliselt professionaalset ja sotsiaalset tegevust.

Sotsiaalärevushäire ravi võrreldes kognitiiv-käitumusliku raviga ei ole hinnatud. Farmakoteraapia on osa üldisest ravistrateegiast.

Obsessiiv-kompulsiivne häire

Algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib suurendada maksimaalselt 20 mg-ni ööpäevas patsiendi individuaalse ravivastuse põhjal.

Et obsessiiv-kompulsiivne häire on krooniline haigus, tuleb patsiente sümptomitest vabanemiseks ravida piisava aja vältel.

Ravi kasu ja annust tuleb uuesti hinnata regulaarsete ajavahemike järel (vt lõik 5.1).

Eakad (> 65 aastased)

Algannus on 5 mg üks kord ööpäevas. Sõltuvalt individuaalsest patsiendi ravivastusest võib annust suurendada 10 mg-ni ööpäevas (vt lõik 5.2).

Estsitalopraami efektiivsust sotsiaalärevushäire korral ei ole eakatel patsientidel uuritud.

Lapsed

Estsitalopraami ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite ravis (vt lõik 4.4).

Vähenenud neerufunktsioon

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega patsientidel (CLCR alla 30 ml/min) tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Vähenenud maksafunktsioon

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel soovitatakse kasutada esimese kahe ravinädala jooksul algannust 5 mg ööpäevas. Annust võib suurendada 10 mg-ni ööpäevas patsiendi individuaalse ravivastuse põhjal. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb olla tähelepanelik ja annust väga ettevaatlikult suurendada (vt lõik 5.2).

Aeglased CYP2C19 abil metaboliseerijad

Patsientidele, kes on teadaolevalt aeglased CYP2C19 metaboliseerijad, soovitatakse manustada esimese kahe ravinädala jooksul algannust 5 mg ööpäevas. Annust võib suurendada 10 mg-ni ööpäevas patsiendi individuaalse ravivastuse põhjal (vt lõik 5.2).

Ärajätusümptomid ravi lõpetamisel

Ravi ei tohi lõpetada äkki. Ravi lõpetamisel estsitalopraamiga tuleb annust vähendada järk-järgult vähemalt ühe kuni kahe nädala jooksul, et vähendada ärajätusümptomite tekkeriski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamisel või ravi lõpetamisel tekivad talumatuse sümptomid, võib kaaluda ravi jätkamist varem kasutatud annusega. Seejärel võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid aeglasemalt.

Manustamisviis

Estsitalopraami manustatakse ühekordse ööpäevase annusena ja seda võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne ravi mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega on vastunäidustatud serotoniinisündroomi tekkeriski tõttu koos agitatsiooni, treemori, hüpertermiaga jne (vt lõik 4.5).

Estsitalopraami kombineerimine pöörduva toimega MAO-A inhibiitoritega (nt moklobemiid) või pöörduva toimega mitteselektiivse MAO-inhibiitori linesoliidiga on vastunäidustatud serotoniinisündroomi tekkimise ohu tõttu (vt lõik 4.5).

Estsitalopraam on vastunäidustatud patsientidel, kellel on teadaolev QT-intervalli pikenemine või kaasasündinud pikk QT sündroom.

Estsitalopraam on vastunäidustatud kasutamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT- intervalli (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Järgnevad hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad SSRI (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid) ravimrühma kohta.

Lapsed

Estsitalopraami ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite ravis. Kliinilistes uuringutes esines antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel platseeboga võrreldes rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsiidimõtted) ning vaenulikkust (peamiselt vägivaldsus, vastanduv käitumine ja viha). Kui kliinilise seisundi alusel otsustatakse siiski ravi alustada, tuleb patsienti suitsidaalsete sümptomite tekke osas hoolikalt jälgida. Lisaks ei ole küllaldaselt ohutusteavet ravimi kasutamise pikaajalise mõju kohta laste ja noorukite kasvamisele, küpsemisele ning kognitiivsele ja käitumuslikule arengule.

Paradoksaalne ärevus

Mõnel paanikahäirega patsiendil võivad antidepressiivse ravi alguses ärevuse sümptomid süveneda. Selline paradoksaalne reaktsioon taandub tavaliselt esimese kahe ravinädala jooksul. Anksiogeense toime tõenäosuse vähendamiseks soovitatakse kasutada väikest algannust (vt lõik 4.2).

