Methotrexate orion - tablett (10mg)

ATC Kood: L04AX03

Toimeaine: metotreksaat

Tootja: Orion Corporation

Artikli sisukord

METHOTREXATE ORION
tablett (10mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Methotrexate Orion 2,5 mg tabletid

Methotrexate Orion 10 mg tabletid

Metotreksaat

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

Mis ravim on Methotrexate Orion ja milleks seda kasutatakse
Mida on vaja teada enne Methotrexate Orion’i võtmist
Kuidas Methotrexate Orion’i võtta
Võimalikud kõrvaltoimed
Kuidas Methotrexate Orion’i säilitada
Pakendi sisu ja muu teave
Mis ravim on Methotrexate Orion ja milleks seda kasutatakse

Methotrexate Orion’i toimeaineks on metotreksaat, millel on järgmised omadused:

mõjutab teatud tüüpi kiiresti paljunevaid rakke ja aeglustab seega vähirakkude kasvamist,
vähendab immuunsüsteemi aktiivsust (organismi loomulik kaitsemehhanism),
põletikuvastane toime.

Metotreksaati kasutatakse järgmiste seisundite raviks:

aktiivne reumatoidartriit täiskasvanud patsientidel;
raskesti ravile alluv invaliidistav psoriaas, mis ei allu piisavalt muud liiki ravile, nt fototeraapia, PUVAravi ja retinoidide kasutamine;
raske psoriaatiline artriit täiskasvanutel;
säilitusravi ägeda lümfoblastse leukeemia korral.

Teie arst selgitab teile, kuidas Methotrexate Orion tabletid teid teie konkreetse seisundi puhul aidata võivad.

Mida on vaja teada enne Methotrexate Orion’i võtmist

Ärge võtke Methotrexate Orion’i:

kui olete metotreksaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui te olete rase või imetate (vt lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus“);
kui teil on raske maksa või neeruhaigus (arst määrab haiguse raskusastme);
kui teil on või on olnud luuüdi haigus või tõsine vereloomehäire;
teil on raske äge või krooniline nakkushaigus või immuunsüsteemi puudulikkuse sündroom;
kui teil on suulimaskesta põletik või suuhaavandid;
kui teil on mao või soolehaavandid;
kui te tarbite alkoholi suurtes kogustes;
kui teid on hiljuti vaktsineeritud elusvaktsiiniga või plaanite lähiajal seda teha.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Tähtis hoiatus metotreksaadi annuse kohta

Kui te võtate Methotrexate Orion’i psoriaasi, psoriaatilise artriidi või reumatoidartriidi raviks, tuleb seda võtta ainult üks kord nädalas. Nädala annuse võib võtta 24 tunni jooksul jagatuna 3 annuseks (st 12-tunniste vahedega).

Kui te võtate kogemata Methotrexate Orion’i rohkem kui üks kord nädalas, võib see põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Palun lugege väga hoolikalt selle infolehe lõiku 3. Kui teil on küsimusi annustamise kohta, pidage palun nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Enne Methotrexate Orion’i võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

kui teil on kunagi olnud maksa või neeruhaigus;
kui te põete inaktiivset, kroonilist infektsiooni (nt tuberkuloos, B või Chepatiit, vöötohatis [herpes zoster]), sest need võivad ägeneda;
kui teie üldseisund on halb;
kui teil on probleeme kopsude tööga;
kui teil on ebanormaalne vedeliku kogunemine kõhuõõnde (astsiit) või ümber kopsude (pleuraefusioon);
kui teil on insuliiniga ravitav suhkurtõbi;
kui teil on dehüdratsioon või seisundid, mis võivad põhjustada vedelikukaotust (oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, suulimaskesta põletik).

Kõhulahtisus võib olla Methotrexate Orion’i võimalik kõrvaltoime, mis nõuab ravi katkestamist. Kui teil esineb kõhulahtisus, pidage palun nõu oma arstiga.

Metotreksaat mõjutab ajutiselt sperma ja munarakkude tootmist. Seetõttu peate teie ja teie partner vältima lapse eostamist (rasestumist või partneri viljastamist) sel ajal kui võtate Methotrexate Orion’i ja vähemalt kuus kuud pärast seda, kui olete ravi metotreksaadiga lõpetanud. Vt lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus“.

Kiiritusravi Methotrexate Orion’i võtmise ajal võib suurendada pehmete kudede või luunekroosi tekkeriski. Kui teil on olnud nahaprobleeme kiiritusravi järgselt (kiiritusdermatiit) või pärast päikesepõletust, võivad need reaktsioonid metotreksaatravi järel taastekkida (nn tagasilöögireaktsioon). Psoriaasist tingitud nahamuutused võivad halveneda, kui ravi ajal metotreksaadiga viibite ultraviolettkiirguse käes.

Patsientidel, keda ravitakse metotreksaadi väikeste annustega, võivad lümfisõlmed suureneda (lümfoom); sellisel juhul tuleb ravi lõpetada.

Metotreksaadiga ravitud vähipatsientidel on teatatud ajukahjustustest (entsefalopaatia/ leukoentsefalopaatia). Selliseid kõrvaltoimeid ei saa välistada ka juhul, kui metotreksaati kasutatakse muude haiguste raviks.

Enne ravi alustamist

Enne ravi alustamist võib teie arst teha teil vereproovi ning samuti kontrollida, kui hästi teie maks ja neerud töötavad. Samuti võidakse teile teha rindkere röntgenuuring. Lisauuringuid võidakse teha ka ravi kestel ja ravi järgselt. Ärge jätke vereproovile minemata.

Soovitatavad jälgimisuuringud ja hoiatused

Tõsised kõrvaltoimed võivad tekkida ka metotreksaadi väikeste annuste kasutamisel. Teie arst peab tegema vere- ja uriinianalüüse, et need kõrvaltoimed kiiresti tuvastada.

Lapsed, noorukid ja eakad

Lapsi, noorukeid ja eakaid tuleb Methotrexate Orion ravi ajal hoida hoolika meditsiinilise järelvalve all, et tuvastada võimalikud kõrvaltoimed nii vara kui võimalik. Kasutamine alla 3-aastastel lastel ei ole soovitatav, kuna selles vanusegrupis ei ole piisavalt ravikogemusi.

Muud ravimid ja Methotrexate Orion

Teised samaaegselt võetavad ravimid võivad mõjutada selle preparaadi ohutust ja efektiivsust. Methotrexate Orion võib omakorda mõjutada teiste ravimite ohutust ja efektiivsust.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Pidage meeles teavitada oma arsti oma ravist ravimiga Methotrexate Orion juhul, kui teile kirjutatakse välja teine ravim samal ajal, kui ravi veel kestab. Eriti oluline on teavitada arsti juhul, kui te võtate:

antibiootikume (ravimid, mis hoiavad ära/ravivad teatud infektsioone), näiteks penitsilliinid, sulfoonamiidid, tsiprofloksatsiin, tsefalotiin, trimetoprim/sulfametoksasool, tetratsükliin ja klooramfenikool;
teisi reumatoidartriidi raviks kasutatavaid ravimeid, nt leflunomiid, sulfasalasiin ja asatiopriin;
teatud valu ja/või põletikuvastaseid ravimeid, mida nimetatakse mittesteroidseteks põletikuvastasteks ravimiteks (nt ibuprofeen, diklofenak, salitsülaadid, nagu atsetüülsalitsüülhape ja pürasoolid, nagu metamisool);
pürimetamiini (malaaria vältimiseks ja raviks);
vähivastaseid aineid (nt merkaptopuriin, 5fluorouratsiil, doksorubitsiin ja prokarbasiin);
antiepileptilisi ravimid (krampide vältimiseks);
omeprasooli või pantoprasooli (maohappe tekke blokeerimiseks kasutatavad ravimid);
diureetikume (vee väljaajajad);
veresuhkru taset alandavaid ravimeid, nagu metformiin;
kolestüramiini (ravim, mis seob sapphappeid ja mida saab kasutada nt kolesteroolitaseme alandamiseks);
tsüklosporiini (ravim, millega saab maha suruda või ennetada immuunvastust);
retinoide (psoriaasi ja muude nahahaiguste raviks);
suukaudseid kontratseptiive;
barbituraate (uinutid);
rahusteid;
lämmastikoksiidi (kasutatakse üldanesteesiaks);
probenetsiidi (podagra raviks kasutatav ravim);
teofülliini (hingamisteede haiguste raviks kasutatav ravim);
vitamiinipreparaate või teisi foolhapet sisaldavaid ravimeid;
elusvaktsiine.

Methotrexate Orion koos toidu, joogi ja alkoholiga

Ravi ajal Methotrexate Orion’iga peab vältima alkoholi aga ka suurtes kogustes kohvi, kofeiini sisaldavate karastusjookide ja musta tee joomist.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus

Ärge kasutage Methotrexate Orion’i raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui teie arst on selle määranud teile onkoloogilise haiguse raviks.

Metotreksaat võib põhjustada sünnidefekte, kahjustada sündimata lapsi või põhjustada raseduse katkemist. Seetõttu on väga oluline, et seda ei anta rasedatele naistele ega naistele, kes plaanivad rasedust, välja arvatud onkoloogilises ravis kasutamiseks. Seetõttu tuleb mitte-onkoloogiliste näidustuste korral fertiilses eas naistel välistada enne ravi algust võimalik rasedus sobivate meetoditega, näiteks rasedustestidega. Kui te rasestute ravi ajal, rääkige oma arstile niipea, kui kahtlustate, et olete rase. Arst selgitab teile, kuidas see ravi võib kahjustada teie last.

