Marionelle - õhukese polümeerikattega tablett (0 +0/3mg +0,02mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Marionelle 0,02 mg/ 3 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Roosad tabletid (toimeaineid sisaldavad tabletid):

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,02 mg etünüülöstradiooli ja 3 mg drospirenooni

INN. Ethinylestradiolum, drospirenonum.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 44 mg laktoosmonohüdraati.

Valged tabletid (platseebotabletid):

Tablett ei sisalda toimeaineid

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 89,5 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Toimeaineid sisaldavad tabletid: roosad, ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid. Platseebotabletid: valged, ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Raseduse vältimine.

Marionelle väljakirjutamisel tuleb võtta arvesse konkreetsel naisel käesoleval hetkel esinevaid riskifaktoreid, eriti venoosse trombemboolia (VTE) riskifaktoreid ning VTE riski selle ravimiga võrreldes teiste kombineeritud hormonaalsete kontratseptiividega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kuidas Marionellet võtta

Tablette tuleb võtta iga päev enam-vähem samal ajal, vajadusel koos vähese vedelikuga, blisterpakendil osutatud järjekorras. Tablette tuleb võtta üks tablett ööpäevas 28 päeva järjest. Uue pakendiga alustatakse

järgmisel päeval pärast viimase tableti võtmist eelmisest pakendist. Menstruatsioonilaadne vereeritus algab tavaliselt 2…3 päeval pärast platseebotablettide (viimane rida) võtmist ning ei pruugi lõppeda enne järgmise pakendiga alustamist.

Kuidas alustada Marionelle kasutamist

•Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid pole eelnevalt (möödunud kuul) kasutatud Tablettide võtmist tuleb alustada naise normaalse menstruaaltsükli 1. päeval (s.t menstruaalverejooksu esimesel päeval).

•Üleminek kombineeritud hormonaalselt rasestumisvastaselt vahendilt (kombineeritud suukaudne

kontratseptiiv (KSK), tuperõngas või transdermaalne plaaster)

Marionelle võtmist tuleb eelistatavalt alustada eelnevalt kasutatud KSK viimase toimeaineid sisaldava tableti võtmise päeval, kuid hiljemalt eelnevalt kasutatud KSK tavapärasele tabletivabale või platseebotablettide perioodile järgneval päeval. Tuperõngalt või transdermaalselt plaastrilt üleminekul tuleb Marionelle kasutamist alustada eelistatavalt selle eemaldamise päeval, kuid hiljemalt päeval, mil pidi toimuma järgmise vastava vahendi paigaldamine.

•Üleminek ainult progestageen-meetodilt (ainult progestageen-tablett, -süste, implantaat) või

progestageeni vabastavalt emakasiseselt süsteemilt (IUS, intrauterine system)

Üleminek ainult progestageen-tabletilt on lubatud igal ajal (implantaadilt või IUS-ilt selle eemaldamise päeval, süstitava preparaadi kasutamisel päeval, mil peaks tehtama järgmine süste), kuid kõigil vastavatel juhtudel on soovitatav kasutada lisaks barjäärimeetodit tablettide võtmise esimese 7 päeva jooksul.

•Esimese trimestri abordi järgselt

Alustada võib kohe. Sellisel juhul ei ole täiendavate rasestumisvastaste meetmete rakendamine vajalik.

•Sünnituse või teise trimestri abordi järgselt

Soovitatav on alustada 21...28. päeval pärast sünnitust või teise trimestri aborti. Hilisema alguse korral tuleb naisele soovitada täiendava barjäärimeetodi kasutamist esimese 7 päeva jooksul. Kui aga seksuaalvahekord on juba aset leidnud, tuleb enne KSK kasutamise alustamist välistada rasedus või oodata ära esimene menstruatsioon.

Rinnaga toitvad emad– vt lõik 4.6.

Mida teha, kui tablett jäi võtmata

Blistri viimase rea tabletid on platseebotabletid ning võib seega ununemise korral jätta võtmata. Need tabletid tuleb ära visata, et kogemata ei pikendaks platseebotablettide faasi.

Järgnev on oluline, kui on jäänud võtmata toimeaineid sisaldavaid tablette (blistri 1…3 rida):

Kui ükskõik millise tableti võtmisega hilinetakse alla 12 tunni, ei kaasne sellega rasestumisvastase kaitse vähenemine. Tablett tuleb võtta niipea, kui see meenub ning jätkata tablettide võtmist tavapärasel ajal.

Kui ükskõik millise tableti võtmisega hilinetakse üle 12 tunni, võib sellega kaasneda rasestumisvastase kaitse vähenemine. Ununenud tablettide suhtes kehtib kaks põhireeglit:

1. Tablettide võtmist ei tohi mingil juhul katkestada kauemaks kui 7 päeva.
2. Hüpotalamuse-hüpofüüsi-munasarjade telje piisavaks pärssimiseks on vajalik tablettide katkestusteta võtmine 7 päeva jooksul.

Sellest lähtuvalt saab anda järgnevat nõu järgimiseks igapäevases elus:

•1. nädal

Kasutaja peab võtma viimase võtmata jäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab kahe tableti samaaegset võtmist. Seejärel tuleb tablettide võtmist jätkata tavapärasel ajal. Lisaks tuleb järgneva 7 päeva jooksul kasutada barjäärimeetodit, nt kondoomi. Kui kasutaja oli eelneva 7 päeva jooksul seksuaalvahekorras, tuleb arvestada võimaliku rasedusega. Mida rohkem tablette vahele jääb ja mida lähemal platseebotablettide perioodile see juhtub, seda suurem on rasestumise oht.

•2. nädal

Kasutaja peab võtma viimase võtmata jäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab kahe tableti samaaegset võtmist. Seejärel tuleb tablettide võtmist jätkata tavapärasel ajal. Eeldusel, et esimesele ununenud tabletile eelnenud 7 päeval naine on tablette võtnud õigesti, pole täiendavate rasestumisvastaste abinõude rakendamine vajalik. Kui aga võtmata on jäänud enam kui 1 tablett, tuleb naisele soovitada kasutada täiendavaid abinõusid järgneva 7 päeva jooksul.

