Methotrexate accord - infusioonilahuse kontsentraat (100mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: L01BA01
Toimeaine: metotreksaat
Tootja: Accord Healthcare Limited

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Methotrexate Accord 100 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 100 mg metotreksaati.

5 ml lahust sisaldab 500 mg metotreksaati.

10 ml lahust sisaldab 1000 mg metotreksaati.

50 ml lahust sisaldab 5000 mg metotreksaati.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks ml sisaldab 10,60 mg (0,461 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge kollane lahus, mille pH on 7,0 kuni 9,0.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Age lümfoidne leukeemia, mitte-Hodgkini lümfoomid, osteosarkoom, rinnanäärmevähi adjuvantravi, kaugelearenenud rinnanäärmevähk, metastaseerunud või retsidiveerunud pea- ja kaelapiirkonna vähk, koorionkartsinoom ja teised trofoblasti pahaloomulised kasvajad, kaugelearenenud kusepõie vähk.

Annustamine ja manustamisviis

HOIATUSED

Annus peab olema täpselt reguleeritud sõltuvalt kehapindalast, juhul kui metotreksaati kasutatakse pahaloomuliste haiguste raviks.

Metotreksaadi vale annustamine võib põhjustada tõsiseid, sh surmaga lõppevaid kõrvaltoimeid. Tervishoiutöötajaid ja patsiente tuleb täpselt teavitada toksilistest toimetest.

Methotrexate Accord 100 mg/ml on hüpertooniline ja ei sobi intratekaalseks manustamiseks.

Manustamisviis

Ravi metotreksaadiga võib alustada tsütostaatilises ravis märkimisväärselt kogenud arst või see peab toimuma temaga konsulteerides.

  1. Metotreksaati võib manustada intramuskulaarselt, intravenoosselt või intraarteriaalselt. Methotrexate Accord 100 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat on hüpertooniline ja ei sobi intratekaalseks manustamiseks. Annus arvutatakse tavaliselt m2 kehapinna või kehakaalu kohta. Metotreksaadi

manustamisel üle 100 mg on alati vajalik järgnevalt manustada foliinhapet (vt „Kaltsiumfolinaat- kaitse“).

Metotreksaadi soovituslik manustamine ja annustamine erinevatel näidustustel on väga erinev. Allpool on toodud mõned tavalised annused, mida on kasutatud erinevate näidustuste korral. Ükski neist annustest ei ole standardravi. Metotreksaat-ravi manustamise ning suurte ja väikeste annuste soovitused on erinevad, mistõttu on toodud vaid kõige levinumad juhised. Annustamist, manustamisviisi ja manustamissagedust tuleb vaadata kehtivast ravijuhendist.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

Annustamine

Metotreksaati võib manustada tavalise väikeseannuselise raviskeemina, keskmiseannuselise raviskeemina või suureannuselise raviskeemina.

  1. Tavaline väikeseannuseline raviskeem: 15...50 mg/m2 kehapindala kohta nädalas intravenoosselt või intramuskulaarselt üks või mitu annust. 40...60 mg/m2 kehapinna kohta (pea- ja kaelapiirkonna vähi raviks) üks kord nädalas intravenoosse boolussüstina.
  2. Keskmiseannuseline raviskeem: 100 mg/m2 kuni 1000 mg/m2 kehapindala kohta üksikannusena. Kaugelearenenud lamerakk epiteeli ja kusepõie vähi korral manustada keskmine metotreksaadi annus 100...200 mg/m2 (vt „Kaltsiumfolinaat-kaitse“).
  3. Suureannuseline raviskeem: Mitmete pahaloomuliste haiguste, sealhulgas pahaloomuline lümfoom, äge lümfoidne leukeemia, osteosarkoom ja metastaasidega koorionkartsinoom, raviks võib kasutada annust 1000 mg metotreksaati või rohkem m2 kehapindala kohta manustatuna 24-tunnise ajavahemiku jooksul. Suureannuselise metotreksaat-ravile peab järgnema kaltsiumfolinaat-kaitse (vastavalt kehtivale ravijuhisele, vt „Kaltsiumfolinaat-kaitse“).

Kaltsiumfolinaat-kaitse

Kaltsiumfolinaat-kaitse annustamisskeem sõltub keskmise- või suureannuselise metotreksaat-ravi korral annuse suurusest ja manustamisviisist, kaltsiumfolinaat-kaitse annustamisskeem on toodud metotreksaadi ravijuhises. Seetõttu tuleb keskmise- või suureannuselise metotreksaat-ravi korral kaltsiumfolinaadi annustamist ja manustamisviisi vaadata kehtivast ravijuhisest.

Lisaks kaltsiumfolinaadi manustamisele on kaltsiumfolinaat-kaitse olulised osad need meetmed, mis tagavad metotreksaadi kiire eritumise (rohke uriinierituse säilitamine ja uriini leelistamine). Neerufunktsiooni jälgimiseks tuleb igapäevaselt määrata seerumi kreatiniin.

Täiskasvanud

Äge lümfoidne leukeemia (Acute Lymphocytic Leukaemia, ALL)

  1. Ägeda lümfoidse leukeemiaga täiskasvanute raviks manustatakse remissiooni säilitamiseks metotreksaadi väike annus vastavalt kompleksravi juhistele. Metotreksaadi tavaline ühekordne annus jääb vahemikku 20-40 mg/m. ALL säilitusannus on 15-30 mg/m2 üks või kaks korda nädalas.

Teised näited:

•3,3 mg/m2 kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega üks kord päevas 4...6 nädalat.

2,5 mg/kg iga nädal.

  1. •Suureannuseline raviskeem vahemikus 1 kuni 12 mg/m2 (i.v 1...6 tundi) korratuna iga 1...3 nädala järel.
  2. •20 mg/m2 kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega üks kord nädalas.