Rasestumisvastaseid vahendeid peavad kasutama nii mehed kui naised

Metotreksaat võib kahjustada spermatosoidide ja munarakkude valmimist, mis võib põhjustada sünnidefekte. Metotreksaadi võtmise ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppemist peate vältima rasestumist/partneri rasestamist. Seetõttu peate kindlustama usaldusväärse rasestumisvastase vahendi olemasolu ja kasutamise kogu perioodi ajaks (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Imetamine

Ärge imetage ravi ajal, sest metotreksaat eritub rinnapiima. Kui teie raviarst peab imetamise ajal ravi metotreksaadiga absoluutselt vajalikuks, peate lõpetama rinnaga toitmise.

Viljakus

Methotrexate Orion võib olla genotoksiline. See tähendab seda, et ravim võib põhjustada geneetilisi mutatsioone.

Mehed:

Kuna metotreksaatravi võib põhjustada viljatust, on soovitatav uurida sperma säilitamise võimalusi, enne kui alustate ravi (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Naised:

Kui te soovite rasestuda, peate konsulteerima geneetikakeskusega enne planeeritud ravi algust.

Pidage enne ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Methotrexate Orion ravi ajal võite tunda väsimust ja pearinglust. Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid või mehhanisme, kui teil esinevad eelpool mainitud sümptomid.

Methotrexate Orion sisaldab laktoosi

Need tabletid sisaldavad laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

Kuidas Methotrexate Orion’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võtke Methotrexate Orion’i üks kord nädalas.
Reumatoidartriidi, psoriaasi või psoriaatilise artriidiga patsiendid võtavad tavaliselt tablette suu kaudu üks kord nädalas, iga nädal samal päeval.
Ärge võtke tablette sagedamini, kui arst on määranud.
Igapäevane manustamine võib põhjustada raskeid mürgistusnähte, sh surma.
Võtke tabletid klaasitäie veega, samal ajal sirgelt istudes või seistes.

Annustamine reumatoidartriidi, psoriaasi või raske psoriaatilise artriidi korral

Tavaliselt võtate te tablette üks kord nädalas, iga nädal samal päeval. Annus on tavaliselt 7,5 mg ja 15 mg vahemikus. Nädalase annuse võib manustada kolme eraldi annusena 24 tunni jooksul (12- tunniste vahedega).

Annustamine kasvajate ravis

Arst arvutab vajaliku annuse teie kehapindala põhjal. Arst määrab teile õige annuse. Kui te soovite rohkem informatsiooni, pidage nõu oma arstiga.

Eripopulatsioonid

Vastavalt arsti korraldusele kasutatakse vähendatud annust tavaliselt eakatel ja neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientidel. Vt ka lõik 2 „Ärge võtke Methotrexate Orion’i.

Kasutamine lastel ja noorukitel

Ägeda lümfoblastse leukeemia säilitusravis lastel ja noorukitel arvutab arst annuse individuaalselt, sõltuvalt patsiendi kehapindalast.

Methotrexate Orion tablettide ohutu käsitsemine

Rakendada tuleb tsütotoksiliste ainete ohutu käsitsemise meetmeid. Igaüks, kes metotreksaati käsitseb, peab enne ja pärast annuse manustamist käsi pesema. Metotreksaadi tablettide käsitsemisel tuleb kanda ühekordseid kindaid. Rasedad, rasedust planeerivad või imetavad naised peavad metotreksaadi tablettide käsitsemist võimaluse korral vältima.

Tuleb vältida kokkupuudet naha või limaskestadega. Kui metotreksaat puutub kokku naha või limaskestadega, tuleb neid kohti koheselt ja hoolikalt pesta vee ja seebiga.

Lapsevanemaid, hooldajaid ja patsiente tuleb nõustada hoidma metotreksaati laste eest kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis.

Lastele võib ravimi juhuslik sissevõtmine olla surmav.

Kui te võtate Methotrexate Orion’t rohkem kui ette nähtud

Kui te võtate (või kui keegi teine on võtnud) rohkem ravimit, kui on ette nähtud, tuleb koheselt ühendust võtta arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga.

Metotreksaadi üleannustamine võib põhjustada raskeid mürgistusnähtue, sh surma. Üleannustamise nähtudeks võivad olla kergelt tekkivad „sinikad“ nahale või verejooksud, ebatavaline nõrkus, suuhaavandid, iiveldus, oksendamine, musta värvi või verised väljaheited, veriköha või kohvipaksu sarnane okse ning vähenenud urineerimissagedus. Vt ka lõik 4 “Kõrvaltoimed”.

Arsti juurde või haiglasse minnes võtke ravimi pakend kaasa. Kui te olete võtnud liiga palju metotreksaati, manustatakse teile metotreksaadi kõrvaltoimete vähendamiseks kaltsiumfolinaati.

Kui te unustate Methotrexate Orion’i võtta

Võtke ununenud annus niipea, kui see teile meelde tuleb, kui see juhtub kahe päeva jooksul. Juhul, kui teile meenub pärast kahe päeva möödumist, et olete unustanud ravimit õigel ajal võtta, siis palun küsige arstilt nõu. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Enne puhkusele või reisile minekut veenduge, et võtate piisavalt ravimit kaasa.

Kui te lõpetate Methotrexate Orion’i võtmise

Ärge lõpetage Methotrexate Orion’i võtmist, kui arst ei ole teile seda öelnud. Kui teil on vaja Methotrexate Orion’i võtmine lõpetada, otsustab teie arst, milline meetod on teile parim.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Tavaliselt on metotreksaadi kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste seotud annuse suuruse ja manustamise sagedusega. Enamik kõrvaltoimeid on mööduvad, kui need avastatakse varakult.

Teatage otsekohe arstile, kui te märkate mõnda järgnevatest sümptomitest, sest need võivad viidata tõsistele, potentsiaalselt eluohtlikele kõrvaltoimetele, mis vajavad spetsiifilist ravi:

kuiv köha ja/või valulik või raskendatud hingamine või hingeldus, valu rindkeres või palavik;
ebatavaline veritsus (sh vere oksendamine), verevalumid või ninaverejooks;
iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus või tugev kõhulahtisus;
haavandid suus;
must või tõrvataoline väljaheide;
tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab palavikku, nahalöövet, paistetust ja mõnikord vererõhu järsku langust;
äärmiselt intensiivne allergiline reaktsioon koos nahalööbega, tavaliselt villide või haavanditena suuõõnes ja silmades ning mujal limaskestadel, nt suguelunditel (StevensiJohnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs);
mis tahes infektsiooni sümptomid, nagu palavik või üldseisundi oluline halvenemine või palavik koos lokaalsete infektsiooni nähtudega, nagu kurguvalu/kurgu või suuõõne põletik või urineerimisprobleemid: pöörduge otsekohe arsti poole. Metotreksaat võib vähendada vere valgeliblede arvu ning seega nõrgendada teie immuunkaitset. Valgete vereliblede arvu vähenemise (agranulotsütoos) suhtes kontrollimiseks tehakse teile vereanalüüs;
naha kollasus (kollatõbi);
urineerimisraskused või sellega kaasuv valu;
janu ja/või sagedane urineerimine;
ähmane nägemine või nägemistervuse langus.

Enamik järgnevatest kõrvaltoimetest esineb vaid patsientidel, kes saavad vähi raviks metotreksaadi suuri annuseid. Need ei esine nii sageli ja ei ole nii tõsised, kui psoriaasi või reumatoidartriidi ravimiseks kasutatavate annuste puhul.

Väga sage (võib esineda enam kui 1 inimesel 10-st)

söögiisu kaotus, iiveldus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu, stomatiit (haavandid suus ja huultel);
maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

infektsioonid;
vererakkude moodustumise vähenemine, millega kaasneb valgete ja/või punaste vereliblede ja/või vereliistakute arvu vähenemine (leukotsütopeenia, aneemia, trombotsütopeenia)*;
peavalu, pearinglus, ebatavaline väsimus, uimasus;
kopsuinfektsioon (pneumoonia), suukuivus;
kõhulahtisus;
nahalööve, nahapunetus, nahasügelus;
juuste väljalangemine.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

lümfisõlmede (või lümfikoe) vähk;
suhkurtõbi;
depressioon, segasus;
krambid, peapööritus;
seedetrakti haavand ja veritsus;
ninaverejooks;
ulatusliku kiulise sidekoe moodustumine elundites (fibroos);
seerumi albumiinitaseme vähenemine;
veresoonte põletik, sageli koos nahalööbega (vaskuliit), nahapigmentatsiooni suurenemine, haavade aeglane paranemine, reumaatiliste sõlmekeste suurenemine;
kusepõie haavandid ja põletik, urineerimishäired;
maksakahjustus;
neerufunktsiooni häire;
valu liigestes või lihastes, luu mineraalse tiheduse vähenemisega seotud luuhaigus (osteoporoos);
tupepõletik ja haavandid;
külmavärinad.