•3. nädal

Eelseisva 7-päevase platseebotableti aja tõttu on rasestumisvastase kaitse vähenemise oht suur.

Samas on rasestumisvastase kaitse nõrgenemise ärahoidmine tablettide võtmise graafiku kohandamise teel siiski võimalik. Seetõttu juhul, kui järgitakse ühte kahest järgnevast võimalusest, puudub vajadus rasestumisvastaste lisaabinõude rakendamiseks eeldades, et esimesele ununenud tabletile eelneva 7 päeva jooksul naine võttis kõik tabletid õigesti. Kui see aga pole nii, tuleb kasutada järgnevast kahest võimalusest esimest ja kasutada ka täiendavaid ettevaatusabinõusid järgmise 7 päeva jooksul.

1. Kasutaja peab võtma viimase võtmata jäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab kahe tableti samaaegset võtmist. Seejärel tuleb tablettide võtmist jätkata tavapärasel ajal, kuni kõik toimeaineid sisaldavad tabletid on võetud. 7 tabletti viimasest reast (platseebotabletid) tuleb vahele jätta. Järgmise blisterpakendiga tuleb alustada kohe pärast eelmise lõpetamist. Tõenäoliselt ei alga vereeritus enne teise pakendi lõpuni kasutamist, kuid võimalik on määriv ehk nn läbimurde veritsus tabletivõtmise päevade vältel.
2. Naisele võib soovitada lõpetada toimeaineid sisaldavate tablettide võtmine käsilolevast blisterpakendist. Sellele peab järgnema kuni 7-päevane tablettide võtmine viimasest reast (platseebotabletid), mille sisse on arvestatud võtmata jäänud tablettide päevad ning edasi jätkata uue blisterpakendiga.

Kui tabletid jäid võtmata ja esimesel tavapärasel platseebotablettide perioodil ei esinenud vereeritust, tuleb arvestada võimaliku rasedusega.

Nõuanded seedetrakti häirete korral

Raskete seedetrakti häirete (nt oksendamine või kõhulahtisus) korral ei pruugi imendumine olla täielik ja rakendada tuleb täiendavaid rasestumisvastaseid meetmeid. Kui oksendamine leiab aset 3...4 tunni jooksul pärast tableti võtmist, tuleb esimesel võimalusel võtta uus (asendus-) tablett. Võimalusel tuleb uus tablett võtta 12 tunni jooksul pärast tavapärast tablettide võtmise aega. Kui möödunud on enam kui 12 tundi, kehtivad võtmatajäänud tablettide osas esitatud nõuanded – vt lõik 4.2. Kui senist tabletivõtmise graafikut naine ei soovi muuta, tuleb võtta lisatablett (või tabletid) teisest blisterpakendist.

Kuidas vereeritust edasi lükata

Menstruatsiooni edasilükkamiseks peab naine alustama uue Marionelle blisterpakendiga ilma platseebotablette võtmata. Pikendamine on võimalik soovitud arvu päevade võrra kuni teise pakendi lõppemiseni. Tsükli pikendamise vältel on võimalik nn läbimurde ehk määriv verejooks. Seejärel tuleb pärast tavapärast 7-päevast platseebotablettide perioodi jätkata Marionelle regulaarset võtmist.

Menstruatsiooni alguse nihutamiseks muule nädalapäevale kui naine on harjunud oma senise skeemi puhul, võib naisele soovitada eelseisvat platseebotablettide perioodi lühendada soovitud päevade arvu võrra. Mida lühem on see periood, seda suurem on risk, et vereeritus jääb ära ning esineb nn läbimurde ja määrivat veritsemist järgmise pakendi kasutamise ajal (täpselt nagu menstruatsiooni edasilükkamise puhul).

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Kombineeritud hormonaalseid kontratseptiive (KHK) ei tohi kasutada järgmiste seisundite esinemisel. Kui mõni neist seisunditest ilmneb esmakordselt KHK kasutamise ajal, tuleb ravimi kasutamine viivitamatult lõpetada.

• Venoosne trombemboolia (VTE) või selle tekkerisk

O Venoosne trombemboolia– käesolev (antikoagulant-ravil) või anamneesis (nt süvaveenitromboos või kopsuemboolia).

OTeadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus venoosse trombemboolia tekkeks, nt aktiveeritud C-valgu (APC) resistentsus (sh V faktori Leideni mutatsioon), antitrombiin-III vaegus, C-valgu vaegus, S-valgu vaegus.

OSuurem kirurgiline protseduur koos pikaajalise liikumatusega (vt lõik 4.4).

OMitme riskifaktori esinemisest tingitud venoosse trombemboolia suur risk (vt lõik 4.4).

• Arteriaalne trombemboolia (ATE) või selle tekkerisk

OArteriaalne trombemboolia– käesolev või anamneesis (nt müokardiinfarkt) või selle eelne seisund (nt stenokardia).

OTserebrovaskulaarne haigus– insult praegu või anamneesis või selle eelne seisund (nt mööduv isheemiline atakk).

OTeadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus arteriaalse trombemboolia tekkeks, nt hüperhomotsüsteineemia ja fosfolipiidivastased antikehad (kardiolipiinivastased antikehad, luupusantikoagulant).

OVarem esinenud koldeliste neuroloogiliste sümptomitega migreen.

OSuur risk arteriaalse trombemboolia tekkeks mitme riskifaktori esinemise tõttu (vt lõik 4.4) või kui esineb üks tõsine riskifaktor näiteks:

•vaskulaarsete sümptomitega suhkurtõbi;

•raske hüpertensioon;

•raske düslipoproteineemia.

−Käesolev või varem põetud raske maksahaigus, kuni maksafunktsiooni näitajate normaliseerumiseni.

−Raske neerupuudulikkus või äge neerukahjustus.

−Käesolev või varem põetud maksakasvaja (hea- või pahaloomuline).

−Teadaolevad või kahtlustatavad suguhormoonsõltuvad pahaloomulised seisundid (nt suguelundites või rinnanäärmetes).

−Diagnoosimata vaginaalne verejooks.

−Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

−Marionelle samaaegne kasutamine koos ombitasviiri/ paritapreviiri/ ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused

•Mis tahes allpool nimetatud seisundi või riskifaktori esinemisel tuleb Marionelle sobivust arutada koos naisega.