Rinnavähk

Esmase rinnavähi (positiivsete kaenlaaluste lümfisõlmedega) kombinatsioonravis on kasutatud lisaks radikaalsele mastektoomiale tsüklofosfamiidi, metotreksaadi ja fluorouratsiili tsüklilist kombinatsioonravi. Metotreksaadi annus ravitsükli esimesel ja kaheksandal päeval on 40 mg/m

  1. intravenoosselt. Ravi korratakse 3-nädalaste intervallidega. Kaugelearenenud rinnavähi korral võib metotreksaati manustada tsükliliselt kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega annuses 10...60 mg/m2 intravenoosselt.

Osteosarkoom

  1. Efektiivne on kombineeritud keemiaravi mitme tsütostaatikumiga. Lisaks suureannuselisele metotreksaat-ravile koos kaltsiumfolinaat-kaitsega, doksorubitsiinile ja tsisplatiinile võib manustada kombineeritult bleomütsiini, tsüklofosfamiidi ja daktinomütsiini (BCD). Suureannuselise metotreksaat-ravi annus (8000...12 000 mg/m) manustatakse üks kord nädalas. Kui sellest annusest ei piisa maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks seerumis 10-3 mol/l infusiooni lõpuks, võib järgnevates ravitsüklites annust suurendada kuni 15 g/m. Vajalik on kaltsiumfolinaat-kaitse. Metotreksaati on kasutatud osteosarkoomi metastaatiliste juhtude raviks ka monoteraapiana.

Eakad

Peab kaaluma annuse vähendamist seoses maksa ja neerutalitluse ning folaadivarude ealise langusega.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel tuleb metotreksaati kasutama ettevaatlikult. Annust tuleb kohandada vastavalt kreatiniini kliirensi ja seerumi metotreksaadi kontsentratsioonile:

Kui kreatiniini kliirens (ml/min) on >50, manustada 100% metotreksaadi annus

Kui kreatiniini kliirens (ml/min) on 20...50, manustada 50% metotreksaadi annus

Kui kreatiniini kliirens (ml/min) on <20, metotreksaati ei tohi anda

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Metotreksaadi kasutamisel olulise olemasoleva või varem põetud, eriti alkoholist põhjustatud maksahaigusega patsientidel peab olema väga ettevaatlik või tuleb selle kasutamisest loobuda. Kui bilirubiini näitaja on >5 mg/dl (85,5 µmol/l), on metotreksaat vastunäidustatud. Kui maksaensüümide aktiivsus pidevalt suureneb, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Lapsed

Lastel tuleb metotreksaati kasutada ettevaatusega. Järgida vastavaid kehtivaid ravijuhiseid (vt lõik 4.4).

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

  • Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
  • Raske maksakahjustus (vt lõik 4.2).
  • Alkoholi kuritarvitamine.
  • Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 20 ml/min, vt lõik 4.2).
  • Olemasolevad vere düskraasiad, nt luuüdi hüpoplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või oluline aneemia.
  • Tõsised, ägedad või kroonilised infektsioonid, nt tuberkuloos ja HIV.
  • Suuõõne haavandid ja teadaolev äge seedetrakti haavand.
  • Rasedus ja imetamine (vt ka lõik 4.6).
  • Samaaegne vaktsineerimine elusvaktsiinidega.

Metotreksaadi intravenoosne vale annustamine on põhjustanud surmaga lõppevaid juhtumeid. Eriline ettevaatus on vajalik annuse arvutamisel (vt lõik 4.2).

Tõsiste või fataalsete toksilisusreaktsioonide võimaluse tõttu tohib metotreksaati manustada ainult eluohtlike pahaloomuliste haiguste raviks. On esinenud surmajuhtumeid pahaloomuliste kasvajate ravimisel metotreksaadiga. Arst peab patsienti teavitama raviga kaasuvatest ohtudest ja patsienti tuleb pidevalt arsti poolt jälgida.

Metotreksaat on põhjustanud loote surma ja/või kaasasündinud väärarenguid. Pahaloomuliste haiguste ravi ei soovitata fertiilses eas naistele, juhul kui puudub selge meditsiiniline viide, et ravist saadav oodatav kasu on suurem võimalikest ohtudest (vt lõik 4.6 “Rasedus ja imetamine”). Metotreksaat-ravi mõjutab manustamise ajal spermatogeneesi ja oogeneesi, mis võib vähendada fertiilsust. Need toimed võivad olla pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Tuumorilahustussündroom

Nagu teised tsütotoksilised ained, võib ka metotreksaat põhjustada tuumorilahustussündroomi kiiresti paljuneva kasvajaga patsientidel. Sobiv toetav ravi ja farmakoloogilised meetmed võivad ära hoida või leevendada selliseid komplikatsioone.

Metotreksaat ja MSPVA’d

Metotreksaadi (tavaliselt suureannuseline ravi) ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) samaaegne ravi on põhjustanud ootamatuid raskeid (sh fataalseid) kõrvaltoimeid, nagu luuüdi supressioon, aplastiline aneemia ja seedetraktitoksilisus (vt lõik 4.5).

Samaaegne metotreksaat-ravi ja kiiritusravi võib suurendada pehmete kudede nekroosi ja osteonekroosi ohtu.

Intravenoosse metotreksaadi manustamine võib põhjustada võimaliku fataalse lõpuga ägeda entsefaliidi ja ägeda entsefalopaatia juhte.

Metotreksaat ja pleuraefusioon või astsiit

Metotreksaat eritub aeglaselt vedeliku kogunemiskohast (nt pleuraefusioon, astsiit). Selle tulemus on pikk terminaalne poolväärtusaeg ja ootamatu toksilisus. Patsientidel, kellel esineb märkimisväärne vedeliku kogunemine, tuleb enne ravi alustamist vedelik dreneerida ja soovitav on vereplasmas metotreksaadi sisalduse jälgimine.

Ravi metotreksaadiga tuleb lõpetada, kui esinevad stomatiit, kõhulahtisus, veriokse või must väljaheide, kuna esineb oht hemorraagilise enteriidi või surma tekkeks sooleperforatsiooni või dehüdratsiooni tõttu (vt lõik 4.8).