Krambid

Estsitalopraamravi tuleb katkestada, kui patsiendil tekivad krambid esmakordselt või kui krambihoogude sagedus suureneb (eelnevalt diagnoositud epilepsiaga patsientidel). SSRI-sid tuleb vältida ebastabiilse epilepsiaga patsientidel ja kontrolli all oleva epilepsiaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Mania

SSRI-sid tuleb mania/hüpomania anamneesiga patsientidel kasutada ettevaatlikult. Patsientidel, kellel kujunevad mania sümptomid, tuleb ravi SSRI-dega katkestada.

Diabeet

Diabeediga patsientidel võib ravi SSRI-ga muuta glükeemilist kontrolli (hüpoglükeemia või hüperglükeemia). Insuliini ja/või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annus võib vajada kohandamist.

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite) suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda.

Suitsiididega seotud juhtude suurenenud risk võib olla seotud ka muude psüühikahäiretega, mille raviks estsitalopraami kasutatakse. Lisaks võivad need haigused esineda depressiooniga samaaegselt. Seetõttu tuleb muude psüühikahäiretega patsientide ravimisel rakendada samu ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsientide ravimisel.

Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga. Ravikuuriga peaks kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelvalve, seda eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel.

Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke), suitsiidimõtete/suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole.

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus

SSRI-de/SNRI-de kasutamist on seostatud akatiisia tekkimisega, mida iseloomustab subjektiivne ebameeldiv või häiriv rahutus ja liikumisvajadus, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. Seda esineb kõige tõenäolisemalt paari esimese ravinädala jooksul. Nende sümptomite tekkimisel võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Hüponatreemia

SSRI-de kasutamisel on harva kirjeldatud hüponatreemiat, mis on arvatavasti tingitud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH) ning möödub üldjuhul pärast ravi katkestamist. Ettevaatlik peab olema riskirühma patsientide puhul, nagu eakad või tsirroosiga patsiendid või kui estsitalopraami kasutatakse kombinatsioonis koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüponatreemiat.

Hemorraagia

SSRI-dega on teatatud nahaverejooksudest nagu ekhümoosid ja purpur. SSRI-sid võtvate patsientide puhul on soovitav rakendada ettevaatust, eriti kui nad võtavad samaaegselt suukaudseid antikoagulante, teadaolevalt trombotsüütide funktsiooni mõjutavaid ravimeid [nt atüüpilised antipsühhootikumid ja fenotiasiinid, enamik tritsüklilisi antidepressante, atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), tiklopidiin ja dipüridamool] ja patsientidel, kellel esineb eelsoodumus verejooksu tekkeks.

Elekterkrampravi

Kliiniline kogemus SSRI-de ja elekterkrampravi samaaegse kasutamise kohta on vähene, seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik.

Serotoniinisündroom

Ettevaatlik tuleb olla estsitalopraami kasutamisel koos serotoninergilise toimega ravimitega, nagu sumatriptaan või teised triptaanid, tramadool ja trüptofaan. Harvadel juhtudel on serotoniinisündroomist teatatud patsientidel, kes kasutavad SSRI-sid koos serotoninergiliste ravimitega. Selle seisundi tekkimisele võib viidata järgmiste sümptomite kombinatsioon: agiteeritus, treemor, müokloonus ja hüpertermia. Serotoniinisündroomi tekkimisel tuleb ravi SSRI ja serotoninergilise ravimiga viivitamatult lõpetada ja alustada sümptomaatilist ravi.

Naistepuna

SSRI-de ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõik 4.5).

Ärajätusümptomid ravi lõpetamisel

Ärajätusümptomid seoses ravi lõpetamisega on sagedased, eriti kui ravi lõpetamine toimub äkki (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes täheldati kõrvaltoimeid ravi lõpetamisel ligikaudu 25%-l estsitalopraamiga ravitud ja 15%-l platseebot saanud patsientidest.

Ärajätunähtude risk sõltub mitmest tegurist, sealhulgas ravi kestusest, kasutatavast annusest ja annuse vähendamise kiirusest. Kõige sagedasemad nähud on pearinglus, sensoorsed häired (sealhulgas paresteesia ja elektrišoki tunne), unehäired (sealhulgas unetus ja intensiivsed unenäod), agiteeritus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, segasus, higistamine, peavalu, kõhulahtisus, südamepekslemine, emotsionaalne ebastabiilsus, ärrituvus ja nägemishäired. Üldiselt on need sümptomid kerged kuni keskmise raskusega, kuid mõnedel patsientidel võivad need olla rasked. Tavaliselt esinevad need esimestel päevadel pärast ravi lõpetamist, kuid väga harvadel juhtudel on selliseid sümptomeid täheldatud ka patsientidel, kes on tahtmatult annuse vahele jätnud.