•Naisele tuleb öelda, et nimetatud seisundite või riskifaktorite ägenemisel või esmakordsel ilmnemisel tuleb pöörduda oma arsti poole, et teha kindlaks, kas Marionelle kasutamine tuleb katkestada.

•Teadaoleva või kahtlustatava VTE või ATE korral tuleb KHK-de kasutamine lõpetada. Antikoagulant-ravi (kumariinid) teratogeense toime tõttu tuleb antikoagulant-ravi alustamisel kasutada mõnda teist usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.

Venoosse trombemboolia (VTE) risk

Mis tahes kombineeritud hormonaalse kontratseptiivi (KHK) kasutamine suurendab venoosse trombemboolia (VTE) tekkeriski võrreldes mittekasutamisega. Levonorgestreeli, norgestimaati või noretisterooni sisaldavad ravimid on väikseima VTE tekkeriskiga. Teistel ravimitel, nt Marionelle, võib VTE risk olla kuni kaks korda suurem. Otsus mis tahes ravimi kasutamise kohta, mis ei ole väikseima VTE tekkeriskiga, tuleb teha alles pärast naisega nõu pidamist, veendumaks, et ta mõistab Marionelle kasutamisega seotud VTE tekkeriski; seda, kuidas tema olemasolevad riskifaktorid seda riski mõjutavad ja et tema VTE tekkerisk on kõige suurem esimesel kasutamisaastal. On olemas ka mõned tõendid selle kohta, et VTE risk suureneb ka KHK-de uuesti võtma hakkamisel pärast 4 nädalast või pikemat pausi.

Naistel, kes ei kasuta KHK-d ja ei ole rasedad, tekib VTE ühe aasta jooksul ligikaudu kahel naisel 10 000- st. Sõltuvalt olemasolevatest riskifaktoritest (vt allpool), võib see risk olla individuaalselt ka palju suurem.

1. Hinnanguliselt1 tekib VTE ühe aasta jooksul 9…12 naisel 10 000-st, kes kasutavad drospirenooni sisaldavaid KHK-sid; levonorgestreeli sisaldavate KHK-de kasutajate seas on vastav näitaja ligikaudu kuus juhtu.

VTE juhtude arv aastas on mõlemal juhul väiksem, kui VTE eeldatav esinemissagedus raseduse ajal või sünnitusjärgsel perioodil.

VTE võib 1…2% juhtudest lõppeda surmaga.

1. Need juhud määratleti epidemioloogilise uuringu kõikide andmete alusel, kasutades erinevate ravimite suhtelisi riske võrrelduna levonorgestreeli sisaldavate KHK-dega.
2. Levonorgestreeli sisaldavate KHK-de kasutajate suhteline risk 10 000 naiseaasta kohta on vahemikus 5...7 võrrelduna näitajaga ligikaudu 2,3…3,6 mittekasutajatel.

VTE juhtude arv 10 000 naise kohta ühes aastas

VTEjuhtude arv

Väga harva on KHK-de kasutajatel teatatud tromboosi esinemisest teistes veresoontes, nt maksa, mesenteeriumi, neeru või silma võrkkesta veenides ja arterites.

VTE riskifaktorid

KHK kasutajatel võib venoosse trombemboolia tüsistuste risk märkimisväärselt suureneda naistel, kellel esinevad täiendavad riskifaktorid, eriti, kui neid on mitu (vt tabel).

Marionelle on vastunäidustatud, kui naisel on mitu riskifaktorit, mille tõttu on risk venoosse tromboosi tekkeks suur (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem kui üksikute riskifaktorite summa. Sellisel juhul tuleb arvestada naise VTE koguriskiga. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

Tabel. VTE riskifaktorid

Puudub üksmeel varikoossete veenide ja pindmise tromboflebiidi võimaliku rolli kohta venoosse tromboosi tekkimisel või progresseerumisel.

Arvestada tuleb trombemboolia tekkeriski suurenemist raseduse ajal ja eriti 6 nädala vältel pärast sünnitust (teavet raseduse ja imetamise kohta vt lõigust 4.6).

VTE sümptomid (süvaveenitromboos ja kopsuemboolia)

Sümptomite ilmnemisel tuleb soovitada naistele kohest arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d.

Süvaveenitromboosi sümptomid võivad olla:

−ühepoolne jala ja/või jalalaba paistetus või paistetus piki jalaveeni;

−valu või tundlikkus jalas, mis võib tunda anda ainult seistes või kõndides;

−haige jala kõrgem temperatuur, jalanaha punetus või värvimuutus. Kopsuemboolia sümptomid võivad olla:

−äkki tekkinud ebaselge põhjusega õhupuudus või kiire hingamine;

−äkki tekkinud köha, millega võib kaasneda veriköha;

−terav valu rindkeres;

−tugev peapööritus või pearinglus;

−kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Mõned nendest sümptomitest (nt õhupuudus, köha) on mittespetsiifilised ja neid võidakse ekslikult tõlgendada tavalisemate või vähemtõsiste haigustena (nt hingamisteede nakkused).

Veresoone sulgusele viitavad teised nähud võivad olla jäseme äkiline valu, paistetus ja kergelt sinine värvus.

Kui veresoone sulgus tekib silmas, võivad sümptomid varieeruda valutust hägustunud nägemisest kuni nägemiskaotuseni. Mõnikord võib nägemiskaotus tekkida peaaegu kohe.

Arteriaalse trombemboolia (ATE) risk

Epidemioloogilised uuringud on seostanud KHK-de kasutamist arteriaalse trombemboolia (müokardiinfarkt) või tserebrovaskulaarse haiguse (nt mööduv isheemiline atakk, insult) suurema tekkeriskiga. Arteriaalne trombemboolia võib lõppeda surmaga.

ATE riskifaktorid

Riskifaktoritega KHK-de kasutajatel suureneb arteriaalse trombemboolia tüsistuste või tserebrovaskulaarse haiguse risk veelgi (vt tabel). Marionelle on vastunäidustatud, kui naisel on üks tõsine või mitu ATE riskifaktorit, mille tõttu on tal suur risk arteriaalse tromboosi tekkeks (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem, kui üksikute riskifaktorite summa. Sellisel juhul tuleb arvestada ATE koguriski naisele. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

Tabel. ATE riskifaktorid

ATE sümptomid

Sümptomite ilmnemisel tuleb naistele soovitada kohest arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d.