Foolhappepuudusega seisundid võivad suurendada metotreksaadi toksilisust.

Suureannuselise metotreksaat-ravi korral ei tohi seda lahust segada lahustega, mis sisaldavad säilitusaineid (vt ka lõik 6.6).

Metotreksaadi lahuseid, mis sisaldavad säilitusainena bensüülalkoholi, ei soovitata kasutada imikutel. Imikutel pärast intravenoosse lahuse manustamist, mis sisaldab säilitusainena bensüülalkoholi, on esinenud fataalse lõppega hingeldussündroomi. Sümptomiteks on kiirelt algavad hingamisteede probleemid, hüpotensioon, bradükardia ja kardiovaskulaarne kollaps.

Infektsioon või immunoloogilised seisundid

Metotreksaati tuleb kasutada erilise ettevaatusega infektsiooni esinemisel ja on tavaliselt vastunäidustatud teadaoleva immuunpuudulikkuse korral või kui see on leidnud laboratoorse kinnituse.

Tekkida võib kopsupõletik (mis mõnel juhul võib viia hingamispuudulikkuseni). Ravi ajal metotreksaadiga võivad esineda oportunistlikud infektsioonid, sh Pneumocystis carinii põhjustatud kopsupõletik, mis võib lõppeda surmaga. Kui patsiendil esinevad kopsusümptomid, tuleb arvestada võimaliku Pneumocystis carinii põhjustatud kopsupõletikuga (vt lõik 4.8).

Vaktsineerimine

Metotreksaat võib mõjutada immunoloogiliste analüüside tulemusi. Metotreksaat-ravi ajal vaktsineerimisel ei pruugi tekkida piisavat kaitset. Eriline ettevaatus on vajalik ka krooniliste infektsioonide korral (nt herpes zoster, tuberkuloos, B- või C-hepatiit), mis võivad aktiveeruda. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega

Naha toksilisus: Fototoksilisuse ohu tõttu peavad patsiendid vältima päikesevalgust ja solaariumi.

Ravi jälgimine

Metotreksaat-ravi ajal tuleb patsiente asjakohaselt jälgida, et avastada võimalikke toksilisuse nähte võimalikult vara. Vereanalüüs enne ravi algust peab sisaldama täielikku vereanalüüsi koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga, maksaensüümide, B- ja C-hepatiidi infektsiooni, neerufunktsiooni analüüsi ja rindkere röntgenuuringut. Metotreksaadi toksiline toime võib esineda isegi väikeste annuste juures ja seetõttu on oluline jälgida hoolikalt ravi saavaid patsiente. Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad, kui need avastatakse varakult.

Pärast ravi alustamist, annuse muutmist või metotreksaadi plasmakontsentratsiooni suurenemise korral (nt dehüdratsioon) tuleb patsiente jälgida.

Luuüdi biopsia tuleb teostada vastavalt vajadusele.

Seerumi metotreksaadi taseme jälgimine võib oluliselt vähendada metotreksaadi toksilisust ja rutiinne seerumi metotreksaadi taseme jälgimine on vajalik olenevalt annusest või ravijuhisest.

Leukopeenia ja trombotsütopeenia esinevad tavaliselt 4 kuni 14 päeva pärast metotreksaadi manustamist. Harvadel juhtudel võib leukopeenia retsidiiv tekkida 12 kuni 21 päeva pärast metotreksaadi manustamist. Metotreksaatravi võib jätkata vaid juhul, kui oodatav kasu ületab raske luuüdi supressiooni tekke riski (vt lõik 4.2).

Vereloome supressioon: Metotreksaadist põhjustatud vereloome supressioon võib tekkida äkki ja näiliselt ohutute annuste korral. Valgeliblede või trombotsüütide arvu järsu vähenemise korral on näidustatud ravi viivitamatu katkestamine ja sobiva toetava ravi alustamine. Patsientidele tuleb soovitada teatada kõikidest infektsioonile viitavatest nähtudest ja sümptomitest. Samaaegselt hematotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid, trimetoprim/kotrimoksasool ja tsütarabiin) kasutavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vererakkude ja trombotsüütide arvu.

Maksafunktsiooni analüüsid: Erilist tähelepanu tuleb pöörata maksakahjustuse ilmnemisele. Maksafunktsiooni analüüside või maksabiopsia kõrvalekallete korral ei tohi ravi alustada või nende ilmnedes tuleb ravi katkestada. Need kõrvalekalded peaksid kahe nädala jooksul taanduma ning seejärel võib arst otsustada ravi taasalustada. Vaja on täiendavaid uuringuid, et selgitada, kas korduv maksafunktsiooni laboratoorne kontroll või III tüüpi kollageeni propeptiid on piisavad hepatotoksilisuse kindlakstegemisel. Seda tuleb hinnata igal üksikjuhul eraldi ning eristades riskiteguriteta patsiente selliste riskiteguritega patsientidest nagu eelnev ülemäärane alkoholitarbimine, maksaensüümide püsivalt suur sisaldus, põetud maksahaigus, pärilik maksahaigus perekonnas, diabeet, rasvumine, varasem oluline kokkupuude hepatotoksiliste ravimite või keemiliste ainetega ja pikaajaline ravi metotreksaadiga või kumulatiivne annus 1,5 g või üle selle.

Maksaensüümide sisalduse kontroll seerumis: patsientidel on esinenud transaminaaside taseme ajutisi tõuse kaks kuni kolm korda üle normväärtuse ülemise piiri sagedusega 13% kuni 20%. Maksaensüümide püsiva tõusu korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Insuliin-sõltuv diabeet

Insuliin-sõltuva diabeediga patsiente tuleb hoolega jälgida, sest tekkida võivad maksatsirroos ja transaminaaside aktiivsuse tõus.

Metotreksaadi võimaliku toksilise toime tõttu maksale ei tohi ravi ajal metotreksaadiga kasutada teisi hepatotoksilisi ravimeid, välja arvatud, kui see on tingimata vajalik, ning tuleb hoiduda alkoholi tarvitamisest või vähendada seda miinimumini (vt lõik 4.5). Samal ajal teisi hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb maksaensüüme hoolikalt jälgida. Sama tuleb ka arvestada hematotoksiliste ravimite samaaegsel kasutamisel.