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

surmaga lõppev, kogu organismi haarav põletik (sepsis), vöötohatis;
verehäire, mida iseloomustab väga suurte punaliblede ilmumine verre (megaloblastiline aneemia);
meeleolu kõikumised;
nõrkus liigutamisel (võib piirduda üksnes keha vasaku või parema poolega);
rasked nägemishäired;
vedeliku kogunemine südamepaunas, mis võib põhjustada südametamponaadi see on eluohtlik seisund, kui süda ei suuda korralikult verd pumbata välise surve tõttu. Võib vajada arstlikku sekkumist vedeliku väljadreenimiseks ja surve eemaldamiseks;
madal vererõhk, trombemboolia;
täielik või raske hingamislihaste nõrkus, hingeldus, neelupõletik, astma;
kõhunäärmepõletik, igemepõletik;
maksapõletik (äge hepatiit);
nahareaktsioonid (akne, nahapigmendi kadumine, nõgestõbi, valgustundlikkus, multiformne erüteem, põletustunne psoriaatilistes haiguskolletes, nahahaavandid, veresoonte veritsusest tekkivad punased või lillakad täpid), küünte irdumine, tumedad laigud küüntel;
stressluumurrud;
uriini tootmise vähenemine või puudumine, elektrolüütide tasakaalu häired;
menstruatsioonihäired, impotentsus.

Väga harv (võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st)

immuunpuudulikkus (hüpogammaglobulineemia), suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele;
unetus;
ajuturse, kõnehäired (düsartria), ärrituvus, unisus, väsimus (letargia), kerged mööduvad intellektuaalsed häired (pidurdatud ajutegevus („pea on paks“)), ebatavaline tundmus peas, lihasnõrkus, torkimistunne, maitsetundlikkuse häired (metalli maitse suus);
silma katvate kestade punetus ja ärritus (konjunktiviit), nägemiskahjustus, silma võrkkesta kahjustus;
veresoonte põletik (vaskuliit), veriokse;
kroonilise maksapõletiku ägenemine, maksapuudulikkus;
põletiku/infektsiooniga seotud jämesoole laienemine;
küüneümbruse põletik, karvanääpsu süvapõletik (furunkuloos), verevalumid, akne;
valgu või vere esinemine uriinis, valulik urineerimine, kusepõie põletik;
spermatosoidide arvu vähenemine, rinnanäärmete suurenemine meestel, tupeverejooks, suguiha kadumine;
palavik.

Järgmistest kõrvaltoimetest on samuti teatatud, kuid nende esinemissagedus on teadmata:

Surmaga lõppev sepsis, ebatavaliselt madal vererakkude arv, ajukahjustus, aju valgeaine haiguslikud muutused (leukoentsefalopaatia), alveoliit, füüsiline nõrkus, suurenenud toksiliste reaktsioonide risk kiiritusravi ajal. Psoriaasi ketendav, punane laiguline lööve võib ultraviolettkiirguse (nt päikese) mõjul ägeneda metotreksaadi võtmise ajal. Metoteksaadi võtmise ajal võivad taastekkida ka nahaprobleemid, mis avaldusid kiiritusravi ajal (kiiritusravist põhjustatud dermatiit) või päikesepõletuse tagajärjel.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Methotrexate Orion’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas, soovitatavalt lukustatud kapis. Juhuslik allaneelamine võib olla lastele surmav.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida tabletipurk või blistrid välispakendis, valguse eest kaitstult.

Tsütotoksiliste ainete ohutuks käsitsemiseks tuleb kasutada õigeid protseduure. Kõik, kes käsitsevad

metotreksaati, peavad pesema käsi enne ja pärast annuse manustamist. Metotreksaadi tablettide käsitsemisel tuleb kasutada ühekordseid kindaid. Rasedad, rasestumist planeerivad või imetavad naised ei tohi metotreksaati käsitseda.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele tsütotoksiliste ainete hävitamist käsitlevatele nõuetele.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Methotrexate Orion sisaldab

Toimeaine on metotreksaat. Üks tablett sisaldab 2,5 mg või 10 mg metotreksaati (dinaatriummetotreksaadina).
Teised koostisosad on laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos ja magneesiumstearaat.

Kuidas Methotrexate Orion välja näeb ja pakendi sisu

Methotrexate Orion 2,5 mg tabletid: kollased, ümmargused, katmata, lamedad, poolitusjoonega tabletid, mille ühele küljele on pressitud ’ORN 57’, tableti läbimõõt 6 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

Methotrexate Orion 10 mg tabletid: kollased, kapslikujulised, viltuste servadega, katmata, lamedad, poolitusjoonega tabletid, mille ühele küljele on pressitud ’ORN 59’, tableti pikkus 14,5 mm ja laius 7 mm. Tableti saab jagada võrdseteks anusteks.

Pakendi suurused:

Lapsekindla korgiga ravimipurk

2,5 mg: 10, 12, 24, 28, 30, 50 või 100 tabletti. 10 mg: 10, 15, 25, 50 või 100 tabletti.

Blisterpakend

2,5 mg: 24, 50 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Soome

Tootja

Orion Corporation Orion Pharma

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Soome

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2018.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Methotrexate Orion 2,5 mg tabletid

Methotrexate Orion 10 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab metotreksaatdinaatriumi koguses, mis vastab 2,5 mg metotreksaadile (veevaba). Üks tablett sisaldab metotreksaatdinaatriumi koguses, mis vastab 10 mg metotreksaadile (veevaba).

INN. Methotrexatum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

2,5 mg: 77,8 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

10 mg: 311,2 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

2,5 mg tablett

Kollane, ümmargune, katmata, lame, poolitusjoonega tablett, graveeringuga ’ORN 57’ ühel küljel, tableti diameeter 6 mm.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

10 mg tablett

Kollane, kapslikujuline, viltuste servadega, katmata, lame, poolitusjoonega tablett, graveeringuga ’ORN 59’ ühel küljel, tableti pikkus 14,5 mm ja laius 7,0 mm.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

4.1	Näidustused
-	Antireumaatiline toime: Aktiivne reumatoidartriit täiskasvanutel.
-	Antipsoriaatiline toime: Ravile allumatu raskekujuline invaliidistav psoriaas, mis ei allu
	piisavalt teistele raviviisidele (nt fototeraapia, PUVA-ravi ja retinoidid) ning raske psoriaatiline
	artriit täiskasvanutel.
-	Tsütostaatiline toime: Ägeda lümfoblastse leukeemia säilitusravi.
4.2	Annustamine ja manustamisviis

Tähtis hoiatus metotreksaadi annustamise kohta:

Reumaatiliste või nahahaiguste raviks tohib metotreksaati manustada ainult üks kord nädalas. Metotreksaadi vale annustamine võib põhjustada tõsiseid, sh surmaga lõppevaid kõrvaltoimeid. Palun lugege väga tähelepanelikult seda ravimi omaduste kokkuvõtte lõiku.

Metotreksaati võib määrata ainult ravimi iseärasusi ja toimemehhanismi tundev arst.

Patsiendile tuleb kindlasti rõhutada, et metotreksaati manustatakse reumaatiliste või nahahaiguste raviks ainult üks kord nädalas.

Soovitatav on määrata kindel nädalapäev ”metotreksaadi võtmise päevaks”.

Metotreksaadi eliminatsioon väheneb kolmanda jaotusruumiga patsientidel (astsiit, pleuraefusioonid). Neid patsiente tuleb erilise hoolega jälgida toksilisuse suhtes ja vajadusel vähendada annust või mõnedel juhtudel katkestada metotreksaadi manustamine (vt lõigud 5.2 ja 4.4).

Reumatoidartriit

Tavaline annus on 7,5…15 mg üks kord nädalas. Ettenähtud nädalase annuse võib manustada kolme eraldi annusena 24 tunni jooksul (12-tunniste intervallidega). Annuste manustamise graafikut võib optimaalsete tulemuste saavutamiseks järk-järgult kohandada, kuid koguannus ei tohi ületada 25 mg nädalas. Seetõttu peab annust vähendama madalaima võimaliku efektiivse annuseni, mis saavutatakse enamasti 6 nädala jooksul.

Psoriaas

Võimalike toksiliste toimete välistamiseks on soovitatav enne ravi alustamist manustada patsiendile prooviannus 2,5…5,0 mg. Kui ühe nädala pärast on vastavate laboratoorsete uuringute tulemused normatiivsed, võib alustada ravi. Tavaline annus on 7,5…15 mg üks kord nädalas. Ettenähtud nädalane annus manustatakse kolme eraldi annusena 24 tunni jooksul. Vajadusel võib nädalast koguannust suurendada 25 mg-ni. Seejärel tuleb annust vähendada väikseima efektiivse annuseni vastavalt ravimi terapeutilisele toimele, mis enamasti saavutatakse 4 kuni 8 nädala jooksul.

Patsienti peab täielikult teavitama ravimiga seotud riskidest ning arst peab pöörama erilist tähelepanu maksatoksilisuse nähtudele, määrates maksafunktsiooni näitajad verest enne, kui alustatakse ravi metotreksaadiga. Ravi ajal peab vastavaid uuringuid kordama 2 kuni 4 kuu järel. Ravi eesmärgiks on ravimi annuse vähendamine väikseimale võimalikule tasemele ja selle manustamise vahelisi perioode venitada nii pikaks kui võimalik. Metotreksaadi kasutamine võib võimaldada tagasipöördumist tavalise toopilise ravi juurde ning seda peaks soosima.