Üldiselt on need sümptomid isepiirduvad ja mööduvad tavaliselt 2 nädala jooksul, kuigi mõnel juhul võivad kauem kesta (2…3 kuud või enam). Seetõttu soovitatakse ravi lõpetamisel estsitalopraami annust järk-järgult vähendada mitme nädala või kuu jooksul vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2 „Ärajätusümptomid ravi lõpetamisel“).

Südame isheemiatõbi

Piiratud kliiniliste kogemuste tõttu tuleb südame koronaartõvega patsientidel olla ettevaatlik (vt lõik 5.3).

QT-intervalli pikenemine

Estsitalopraamil on leitud annusest sõltuv QT-intervalli pikenemist põhjustav toime. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud QT-intervalli pikenemise ja ventrikulaarse arütmia juhtudest, sh torsade de pointes, valdavalt naissoost patsientidel, hüpokaleemiaga või olemasoleva QT-intervalli pikenemise või teiste südamehaigustega patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 ja 5.1).

Ettevaatus on vajalik patsientidel, kellel on tõsine bradükardia; või hiljutise müokardiinfarkti või dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidel.

Elektrolüütide häired, nagu hüpokaleemia ja hüpomagneseemia, suurendavad pahaloomuliste arütmiate tekkeriski ja seepärast tuleb need korrigeerida enne ravi alustamist estsitalopraamiga.

Kui ravitakse stabiilse südamehaigusega patsienti, tuleb enne ravi alustamist kaaluda EKG ülevaadet.

Kui ravi ajal estsitalopraamiga ilmnevad südame arütmia tunnused, tuleb ravi lõpetada ja teha EKG.

Suletudnurga glaukoom

SSRI-del, kaasa arvatud estsitalopraamil võib olla toime pupilli suurusele, põhjustades müdriaasi. Müdriaatilise toime tagajärjel võib kitseneda silmanurk, põhjustades silmasisese rõhu tõusu ja suletudnurga glaukoomi, eriti vastava eelsoodumusega patsientidel. Seetõttu peab estsitalopraami kasutama ettevaatlikult suletudnurga glaukoomiga või glaukoomi anamneesiga patsientidel.

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Vastunäidustatud kombinatsioonid:

Pöördumatu toimega mitteselektiivsed MAO inhibiitorid

Patsientidel, kes on kasutanud SSRI-d kombinatsioonis mitteselektiivse pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoriga, ja patsientidel, kes on äsja lõpetanud ravi SSRI-ga ja kellel on alustatud ravi sellise MAO inhibiitoriga, on esinenud tõsiseid reaktsioone (vt lõik 4.3). Mõnedel juhtudel tekkis patsiendil serotoniinisündroom (vt lõik 4.8).

Estsitalopraam on vastunäidustatud kombinatsioonis mitteselektiivsete, pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega.

Ravi estsitalopraamiga võib alustada 14 päeva pärast ravi lõpetamist pöördumatu toimega MAO inhibiitoriga. Vähemalt 7 päeva peab mööduma ravi lõpetamisest estsitalopraamiga, enne kui võib alustada ravi mitteselektiivse, pöördumatu toimega MAO inhibiitoriga.

Pöörduva toimega selektiivne MAO-A inhibiitor (moklobemiid)

Estsitalopraami kombineerimine MAO-A inhibiitoriga nagu moklobemiid on vastunäidustatud serotoniinisündroomi tekkimise riski tõttu (vt lõik 4.3). Kui selline kombinatsioon on vajalik, tuleb kasutada väikseimaid soovitatavaid annuseid hoolika kliinilise jälgimise all.

Pöörduva toimega mitteselektiivne MAO inhibiitor (linesoliid)

Antibiootikum linesoliid on pöörduv mitteselektiivne MAO inhibiitor ja seda ei tohi manustada estsitalopraamiga ravitavatele patsientidele. Kui selline kombinatsioon on vajalik, tuleb kasutada väikseimaid soovitatavaid annuseid hoolika kliinilise jälgimise all (vt lõik 4.3).