Metotreksaati väikestes annustes kasutavatel patsientidel võib tekkida pahaloomuline lümfoom, mispuhul tuleb ravi katkestada. Kui lümfoom ei ilmuta spontaanse regressiooni märke, peab alustama tsütotoksilist ravi.

Neerufunktsioon: Neerufunktsiooni tuleb jälgida neerufunktsiooni analüüside ja uriinianalüüsidega, sest neerufunktsiooni kahjustus vähendab metotreksaadi eritumist, mis võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid.

Kui neerufunktsioon võib olla kahjustatud (nt eakatel), on vajalik neerufunktsiooni tähelepanelik jälgimine. See kehtib eriti siis, kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis mõjutavad metotreksaadi eritumist, põhjustavad neerukahjustust (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) või võivad kahjustada vereloomet. Dehüdratsioon võib samuti suurendada metotreksaadi toksilisust. Soovitav on uriini leelistamine ja diureesi suurendamine.

Respiratoorne süsteem: Võib tekkida äge või krooniline interstitsiaalne pneumoniit, mida sageli seostatakse eosinofiiliaga ning on esinenud surmajuhtumeid. Tüüpiliste sümptomite hulka kuuluvad düspnoe, köha (eriti kuiv, kinnine köha) ja palavik, mida tuleb kontrollida igal visiidil. Patsiente tuleb teavitada pneumoniidiohust ja vajadusest koheselt võtta ühendust arstiga, kui tekivad püsiv köha või düspnoe.

Peale selle on metotreksaadi kasutamisel reumatoloogilistel ja sellega seotud näidustustel teatatud kopsualveoolide verejooksu juhtudest. See võib olla seotud vaskuliidi ja muude kaasuvate haigustega. Kopsualveoolide verejooksu kahtlusel peab diagnoosi kinnitamiseks kohe tegema uuringud.

Respiratoorsete sümptomitega patsiendi ravi metotreksaadiga tuleb katkestada ja teostada põhjalik uuring infektsiooni välistamiseks (sh rindkere röntgenoloogiline uuring). Metotreksaadist põhjustatud kopsuhaiguse kahtluse korral tuleb alustada ravi kortikosteroididega ja ravi metotreksaadiga ei tohi taasalustada.

Kopsusümptomid vajavad kiiret diagnoosimist ja ravi katkestamist metotreksaadiga. Pneumoniit võib tekkida igasuguse annuse manustamisel.

Vitamiinipreparaadid või teised tooted, mis sisaldavad foolhapet, foliinhapet või nende derivaate võivad vähendada metotreksaadi efektiivsust.

Lapsed

Lastel tuleb metotreksaati kasutada ettevaatusega. Ravi määramisel järgida kehtivaid laste ravijuhiseid. Ägeda lümfoblastse leukeemiaga lastel, kellele manustati intravenoosselt keskmine annus metotreksaati (1 g/m), suurenes ootamatult tõsiste neurotoksiliste sümptomite (enamasti generaliseerunud või fokaalsed hood) esinemissagedus. Diagnostilistel röntgenuuringutel täheldati patsientidel sageli leukoentsefalopaatiat ja/või mikroangiopaatilist kaltsifikatsiooni.

Eakad

Eakatel patsientidel peab kaaluma suhteliselt madalaid annuseid alanenud maksa- ja neerufunktsiooni tõttu, aga ka madalama foolhappe reservi tõttu. Neid patsiente tuleb eriti jälgida toksilisuse varajaste nähtude suhtes.

Naatrium

Metotreksaat 100 mg/ml valmislahuse maksimaalne ööpäevane annus sisaldab 193,98 mg (8,436 mmol) naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsiprofloksatsiin

Võib vähendada metotreksaadi eritumist (suurenenud toksilisuse risk).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd)

MSPVAde preparaate ei tohi anda enne või samaaegselt koos metotreksaadi suurte annustega, kui seda kasutatakse osteosarkoomi raviks. Samaaegsel MSPVAde ja metotreksaadi suurte annuste manustamisel on suurenenud ja pikaajaliselt püsinud seerumi metotreksaadi tasemed, mille tulemuseks

on surm raske hematoloogilise ja gastrointestinaalse toksilisuse tõttu. Loomkatsetes on MSPVAd ja salitsülaadid põhjustanud metotreksaadi tubulaarse sekretsiooni vähenemist ja sellega seonduvat toksilisuse tõusu suurenenud metotreksaadi taseme tõttu. Seetõttu tuleb MSPVAsid ja metotreksaadi väikeseid annuseid manustada ettevaatusega.

Leflunomiid

Metotreksaat koos leflunomiidiga võib suurendada pantsütopeenia ohtu.

Probenetsiid

Probenetsiid võib vähendada metotreksaadi tubulaarset eritumist, mistõttu selle kasutamist koos metotreksaadiga tuleb vältida.

Penitsilliinid

Penitsilliinid võivad vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit. Suure- ja väikeseannuselise metotreksaadiga koosmanustamisel on täheldatud hematoloogilist ja gastrointestinaalset toksilisust.

Suukaudsed antibiootikumid

Suukaudsed antibiootikumid, nt tetratsükliinid, klooramfenikool ja mitte-imenduvad laia toimespektriga antibiootikumid võivad vähendada metotreksaadi imendumist või mõjutada enterohepaatilist tsirkulatsiooni soole mikrofloora inhibeerimise või bakteriaalse metabolismi alla surumise teel.

Üksikjuhtudel on trimetoprim/sulfametoksasool suurendanud luuüdi supressiooni metotreksaat-ravi saavatel patsientidel, ilmselt tänu vähenenud tubulaarsekretsioonile ja/või täiendavale folaadivastasele toimele.

Kemoterapeutikumid

Metotreksaadi manustamisel suurtes annustes koos potentsiaalselt nefrotoksiliste kemoterapeutiliste ainetega (nt tsisplatiin) suureneb neerutoksilisus.