Tserebrovaskulaarse haiguse sümptomid võivad olla:

−äkki tekkinud tuimus või nõrkus näos, käsivarres või jalas, eriti ühel kehapoolel;

−äkki tekkinud kõndimisraskus, pearinglus, tasakaalu- või koordinatsioonihäired;

−äkki tekkinud segasusseisund, rääkimis- või mõistmisraskus;

−äkki tekkinud nägemishäire ühes või mõlemas silmas;

−äkki tekkinud, tugev või pikaajaline teadmata põhjusega peavalu;

−teadvusekaotus või minestamine krampidega või ilma.

Ajutised sümptomid viitavad mööduvale isheemilisele atakile (transient ischaemic attack, TIA). Müokardiinfarkti sümptomid võivad olla:

−valu, ebamugavustunne, survetunne, raskustunne, pigistus- või täistunne rindkeres, käsivarres või rinnaku all;

−ebamugavustunne, mis kiirgub selga, lõuga, kõripiirkonda, käsivarde, kõhtu;

−täistunne, seedehäired või lämbumistunne;

−higistamine, iiveldus, oksendamine või pearinglus;

−äärmine nõrkus, ärevus või õhupuudus;

−kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Kasvajad

Mõningad epidemioloogilised uuringud on näidanud emakakaelavähi tekkeriski suurenemist KSK-de pikaajaliste (> 5 aastat) kasutajate seas, kuid säilinud on lahkarvamused selles osas, millises ulatuses on vastavad leiud seostatavad seksuaalkäitumise segavate mõjude ja muude tegurite, näiteks inimese papilloomiviirusega (HPV).

54 epidemioloogilise uuringu metaanalüüs näitas diagnoositud rinnanäärmevähi esinemise suhtelise tekkeriski vähest suurenemist (RR = 1,24) KSK-de kasutajate hulgas. Lisarisk kaob järk-järgult 10 aasta jooksul pärast KSK-de kasutamise lõpetamist. Kuna rinnavähki esineb alla 40-aastaste naiste seas harva, siis on praegustel ja hiljutistel KSK-de kasutajatel diagnoositud rinnavähijuhtumite arv võrreldes rinnavähi üldise esinemissagedusega väike. Uuringud ei anna teavet põhjusliku seose kohta. Suurenenud risk võib olla põhjustatud rinnavähi varasemast diagnoosimisest KSK-de kasutajatel, KSK-de bioloogilisest toimest või nende mõlema koostoimest. Kunagi KSK-sid kasutanud naistel on diagnoositud rinnavähi juhtumid üldjuhul kliiniliselt varasemas arengustaadiumis kui naistel, kes KSK-sid kunagi kasutanud pole.

Harvadel juhtudel on KSK-de kasutajatel täheldatud healoomulisi, veelgi harvem pahaloomulisi maksakasvajaid. Üksikutel juhtudel on need kasvajad põhjustanud eluohtliku verejooksu kõhuõõnde. Maksakasvajat tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt arvesse võtta juhtudel, kui KSK-sid kasutavatel naistel täheldatakse ägedat valu ülakõhus, maksa suurenemist või kõhuõõnesisese verejooksu tunnuseid.

Suurema annusega KSK-de (50 mikrogrammi etünüülöstradiooli) kasutamisel väheneb endomeetriumi- ja munasarjavähi tekkerisk. Väiksema annusega KSK-de kohta on vastav seaduspärasus seni veel tõendamata.

Muud seisundid

Marionelles sisalduv progestiin on kaaliumi säästvate omadustega aldosterooni antagonist. Enamikul juhtudest ei esine kaaliumisisalduse suurenemist. Siiski esines ühes kliinilises uuringus drospirenooni manustamisel mõnedel kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes samal ajal kasutasid kaaliumi säästvaid ravimeid, kerge, kuigi mitte märkimisväärne seerumi kaaliumisisalduse suurenemine. Seetõttu soovitatakse neerukahjustusega patsientidel, kellel seerumi kaaliumisisalduse on enne ravi alustamist normi ülemisel piiril, kontrollida seerumi kaaliumisisaldust esimese ravitsükli ajal, seda eriti samaaegsel kaaliumi säästvate ravimite kasutamisel. Vt ka lõik 4.5.

KSK-sid kasutades peavad naised, kes kannatavad hüpertriglütserideemia all või kellel suguvõsas seda on esinenud, arvestama tavapärasest suurema pankreatiidi ohuga.

Ehkki paljudel KSK-sid kasutavatel naistel on täheldatud vererõhu vähest tõusu, on kliiniliselt märkimisväärset vererõhu tõusu esinenud harva. Vaid nendel harvadel juhtudel on KSK-de kasutamise viivitamatu katkestamine põhjendatud. Kui KSK-de kasutamise ajal juba varasemast teadaolev hüpertooniatõbi ja püsivalt kõrge vererõhk või vererõhu oluline tõus ei allu piisaval määral hüpertooniatõve vastasele ravile, tuleb KSK-de kasutamine lõpetada. Vajadusel võib KSK-de kasutamist jätkata, kui vererõhu väärtused normaliseeruvad hüpertensioonivastase raviga.

Järgnevate seisundite ilmnemist või ägenemist on seostatud nii raseduse kui ka KSK-de kasutamisega, kuid tõendus seose kohta KSK-de kasutamisega ei ole lõplik: kolestaasiga seotud ikterus ja/või sügelus; sapikivide teke; porfüüria; süsteemne erütematoosluupus; hemolüütilis-ureemiline sündroom; Sydenhami korea; gestatsiooniherpes; otoskleroosiga seotud kuulmise halvenemine.

Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid angioödeemi sümptomeid esile kutsuda või raskendada.

Ägedate või krooniliste maksafunktsiooni häirete korral võib vajalik olla KSK-de kasutamise katkestamine kuni maksafunktsiooni näitajate normaliseerumiseni. Raseduse või varasema suguhormoonide kasutamise ajal esinenud kolestaatilise ikteruse ja/või kolestaasiga seotud sügeluse kordumise puhul tuleb KSK-de kasutamine lõpetada.