Pöördumatu toimega selektiivne MAO-B inhibiitor (selegiliin)

Kombinatsioonis selegiliiniga (pöördumatu toimega MAO-B inhibiitor) tuleb olla ettevaatlik serotoniinisündroomi tekkimise riski tõttu. Selegiliini annuseid kuni 10 mg ööpäevas on ohutult manustatud koos ratseemilise tsitalopraamiga.

QT-intervalli pikenemine

Farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi uuringuid estsitalopraami ja teiste ravimite vahel, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, ei ole tehtud. Estsitalopraami ja nende teiste ravimite aditiivset toimet ei saa välistada. Seetõttu on estsitalopraami koosmanustamine ravimitega, mis pikendavad QT- intervalli, nagu IA ja III klassi antiarütmikumid, antipsühhootikumid (nt fenotiasiini derivaadid, pimosiid, haloperidool), tritsüklilised antidepressandid, teatud antimikroobsed ained (nt sparfloksatsiin, moksifloksatsiin, erütromütsiin IV, pentamidiin, malaariavastane ravi, eriti halofantriin), teatud antihistamiinikumid (astemisool, misolastiin), vastunäidustatud.

Kasutamisel ettevaatust nõudvad kombinatsioonid:

Serotoninergilised ravimid

Manustamine koos serotoninergiliste ravimitega (nt tramadool, sumatriptaan ja teised triptaanid) võib põhjustada serotoniinisündroomi.

Krambiläve alandavad ravimid

SSRI-d võivad alandada krambiläve. Ettevaatlik peab olema teiste krambiläve alandavate ravimite samaaegsel kasutamisel [nt antidepressandid (tritsüklilised, SSRI-d), neuroleptikumid (fenotiasiinid, tioksanteenid ja butürofenoonid), meflokiin, bupropioon ja tramadool].

Liitium, trüptofaan

SSRI-de manustamisel koos liitiumi või trüptofaaniga on teatatud tugevamast toimest, seetõttu peab SSRI-de ja nende ravimite samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik.

Naistepuna

SSRI-de ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõik 4.4).

Hemorraagia

Estsitalopraami kasutamisel koos suukaudsete antikoagulantidega võib muutuda antikoagulatiivne toime. Suukaudset antikoagulantravi saavatel patsientidel tuleb estsitalopraamravi alustamisel või lõpetamisel hoolikalt jälgida hüübimisnäitajaid (vt lõik 4.4). Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) samaaegne kasutamine võib suurendada eelsoodumust verejooksu tekkeks (vt lõik 4.4).

Alkohol

Estsitalopraami ja alkoholi kooskasutamisel ei ole oodata farmakodünaamilisi ega farmakokineetilisi koostoimeid. Ent nagu ka teiste psühhotroopsete ravimite puhul, ei ole kombinatsioon alkoholiga soovitatav.

Hüpokaleemiat/hüpomagneseemiat põhjustavad ravimid

Ettevaatlik peab olema hüpokaleemiat/hüpomagneseemiat põhjustavate ravimite samaaegsel kasutamisel, sest sel juhul suureneb maliigsete arütmiate tekkeoht (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimite toime estsitalopraami farmakokineetikale

Estsitalopraami ainevahetus toimub peamiselt CYP2C19 vahendusel. Ainevahetuses võivad osaleda ka CYP3A4 ja CYP2D6, kuigi vähemal määral. Põhimetaboliidi S-DCT (demetüülestsitalopraam) metabolismi näib osaliselt katalüüsivat CYP2D6.

Estsitalopraami manustamine koos 30 mg omeprasooliga üks kord ööpäevas (CYP2C19 inhibiitor) põhjustas estsitalopraami plasmakontsentratsiooni mõõduka (ligikaudu 50%) suurenemise.

Estsitalopraami manustamine koos 400 mg tsimetidiiniga kaks korda ööpäevas (mõõdukalt tugev üldine ensüümide inhibiitor) põhjustas estsitalopraami plasmakontsentratsiooni mõõduka (ligikaudu 70%) suurenemise. Estsitalopraami manustamisel kombinatsioonis tsimetidiiniga on soovitatav ettevaatus. Annuse kohandamine võib olla vajalik.

Seega peab olema ettevaatlik, kui estsitalopraami kasutatakse koos CYP2C19 inhibiitoritega (nt omeprasool, esomeprasool, fluvoksamiin, lansoprasool, tiklopidiin) või tsimetidiiniga. Vajalikuks võib osutuda estsitalopraami annuse vähendamine kõrvaltoimete jälgimise alusel samaaegse ravi korral.