Tsütostaatiline ravi

Annustamine ägeda lümfoblastse leukeemia korral

Metotreksaadi väikeseid annuseid kasutatakse ägeda lümfoblastse leukeemia säilitusravis 3-aastastel ja vanematel lastel, noorukitel ja täiskasvanutel kompleksetes raviskeemides kombinatsioonis teiste tsütostaatiliste ravimitega. Ravi peab järgima kehtivaid ravijuhendeid.

Tavaline heakskiidetud ühekordne annus jääb vahemikku 20…40 mg/m2 kehapindala kohta.

Kui metotreksaati manustatakse kombinatsioonis keemiaravi skeemidega, tuleb annustamisel võtta arvesse kattuvat toksilisust teiste raviskeemi kuuluvate ravimpreparaatidega.

Suuremad annused tuleb manustada parenteraalselt.

Lapsed

Lastel tuleb metotreksaati kasutada ettevaatusega. Ravis tuleb järgida praegu kehtivaid laste raviskeeme. Annused põhinevad tavaliselt patsiendi kehapindalal ja säilitusravi on tavaliselt pikaajaline ravi.

Lastel vanuses alla 3 aasta ei soovitata kasutada ebapiisavate andmete tõttu ohutuse ja efektiivsuse kohta selles populatsioonis (vt lõik 4.4).

Patsientide erigrupid

Kasutamine eakatel

Metotreksaati tuleb kasutada eakatel patsientidel äärmise ettevaatusega, peab kaaluma annuse vähendamist seoses maksa- ja neerufunktsiooni aga ka folaadivarude ealise langusega.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel peab metotreksaati kasutama ettevaatlikult. Annust peab kohandama

alljärgnevalt:
Annustamissoovitused
Kreatiniini kliirens (ml/min)	Annus
≥ 60	100 %
30…59	50 %
< 30	Metotreksaati ei tohi kasutada
Vt lõigud 4.3 ja 4.4.

Maksakahjustusega patsiendid

Metotreksaadi kasutamisel olulise olemasoleva või varem põetud, eriti alkoholist põhjustatud, maksahaigusega patsientidel peab olema väga ettevaatlik või selle kasutamisest loobuma. Metotreksaat on vastunäidustatud oluliselt halvenenud maksafunktsiooniga patsientidele, vt lõigud 4.3 ja 4.4.

Kasutamine kolmanda jaotusruumiga (pleuraefusioonid, astsiit) patsientidel

Kuna patsientidel, kellel on kolmas jaotusruum, võib metotreksaadi poolväärtusaeg olla normaalsest 4 korda pikem, võib osutuda vajalikuks nende annust vähendada või mõnel juhul katkestada metotreksaadi manustamine (vt lõigud 5.2 ja 4.4).

Märkus

Üleminekul suukaudselt metotreksaadi manustamiselt parenteraalsele manustamisele võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine, kuna pärast suukaudset manustamist võib metotreksaadi biosaadavus varieeruda.

Kehtivate ravijuhendite kohaselt võib kaaluda täiendavalt foolhappe või foliinhappe kasutamist.

Vastunäidustused

−Ülitundlikkus metotreksaadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

−Oluliselt halvenenud maksafunktsioon.

−Alkoholism.

−Oluliselt halvenenud neerufunktsioon.

−Eelnevad vere düskraasiad, näiteks luuüdi hüpoplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või tõsine aneemia.

−Raske äge või krooniline nakkus või immuunpuudulikkuse sündroom.

−Stomatiit, suuõõne haavandid ja teadaolev aktiivne seedetrakti haavand.

−Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

−Samaaegne vaktsineerimine elusvaktsiinidega.

Täiendavalt mitteonkoloogilistel näidustustel

•Rasedus (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused

Ravi metotreksaadiga võib määrata vaid arst, kellel on kogemused antimetaboliitidega teostatava kemoteraapiaga.

Hepatotoksiliste või hematotoksiliste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimite (nt leflunomiid) samaaegne manustamine ei ole soovitatav.

Enne ravi alustamist metotreksaadiga tuleb raviarstil informeerida patsienti metotreksaadiga teostatava raviga kaasnevate surmaga lõppeda võivate või raskete toksiliste reaktsioonide ohust ja vajadusest olla pideval jälgimisel. Patsiente peab ravi ajal kohaselt jälgima, et võimalikke toksilisi toimeid või kõrvaltoimeid saaks võimalikult kiiresti avastada ja hinnata.

Eriti hoolikalt tuleb jälgida patsiente, kes on saanud varem kiiritusravi (eelkõige vaagnapiirkonna kiiritusravi), kellel on vereloomesüsteemi funktsiooni kahjustus (nt pärast varasemat kiiritus- või keemiaravi), samuti halvas üldseisundis ja kõrges vanuses patsiente ning väikelapsi.

Arvestades raskete või isegi surmaga lõppeda võivate toksiliste reaktsioonide tekkevõimalust, peab raviarst patsiente põhjalikult teavitama võimalikest riskidest (sh toksilisuse varastest nähtudest ja sümptomitest) ning soovitatavatest ohutusmeetmetest. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid oma arsti otsekohe, kui neil ilmnevad üleannustamise mis tahes sümptomid ja et üleannustamise sümptomeid tuleb jälgida (sh regulaarsete laboratoorsete analüüsidega).

Annused, mis on suuremad kui 20 mg nädalas, võivad oluliselt suurendada toksilisust, eelkõige luuüdi pärssimist.

Metotreksaadi aeglustunud eritumise tõttu neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, tuleb selliste patsientide ravimisel olla eriti ettevaatlik ja kasutada tohib üksnes metotreksaadi väikeseid annuseid (vt lõik 4.2).

Metotreksaadi kasutamisel tuleb olla äärmiselt ettevaatlik või loobuda metotreksaadi kasutamisest üldse olulise maksahaigusega patsientidel, eeskätt juhul, kui haigus on/oli alkoholitarbimisega seotud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Fertiilsus ja reproduktiivsus

On teatatud, et metotreksaat põhjustas inimestel ravi ajal ja lühikest aega pärast ravi lõpetamist viljakuse vähenemist, oligospermiat, menstruatsioonihäireid ja amenorröad. Lisaks põhjustab metotreksaat inimestel embrüotoksilisust, aborte ja loote väärarenguid. Seetõttu tuleb fertiilses eas mees- ja naissoost patsientidega arutada võimalikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 4.6). Ravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist peavad nii mehed kui ka naised kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Metotreksaadiga ravitud mehed ei tohi eostada last ravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist. Et ravi metotreksaadiga võib põhjustada raskeid ja võib-olla ka pöördumatuid spermatogeneesi häireid, tuleb mehi enne ravi alustamist teavitada sperma säilitamise võimalusest (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Enne ravi alustamist Methotrexate Orion’iga tuleb kinnitada raseduse puudumine.

Soovitatavad uuringud ja ohutusmeetmed

Enne ravi alustamist või ravi taasalustamisel pärast taastumisperioodi

Täisvereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga, maksaensüümid, bilirubiin, seerumi albumiin, rindkere röntgenuuring ja neerufunktsiooni testid. Kliinilise näidustuse korral tuleb välistada tuberkuloosi ning B- ja C-hepatiidi olemasolu.

Ravi ajal

Allpool nimetatud analüüsid tuleb esimesel kahel ravinädalal teha üks kord nädalas, edasi iga kahe nädala järel ühe kuu vältel ning seejärel, sõltuvalt leukotsüütide arvust ja patsientide seisundi stabiilsusest, vähemalt üks kord kuus järgmise 6 kuu vältel ning edasi vähemalt iga 3 kuu järel.

Metotreksaadi annuse suurendamisel tuleb kaaluda sagedasemat jälgimist. Eelkõige tuleb toksilisuse varaste nähtude suhtes lühikeste intervallidega jälgida eakaid patsiente (vt lõik 4.2).

Suuõõne ja kurgu läbivaatus limaskesta muutuste suhtes.
Täisvereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga. Metotreksaadi poolt põhjustatud vereloomesüsteemi pärssimine võib tekkida järsku ja ka ohutuks peetavate annuste kasutamisel. Leukotsüütide või trombotsüütide arvu olulise vähenemise korral tuleb ravi kohe

katkestada ja alustada sobiva toetava raviga. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid oma arsti kõigist nähtudest ja sümptomitest, mis võivad viidata infektsioonile. Patsientidel, kes kasutavad samal ajal hematotoksilisi ravimpreparaate (nt leflunomiid), tuleb sageli kontrollida vererakkude ja trombotsüütide arvu.

Maksafunktsiooni testid: maksatoksilisuse ilmnemise suhtes tuleb olla väga tähelepanelik. Maksafunktsiooni testide või maksa biopsiauuringu ebanormaalsete tulemuste korral ei tohi ravi alustada või tuleb ravi katkestada, kui need kõrvalekalded tekivad ravi ajal. Sellised kõrvalekalded peaksid normaliseeruma kahe nädala jooksul, pärast seda võib arsti otsusel ravi taasalustada.

Maksaensüümide aktiivsuse kontrollimine seerumis: 13…20%-l patsientidest täheldatakse mööduvat transaminaaside aktiivsuse tõusu kaks või kolm korda üle normi ülempiiri. Maksaensüümide sisalduse püsiv suurenemine ja/või seerumi albumiinisisalduse vähenemine võivad viidata raskele maksatoksilisusele. Metotreksaadi kasutamisel reumaatiliste haiguste näidustustel puuduvad tõendid, mis toetaksid maksa biopsiauuringu kasutamist maksatoksilisuse jälgimisel. Psoriaasiga patsientidel on andmed biopsiauuringu vajalikkusest enne metotreksaat- ravi ja selle ajal vastukäivad.

