Mesalazine espl - toimeainet modifitseeritult vabastav tablett (1600mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mesalazine ESPL, 1600 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 1600 mg mesalasiini. INN. Mesalazinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett.

Punakaspruuni värvi pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett suurusega 23 mm x 11 mm x 9 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kerge kuni mõõduka raskusega haavandilise koliidi ägenemise ravi ja remissiooni säilitamine.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud, sh eakad (>65-AASTASED)

Ravimi annust tuleb kohandada vastavalt haiguse raskusele ja ravi taluvusele.

Ägenemise ravi: Ägenemise korral võib annust suurendada kuni 4800 mg ööpäevas, võetuna üks kord ööpäevas või jagatuna 2...3 annuseks.

Pärast remissiooni saavutamist vähendatakse annust järk-järgult kuni säilitusannuseni. Isikutel, kellel 8. nädalaks ravivastus puudub, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Säilitusravi:1600 mg üks kord ööpäevas.

Eakad

Eakatel ei ole uuringuid läbi viidud.

Lapsed

Mesalazine ESPL ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

Manustamisviis: suukaudne.

Tabletid tuleb klaasitäie veega tervelt alla neelata. Enne allaneelamist ei tohi neid purustada, murda ega närida. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Kui üks või mitu annust on jäänud võtmata, tuleb järgmine annus võtta tavalisel ajal.

4.3Vastunäidustused

•Ülitundlikkus salitsülaatide (sh mesalasiin) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

•Raske maksakahjustus.

•Raske neerukahjustus (glomerulaarfiltratsioon < 30 ml/min/1,73 m).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vastavalt raviarsti ettekirjutusele tuleb enne ravi alustamist ja ravi ajal teha vereanalüüse (diferentseeritud verepilt; maksafunktsiooni parameetrid, nagu ALAT ja ASAT; seerumi kreatiniin) ning uriinianalüüse (testribad). Soovitatav on järelkontroll 14 päeva pärast ravi alustamist ja seejärel veel kaks kuni kolm korda 4-nädalase intervalliga.

Kui näidud on normipärased, peab kontrollanalüüse läbi viima iga 3 kuu järel. Kui esinevad täiendavad nähud, tuleb analüüsid läbi viia koheselt.

Neerukahjustus

Mesalazine ESPL ei tohi kasutada neerukahjustusega patsientidel. Kui neerufunktsioon ravi ajal halveneb, tuleb mõelda Mesalazine ESPL-st tingitud nefrotoksilisusele ja ravi koheselt lõpetada.

Mesalazine ESPL kasutamise korral tuleb enne ravi kui ka korduvalt ravi ajal jälgida neerufunktsiooni.

Vere düskraasia

Väga harvadel juhtudel on täheldatud vere tõsist düskraasiat. Vere düskraasiale viitavate sümptomite või haigusnähtude (nt ebaselge põhjusega veritsused, hematoom, purpur, aneemia, püsiv palavik või kurguvalu) ilmnemisel või nende kahtluse korral tuleb Mesalazine ESPL’i ravi kohe katkestada ning patsiendid peavad kiiresti pöörduma arsti poole.

Maksakahjustus

Mesalazine ESPL’i kasutavatel patsientidel on teatatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest. Maksakahjustusega patsientidel tuleb Mesalazine ESPL’i kasutada ettevaatusega.

Südame ülitundlikkusreakstioonid

Mesalazine ESPL-ravi ajal on harva teatatud mesalasiinist tingitud südame ülitundlikkusreaktsioonidest (müo- ja perikardiit). Kui kahtlustatakse mesalasiinist tingitud südame ülitundlikkust, ei tohi Mesalazine ESPL’i kasutada. Ettevaatusega tuleb Mesalazine ESPL’i kasutada patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud allregilise taustaga müo- või perikardiit.

Kopsuhaigus

Kopsuhaigusega patsiente, eriti astma esinemise korral, on vajalik väga hoolikalt jälgida ravi ajal Mesalazine ESPL’iga.

Ülitundlikkus sulfasalasiini suhtes

Patsiente, kellel on teada kõrvaltoimete esinemine ravimite suhtes, mis sisaldavad sulfalasiini, tuleb ravida hoolika arstliku järelvalve all. Mesalasiini ägeda talumatuse sümptomite (nt kõhukrambid, äge kõhuvalu, palavik, tugev peavalu ja lööve) ilmnemisel tuleb ravi kohe katkestada.