Estsitalopraami toime teiste ravimite farmakokineetikale

Estsitalopraam on ensüüm CYP2D6 inhibiitor. Ettevaatlik peab olema estsitalopraami manustamisel koos ravimitega, mis metaboliseeruvad põhiliselt selle ensüümi vahendusel ja millel on kitsas terapeutiline indeks, nt flekainiid, propafenoon ja metoprolool (kasutamisel südamepuudulikkuse korral) või mõned kesknärvisüsteemi toimivad ravimid, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 kaudu, nt antidepressandid, nagu desipramiin, klomipramiin ja nortriptülliin, või antipsühhootikumid, nagu risperidoon, tioridasiin ja haloperidool. Vajalik võib olla annuse kohandamine.

Samaaegne manustamine koos desipramiini või metoprolooliga viis mõlemal juhul nimetatud kahe CYP2D6 substraadi plasmakontsentratsiooni kahekordse suurenemiseni.

In vitro uuringud on näidanud, et estsitalopraam võib põhjustada ka CYP2C19 nõrka inhibeerimist. CYP2C19 poolt metaboliseeritavate ravimite samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Estsitalopraami kasutamise kohta raseduse ajal on kliinilised andmed piiratud. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Estsitalopraami tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmise vajaduse korral ja ainult pärast riski/kasu suhte hoolikat hindamist.

Kui ema on estsitalopraami kasutanud raseduse hilises staadiumis, eriti kolmandal trimestril, tuleb vastsündinuid jälgida. Raseduse ajal ei tohi ravi äkki lõpetada.

Pärast SSRI/SNRI kasutamist raseduse lõpuosas võivad vastsündinutel tekkida järgmised sümptomid: respiratoorne distress, tsüanoos, apnoe, krambid, kehatemperatuuri ebastabiilsus, toitmisraskused, oksendamine, hüpoglükeemia, hüpertoonia, hüpotoonia, hüperrefleksia, treemor, värisemissoodumus, ärrituvus, letargia, pidev nutmine, unisus ja magamisraskused. Nende sümptomite põhjuseks võivad olla kas serotoninergilised toimed või ärajätusümptomid. Enamusel juhtudel algavad tüsistused kohe või varsti (<24 tundi) pärast sünnitust.

Epidemioloogilised andmed on viidanud, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilises staadiumis, võib tõsta vastsündinutel püsiva pulmonaalse hüpertensiooni (PPHN) riski. Täheldatud

risk oli ligikaudu 5 juhtumit 1000 raseduse kohta. Tavapopulatsioonis esineb 1 kuni 2 PPHN juhtumit 1000 raseduse kohta.

Imetamine

Tõenäoliselt eritub estsitalopraam inimese rinnapiima. Seetõttu ei soovitata ravi ajal last imetada.

Fertiilsus

Loomkatsetest saadud andmed on näidanud, et tsitalopraam võib mõjutada sperma kvaliteeti.

Mõnede SSRI-dega teatatud juhtumid inimestel on näidanud, et toime sperma kvaliteedile on pöörduv. Toimet inimese fertiilsusele ei ole seni täheldatud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kuigi estsitalopraamil ei ole leitud ebasoodsat mõju intellektuaalsusele või psühhomotoorsele jõudlusele, võib iga psühhoaktiivne ravim mõjutada otsustusvõimet või oskusi. Patsiente tuleb hoiatada, et ravim võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid esineb sagedamini esimesel või teisel ravinädalal, edasise ravi käigus nende tugevus ja sagedus tavaliselt väheneb.

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina

Allpool on organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mis on teada SSRI-de puhul ning millest on teatatud estsitalopraami puhul platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes või spontaansetes turuletulekujärgsetes teadetes.

Esinemissagedused on saadud kliinilistest uuringutest; need ei ole platseebokorrigeeritud. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

1 Nendest kõrvaltoimetest on teatatud SSRI ravimiklassi puhul.

2 Estsitalopraamravi ajal või varakult pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.4).

QT-intervalli pikenemine

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud QT-intervalli pikenemise ja ventrikulaarse arütmia juhtudest, sh torsade de pointes, valdavalt naissoost patsientidel, hüpokaleemiaga või olemasoleva QT-intervalli pikenemise või teiste südamehaigustega patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 ja 5.1).

Ravimiklassi toimed

Epidemioloogilised uuringud, mis on läbi viidud peamiselt 50-aastastel ja vanematel patsientidel, näitavad suurenenud riski luumurdude tekkeks SSRI-sid ja TCA-sid saavatel patsientidel. Selle riski tekkemehhanism ei ole teada.