On vaja lisauuringuid, et teha kindlaks, kas maksafunktsiooni seeriatestid või III tüüpi kollageeni propeptiidi määramine sobivad maksatoksilisuse kindlakstegemiseks. Selle hindamisel tuleb eristada riskiteguriteta patsiente patsientidest, kellel esineb riskitegureid, nagu varasem rohke alkoholitarbimine, maksaensüümide aktiivsuse püsiv suurenemine, maksahaigus anamneesis, pärilik maksahaigus perekonnaanamneesis, diabeet, rasvumine ja anamneesis oluline kokkupuude maksatoksiliste ravimpreparaatide või kemikaalidega ning pikaajaline ravi metotreksaadiga või metotreksaadi kumulatiivne koguannus 1,5 g või rohkem.

Maksaensüümide aktiivsuse püsiva suurenemise korral tuleb kaaluda metotreksaadi annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Arvestades metotreksaadi võimalikku toksilist toimet maksale, ei tohi metotreksaat-ravi ajal kasutada teisi maksatoksilisi ravimpreparaate, välja arvatud siis, kui see on täiesti hädavajalik, samuti tuleb vältida või vähendada alkoholi tarbimist (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes kasutavad samal ajal teisi maksatoksilisi ravimpreparaate (nt leflunomiid), tuleb maksaensüümide aktiivsust hoolikamalt jälgida. Seda tuleb arvestada ka samaaegsel hematotoksiliste ravimpreparaatide manustamisel.

Suurem ettevaatus on vajalik insuliinsõltuva diabeediga patsientidel, sest üksikjuhtudel on sellistel patsientidel ravi ajal metotreksaadiga tekkinud maksatsirroos ilma transaminaaside sisalduse suurenemiseta.

Neerufunktsiooni tuleb jälgida neerufunktsiooni testide ja uriinianalüüside abil. Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise korral tuleb metotreksaadi annust vähendada. Kui kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, ei tohi metotreksaatravi kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Ravi metotreksaadi keskmiste ja suurte annustega ei tohi alustada juhul, kui uriini pH väärtused on alla 7,0. Uriini reaktsiooni aluselisust tuleb kontrollida korduva pH seirega (pH väärtus peab olema ≥ 6,8) vähemalt esimese 24 tunni vältel pärast metotreksaadi manustamise alustamist.

Hingamisteede uurimine: patsiente tuleb jälgida kopsufunktsiooni häirete sümptomite suhtes ja vajaduse korral teha kopsufunktsiooni testid. Kopsudega seotud sümptomid (eelkõige kuiv rögaerituseta köha) või mittespetsiifiline pneumoniit, mis tekivad ravi ajal metotreksaadiga, võivad olla potentsiaalselt ohtliku kopsukahjustuse nähtudeks ning nõuda ravi katkestamist ja hoolikat jälgimist. Kuigi kliiniline pilt võib varieeruda, esinevad metotreksaadist tingitud kopsuhaigustega patsientidel tavaliselt palavik, köha, hingeldus või hüpokseemia. Infektsiooni välistamiseks peab tegema rindkere röntgenuuringu. Võib tekkida äge või krooniline interstitsiaalne pneumoonia, tihti koos eosinofiiliaga veres, teatatud on ka surmajuhtudest.

Patsiente tuleb teavitada pneumoonia riskidest ja soovitada võtta otsekohe ühendust arstiga, kui neil tekib püsiv köha või püsiv hingeldus.

Kopsusümptomitega patsientidel tuleb ravi metotreksaadiga katkestada ning teha kohesed uuringud (sh rindkere röntgenuuring), et välistada infektsioon ja kasvajad. Kui kahtlustatakse metotreksaadi poolt põhjustatud kopsuhaigust, tuleb alustada ravi kortikosteroididega ja ravi metotreksaadiga ei tohi taasalustada.

Kopsusümptomite korral on vajalik kiire diagnoosimine ja metotreksaat-ravi katkestamine. Metotreksaadi poolt põhjustatud kopsuhaigused, nagu pneumoniit, võivad tekkida ägedalt ja ükskõik millal ravi ajal, ei möödu alati täielikult ning on esinenud mis tahes annuste kasutamisel (sealhulgas väikeste annustega - 7,5 mg nädalas).

Ravi ajal metotreksaadiga võivad tekkida oportunistlikud infektsioonid, sealhulgas Pneumocystis jiroveci pneumoonia, mis võib samuti lõppeda surmaga. Kui patsiendil tekivad kopsusümptomid, siis tuleb arvestada Pneumocystis jiroveci pneumoonia võimalusega.

Kopsufunktsiooni kahjustusega patsientide puhul on vajalik eriline ettevaatus.

Eriline ettevaatus on vajalik ka inaktiivsete krooniliste infektsioonide esinemisel (nagu vöötohatis, tuberkuloos, B- või C-hepatiit), sest võimalik on nende infektsioonide aktiveerumine.

Neerukahjustus ja neerukahjustuse riskiga patsiendid

Kuna metotreksaat eritatakse peamiselt neerude kaudu, siis põhjustab neerufunktsiooni kahjustus eeldatavasti ravimi kontsentratsiooni suurenemist organismis, mis võib viia raskete kõrvaltoimete tekkeni.

Neerufunktsiooni kahjustuse võimaluse korral (näiteks eakatel) tuleb patsiente jälgida lühemate intervallide järel. See kehtib eriti juhul, kui samal ajal kasutatakse ravimeid, mis mõjutavad metotreksaadi eritumist või võivad kahjustada neerusid (näiteks MSPVA-d) või mis võivad potentsiaalselt viia vereloomehäireteni (vt lõik 4.5).

Kui esinevad riskitegurid, näiteks neerufunktsiooni häired, sealhulgas kerge neerukahjustus, ei ole metotreksaadi samaaegne manustamine koos MSPVA-dega soovitatav. Dehüdratsioon võib samuti võimendada metotreksaadi toksilisust (vt neerufunktsiooni jälgimine).

Immuunsüsteemi häired

Immuunsüsteemile avalduva toime tõttu võib metotreksaat halvendada immuunvastust vaktsineerimisele ja mõjutada immunoloogiliste testide tulemusi. Metotreksaat-ravi ajal ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega.

Pahaloomulised lümfoomid

Patsientidel, keda ravitakse metotreksaadi väikeste annustega, võivad tekkida pahaloomulised lümfoomid; sellisel juhul tuleb ravi lõpetada. Kui lümfoom iseenesest ei taandarene, tuleb alustada tsütotoksilist ravi.

Pleuraefusioonid või astsiit

Pleuraefusioonid ja astsiit tuleb dreenida enne metotreksaat-ravi alustamist (vt lõik 4.2).

Seisundid, mis põhjustavad dehüdratsiooni, näiteks oksendamine, kõhulahtisus või stomatiit

Seisundid, mis põhjustavad dehüdratsiooni, nagu oksendamine, kõhulahtisus või stomatiit, suurendavad metotreksaadi toksilisust toimeaine sisalduse suurenemise tõttu. Sellisel juhul tuleb ravi metotreksaadiga katkestada dehüdratsiooni sümptomite möödumiseni.

Oluline on avastada metotreksaadi sisalduse suurenemine ravi esimese 48 tunni vältel, sest vastasel juhul võib tekkida pöördumatu metotreksaadi toksilisus.

Kõhulahtisus ja haavandiline stomatiit võivad olla toksilisuse ilmingud ja nõuavad ravi katkestamist, sest vastasel juhul võib tekkida hemorraagiline enteriit ja surm sooleperforatsiooni tõttu. Ravi tuleb katkestada, kui patsiendil tekib veriokse, tumeda värvusega roe või veriroe.

Foolhappe täiendav manustamine

Metotreksaadi ägeda toksilisuse korral võivad patsiendid vajada ravi foliinhappega. Reumatoidartriidi või psoriaasiga patsientidel võib foolhappe või foliinhappe täiendav manustamine vähendada metotreksaadi toksilisust, nagu seedetrakti sümptomid, stomatiit, alopeetsia ja maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Enne foolhappe täiendavat manustamist on soovitatav kontrollida -vitamiiniB sisaldust, eelkõige üle 50-aastastel täiskasvanutel, sest foolhappe võtmine võib varjata -vitamiiniB puudust.

Vitamiinipreparaadid

Vitamiinipreparaadid või muud tooted, mis sisaldavad foolhapet, foliinhapet või nende derivaate, võivad vähendada metotreksaadi efektiivsust (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Dermatiit ja päikesepõletus

Metotreksaat-ravi ajal võivad taastekkida kiiritusravist tingitud dermatiit ja päikesepõletus (nn tagasilöögireaktsioonid). Psoriaatilised haiguskolded võivad halveneda ultraviolettkiirituse toimel metotreksaadi samaaegsel manustamisel.

Nahatoksilisus

Pärast metotreksaadi ühekordset või korduvat manustamist on teatatud rasketest, mõnikord surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, sealhulgas epidermise toksiline nekrolüüs (Lyelli sündroom) või Stevensi-Johnsoni sündroom.