Kiiritusravi

Samaaegne metotreksaat-ravi ja kiiritusravi võib suurendada pehmete kudede nekroosi ja osteonekroosi ohtu.

Tsütarabiin

Samaaegne tsütarabiini ja metotreksaat-ravi võib suurendada raskete neuroloogiliste kõrvalnähtude ohtu alatest peavalust kuni halvatuse, kooma ja insuldisarnaste episoodideni.

Hepatotoksilised preparaadid

Hepatotoksilisuse suurenemise ohtu metotreksaadi manustamisel samaaegselt teiste hepatotoksiliste preparaatidega ei ole uuritud. Siiski on sellistel juhtudel esinenud hepatotoksilisust. Patsiente, kes ravi ajal metotreksaadiga võtavad samaaegselt teisi potentsiaalselt hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid, asatiopriin, sulfasalasiin, retinoidid), peab hoolikalt jälgima võimaliku suurenenud hepatotoksilisuse tõttu.

Teofülliin

Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit. Seetõttu tuleb samaaegsel ravil metotreksaadiga kontrollida teofülliini sisaldust veres.

Merkaptopuriin

Metotreksaat suurendab merkaptopuriini sisaldust vereplasmas. Seetõttu võib samaaegse ravi korral osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Ravimid, millel on kõrge seonduvus plasmavalkudega

Metotreksaat seondub osaliselt seerumi albumiiniga. Muud ravimid, millel on kõrge seonduvus, nagu salitsülaadid, fenüülbutasoon, fenütoiin ja sulfoonamiidid, võivad suurendada metotreksaadi toksilisust tõrjudes metotreksaadi välja sidemest seerumi albumiiniga.

Furosemiid

Samaaegne furosemiidi ja metotreksaadi manustamine võib põhjustada suurenenud metotreksaadi taset tubulaarsekretsiooni konkureeriva inhibeerimise tõttu.

Vitamiinid

Vitamiinipreparaadid või teised tooted, mis sisaldavad foolhapet või selle derivaate võivad vähendada süsteemselt manustatava metotreksaadi efektiivsust, teisalt võib foolhappepuudus suurendada metotreksaadi toksilisuse risk.

Prootonpumba inhibiitorid

Kirjanduse andmetel on samaaegne prootonpumba inhibiitorite ja metotreksaadi, eriti suurte annuste, manustamisel suurenenud ja pikaajaliselt püsinud seerumi metotreksaadi ja/või selle metaboliitide tasemed, mis võib viia metotreksaadi toksilisuseni.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Metotreksaat on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Metotreksaat võib manustatuna raseduse ajal põhjustada loote surma, embrüotoksilisust, aborti või teratogeenseid toimeid (vt lõik 5.3). Raseduse, eriti esimese trimestri, ajal tohib tsütostaatikume manustada vaid juhul, kui see on rangelt näidustatud ja kui ema vajadused ületavad ohu lootele. Metotreksaat-ravi esimese trimestri ajal on põhjustanud tõsiseid väärarenguid (eriti kolju ja jäsemete väärarenguid).

Imetamine

Metotreksaat imendub rinnapiima koguses, mis võib põhjustada toksilisuse nähte imikul isegi terapeutilistes annustes. Seetõttu tuleb metotreksaat-ravi ajal imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Metotreksaat võib olla genotoksiline. Fertiilses eas naiste rasedus tuleb enne ravi kindlalt välistada. Kuna metotreksaat mõjutab meeste spermatogeneesi, tuleb rasedust vältida seni, kuni üks partneritest saab metotreksaati. Kui kaua partnerid peaksid ootama pärast metotreksaat-ravi lõppu, enne kui võib rasestuda, ei ole kindlaks tehtud. Kirjanduse andmetel soovitatakse oodata kolm kuud kuni üks aasta. Nii mehi kui naisi, kes saavad metotreksaati, tuleb teavitada võimalikust kõrvaltoimest reproduktsioonile. Fertiilses eas naised peavad olema täielikult informeeritud võimalikest ohtudest lootele, kui nad peaksid metotreksaatravi ajal rasestuma. Meestel tuleb konsulteerida sperma konserveerimise võimaluste suhtes enne ravi alustamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravi ajal võivad tekkida kõrvaltoimed, nagu väsimus ja pearinglus, mis vähendavad reaktsioonikiirust ja otsustusvõimet. Seda tuleb arvesse võtta näiteks autojuhtimisel või suurt täpsust nõudvate tööde tegemisel.

Kõrvaltoimed

Tavaline ja suureannuseline ravi

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste sõltuvad metotreksaadi annuse suurusest, ravi kestusest ja manustamisviisist, kuid kõrvaltoimed võivad esineda isegi väikeste annuste korral ja ravi igas staadiumis. Enamik kõrvaltoimeid on varakult avastatuna pöörduvad. Kõrvaltoime tekkides tuleb vähendada annust või ravi katkestada ning tarvitusele võtta vastavad meetmed (vt lõik 4.9). Ravi taasalustamisel metotreksaadiga peab olema ettevaatlik, kaaludes hoolikalt ravi vajalikkust. Vajalik on suurem valvsus toksilisuse võimaliku taastekke suhtes.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on haavandiline stomatiit, leukopeenia, iiveldus ja kõhupuhitus. Teised sagedasemad kõrvaltoimed on halb enesetunne, ebatavaline väsimus, külmavärinad ja palavik, pearinglus, vähenenud vastupanuvõime infektsioonidele. Foolhappe manustamine metotreksaadi suurte annustega ravimisel neutraliseerib või leevendab mitmeid kõrvaltoimeid. Leukopeenia nähtude ilmnemisel on soovitav ravi ajutiselt lõpetada.