Kuigi KSK-d võivad mõjutada perifeerset insuliiniresistentsust ja glükoositaluvust, puudub tõendusmaterjal ravirežiimi muutmise vajaduse kohta diabeetikutel, kes kasutavad väikse-annuselisi KSK- sid (sisaldavad < 0,05 mg etünüülöstradiooli). Siiski on vajalik KSK-sid kasutava diabeetiku hoolikas jälgimine, eelkõige KSK-de kasutamise varases staadiumis.

KSK-de kasutamise ajal on esinenud endogeense depressiooni, epilepsia, Crohni tõve ja haavandilise koliidi ägenemist.

Aeg-ajalt on võimalikud kloasmid, eelkõige neil naistel, kellel on esinenud rasedusaegseid kloasme. Naistel, kellel on teadaolev soodumus kloasmide tekkeks, tuleb KSK-de manustamise ajal hoiduda otsese päikesevalguse ja ultraviolettkiirguse eest.

Iga roosa tablett sisaldab 44 mg laktoosi tableti kohta ja iga valge tablett sisaldab 89,5 mg laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire ja kes on laktoosivabal dieedil, peavad seda kogust arvesse võtma.

Meditsiiniline läbivaatus/nõustamine

Enne Marionelle kasutamise alustamist või taasalustamist tuleb võtta täielik meditsiiniline anamnees (sh. perekonnaanamnees) ja välistada rasedus. Tuleb mõõta vererõhku ja teostada füüsiline läbivaatus lähtudes vastunäidustustest (vt lõik 4.3) ja hoiatustest (vt lõik 4.4). Oluline on juhtida naise tähelepanu venoosse ja arteriaalse tromboosiga seotud teabele, sh Marionelle riskile võrreldes teiste KHK-dega, VTE ja ATE sümptomitele, teadaolevatele riskifaktoritele ja sellele, mida teha tromboosikahtluse korral.

Naisele tuleb rõhutada ravimi pakendi infolehe tähelepaneliku lugemise vajadust ja seal antud soovituste järgimist. Uuringute sagedus ja olemus peavad põhinema kehtivatel ravijuhistel ning neid tuleb kohandada igale naisele eraldi.

Naistele tuleb selgitada, et hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ei kaitse HIV-nakkuste (AIDS) ega teise sugulisel teel levivate haiguste eest.

ALAT aktiivsuse suurenemine

Kliinilistes uuringutes C-hepatiidi viirusinfektsiooni ombitasviiri/ paritapreviiri/ ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega koos ribaviriiniga või ilma ravitud patsientidel esines transaminaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemist rohkem kui viis korda üle normvahemiku ülempiiri oluliselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, näiteks kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK) (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Vähenenud efektiivsus

KSK-de toime võib väheneda nt seoses võtmata jäänud tablettidega (vt lõik 4.2), seedetrakti häirete (vt lõik 4.2) või koosmanustatavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Vähenenud kontroll menstruaaltsükli üle

Kõigi KSK-de korral võib ette tulla ebaregulaarset veritsust (määrivat või nn läbimurdeverejooksu), eelkõige esimeste kasutuskuude vältel. Seetõttu saab ebaregulaarset veritsust hinnata alles pärast ravimiga kohanemist, milleks kulub ligikaudu kolm tsüklit.

Kui veritsused jäävad ebaregulaarseteks või muutuvad ebaregulaarseteks pärast eelnevalt regulaarseid tsükleid, tuleb kaaluda mittehormonaalseid põhjuseid ja rakendada adekvaatseid diagnostilisi meetmeid maliigsuse või raseduse välistamiseks. Kõne alla tuleb ka küretaaž.

Mõnel naisel ei pruugi platseebotablettide perioodil veritsust tekkida. Kui naine on võtnud KSK-sid vastavalt lõigus 4.2 esitatud juhistele, on rasedus ebatõenäoline. Kui aga enne esimest ärajäänud veritsust ei ole KSK-sid võetud vastavalt juhistele või on ära jäänud kaks veritsust, tuleb enne KSK-de võtmise jätkamist välistada raseduse võimalus.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Märkus: Võimalike koostoimete tuvastamiseks tuleb tutvuda samaaegselt manustatavate ravimite omaduste kokkuvõtetega.

•Teiste ravimite mõju Marionellele

Koostoimed võivad tekkida ravimitega, mis indutseerivad mikrosomaalseid ensüüme, mille tulemusena võib kiireneda suguhormoonide kliirens ja tekkida tsüklivälised verejooksud ja/või väheneda rasestumisvastane toime.

Kuidas toimida

Ensüümide induktsioon on märgatav juba mõnepäevase ravi järel. Maksimaalne ensüümide induktsioon ilmneb tavaliselt mõne nädala jooksul. Pärast ravikuuri lõppu võib ensüümide induktsioon püsida kuni 4 nädalat.

Lühiajaline ravi

Naised, kes võtavad samaaegselt ensüüme indutseerivaid ravimeid, peavad lisaks KSK’le kasutama ajutiselt ka barjäärimeetodit või mõnda muud rasestumisvastast meetodit. Barjäärimeetodit tuleb kasutada ravimite koosmanustamise vältel ning 28 päeva pärast ravi lõpetamist. Kui ravimi võtmise aeg kestab ka pärast toimeainet sisaldavate tablettide lõppemist KSK pakendist, tuleb platseebotabletid ära visata ja alustada kohe uue KSK pakendiga.

Pikaajaline ravi

Kui naine saab pikaajalist ravi maksaensüüme indutseerivate toimeainetega, on soovitatav kasutada mõnda teist usaldusväärset, mittehormonaalset kontratseptsiooni meetodit.

Kirjanduse andmetel on esinenud järgnevaid koostoimeid.

KSK’de kliirensit suurendavad ained (ensüümide induktsiooni tagajärjel väheneb KSK’de efektiivsus), nt: barbituraadid, bosentaan, karbamasepiin, fenütoiin, primidoon, rifampitsiin ja HIV-ravimid ritonaviir, nevirapiin ning efavirens, võimalik, et ka felbamaat, griseofulviin, okskarbasepiin, topiramaat ning naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad ravimid.