Entsefalopaatia/leukoentsefalopaatia

Et metotreksaadiga ravitud vähipatsientidel on teatatud entsefalopaatia/leukoentsefalopaatia juhtudest, ei saa seda välistada ka patsientidel, keda ravitakse metotreksaadiga näidustustel, mis ei ole seotud vähiga.

Tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Hepatotoksilised ained

Potentsiaalselt maksatoksilise toime tõttu ei tohi metotreksaat-ravi ajal teisi hepatotoksilisi ravimeid lisaks võtta. Kui samaaegset kasutamist ei ole võimalik vältida, tuleb patsiente hoolikalt jälgida maksatoksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes, sh maksaensüümide aktiivsuse hoolikam jälgimine. Alkoholitarbimist tuleb vältida või piirata miinimumini (vt lõik 4.4).

Potentsiaalselt hepatotoksiliste ainete hulka kuuluvad nt retinoidid (nt atsitretiin, etrenitaat), asatiopriin ja leflunomiid.

Hematotoksilised ained

Metotreksaat-ravi ajal ei tohi hematotoksilisi ravimeid võtta. Kui samaaegset kasutamist ei ole võimalik vältida, tuleb patsiente hoolikalt jälgida hematotoksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes, sh vererakkude arvude ja trombotsüütide hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Teiste hematotoksiliste ravimpreparaatide (nt metamisool) samaaegne manustamine suurendab metotreksaadi raskete hematotoksiliste toimete tõenäosust. Leflunomiidi samaaegne manustamine

suurendab pantsütopeenia riski.

(Eel)ravimisel potentsiaalselt luuüdile kõrvaltoimeid tekitavate ravimitega (nt sulfoonamiidid, trimetoprim-sulfametoksasool, klooramfenikool, pürimetamiin) tuleb tähelepanu pöörata vereloome tugeva kahjustamise ohule. Harvadel juhtudel on teatatud ägeda megaloblastilise pantsütopeenia tekkest folaatantagonistide, nt trimetoprim/sulfametoksasooli samaaegse manustamise tagajärjel.

Ravimid, mis mõjutavad folaatide taset ja foolhapet sisaldavad vitamiinipreparaadid

Folaadivaegust põhjustavate ravimite (nt sulfoonamiidid, trimetoprim-sulfametoksasool) samaaegne manustamine võib viia metotreksaadi toksilisuse suurenemiseni. Seetõttu on soovitav eriline ettevaatus, kui foolhappevaegus juba esineb.

Lämmastikmonooksiidil põhinevad anesteetikumid võimendavad metotreksaadi foolhappe ainevahetust kahjustavat toimet ning võivad põhjustada rasket, prognoosimatut luuüdi pärssimist ja stomatiiti. Seda toimet saab vähendada kaltsiumfolinaadi manustamise abil.

Ehkki metotreksaadi ja sulfasalasiini kombinatsioon võib seoses foolhappe sünteesi pärssimisega sulfasalasiini poolt põhjustada metotreksaadi toime tugevnemist ning selle tulemusena rohkem kõrvaltoimeid, on selliseid kõrvaltoimeid mitmete uuringute käigus täheldatud vaid harvadel üksikjuhtudel.

Vitamiinipreparaadid või teised tooted, mis sisaldavad fool- või foliinhapet või nende derivaate, võivad metotreksaadi efektiivsust vähendada (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin

Tsüklosporiin võib võimendada metotreksaadi toimet ja toksilisust. Selle kombinatsiooni kasutamisel esineb liigse immunosupressiooni risk koos lümfoproliferatsiooni riskiga.

Farmakokineetilised koostoimed

Koostoimed, mis võivad metotreksaadi sisaldust suurendada

Patsientide sagedasem jälgimine on vajalik eriti metotreksaadi suurte annuste manustamisel koos ravimitega, mis vähendavad metotreksaadi valkudega seondumist, metotreksaadi eritumist või põhjustavad neerukahjustust. Kui samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida, tuleb kaaluda metotreksaadi annuse korrigeerimist. Kasuks võib olla ka metotreksaadi sisalduse jälgimine vereseerumis.

Probenetsiid, nõrgad orgaanilised happed (nt lingudiureetikumid) ja pürasoolid (fenüülbutasoon) võivad vähendada metotreksaadi eritumist ning võib eeldada suuremaid seerumikontsentratsioone, mis kutsuvad esile suurema hematotoksilisuse.

Metotreksaat on seonduv plasmavalkudega ning teatud ravimid (nt suukaudsed hüpoglükeemikumid, tiasiiddiureetikumid, sulfoonamiidid, fenütoiin, barbituraadid, trankvillisaatorid, suukaudsed kontratseptiivid, amidopüriini derivaadid, doksorubitsiin, p-aminobensoehape, mõned antibiootikumid, nagu penitsilliin, tetratsükliinid, klooramfenikool) vähendavad seda seondumist, mis võib viia samaaegsel kasutamisel toksilisuse suurenemiseni.

Metotreksaadi väikeste annuste kombineerimisel mittestseroidsete põletikuvastaste ravimite või salitsülaatidega on samuti võimalik suurenenud toksilisuse teke. MSPVA-d võivad põhjustada neerukahjustust.

Levetiratsetaami ja metotreksaadi koosmanustamisel on teatatud metotreksaadi kliirensi vähenemisest, mille tagajärjel tekib metotreksaadi kõrge/pikaajaline kuni potentsiaalselt toksiline kontsentratsioon veres. Metotreksaadi ja levetiratsetaami sisaldust veres tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad neid kahte ravimit samaaegselt.

Samaaegne kasutamine prootonpumba inhibiitorite, näiteks omeprasooli või pantoprasooliga, võib põhjustada koostoimeid. Metotreksaadi ja omeprasooli samaaegne manustamine on viinud metotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumiseni. Manustamisel koos pantoprasooliga on ühel juhul teatatud metaboliit 7-hüdroksümetotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisest koos müalgia ja värinatega.

Penitsilliinid, glükopeptiidid, sulfoonamiidid, tsiprofloksatsiin ja tsefalotiin võivad üksikjuhtudel vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit, seega võib suureneda metotreksaadi sisaldus seerumis koos samaaegse hematoloogilise ja seedetrakti toksilisusega.

Prokarbasiini manustamine suureannuselise metotreksaat-ravi ajal suurendab neerufunktsiooni kahjustuse tekkeriski. Metotreksaadi kombineerimisel teiste tsütostaatiliste ravimitega tuleb samuti arvestada metotreksaadi kliirensi aeglustumise võimalusega.

Koostoimed, mis võivad metotreksaadi sisaldust vähendada

Samaaegne ravi ensüüme indutseerivate krambivastaste ravimitega (karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon) võib vähendada metotreksaadi ekspositsiooni ja kahjustada selle ravitoimet. Samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda metotreksaadi annuse korrigeerimist. Kasuks tuleb ka metotreksaadi sisalduse jälgimine vereseerumis.

Kolestüramiin võib enterohepaatilise ringluse takistamise teel suurendada metotreksaadi mitterenaalset eritumist. Kui kolestüramiini manustamist ei ole võimalik vältida, tuleb kolestüramiini ja metotreksaadi annused manustada võimalikult suure ajavahega.

Suukaudsed antibiootikumid, nagu tetratsükliinid, klooramfenikool ja mitteimenduvad laia toimespektriga antibiootikumid, võivad soole mikrofloora või bakteriaalse ainevahetuse pärssimise tõttu häirida enterohepaatilist tsirkulatsiooni.

Metotreksaadi toime teistele ravimitele

Metotreksaat suurendab merkaptopuriini taset vereplasmas. Seega võib metotreksaadi kasutamisel koos merkaptopuriiniga osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Arvestada tuleb farmakokineetiliste koostoimetega metotreksaadi ja 5-fluoruratsiili vahel (5- fluoruratsiili poolväärtusaja pikenemine). Kui koosmanustamine on vajalik, tuleb patsienti jälgida 5- fluoruratsiili toksilisuse suhtes ja vajadusel kaaluda annuse kohandamist.

Teofülliin ja kofeiin

Ravi ajal metotreksaadiga tuleb vältida ülemäärast kofeiini või teofülliini sisaldavate jookide (kohv, kofeiini sisaldavad karastusjoogid, must tee) tarbimist, sest see võib nõrgendada metotreksaadi toimet tulenevalt metotreksaadi ja metüülksantiinide võimalikust koostoimest adenosiini retseptoritele.

Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit, seetõttu tuleb jälgida teofülliini seerumikontsentratsioone samaaegsel kasutamisel metotreksaadiga.

Infektsiooni risk ja vaktsineerimine

Kemoteraapiat saavatel patsientidel võib vaktsineerimine elusvaktsiinidega põhjustada raskeid ja surmaga lõppevaid infektsioone (vt lõik 4.3). Immuunsüsteemile avalduva võimaliku toime tõttu võib metotreksaat mõjutada vaktsineerimise edukust ja analüüside tulemusi (immunoloogilised analüüsid immuunreaktsiooni hindamiseks). Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi patsienti elusvaktsiinidega vaktsineerida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Eelkõige just ortopeediliste operatsioonide korral, millega kaasneb suur infektsioonirisk, tuleb metotreksaadi ja immunomodulaatorite kombineeritud kasutamisel olla ettevaatlik.