Mao- ja kaksteistsõrmikuhaavand

Mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandi esinemise korral tuleb ravi teostada ettevaatusega.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel tuleb Mesalazine ESPL’i manustada ettevaatusega, seda võib anda ainult normaalse neerufunktsiooniga või kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Lapsed

Andmed ravimi toime kohta lastel on piiratud, vt lõik 4.2.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Piiratud andmete alusel võib mesalasiin vähendada varfariini antikoagulatiivset toimet.

Mesalasiini samaaegsel kasutamisel koos teadaolevate nefrotoksiliste ravimitega (sh mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) ja asatiopriin või metotreksaat) tuleb olla ettevaatlik, sest need ravimid võivad suurendada kõrvaltoimete esinemise riski neerudes.

Patsientidel, keda ravitakse samaaegselt asatiopriini, 6-merkaptopuriini või tioguaniiniga, tuleb arvestada võimalusega, et need ravimid võivad tugevdada müelosupressiivset toimet. Selle tulemusel võib esineda eluohtlikke infektsioone. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsiooni ja müelosupressiooni sümptomite suhtes. Nimetatud ravimite samaaegsel kasutamisel, eriti ravi alguses, tuleb regulaarselt (kord nädalas) kontrollida verenäitajaid, eelkõige leukotsüütide, trombotsüütide ja lümfotsüütide arvu, vt lõik 4.4.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mesalazine ESPL’i kasutamise kohta rasedatel puuduvad piisavad andmed. Siiski ei leitud piiratud arvul rasedatel mesalasiinravi ajal negatiivseid toimeid rasedusele, lootele või vastsündinu tervislikule seisundile. Hetkel ei ole preparaadi kasutamise kohta raseduse perioodil rohkem olulist epidemioloogilist teavet.

Ühel juhul on täheldatud neerupuudulikkust vastsündinul, kelle ema sai raseduse ajal pikaajalist ravi mesalasiini suure annusega (2...4 g ööpäevas, suukaudselt).

Loomkatsed suukaudse mesalasiini manustamisega ei ole näidanud otseseid ega kaudseid negatiivseid mõjusid tiinusele, embrüonaalsele/fetaalsele arengule, sünnile või postnataalsele arengule. Mesalazine ESPL’i tuleb raseduse ajal kasutada ainult siis, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku riski.

Imetamine

N-atsetüül-5-aminosalitsüülhape ja väiksemas koguses mesalasiin erituvad rinnapiima. Antud leiu kliiniline tähendus ei ole selge. Preparaadi kasutamise kohta imetavatel naistel on kogemused piiratud. Ülitundlikkusreaktsioone, nagu kõhulahtisus, ei saa imikul välistada. Seetõttu tuleb Mesalazine ESPL’i rinnaga toitmise ajal kasutada ainult siis, kui sellest saadav oodatav kasu kaalub üles võimalikud ohud. Kui imikul tekib kõhulahtisus, tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus

Ei ole täheldatud toimeid fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Mesalazine ESPL ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

a) Ohutusprofiili kokkuvõte

On teatatud ravimi organspetsiifilistest kõrvaltoimetest, mis kahjustasid südant, kopse, maksa, neerusid, pankreast, nahka ja nahaaluskudesid. Kliinilises uuringus teatatud kõige sagedamini esinevateks ravimiga seotud kõrvaltoimeteks on peavalu (1,7%), hematuuria (1,7%), kõhuvalu (1,5 %), haavandiline koliit (1,5%) ja proteinuuria (1,5%).

Ravi tuleb koheselt peatada, kui ilmnevad ägedad ravimitalumatuse sümptomid, nt kõhukrambid, äge kõhuvalu, palavik, tugev peavalu ja lööve.

b) Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Kliinilistes uuringutes ja teistes allikates teatatud kõrvaltoimed on toodud allpool:

Sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

c) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Teatud hulk ülalmainitud kõrvaltoimeid on tõenäoliselt seotud pigem põletikulise soolehaiguse kui Mesalazine ESPL-raviga. See kehtib eriti seedetrakti kõrvaltoimete, artralgia ja alopeetsia puhul.

Et vältida vere düskraasia teket, tuleb luuüdi depressiooniga patsiente ravi ajal eriti hoolikalt jälgida, vt lõik 4.4.

Manustamine koos immunosupressiivsete ravimitega, nt asatiopriini või 6-merkaptopuriini või tioguaniiniga, võib esile kutsuda eluohtlikke infektsioone, vt lõik 4.5.