Ained, millel on erinevad toimed KSK’de kliirensile:

KSK’dega koosmanustamisel võivad mitmed HIV-proteaasi inhibiitorite ja mitte-nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite kombinatsioonid (sh kombinatsioonid HCV-inhibiitoritega) suurendada või vähendada östrogeeni või progestiinide plasmakontsentratsioone. Nende muutuste kogumõju võib mõnel juhul olla kliiniliselt oluline.

Seetõttu tuleb võimalike koostoimete ja kaasuvate soovituste väljaselgitamiseks lugeda samaaegselt manustatavate HIV/HCV-ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid. Kahtluse korral tuleb proteaasi inhibiitoreid või mittenukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid võtval naisel kasutada lisaks barjäärimeetodit.

KSK-de kliirensit vähendavad ained (ensüümi inhibiitorid)

Ensüümide inhibiitorite kasutamisel esinevate võimalike koostoimete kliiniline tähtsus on teadmata.

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine võib suurendada östrogeeni, progestiini või nende mõlema plasmakontsentratsioone.

1. Drospirenooni (3 mg ööpäevas) ja etünüülöstradiooli (0,02 mg ööpäevas) kombinatsiooniga läbi viidud mitmeannuselises uuringus suurendas samaaegne tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli 10-päevane manustamine drospirenooni ja etünüülöstradiooli plasmakontsenytratsioone (AUC0–24 H) vastavalt 2,7 ja 1,4 korda.

Etorikoksiibi annuses 60…120 mg ööpäevas manustamisel koos kombineeritud hormonaalse kontratseptiiviga, mis sisaldas 0,035 mg etünüülöstradiooli, suurenes etünüülöstradiooli plasmakontsentratsioon vastavalt 1,4…1,6 korda.

•Marionelle mõju teistele ravimitele

KSK’d võivad mõjutada teatud muude toimeainete metabolismi. Kontsentratsioonid plasmas ja kudedes võivad vastavalt kas suureneda (nt tsüklosporiin) või väheneda (nt lamotrigiin).

Vastavalt in vivo koostoimete uuringutele naissoost vabatahtlikel, kes kasutasid markersubstraadina omeprasooli, simvastatiini või midasolaami, on vähetõenäoline, et drospirenoon (annuses 3 mg) mõjutaks kliiniliselt olulisel määral teiste tsütokroom P450 vahendusel metaboliseeruvate toimeainete metabolismi.

Kliinilised andmed näitavad, et etünüülöstradiool inhibeerib CYP1A2 substraatide kliirensit, põhjustades nende plasmakontsentratsiooni vähest (nt teofülliini) või mõõdukat (nt tisanidiini) suurenemist.

•Muud koostoimed

Neerupuudulikkuseta patsientidel ei ilmnenud drospirenooni ja AKE-inhibiitorite või MSPVA’de samaaegsel kasutamisel märkimisväärset toimet seerumi kaaliumisisaldusele. Sellele vaatamata pole Marionelle samaaegset kasutamist koos aldosterooni antagonistide või kaaliumi säästvate diureetikumidega uuritud. Antud juhul tuleb seerumi kaaliumisisaldust kontrollida esimese ravitsükli ajal. Vt ka lõik 4.4.

Farmakodünaamilised koostoimed

Samaaegne kasutamine koos ombitasviiri /paritapreviiri/ ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega koos ribaviriiniga või ilma võib suurendada maksaensüümi ALAT aktiivsust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Seetõttu peavad Marionelle kasutajad enne nimetatud kombinatsioonravi alustamist üle minema alternatiivsele rasestumisvastasele meetodile (nt ainult progestageeni sisaldav pkontratseptiiv või mittehormonaalne vahend). Marionelle kasutamist võib uuesti alustada kaks nädalat pärast nimetatud kombinatsioonravi lõpetamist.

•Laboratoorsed analüüsid

Rasestumisvastaste steroidide kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete analüüside tulemusi, sh maksa-, kilpnäärme-, neerupealise ja neerufunktsiooni biokeemilisi parameetreid, (transport)valkude plasmasisaldust, nt kortikosteroide siduv globuliin ning lipiidide/lipoproteiinide fraktsioonid, süsivesikute metabolismi ja koagulatsiooni ning fibrinolüüsi parameetreid. Muutused jäävad üldjuhul laboratoorsete analüüside normipiiridesse. Drospirenoon suurendab plasma reniini aktiivsust ja plasma aldosteroonisisaldust tänu oma kergele antimineralokortikoidsele toimele.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Marionelle kasutamine ei ole näidustatud raseduse ajal.

Kui naine rasestub Marionelle kasutamise ajal, tuleb ravimi manustamine viivitamatult lõpetada. Ulatuslikud epidemioloogilised uuringud ei ole näidanud sünnidefektide riski suurenemist lastel, kelle emad kasutasid KSK-sid enne rasedust, ega teratogeenset toimet juhul, kui KSK-sid oli teadmatult kasutatud raseduse ajal.

Loomkatsetes on tiinuse ja imetamise ajal esinenud soovimatuid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3). Nende loomkatsete andmete põhjal ei saa välistada toimeainete hormonaalsest aktiivsusest põhjustatud soovimatuid toimeid. Üldised kogemused KSK-de kasutamisega raseduse ajal ei ole siiski tõendanud tegelikku kahjulikku toimet inimestele.

Saadaolevad andmed drospirenooni/etünüülöstradiooli kasutamise kohta raseduse ajal on väga piiratud ega võimalda teha järeldusi Marionelle kahjulike toimete kohta rasedusele, loote või vastsündinu tervisele. Hetkeseisuga puuduvad vastavad epidemioloogilised andmed.

Sünnitusjärgsel perioodil tuleb arvesse võtta suurenenud VTE riski, kui taas alustatakse Marionelle kasutamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine

KSK-d võivad imetamist mõjutada, sest nende toimel võib väheneda rinnapiima hulk ja muutuda selle koostis. Seetõttu pole KSK-de kasutamine enne lapse täielikku rinnapiimast võõrutamist üldjuhul soovitatav. Väike kogus rasestumisvastaseid steroide ja/või nende metaboliite võib jõuda KSK-de kasutamise ajal rinnapiima. Need kogused võivad last mõjutada.