Kiiritus

Kiiritusravi metotreksaadi kasutamise ajal võib suurendada pehmete kudede või luu nekroosi riski (vt lõik 4.8).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/ kontratseptsioon meestel ja naistel

Naised ei tohi rasestuda metotreksaat-ravi ajal ning seksuaalselt aktiivses eas patsiendid (nii mehed kui ka naised) peavad metotreksaat-ravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.4).

Fertiilses eas naistel tuleb enne ravi alustamist rasedus kindlalt välistada, kasutades vastavaid meetmeid, nt rasedustesti.

Rasedus

Mitteonkoloogilistel näidustustel on metotreksaat raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Loomkatsetes on näidatud metotreksaadi reproduktiivtoksilisust, eriti tiinuse esimesel trimestril (vt lõik 5.3). On näidatud, et metotreksaat on inimestel teratogeenne; see põhjustab teadaolevalt loote surma, aborte ja/või kaasasündinud arenguhäireid. Kokkupuude metotreksaadiga suurendas piiratud arvul rasedatel (42) väärarengute (kolju, kardiovaskulaarsüsteem ja jäsemed) esinemissagedust (1:14). Kui metotreksaadi kasutamine lõpetati enne viljastumist, on teatatud normaalse kuluga rasedustest.

Onkoloogilistel näidustustel ei tohi metotekstraati manustada raseduse ajal eeskätt raseduse esimesel trimestril. Igal üksikjuhtumil tuleb kaaluda ravimi kasulikkust ja võimalikke ohte lootele. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub metotreksaat-ravi ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Kuna metotreksaat eraldub rinnapiima ning võib imetatavale lapsele mürgitust põhjustada, on ravi metotreksaadiga imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Seetõttu tuleb enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Metotreksaat võib olla genotoksiline. Kuna ravi metotreksaadiga võib põhjustada raskeid ja tõenäoliselt pöördumatuid spermatogeneesi häireid, peaksid mehed enne ravi alustamist küsima nõu sperma säilitamise võimaluste kohta.

Nii mehi kui ka naisi, kellele määratakse ravi metotreksaadiga, tuleb teavitada potentsiaalsetest kõrvaltoimetest reproduktiivsusele. Fertiilses eas naisi peab põhjalikult teavitama ohtudest lootele juhul, kui nad jäävad metotreksaadiga teostatava ravi ajal rasedaks. On soovitatav, et naised, kes plaanivad rasestuda, konsulteeriksid võimalusel enne ravi alustamist geneetilise nõustamise keskusega.

Patsientidel, keda on ravitud metotreksaadiga, on täheldatud defektset ovogeneesi või spermatogeneesi, mööduvat oligospermiat, menstruaaltsükli häireid ja viljatust.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravi ajal võivad ilmneda kesknärvisüsteemi haiguslikud sümptomid, näiteks väsimus ja pearinglus, mis võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Üldiselt sõltub kõrvaltoimete sagedus ja tõsidus annuse suurusest, annustamise sagedusest, manustamise viisist ning toime kestvusest.

Kasvajavastases ravis on metotreksaadi peamised annust piiravad toksilised toimed müelosupressioon ja mukosiit. Nende kõrvaltoimete raskusaste sõltub metotreksaadi annusest, manustamisviisist ja metotreksaadi kasutamise kestusest. Mukosiit tekib tavaliselt 3…7 päeva pärast ravi alustamist metotreksaadiga, leukopeenia ja trombotsütopeenia tekivad mõni päev hiljem. Patsientidel, kellel

metotreksaadi eritumise mehhanismid ei ole häiritud, mööduvad müelosupressioon ja mukosiit tavaliselt 14…28 päevaga.

Metotreksaadi kõige tõsisemad kõrvaltoimed on luuüdi pärssimine, kopsutoksilisus, maksatoksilisus, neerutoksilisus, neurotoksilisus, trombemboolia juhud, anafülaktiline šokk ja Stevensi-Johnsoni sündroom.

Kõige sagedamini (väga sage) täheldatud metotreksaadi kõrvaltoimed on seedetrakti häired (nt stomatiit, düspepsia, kõhuvalu, iiveldus, söögiisu kaotus) ja maksafunktsiooni testide kõrvalekalded (nt alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotrasferaasi (ASAT), bilirubiini, alkaalse fosfataasi sisalduse suurenemine). Muud sagedamini (sage) esinevad kõrvaltoimed on leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia, peavalu, väsimus, uimasus, pneumoonia, interstitsiaalne alveoliit/pneumoniit, millega tihti kaasnevad eosinofiilia, suulimaskesta haavandid, kõhulahtisus, eksanteem, erüteem ja kihelus.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste sõltuvad metotreksaadi annusest ja manustamise sagedusest. Et aga rasked kõrvaltoimed võivad tekkida ka metotreksaadi väikeste annuste kasutamisel, on oluline, et raviarst jälgiks patsiente hoolikalt (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

	Väga sage	Sage	Aeg-ajalt	Harv	Väga harv	Teadmata
Infektsioonid		Infektsioonid	Oportunistliku	Herpes zoster	Pneumocystis	Surmaga lõppev
ja			d infektsioonid	Sepsis	jiroveci	sepsis
infestatsioonid				Inaktiivse	pneumoonia
				kroonilise
				infektsiooni
				reaktivatsioon
Hea-,			Lümfoom
pahaloomulise
d ja
täpsustamata
kasvajad (sh
tsüstid ja
polüübid)
Vere ja		Leukopeenia	Luuüdi	Megalo-	Hüpogamma-	Eosinofiilia
lümfisüsteemi		Trombotsüto-	depressioon	blastiline	globulineemia
häired		peenia	Pantsütopeenia	aneemia	Aplastiline
		Aneemia	Agranulo-		aneemia
			tsütoos		Lümfoprolifera
			Vereloome		-tiivsed häired
			häired		(osaliselt
					pöörduvad)
					Neutropeenia
					Lümfadeno-
					paatia
Immuun-			Anafülaktilist		Immuno-
süsteemi häired			tüüpi		supressioon
			reaktsioon
			Allergilised
			reaktsioonid
			Anafülaktiline
			šokk
Ainevahetus-			Suhkurtõbi
ja
toitumishäired
Psühhiaatrilise			Depressioon	Meeleolu	Unetus

d häired			Segasus	kõikumised
Närvisüsteemi		Peavalu	Krambid	Hemiparees
häired		Pearinglus	Vertiigo	Parees
		Väsimus
		Uimasus
Ajuturse
Äge aseptiline
meningiit koos meningismiga (paralüüs, oksendamine)
Ärrituvus
Düsartria
Afaasia
Letargia
Mööduv kerge kognitiivne düsfunktsioon
Düsartria
Ebatavalised kraniaalnärvide aistingud
Valu, jäsemete lihasnõrkus või paresteesia
Maitsetund-likkuse
muutused (metalli
maitse
suus)Entsefalopaatia/l
eukoentsefalo-paatia
Silma kahjustused						Tugevad
						nägemishäired
Konjunktiviit
Nägemis-kahjustus
Retinopaatia
Südame häired				Perikardi
				efusioon
				Perikardiit
				Perikardi
				tamponaad
Vaskulaarsed			Ninaverejooks	Hüpotensioon	Vaskuliit
häired				Tromb-
				emboolia
Respiratoorsed,		Inter-	Interstitsiaalne	Respiratoorne	Krooniline		Alveoliit
rindkere ja		stitsiaalne	fibroos	paralüüs	interstitsiaalne
mediastiinumi		alveoliit/		Düspnoe	obstruktiivne
häired		pneumoniit		Farüngiit	kopsuhaigus
		(võib lõppeda		Bronhiaalastma	Pleuriit
		surmaga)			Kuiv köha
					Pleuraefusioon
Seedetrakti	Stomatiit	Suuhaavandi	Seedetrakti	Pankreatiit
häired	Isutus	d	haavandid ja	Gingiviit
	Iiveldus	Kõhulahtisus	veritsus	Enteriit
	Oksendamine			Veriroe
	Düspepsia
	Kõhuvalu

Toksiline megakoolon

Veriokse

Maksa ja sapiteede	Alkaalse fosfataasi ja				Maksa tsirroos,		Hepato-toksilisus
häired	bilirubiini sisalduse				fibroos ja		Äge hepatiit
	suurenemine				rasvdüstroofia
	Trans-aminaaside				Seerumi albumiinide
	(ALAT, ASAT)				vähenemine
	aktiivsuse tõus
Kroonilise hepatiidi reaktiveerumine
Maksa-
puudulikkus
Naha ja		Erütema-	Allergiline	Küünte		Äge paronühhia
nahaaluskoe		toosne lööve	vaskuliit	värvuse		Teleangi-
kahjustused		Eksanteem	Naha	muutuste		ektaasia
		Kihelus	herpetiformsed	tugevnemine		Furunkuloos