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

(1/10)

(1/100 kuni <1/10)

(1/1000 kuni

(1/10 000 kuni

(<1/10 000)

(ei saa hinnata

 

 

 

<1/100)

<1/1000)

 

olemasolevate

 

 

 

 

 

 

andmete alusel)

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

Herpes zoster

 

 

Sepsis,

 

infestatsioonid

 

 

 

 

oportunistlikud

 

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

 

(mõnedel juhtudel

 

 

 

 

 

 

on lõppenud

 

 

 

 

 

 

surmaga),

 

 

 

 

 

 

tsütomegalo-

 

 

 

 

 

 

viirusest põhjustatud

 

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

 

Perikardi

 

 

 

 

 

 

efusioon,

 

 

 

 

 

 

perikardiit,

 

 

 

 

 

 

perikardi

 

 

 

 

 

 

tamponaad.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

 

Leukotsütopeenia,

Pantsütopeenia,

Megaloblastiline

Raskekujuline

Hemorraagia,

häired

 

trombotsütopeenia

agranulotsütoos,

aneemia

luuüdi depressioon,

hematoom

 

 

ja aneemia

hematopoeetili-

 

aplastiline anaeemia.

 

 

 

 

sed häired

 

Lümfadenopaatia,

 

 

 

 

 

 

lümfoproliferatiivne

 

 

 

 

 

 

häire (osaliselt

 

 

 

 

 

 

pöörduv),

 

 

 

 

 

 

eosinofiilia ja

 

 

 

 

 

 

neutropeenia

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Anafülaktoidsed

 

Immuno-

 

häired

 

 

reaktsioonid,

 

supressioon,

 

 

 

 

allergiline

 

hüpogamma-

 

 

 

 

vaskuliit

 

globulineemia

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

Diabetes mellitus

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

Insomnia,

Psühhoos

 

 

 

 

 

kognitiivsed häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

Peavalu, väsimus,

Vertiigo, segasus,

Raskekujuline

Valu, lihasnõrkus

 

 

 

uimasus

depressioon,

nägemise häire,

või jäsemete

 

 

 

 

krambihood

meeleolu

paresteesia,

 

 

 

 

krambid,

muutused, parees,

müasteenia,

 

 

 

 

entsefalopaatia

kõnehäired, sh

maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

düsartria ja

muutused

 

 

 

 

 

afaasia,

(metallimaitse),

 

 

 

 

 

müelopaatia

meningism

 

 

 

 

 

 

(paralüüs,

 

 

 

 

 

 

oksendamine), äge

 

 

 

 

 

 

aseptiline meningiit

 

 

 

 

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

 

 

Nägemishäired,

Konjunktiviit,

 

 

 

 

 

ähmane nägemine

retinopaatia, mööduv

 

 

 

 

 

 

pimedus/ nägemise

 

 

 

 

 

 

kaotus,

 

 

 

 

 

 

silmaümbruse turse,

 

 

 

 

 

 

blefariit, pisaravool,

 

 

 

 

 

 

valguskartus

 

 

 

 

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised

 

 

Lümfoomi

 

Tuumorilahustus-

 

ja täpsustamata

 

 

üksikjuhud, mis

 

sündroom

 

kasvajad (sealhulgas

 

 

enamjaolt

 

 

 

tsüstid ja polüübid)

 

 

möödusid kui

 

 

 

 

 

 

metotreksaat-ravi

 

 

 

 

 

 

on katkestatud.

 

 

 

 

 

 

Hiljuti teostatud

 

 

 

 

 

 

uuringus ei

 

 

 

 

 

 

leidnud tõestust, et

 

 

 

 

 

 

metotreksaat

 

 

 

 

 

 

põhjustab

 

 

 

 

 

 

lümfoomi

 

 

 

 

 

 

esinemis-sageduse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suurenemist.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

Vaskuliit

Hüpotensioon,

 

Ajuturse,

 

 

 

 

trombemboolia

 

petehhiad

 

 

 

 

juhud (sh

 

 

 

 

 

 

arteriaalne ja

 

 

 

 

 

 

tserebraalne

 

 

 

 

 

 

tromboos,

 

 

 

 

 

 

tromboflebiit,

 

 

 

 

 

 

süvaveenide

 

 

 

 

 

 

tromboos, reetina

 

 

 

 

 

 

veenide

 

 

 

 

 

 

tromboos,

 

 

 

 

 

 

kopsuarteri

 

 

 

 

 

 

emboolia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

 

Kopsutüsistused

Kopsufibroos

Farüngiit, apnoe,

Pneumocystis carinii

Äge kopsuturse

rindkere ja

 

tingituna

 

bronhiaalastma

pneumoonia,

 

mediastiinumi häired

 

interstitsiaalsest

 

 

õhupuudus,

 

 

 

alveoliidist/pneumo

 

 

krooniline

 

 

 

oniast ning sellega

 

 

obstruktiivne

 

 

 

seotud surm (ei

 

 

kopsuhaigus.

 

 

 

sõltu annusest ja

 

 

Muud

 

 

 

metotreksaat-ravi

 

 

kopsuinfektsioonid,

 

 

 

kestusest).

 

 

sh pneumoonia.

 

 

 

Tüüpilised

 

 

Pleuraefusioon.

 

 

 

sümptomid võivad

 

 

 

 

 

 

olla: üldine

 

 

 

 

 

 

haigusseisund, kuiv

 

 

 

 

 

 

ärritav köha,

 

 

 

 

 

 

hingamisraskus, mis

 

 

 

 

 

 

progresseerub

 

 

 

 

 

 

rahuoleku

 

 

 

 

 

 

düspnoeks, valu

 

 

 

 

 

 

rindkeres, palavik.

 

 

 

 

 

 

Nimetatud

 

 

 

 

 

 

komplikatsioonide

 

 

 

 

 

 

kahtluse korral,

 

 

 

 

 

 

tuleb ravi koheselt

 

 

 

 

 

 

katkestada ja

 

 

 

 

 

 

välistada

 

 

 

 

 

 

infektsioonid (sh

 

 

 

 

 

 

pneumoonia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Isutus,

Kõhulahtisus (eriti

Seedetrakti

Gingiviit, enteriit,

Veriokse, toksiline

 

 

iiveldus,

esimese 24…48

haavandid ja

meleena

megakoolon

 

 

oksendamine,

tunni vältel pärast

verejooks,

(veriroe),

 

 

 

kõhuvalu, suu

metotreksaadi

pankreatiit

malabsorptsioon

 

 

 

ja neelu

manustamist).