Ärajätusümptomid ravi lõpetamisel

SSRI-de/SNRI-de lõpetamise (eriti järsu) korral tekivad sageli ärajätunähud. Kõige sagedasemad nähud on pearinglus, sensoorsed häired (sealhulgas paresteesia ja elektrišoki tunne), unehäired (sealhulgas unetus ja intensiivsed unenäod), agiteeritus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, segasus, higistamine, peavalu, kõhulahtisus, südamepekslemine, emotsionaalne ebastabiilsus, ärrituvus ja nägemishäired. Üldiselt on need kõrvaltoimed kerged kuni keskmise raskusega ja mööduvad iseenesest, siiski võivad need mõnedel patsientidel olla rasked ja/või pikaajalised. Seetõttu soovitatakse estsitalopraamravi lõpetada annuse järk-järgulise vähendamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Toksilisus

Estsitalopraami üleannustamise kohta on kliinilisi andmeid piiratult ja paljudel juhtudel on tegemist teiste ravimite samaaegse üleannustamisega. Enamikel juhtudel on teatatud kergetest sümptomitest või ei ole neid esinenud. Harva on kirjeldatud surmaga lõppenud estsitalopraami üleannustamise juhtusid ainult estsitalopraami kasutamisel, enamasti on olnud tegemist teiste ravimite samaaegse üleannustamisega. Ainult estsitalopraami annused vahemikus 400…800 mg ei ole raskeid sümptomeid põhjustanud.

Sümptomid

Estsitalopraami üleannustamise korral kirjeldatud sümptomid on põhiliselt seotud kesknärvisüsteemiga (ulatudes pearinglusest, treemorist ja agiteeritusest kuni harvade serotoniinisündroomi, krampide ja kooma juhtudeni), seedetraktiga (iiveldus/oksendamine) ja kardiovaskulaarsüsteemiga (hüpotensioon, tahhükardia, QT-intervalli pikenemine ja südame rütmihäired) ning elektrolüütide/vedeliku tasakaaluhäiretega (hüpokaleemia, hüponatreemia).

Ravi

Spetsiifilist antidooti ei ole. Patsiendil tuleb säilitada avatud hingamisteed, tagada piisav oksügenisatsioon ja hingamisfunktsioon. Tuleb kaaluda maoloputust ja aktiivsöe kasutamist. Maoloputus tuleb teha nii kiiresti kui võimalik pärast üleannuse suukaudset tarbimist. Südametöö jt elutähtsate näitajate jälgimine on soovitatav koos üldiste sümptomaatiliste toetavate meetmetega.

Üleannustamise puhul on EKG monitooring soovitatav patsientidel, kellel on südame paispuudulikkus/bradüarütmiad, patsientidel, kes kasutavad samaaegselt QT-intervalli pikendavaid ravimeid, või patsientidel, kellel on häiritud metabolism, nt maksakahjustus.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antidepressandid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, ATC- kood: N06AB10

Toimemehhanism

Estsitalopraam on selektiivne serotoniini (5-HT) tagasihaarde inhibiitor, millel on suur afiinsus esmase seondumiskoha suhtes. Ravim seondub ka allosteerilise retseptoriga serotoniini kandjal, mille suhtes tal on 1000 korda väiksem afiinsus.

Estsitalopraamil puudub või on väike afiinsus mitmesuguste retseptorite suhtes, sealhulgas 5-HT1A, 5- HT, dopamiini- (D- ja D-) retseptorid, (alfa-1-) α-, (alfa-2-) α-, (beeta) β-adrenoretseptorid, histamiini- (H-), muskariini kolinergilised, bensodiasepiini- ja opioidretseptorid.

5-HT tagasihaarde inhibeerimine on ainuke tõenäoline toimemehhanism, mis seletab estsitalopraami farmakoloogilisi ja kliinilisi toimeid.

Farmakodünaamilised toimed

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud topeltpimedas platseebokontrolliga EKG uuringus muutus QTc võrreldes baasväärtusega (Fridericia korrektsioon) 10 mg ööpäevas annuse korral 4,3 msek (90% CI: 2.2, 6.4) ja supraterapeutilise 30 mg ööpäevas annuse korral 10,7 msek (90% CI: 8.6, 12.8) (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 ja 4.9).