	Alopeetsia	kahjustused	Valgus-		Ekhümoos
		Stevensi-	ülitundlikkus		Hidradeniit
		Johnsoni	Akne
		sündroom	Petehhiad
		Toksiline	Depigmen-
		epidermaalne	tatsioon
		nekrolüüs	Urtikaaria
		Reumatoidsete	Multiformne
		sõlmekeste	erüteem
		suurenemine	Psoriaatilise
		Naha	haiguskolde
		pigmentat-	valulik
		siooni	kahjustus
		tugevnemine	Nahahaavandid
		Haavade	Onühholüüs
		paranemise
		aeglustumine
Lihas-skeleti ja		Osteoporoos	Stress-luumurd
sidekoe		Artralgia
kahjustused		Müalgia
Neerude ja		Urineerimis-	Oliguuria
kuseteede		häired,	Anuuria
häired		kusepõie	Elektrolüütide
		põletik ja	tasakaalu
		haavandid	häired
		(võimalik koos
		hematuuriaga)
		Neeru-
		puudulikkus
		Nefropaatia
Düsuuria
Asoteemia
Tsüstiit
Hematuuria
Proteinuuria
Reproduktiivse				Tupepõletik ja		Impotentsus
süsteemi ja				tupehaavandid		Menstruaal-tsükli
rinnanäärme häired						häired
Libiido kaotus
Defektsete munarakkude või spermato-soidide moodustumine

Mööduv oligospermia, viljatus

Tupevoolus

Tupeverejooks

Günekomastia

Üldised häired	Külmavärinad	Palavik	Asteenia
ja manustamis-
koha
reaktsioonid

Vigastus,			Suurenenud risk
mürgistus ja			toksiliste
protseduuri			reaktsioonide
tüsistused			tekkeks
			(pehmete
			kudede nekroos,
			osteonekroos)

kiiritusravi ajal Psoriaasi kollete võimalik ägenemine metotreksaadi ja ultraviolett- kiirguse samaaegsel kasutamisel

Võib olla pöörduv (vt lõik 4.4). Vt lõik 4.4.

Seedetrakti raskete kõrvaltoimete puhul on sageli vaja annust vähendada. Haavandilise stomatiidi ja kõhulahtisuse tekkimisel peab ravi metotreksaadiga lõpetama haavandilise enteriidi ja eluohtliku sooleperforatsiooni ohu tõttu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Metotreksaadi toksiline toime mõjutab peamiselt vereloomeelundeid ja seedetrakti. Sümptomid on leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, pantsütopeenia, neutropeenia, luudi pärssumine, mukosiit, stomatiit, suuhaavandid, iiveldus, oksendamine, seedetrakti haavandid ja seedetrakti verejooks. Mõnedel patsientidel ei avaldu üleannustamise sümptomid.

Surmadest on teatatud seoses sepsise, septilise šoki, neerupuudulikkuse ja aplastilise aneemiaga. Suukaudse metotreksaadi korral on teatatud üleannustamise juhtudest, mis mõnikord lõppesid fataalselt, kui ravimit võeti ekslikult üks kord päevas, kui oleks pidanud võtma üks kord nädalas. Sellistel juhtudel teatati hematoloogilistest ja seedetrakti reaktsioonidest.

Ravi

Kaltsiumfolinaat on spetsiifiline antidoot, mis neutraliseerib metotreksaadi toksilised kõrvaltoimed. Juhusliku üleannustamise korral peaks ühe tunni jooksul intravenoosselt või intramuskulaarselt manustatava kaltsiumfolinaadi annus olema vähemalt sama suur või suurem kui patsiendi poolt manustatud metotreksaadi annus.

Metotreksaadi kontsentratsiooni jälgimine seerumis on oluline selleks, et määrata õige kaltsiumfolinaadi annus ning ravi kestus.

Suure üleannustamise korral on vajalik hüdratatsioon ja uriini alkalisatsioon, millega välditakse metotreksaadi ja/või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulitesse. Metotreksaat ei ole eemaldatav hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsi teel. Selle asemel on saavutatud organismi efektiivne puhastumine metotreksaadist vahelduva hemodialüüsi abil, mille puhul kasutatakse niinimetatud „kõrgvoo“ (high-flux) dialüsaatorit.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoteraapiline rühm: teised immunosupressandid, ATC kood: L04AX03.

Metotreksaat (4-amino-10-metüülfoolhape) on foolhappe antagonist, mis takistab foolhappe redutseerimist ja koerakkude paljunemist. Metotreksaat siseneb rakku redutseerunud folaatide aktiivse transportmehhanismi abil. Ensüümi folüülpolüglutamaatsüntetaasi põhjustatud metotreksaadi polüglutamaadi tõttu ravimi tsütotoksiline toimeaeg rakus pikeneb. Metotreksaat on faasispetsiifiline aine, mille põhitoime avaldub mitoosi (raku poolestumise) S-faasis. See toimib üldiselt efektiivsemalt aktiivselt paljunevates kudedes, näiteks pahaloomulistes rakkudes, luuüdis, looterakkudes, naha

epiteelis, suu ja soole limaskestades ning kusepõie rakkudes. Kuna pahaloomuliste rakkude proliferatsioon on kiirem kui enamuse normaalsete rakkude oma, siis võib metotreksaat aeglustada pahaloomuliste rakkude paljunemist, põhjustamata pöördumatuid kahjustusi normaalsetes kudedes.

Kaltsiumfolinaat on foliinhape, mida kasutatakse normaalsete rakkude kaitseks metotreksaadi toksiliste toimete eest. Kaltsiumfolinaat siseneb rakku spetsiifilise transportmehhanismi abil, muutub rakus aktiivseteks folaatideks ning takistab metotreksaadi poolt põhjustatud DNA ja RNA prekursorite sünteesi kahjustust.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suu kaudu manustatud metotreksaadi toime sõltub annuse suurusest. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse 1…2 tunni jooksul. Üldiselt imenduvad 30 mg/m2 või väiksemad metotreksaadi annused kiiresti ja täielikult. Suu kaudu manustatud metotreksaadi biosaadavus on kõrge (80…100%) 30 mg/m2 suuruste või väiksemate annuste puhul. Annuste puhul, mis on suuremad kui 30 mg/m2 ei ole imendumine enam lineaarne ning annuste puhul, mis on suuremad kui 80 mg/m2 ei ole imendumine täiuslik.

Jaotumine

Ligikaudu 50% metotreksaadist seondub seerumi valkudega. Pärast jaotumist kogu organismis on polüglutamaadi vormis leitud kõrgemaid kontsentratsioone eriti maksas, neerudes ja põrnas, kus seda leidub veel mitmete nädalate või kuude pärast. Manustatuna väikestes annustes imendub metotreksaati minimaalsetes kogustes seljaaju vedelikku.

Biotransformatsioon

Ligikaudu 10% manustatud metotreksaadi annusest metaboliseerub maksas. Peamine metaboliit on 7- hüdroksümetotreksaat.

Eritumine

Metotreksaat eritub peamiselt muutumatul kujul, eeskätt glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse eritumise teel proksimaalsetes tuubulites.

Ligikaudu 5…20 % metotreksaadist ja 1…5 % 7-hüdroksümetotreksaadist eritub sapiga, mis väljendab enterohepaatilise tsirkulatsiooni olemasolu.

Terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 6…7 tundi ja see varieerub oluliselt (3..17 tundi). Kolmanda jaotusruumiga patsientidel (astsiit, pleuraefusioon) võib poolväärtusaeg pikeneda kuni 4 korda võrreldes normaalsega.

Patsientide erigrupid

Neerupuudulikkuse korral on eritumine oluliselt aeglustunud.

Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringud hiirtel rottidel ja koertel näitasid toksilisi toimeid, mis avaldusid gastrointestinaalsete haiguskolletena, müelosupressioonina ja hepatotoksilisusena. Uuringud loomadel tõestasid, et metotreksaat kahjustab fertiilsust, on embrüo- ja lootetoksiline. Teratogeenseid toimeid on leitud 4 liigil (rotid, hiired, küülikud, kassid). Reesusahvidel ei ilmnenud väärarenguid. Metotreksaat on mutageenne in vivo ja in vitro. On tõestatud, et metotreksaat põhjustab kromosomaalseid aberratsioone loomarakkudes ja inimese luuüdirakkudes, kuid nende leidude kliiniline tähendus ei ole veel teada. Närilistega tehtud kantserogeensuse uuringud ei viita kasvajate suuremale esinemissagedusele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida tabletipurk/blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE tabletipurk, suletud lastekindla polüpropüleenist (PP) korgiga. Pakendi suurused:

2,5 mg: 10, 12, 24, 28, 30, 50 või 100 tabletti. 10 mg: 10, 15, 25, 50 või 100 tabletti.

PVC/Al blisterpakend.

2,5 mg: 24, 50 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tsütotoksiliste ainete ohutuks käsitsemiseks tuleb kasutada sobivaid protseduure. Kõik, kes käsitsevad metotreksaati, peavad pesema käsi enne ja pärast annuse manustamist. Metotreksaadi tablettide käsitsemisel tuleb kasutada ühekordseid kindaid. Rasedad, rasestumist planeerivad või imetavad naised peavad võimalusel hoiduma metotreksaadi tablettidega kokkupuutumisest.

Vältida tuleb metotreksaadi kokkupuudet naha või limaskestadega. Kui metotreksaat satub nahale või limaskestale, tuleb see kohe seebi ja veega hoolikalt maha pesta.

Lapsevanematele, hooldajatele ning patsientidele tuleb öelda, et nad hoiaksid metotreksaati laste eest kättesaamatus kohas, eelistatult lukustatud kapis.

Juhuslik allaneelamine võib olla lastele surmav.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete hävitamise kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Soome

MÜÜGILOA NUMBRID

2,5 mg: 917016

10 mg: 917116

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.09.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2018