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. KSK-de kasutajatel ei ole täheldatud mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

Kõrvaltoimed

KSK-de tõsised kõrvaltoimed on loetletud ka lõigus 4.4.

Marionelle kasutamise ajal on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest:

Alljärgnevas tabelis on kõrvaltoimed esitatud MedDRA organsüsteemi klasside (MedDRA SOC) järgi. Esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel.

Kasutatud on kõige sobivamat MedDRA terminit konkreetse kõrvaltoime, selle sünonüümide ja seotud seisundite kirjeldamiseks.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

KHK-sid kasutavatel naistel on täheldatud suuremat riski arteriaalsete ning venoossete trombootiliste ja trombembooliliste seisundite, sh müokardiinfarkti, insuldi, mööduva isheemilise ataki, venoosse tromboosi ja kopsuemboolia tekkeks. Neid seisundeid on põhjalikumalt kirjeldatud lõigus 4.4.

KSK-sid kasutavatel naistel on esinenud järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid, mida käsitletakse lõigus 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“:

• venoossed trombemboolilised häired;
• arteriaalsed trombemboolilised häired;
• hüpertensioon;
• maksakasvajad;
• teatud seisundite ilmnemine või ägenemine, mille korral seost KSKde kasutamisega ei ole lõplikult tõestatud: Crohni tõbi, haavandiline koliit, epilepsia, emakamüoomid, porfüüria, süsteemne erütematoosluupus, herpes gestationis, Sydenhami korea, hemolüütilisureemiline sündroom, kolestaatiline ikterus;
• kloasmid;
• ägedate või krooniliste maksafunktsiooni häirete ilmnemisel võib olla vajalik KSKde kasutamise katkestamise kuni maksafunktsiooni näitajate normaliseerumiseni;
• päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid angioödeemi sümptomeid esile kutsuda või raskendada.

Suukaudsete kontratseptiivide kasutajate seas diagnoositakse rinnavähki pisut rohkem. Kuivõrd rinnavähki esineb alla 40-aastaste naiste seas harva, on rinnavähijuhtude arvu suurenemine vähene võrreldes rinnavähi üldise esinemissagedusega. Põhjuslikku seost KSK-de kasutamisega pole teada. Lisateabe saamiseks vt lõigud 4.3 ja 4.4.

Koostoimed

Suukaudsete kontratseptiivide ja teiste ravimite (ensüümide indutseerijad) koostoimete tulemusena võib tekkida tsükliväliseid verejookse ja/või väheneda rasestumisvastane toime (vt lõik 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Seni puudub kogemus Marionelle üleannustamise kohta. Tulenevalt kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega seotud üldistest kogemustest on üleannustamise võimalikeks sümptomiteks iiveldus,

oksendamine ja (noorte neidude korral) vähene tupekaudne veritsus. Antidoodid puuduvad, edasine ravi on sümptomaatiline.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: gestageenide ja östrogeenide fikseeritud kombinatsioonid. ATC kood: G03AA12

Meetodi ebaõnnestumise Pearli indeks: 0,11 (ülemine kahepoolne 95 % usalduspiir: 0,60). Üldine Pearli indeks (meetodi viga + patsiendi viga): 0,31 (ülemine kahepoolne 95 % usalduspiir: 0,91)

Marionelle rasestumisvastane toime põhineb erinevate tegurite koosmõjul, millest tähtsaimateks on ovulatsiooni pärssimine ja endomeetriumi muutused.

Marionelle on kombineeritud suukaudne kontratseptiiv, mis sisaldab etünüülöstradiooli ja progestageeni drospirenoon. Terapeutiliste annuste korral on drospirenoonil ka antiandrogeensed ja kerged anti- mineralokortikoidsed omadused. Drospirenoonil puudub östrogeenne, glükokortikoidne ja anti- glükokortikoidne aktiivsus. Sellest tulenevalt sarnaneb drospirenooni farmakoloogiline profiil suuresti loodusliku progesterooni omaga.

Kliiniliste uuringute tulemused viitavad, et etünüülöstradiool/drospirenoon kerged antimineralokortikoidsed omadused põhjustavad kergeid antimineralokortikoidseid toimeid.

Farmakokineetilised omadused

Drospirenoon

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub drospirenoon kiiresti ja peaaegu täielikult. Toimeaine maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis (ligikaudu 38 ng/ml) saavutatakse preparaadi ühekordse manustamise järel ligikaudu 1…2 tunniga. Biosaadavus on vahemikus 76...85 %. Toidu samaaegne manustamine ei mõjuta drospirenooni biosaadavust.

Jaotumine

Suukaudse manustamise järgselt väheneb drospirenooni sisaldus seerumis lõpliku poolväärtusajaga 31 tundi. Drospirenoon seondub seerumi albumiiniga; see ei seondu suguhormooni siduva globuliini (ingl sex hormone binding globulin, SHBG) ega kortikoidi siduva globuliiniga (ingl corticoid binding globulin,

CBG). Vaid 3...5% toimeaine kogu seerumi kontsentratsioonist esineb vaba steroidina. Etünüülöstradioolist põhjustatud SHBG tõus ei mõjuta drospirenooni seondumist seerumi valguga. Drospirenooni keskmine näiv jaotusruumala on 3,7 ±1,2 l/kg.

Biotransformatsioon

Suukaudse manustamise järel metaboliseerub drospirenoon ulatuslikult. Põhilised metaboliidid plasmas on drospirenooni laktoonringi avanemisel tekkiv happevorm ja 4,5-dihüdro-drospirenoon-3-sulfaat, mis tekib redutseerimise ja sellele järgneva sulfaatimise tulemusena. Drospirenoon läbib ka CYP3A4 katalüüsitava oksüdatiivse metabolismi.

In vitro on drospirenoon võimeline nõrgalt kuni mõõdukalt inhibeerima tsütokroom P450 ensüüme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4.