Kliiniline efektiivsus

Depressioon

Kolmes topeltpimedas platseebokontrollitud lühiajalises (8-nädalases) uuringus neljast osutus estsitalopraam tõhusaks depressiivsete episoodide ravis. Pikaajalises retsidiivi vältimise uuringus randomiseeriti 274 patsienti, kes olid saavutanud ravivastuse esialgse 8-nädalase avatud ravifaasi

jooksul estsitalopraamiga annuses 10 või 20 mg ööpäevas, jätkama estsitalopraami kasutamist samas annuses või saama platseebot kuni 36 nädala vältel. Selles uuringus oli estsitalopraamravi jätkanud patsientidel märkimisväärselt pikem aeg retsidiivi tekkeni järgneva 36 nädala jooksul võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Sotsiaalärevushäire

Estsitalopraam oli sotsiaalärevushäire puhul tõhus kolmes lühiajalises (12-nädalases) uuringus ja ravile allunud patsientide 6-kuulises retsidiivi vältimise uuringus. 24-nädalases annuse leidmise uuringus on näidatud 5, 10 ja 20 mg estsitalopraami tõhusust.

Obsessiiv-kompulsiivne häire

Randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus oli estsitalopraam annuses 20 mg ööpäevas erinev platseebost Y-BOCS-i üldskoori osas 12 nädala möödudes. 24 nädala möödudes olid estsitalopraami 10 ja 20 mg ööpäevas annused platseebost tõhusamad.

Retsidiivi vältimist näidati estsitalopraami 10 ja 20 mg ööpäevaste annuste kasutamisel patsientidel, kes olid reageerinud estsitalopraamravile 16-nädalase avatud perioodi jooksul ning kaasatud 24-nädalasse randomiseeritud topeltpimedasse platseebokontrollitud faasi.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Imendumine on peaaegu täielik ega sõltu toidu tarvitamisest. Pärast korduvat manustamist on maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks kulunud keskmine aeg (keskmine Tmax) 4 tundi. Nagu ratseemilisel tsitalopraamil, on ka estsitalopraami absoluutne biosaadavus ligikaudu 80%.

Jaotumine

Näiv jaotusruumala (Vd,ß/F) pärast suukaudset manustamist on 12 kuni 26 l/kg. Plasmavalkudega seondub alla 80% estsitalopraamist ja selle peamistest metaboliitidest.

Biotransformatsioon

Estsitalopraam metaboliseerub maksas demetüülitud ja didemetüülitud metaboliitideks. Mõlemad on farmakoloogiliselt aktiivsed. Alternatiivselt võib lämmastik oksüdeeruda, mille puhul moodustub N-oksiidmetaboliit. Nii toimeaine kui ka metaboliidid erituvad osaliselt glükuroniididena. Pärast ravimi korduvat manustamist on demetüül- ja didemetüülmetaboliitide keskmised kontsentratsioonid tavaliselt vastavalt 28...31% ja <5% estsitalopraami kontsentratsioonist. Estsitalopraami biotransformatsiooni demetüülmetaboliidiks vahendab peamiselt CYP2C19. Vähene ensüümide CYP3A4 ja CYP2D6 osalus on võimalik.

Eritumine

Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½ß) pärast ravimi korduvat manustamist on ligikaudu 30 tundi ja suukaudne plasmakliirens (Cloral) ligikaudu 0,6 l/min. Põhimetaboliitidel on oluliselt pikem poolväärtusaeg.

Estsitalopraami ja tema põhimetaboliitide eliminatsioon toimub nii maksa (metaboolne) kui ka neerude kaudu, kusjuures suurem osa manustatud annusest eritub metaboliitidena uriiniga.

Lineaarsus

Farmakokineetika on lineaarne. Plasma püsikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 1 nädala jooksul. Keskmine püsikontsentratsioon 50 nanomooli/l (ulatus 20 kuni 125 nanomooli/l) saavutatakse ööpäevase annusega 10 mg.

Eakad (>65 aastased)

Eakatel patsientidel on estsitalopraami eliminatsioon aeglasem kui noorematel patsientidel. Süsteemne ekspositsioon (AUC) on eakatel ligikaudu 50% suurem kui noortel tervetel vabatahtlikel (vt lõik 4.2).

Vähenenud maksafunktsioon

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ aste A ja B) oli estsitalopraami poolväärtusaeg ligikaudu kaks korda pikem ja ekspositsioon ligikaudu 60% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.2).