 

 

 

 

 

limaskestade

 

 

 

 

 

 

põletik ja

 

 

 

 

 

 

haavandid (eriti

 

 

 

 

 

 

esimese

 

 

 

 

 

 

24…48 tunni

 

 

 

 

 

 

vältel pärast

 

 

 

 

 

 

metotreksaadi

 

 

 

 

 

 

manustamist).

 

 

 

 

 

 

Stomatiit,

 

 

 

 

 

 

düspepsia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede

Maksaga

 

Rasvmaks, fibroos

Äge hepatiit ja

Kroonilise hepatiidi

Metaboolne

häired

seotud

 

ja tsirroos (ilmneb

hepatotoksilisus

ägenemine, maksa

häire

 

ensüümide

 

sageli vaatamata

 

äge degeneratsioon.

 

 

sisalduse tõus

 

normaalsetele

 

Lisaks on täheldatud

 

 

(ALAT,

 

maksaensüümide

 

herpes simplex

 

 

ASAT,

 

väärtustele

 

hepatiiti ja

 

 

alkaalne

 

regulaarsel

 

maksapuudulikkust

 

 

fosfaataas ja

 

kontrollil);

 

(vt ka märkused

 

 

bilirubiin)

 

diabeetilised

 

maksabiopsia kohta,

 

 

 

 

komplikatsioonid;

 

lõik 4.4)

 

 

 

 

albumiini

 

 

 

 

 

 

sisalduse langus

 

 

 

 

 

 

seerumis.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

 

Eksanteem,

Urtikaaria,

Küünte

Furunkuloos,

Eksfoliatiivne

kahjustused

 

erüteem, sügelus

valgustundlikkus,

pigmentatsiooni

teleangiektaasia, äge

dermatiit, naha

 

 

 

väljendunud naha-

suurenemine,

paronühhia. Lisaks

nekroos

 

 

 

pigmentatsioon,

akne, petehhiad,

on esinenud

 

 

 

 

juuste

ekhümoos,

nokardioos,

 

 

 

 

väljalangemine,

multiformne

histoplasma ja

 

 

 

 

reumaatiliste

erüteem,

cryptococcus

 

 

 

 

sõlmede

erütematoosne

mükoos ja

 

 

 

 

suurenemine,

lööve nahal.

dissemineeritud

 

 

 

 

herpes zoster,

 

herpes simplex.

 

 

 

 

psoriaatilise

 

Allergiline vaskuliit,

 

 

 

 

naastu valulik

 

higinäärmete põletik.

 

 

 

 

kahjustus; rasked

 

 

 

 

 

 

toksilisuse

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid:

 

 

 

 

 

 

vaskuliit,

 

 

 

 

 

 

herpetiformne

 

 

 

 

 

 

lööve, Stevensi-

 

 

 

 

 

 

Johnsoni

 

 

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

 

 

nekrolüüs (Lyelli

 

 

 

 

 

 

sündroom).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lihaste, luustiku ja

 

 

Osteoporoos,

Stress-luumurd

 

 

sidekoe kahjustused

 

 

artralgia, müalgia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede

 

 

Kusepõie põletik

Neeru-

Proteinuuria

 

häired

 

 

ja haavandid

puudulikkus,

 

 

 

 

 

(võimalik koos

oliguuria,

 

 

 

 

 

hematuuriaga),

anuuria,

 

 

 

 

 

düsuuria

asoteemia,

 

 

 

 

 

 

hüperurikeemia,

 

 

 

 

 

 

suurenenud

 

 

 

 

 

 

seerumi

 

 

 

 

 

 

kreatiniini ja

 

 

 

 

 

 

uurea tasemed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Tupepõletik ja

 

Liibido langus,

 

süsteemi ja

 

 

haavandid

 

impotentsus,

 

rinnanäärme häired

 

 

 

 

oligospermia,

 

 

 

 

 

 

menstruatsiooni

 

 

 

 

 

 

häire, eritis tupest,

 

 

 

 

 

 

infertiilsus,

 

 

 

 

 

 

günekomastia

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

 

 

Rasked

 

Palavik, haavade

 

mansutamiskoha

 

 

allergilised

 

häirunud paranemine

 

reakstioonid

 

 

reaktsioonid kuni

 

 

 

 

 

 

anafülaktilise

 

 

 

 

 

 

šokini

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teatatud on ka järgmistest kõrvaltoimetest, kuid nende esinemissagedus ei ole tõestatud: Pneumocystis carinii pneumoonia (sealhulgas pöörduvad juhud), loote surm, loote kahjustused, abort.

Süsteemne organtoksilisus

Lümfoom

Metotreksaati väikestes annustes manustavatel patsientidel võib tekkida pahaloomuline lümfoom, mis võib pärast metotreksaat-ravi katkestamist minna remissiooni ning ei vaja tsütotoksilist ravi. Kui lümfoom ei ilmuta spontaanse regressiooni märke, peab metotreksaat-ravi katkestama ja alustama kohast ravi.

Hematoloogia

Metotreksaat võib pärssida vereloomet ja põhjustada aneemiat, aplastilist aneemiat, pantsütopeeniat, leukopeeniat, neutropeeniat ja/või trombotsütopeeniat. Metotreksaati tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on pahaloomuline kasvaja ja vereloomet mõjutav haigus. Kasvaja ravimisel võib metotreksaati manustada juhul, kui võimalik kasu ületab luuüdi supressiooni tekkimise ohtu.