Valgustundlikkus

Raskematest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kellel on eelnevalt nahahaigused, nagu atoopiline dermatiit, atoopiline ekseem.

d) Lapsed

Ohutusandmed Mesalazine ESPL’i kasutamise kohta lastel on piiratud. Arvatakse, et lastel on võimalike kõrvaltoimete sihtorganid samad, mis täiskasvanutel (süda, kopsud, maks, neerud, pankreas, nahk ja nahaaluskoed).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Mesalasiin on aminosalitsülaat ja salitsülaadi mürgistuse nähud on tinnitus, vertiigo, peavalu, segasus, unisus, kopsuturse, dehüdratsioon higistamise tõttu, kõhulahtisus ja oksendamine, hüpoglükeemia, hüperventilatsioon, elektrolüütide tasakaalu häired ja vere pH-taseme muutus ning hüpertermia. Ägeda üleannustamise korral võib abi olla salitsülaadi mürgistuse konventsionaalsest ravist. Hüpoglükeemia, vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häired tuleb korrigeerida vastava raviga. Tuleb säilitada piisav neerufunktsioon.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: soolepõletikuvastased ained, ATC-kood: A07EC02

Toimemehhanism

Mesalazin ESPL sisaldab mesalasiini ehk 5-aminosalitsüülhapet, mille paikne põletikuvastane toimemehhanism käärsoole limaskestale pole täiesti selge.

On näidatud, et Mesalazine ESPL inhibeerib LTB-stimuleeritud intestinaalsete makrofaagide migratsiooni ja seega võib vähendada intestinaalselt põletikku, piirates makrofaagide migratsiooni põletike alale. Proinflammatoorsete leukotrieenide (LTB4 ja 5-HETE) produktsioon sooleseina makrofaagides on pärsitud. On näidatud ka Mesalazine ESPL võimet aktiveerida PPAR – γ retseptoreid, mis takistab rakutuuma poolt vahendatud soole põletikumehhanismide aktiveerumist.

Farmakodünaamilised toimed

Mesalazine ESPL tablett sisaldab 1600 mg mesalasiini, mis on kaetud mitmekihilise kattesüsteemiga. Kõige pealmine kiht koosneb metakrüülhappe-metüülmetakrülaadi kopolümeeri (Eudragit S) kihist, mis on kombineeritud tärklise osakestega ning keskel paikneb leeliseline puhverkiht (mis kiirendab ravimi vabanemist). Kihid on mõeldud selleks, et mesalasiini vabanemine toimuks keskkonnas, kus soolevedelike pH on 7. Käärsoole bakterid võivad lagundada tärklist, mis on teine võimalus mesalasiini vabanemiseks kaetud tabletist. Seetõttu ei ole efektiivsuse seisukohast mesalasiini süsteemne biosaadavus/plasma konsentratsioon oluline, vaid pigem ohutuskriteerium.

Haavandilise koliidi puhul on kolorektaalse vähi tekkerisk pisut suurenenud.

Mesalasiini toime jälgimine eksperimentaalsetes uuringutes ja biopsia tulemustes kinnitab, et mesalasiin ennetab koliidist põhjustatud kolorektaalse vähi teket põletikust sõltuva ja põletikust mittesõltuva signaali ülekandetee pärssimise kaudu, mis on seotud koliidist põhjustatud kolorektaalse vähi arenguga. Samas

metaanalüüsi andmetest, mis on saadud nii remissiooni kui ägenemisega patsientidelt, ei selgu mesalasiini kasu/riski suhe haavandilise koliidi kantserogeensusele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kerge kuni mõõdukas äge haavandiline koliit

Seda näidustust uuriti randomiseeritud, aktiivkontrolliga, topeltpimedas, mitmekeskuselises samaväärsusuuringus 817-l patsiendil, kes said 3,2 g mesalasiini ööpäevas 8 nädala jooksul. Kaheksandal nädalal saavutati kliiniline ja endoskoopiline remissioon 22,4% patsientidest, kes said vastavalt uuringuplaanile Mesalazine ESPL 1600 mg toimeainet modifitseeritult vabastavaid tablette, ja 24,6% patsientidest, kes said raviks mesalasiin 400 mg tablette. Grupi erinevuste korrigeerimatus oli 2,2% (95% usaldusintervall: -8,1% kuni 3,8%). Võttes arvesse eelnevalt kindlaksmääratud samaväärsusmäära - 10%, oli üks kord ööpäevas võetud Mesalazine ESPL 1600 mg toimeainet modifitseeritult vabastav tablett kliinilise ja endoskoopilise remissiooni saavutamisel samaväärne kaks korda ööpäevas võetud mesalasiin 400 mg tabletiga. Mesalazine ESPL 1600 mg toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti saanud patsientidest esines kõrvaltoimeid 10,3% ja mesalasiin 400 mg tabletti saanud patsientidest 9,8%. Mõlemas ravigrupis esines tõsiseid kõrvaltoimeid 2,0% versus 1,7%.