Vähenenud neerufunktsioon

Neerufunktsiooni häirega (CLcr·10…53ml/min) patsientidel on ratseemilise tsitalopraami puhul täheldatud pikemat poolväärtusaega ja plasmakontsentratsiooni vähest suurenemist. Metaboliitide plasmatasemeid ei ole uuritud, kuid need võivad olla tõusnud (vt lõik 4.2).

Polümorfism

On täheldatud, et CYP2C19 aeglastel metaboliseerijatel on estsitalopraami plasmakontsentratsioon kaks korda suurem kui kiiretel metaboliseerijatel. Olulist ekspositsiooni muutust ei täheldatud CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Estsitalopraamiga ei ole tehtud kõiki tavapäraseid prekliinilisi uuringuid, sest rottide ühendatud toksikokineetilistes ja toksikoloogilistes uuringutes estsitalopraami ja tsitalopraamiga saadi sarnased tulemused. Seetõttu võib kõik tsitalopraami kohta saadud andmed üle kanda estsitalopraamile.

Rottide võrdlevates toksikoloogilistes uuringutes põhjustasid estsitalopraam ja tsitalopraam pärast mõnenädalast ravi üldist toksilisust põhjustavate annustega kardiotoksilisust, sh kongestiivset südamepuudulikkust. Kardiotoksilisus tundus korreleeruvat pigem maksimaalse plasmakontsentratsiooni kui süsteemse ekspositsiooni (AUC) väärtustega. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni väärtused toime puudumisel olid 8 korda suuremad kui kliinilisel kasutamisel, samal ajal kui estsitalopraami AUC oli vaid 3…4 korda suurem kui kliinilisel kasutamisel saavutatud ekspositsiooni väärtus. Tsitalopraami puhul olid S-enantiomeeri AUC väärtused 6...7 korda suuremad kui kliinilisel kasutamisel. Need leiud on arvatavasti seotud ravimi tugeva toimega biogeensetele amiinidele, olles sekundaarsed esmastele farmakoloogilistele toimetele, mille tagajärjel ilmnevad hemodünaamilised toimed (koronaarse verevarustuse vähenemine) ja isheemia. Rottidel täheldatud kardiotoksilisuse täpne mehhanism ei ole siiski teada. Tsitalopraami kliinilise kasutamise kogemus ja kliiniliste uuringute andmed estsitalopraami kohta ei näita, et nimetatud leidudel oleks kliinilist tähtsust.

Pärast rottide pikaajalist ravi estsitalopraami ja tsitalopraamiga on täheldatud fosfolipiidide sisalduse suurenemist teatud kudedes, nt kopsudes, munandimanustes ja maksas. Munandimanuste ja maksa leide täheldati ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid sarnased inimesel saavutatutega. See toime oli ravi lõpetamisel pöörduv. Fosfolipiidide akumuleerumist (fosfolipidoos) loomadel on täheldatud seoses paljude katioon-amfifiilsete ravimitega. Ei ole teada, kas sellel fenomenil on kliiniline tähtsus inimesele.

Rottidel arengutoksilisuse uuringus täheldati embrüotoksilisi toimeid (loote vähenenud kehakaal ja pöörduv luustumise hilinemine) suuremate AUC väärtuste puhul kui kliinilisel kasutamisel. Väärarendite esinemissageduse suurenemist ei leitud.

Peri- ja postnataalsed uuringud näitasid imetamisperioodil elulemuse vähenemist suuremate AUC väärtuste puhul kui kliinilisel kasutamisel.

Loomkatsete andmed on näidanud, et tsitalopraam põhjustab viljakusindeksi ja tiinuseindeksi vähenemist, implantatsioonide arvu vähenemist ja sperma kõrvalekaldeid ekspositsiooni juures, mis ületab suurelt inimese ekspositsiooni.

Sellega seoses ei ole saadaval loomkatsete andmeid estsitalopraami kohta.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Magneesiumstearaat, Mikrokristalliline tselluloos (E460),

Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga (kolloidne veevaba ränidioksiid, mikrokristalliline tselluloos),

Talk,

Naatriumkroskarmelloos.

Tableti kate:

“Opadry II valge 33G28523”: Hüpromelloos, Titaandioksiid (E171), Makrogool 3350, Laktoosmonohüdraat, Triatsetiin.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakitud PA/Al/PVC//Al blistritesse (läbipaistev, värvitu), mis sisaldab 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 200 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. 1103 Budapest, Gyömrői út 19-21. Ungari

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.06.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.06.2015

10.TEKSTI ÜLEVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2015