Eritumine

Drospirenooni metaboolne kliirens seerumis on 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Ainult tühine kogus drospirenooni eritub muutumatul kujul. Drospirenooni metaboliidid erituvad rooja ja uriiniga vahekorras ligikaudu 1:2 kuni 1:4. Metaboliitide eritumise poolestusaeg uriini ja roojaga on ligikaudu 40 tundi.

Tasakaalukontsentratsioonid

Ravitsükli ajal saavutatakse drospirenooni maksimaalsed püsikontsentratsioonid seerumis (ligikaudu 70 ng/ml) ligikaudu 8-päevase ravi järel. Lõpliku poolvväärtusaja ning annustamisintervalli vahelisest suhtarvust tingituna suureneb drospirenooni sisaldus seerumis ligikaudu 3 korda.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kergekujulise neerukahjustusega naistel (kreatiniini kliirens CLCR 50...80 ml/min) olid drospirenooni püsikontsentratsioonid seerumis võrreldavad normaalse neerufunktsiooniga naiste omadega. Mõõduka neerukahjustusega naistel (CLCR 30...50 ml/min) oli drospirenooni sisaldus seerumis normaalse neerutalitlusega naiste omaga võrreldes keskmiselt 37% võrra suurem. Samuti oli ravi drospirenooniga kerge ja mõõduka neerukahjustusega naiste jaoks hästi talutav. Ravi drospirenooniga ei avaldanud seerumi kaaliumi kontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju.

Maksakahjustus

Normaalse maksafunktsiooniga isikutega võrreldes vähenes üksikannusega uuringus osalevate mõõduka maksakahjustusega vabatahtlikel kliirens (CL/F) suukaudsel manustamisel ligikaudu 50% võrra. Mõõduka maksakahjustusega vabatahtlikel täheldatud drospirenooni kliirensi vähenemine ei põhjustanud nähtavaid erinevusi seerumi kaaliumikontsentratsioonides. Isegi diabeedi ja samaaegse spironolaktoonravi korral (need kaks tegurit võivad soodustada hüperkaleemia teket) ei täheldatud seerumi kaaliumikontsentratsioonide tõusu üle normi ülemise piiri. Sellest võib järeldada, et kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsiendid taluvad drospirenooni hästi.

Etnilised rühmad

Kliiniliselt olulisi erinevusi drospirenooni või etünüülöstradiooli farmakokineetikas mongoliidsesse ja europiidsesse rassi kuuluvate naiste vahel ei ole täheldatud.

Etünüülöstradiool

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub etünüülöstradiool kiirelt ja täielikult. Pärast ühekordset suukaudset manustamist saavutatakse 1...2 tunniga maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 33 pg/ml. Presüsteemse konjugatsiooni ja esmase metabolismi tulemusena on absoluutne biosaadavus ligikaudu 60%. Koos toiduga manustamisel vähenes etünüülestradiooli biosaadavus ligikaudu 25%-l uuringus osalejatest, samas kui ülejäänutel vastavaid muutusi ei täheldatud.

Jaotumine

Seerumi etünüülöstradioolisisaldus väheneb kahefaasiliselt, lõplikku dispositsioonifaasi iseloomustab ligikaudu 24-tunnine poolväärtusaeg. Etünüülöstradiool seondub suures ulatuses, kuid mittespetsiifiliselt seerumi albumiiniga (ligikaudu 98,5%) ja kutsub esile SHBG ning kortikoide siduva globuliini (CBG) kontsentratsioonide tõusu seerumis. Tuvastatud näiv jaotusruumala on ligikaudu 5 l/kg.

Biotransformatsioon

Soolestikus ja maksas toimub ulatuslik etünüülöstradiooli esmane metabolism. Etünüülöstradiool metaboliseeritakse peamiselt aromaatse hüdroksüülimise teel, samas moodustub hulgaliselt hüdroksüülitud ja metüülitud metaboliite, mis esinevad nii vabade metaboliitide kui ka glükuroniidide ning sulfaatide konjugaatidena. Etünüülöstradiooli metaboolne kliirens on ligikaudu 5 ml/min/kg.

In vitro on etinüülöstradiool CYP2C19, CYP1A1 ja CYP1A2 pöörduv inhibiitor, aga ka mehhanismipõhine CYP3A4/5, CYP2C8 ja CYP2J2 inhibiitor.

Eritumine

Etünüülöstradiool ei eritu olulisel määral muutumatul kujul. Etünüülöstradiooli metaboliidid erituvad uriini/sapi kaudu vahekorras 4:6. Metaboliitide eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 1 päev.

Tasakaalukontsentratsioonid

Püsikontsentratsioon saavutatakse ravitsükli teisel poolel ja etünüülöstradiooli sisaldus seerumis suureneb ligikaudu 2,0 kuni 2,3 korda.

Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes piirdusid drospirenooni ja etünüülöstradiooli toimed tuntud farmakoloogiliste toimetega. Reproduktiivtoksilisuse uuringud loomadel näitasid embrüotoksilist ja fetotoksilist toimet, mida peetakse liigispetsiifiliseks. Etünüülöstradiool/drospirenoon kliinilistest annustest suuremate annuste manustamisel täheldati toimet seksuaalsele diferentseerumisele roti lootel, kuid mitte ahvi lootel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Toimeaineid sisaldavad tabletid (roosad tabletid)

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Eelželatiniseeritud (maisi)tärklis

Povidoon

Naatriumkroskarmelloos

Polüsorbaat 80

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Must raudoksiid (E172)

Platseebotabletid (valged tabletid)

Tableti sisu Veevaba laktoos Povidoon Magneesiumstearaat

Tableti kate

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend läbisurutavast alumiiniumfooliumist ja PVC/PVDC kilest.

Pakendi suurused:

1 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti (21 toimeaineid sisaldavat tabletti ja 7 platseebotabletti) 2 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti (21 toimeaineid sisaldavat tabletti ja 7 platseebotabletti) 3 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti (21 toimeaineid sisaldavat tabletti ja 7 platseebotabletti) 6 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti (21 toimeaineid sisaldavat tabletti ja 7 platseebotabletti) 13 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti (21 toimeaineid sisaldavat tabletti ja 7 platseebotabletti)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.11.2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2018