Säilitusravi

Pikendatud kestusega avatud uuringus osales 727 patsienti. 243 patsienti, kellel puudus ravivastus kaheksandal nädalal, jätkasid pikendatud induktsiooniperioodi 8 nädalat annusega 4,8 g ööpäevas. Mesalazine ESPL ööpäevane annus säilitusfaasis määrati vastavalt 8- ja 12-nädalase induktsiooni tulemustele. Kliiniline remissiooniga patsiendid (202) manustasid ravimit 1,6 g ööpäevas, samas kliinilise ravivastusega patsiendid (274) manustasid ravimit 3,2 g ööpäevas. Patsiendid, kellel algselt kaheksandal nädalal ravi tulemusi ei andnud, saadi ravivastus järgmise kaheksanädalase perioodi jooksul Mesalazine ESPL annusega 4,8 g ööpäevas (199), ravi jätkati veel 22 nädalat annusega 4,8 g ööpäevas.

38. nädalal 70,3% patsientidest (142/202), kes said annuse 1,6 g ööpäevas, säilitasid remissiooni. Teised patsiendigrupid 33,9% (93/274) ja 30,7% (61/199), kelle annused olid vastavalt 3,2 g ööpäevas ja 4,8 g ööpäevas, saavutasid kliinilise remissiooni hiljem.

Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus säilitusravi pikendatud kestusega avatud uuringus oli madal ja sõltus ööpäevasest annusest: 1,6, 3,2 ja 4,8 g ööpäevas saanud gruppides oli mõjutatud vastavalt 5,0% (10/202), 4,4% (12/274) ja 1,5% (3/199) patsientidest.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Mesalazine ESPL’i tablettide toimeaine modifitseeritud vabanemine algab ainult piirkonnas, kus pH ületab 7, s.o peensoole lõpuosa ja käärsool. Ligikaudu 31% suukaudsest annusest (tühja kõhuga) imendub uriiniga eritumise andmete põhjal 60 tunni jooksul.

Tervetel vabatahtlikel põhjustas tühja kõhuga manustatud ühekordne annus Mesalazine EPSL 1600 mg toimeainet modifitseeritult vabastav tablett mesalasiini CMAX 1,5-kordse tõusu ja AUC-i 1,5-kordse suurenemise võrreldes täiskõhu tingimustega.

Jaotumine

Ligikaudu 43% mesalasiinist ja ligikaudu 78% N-atsetüülmesalasiinist seondub plasmavalkudega. Ligikaudu 75% manustatud annusest jääb soole valendikku ja limaskesta. Keskmine jaotusruumala kg kehakaalu kohta (VdW) oli 12,1 l/kg. Inimese rinnapiimas on leitud väikeses koguses mesalasiini ja N-atsetüülmesalasiini.

Selle kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud.

Biotransformatsioon

Mesalasiin metaboliseerub nii maksas kui ka soole limaskestas inaktiivseks metaboliidiks N-atsetüülmesalasiiniks. Uriiniga eritumise andmete põhjal eritub >95% imendunud annusest metaboliitidena.

Eritumine

Enamik mesalasiinist eritub mesalasiini ja selle N-atsetüül metaboliidina väljaheite ja uriiniga. Ligikaudu 23% kogu manustatud annusest leiti uriinist 60 tunni jooksul, kui tablette manustati koos toiduga, ja ligikaudu 31% leiti, kui tablette manustati ilma toiduta (ühekordne annus 1600 mg tablett). Mesalasiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 20 tundi, varieerudes 5...77 tundi.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistest uuringutest ei ole ilmnenud muid ohutusandmeid, kui on juba kirjeldatud eelnevates ravimi omaduste kokkuvõtte alalõikudes.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Magneesiumstearaat (E470B)

Metakrüülhappe-metüülmetakrülaadi kopolümeer (1:2)

Trietüültsitraat

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Makrogool

Mikrokristalliline tselluloos

Glütseroolmonostearaat (40-55)

Hüpromelloos

Maisitärklis

Polüsorbaat 80

Kaaliumdivesinikfosfaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

30, 60 või 90 tabletti blisterpakendis (PVC/alumiinium).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

ESPL Regulatory Consulting Limited

Unit 3D North Point House,

North Point Business Park,

New Mallow Road

Cork

Iirimaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.03.2018

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2018