Kopsud

Metotreksaat võib põhjustada kopsuhaigust, sh äge või krooniline interstitsiaalne pneumoniit, mis on potentsiaalselt ohtlik tüsistus ja mis võib esineda ravitsükli mis tahes ajal. Seda kõrvaltoimet on täheldatud väikestes annustes ja see ei ole alati täielikult pöörduv. On esinenud surmajuhtumeid. Tüüpilised sümptomid, nagu kuiv, kinnine köha, palavik, valu rindkeres, düspnoe, hüpokseemia ja kopsuröntgenil infiltraat kopsudes või mittespetsiifiline pneumoniit, mis tekib seoses metotreksaat- raviga, võivad viidata potentsiaalselt tõsistele kahjustustele, mistõttu on vajalik ravi lõpetamine ja hoolikas uurimine. Muutused kopsus võivad tekkida mistahes annuse puhul. Infektsiooni (sh pneumoonia) võimalus peab olema välistatud.

Seedetrakt

Metotreksaat-ravi tuleb katkestada oksendamise, kõhulahtisuse või haavandilise stomatiidi tekkimisel kuni patsient taastub, vastasel juhul võib tekkida hemorraagiline enteriit ja surm sooleperforatsiooni tõttu. Metotreksaati tuleb kasutada suure ettevaatusega patsientidel, kellel on maohaavandid või haavandiline koliit. Stomatiiti saab ennetada või leevendada foliinhappe suuvee kasutamisega.

Maks

Metotreksaat võib põhjustada ägedat hepatiiti ja kroonilist (fibroos ja tsirroos) hepatotoksilisust. Krooniline toksilisus on potentsiaalselt fataalne ja esineb sagedamini pärast pikaajalist kasutamist (üldiselt pärast 2 aastat või rohkem) ja pärast kumulatiivset annust rohkem kui 1,5 g. Uuringutes psoriaasipatsientidega täheldati, et hepatotoksilisus on proportsionaalne kumulatiivse annusega ja seda võimendas alkoholism, ülekaalulisus, diabeet ja vanus.

Sageli tekib pärast metotreksaat-ravi maksaensüümide analüüside mööduv halvenemine, kuid tavaliselt ei vaja ravi kohandamist. Olemasolevad maksafunktsiooni normist kõrvale kalduvad väärtused ja/või seerumi albumiini vähenemine võivad viidata tõsisele hepatotoksilisusele.

Metotreksaat on põhjustanud B-hepatiidi reaktiveerumise ja C-hepatiidi ägenemise, mis mõnel juhul on lõppenud surmaga. Mõnel juhul on B-hepatiidi reaktiveerumine toimunud pärast metotreksaat-ravi lõppu. B- või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel tuleb teha kliinilised ja laboratoorsed uuringud, et uurida maksahaiguste olemasolu. Nende uuringute põhjal on mõnedel patsientidel metotreksaadi kasutamine osutunud sobimatuks.

Maksafunktsiooni kahjustuse korral võivad metotreksaadi kõrvaltoimed (eriti stomatiit) ägeneda.

Neerud

Metotreksaat võib põhjustada neerukahjustust, mille tulemuseks võib olla äge neerupuudulikkus. Neerutalitlus võib halveneda pärast suurte annuste manustamist selliselt, et metotreksaadi eritumine on taksitatud ja mille tulemusena võib tekkida süsteemne metotreksaadi toksilisus. Neerupuudulikkuse vältimiseks soovitatakse uriini leelistada ja tarbida piisavalt vedelikku (vähemalt 3 liitrit ööpäevas). Soovitav on mõõta seerumi metotreksaadi sisaldust ja neerufunktsiooni.

Nahk

Pärast mõnepäevast metotreksaadi manustamist suukaudselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt üksik- või korduvannusena on teatatud tõsistest, mõnel juhul surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, sh toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyell’i sündroom), Stevensi-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem. Pärast metotreksaadi manustamist võivad tekkida kiiritusest põhjustatud dermatiit ja päikesepõletus.

Kesknärvisüsteem

Pärast metotreksaadi intravenoosset ravi patsientidel, kes on läbinud kraniospinaalse kiiritusravi, on teatatud leukoentsefalopaatiast. Ägeda lümfoblastse leukeemiaga lastel, kellele manustati intravenoosselt keskmine annus metotreksaati (1 g/m), suurenes ootamatult tõsiste neurotoksiliste sümptomite (enamasti generaliseerunud või fokaalsed hood) esinemissagedus. Röntgenuuringutel täheldati patsientidel sageli leukoentsefalopaatiat ja/või mikroangiopaatilist kaltsifikatsiooni.

Samuti on teatatud kroonilisest leukoentsefalopaatiast patsientidel, kes said korduvalt metotreksaadi suuri annuseid koos foliinhappega, isegi ilma samaaegse kraniaalse kiiritusravita. Metotreksaat-ravi

katkestamisel ei tekkinud alati täielikku paranemist. Leukoentsefalopaatiast on teatatud ka patsientidel, keda raviti metotreksaadi tablettidega.

Metotreksaadi suurte annuste manustamisel on patsientidel täheldatud ühte mööduvat ägedat neuroloogilist sündroomi. Selle neuroloogilise sündroomi sümptomid võivad olla ebanormaalne käitumine, fokaalsed sensomotoorsed sümptomid, sealhulgas mööduv pimedus ja ebanormaalsed refleksid. Täpne põhjus on teadmata.

Peamiselt lastel ja noorukitel, kes saavad samaaegselt tsütarabiini, on teatatud neuroloogilistest kõrvaltoimetest alates peavalust kuni halvatuse, kooma ja insuldisarnaste episoodideni.

Intratekaalne ravi

Pärast metotreksaat-ravi lõpetamist on subakuutne neurotoksilisus tavaliselt pöörduv.

Organsüsteemi klass

Sage (>1/100)

Kesk- ja perifeerse

Peavalu, keemiline

närvisüsteemi häired

arahnoidiit, subakuutne

 

neurotoksilisus,

 

nekrotiseeriv

 

demüeliniseeriv

 

leukoentsefalopaatia

Seedetrakti häired

Iiveldus ja oksendamine

 

 

Üldised häired ja

Palavik

manustamiskoha reaktsioonid

 

Keemiline arahnoidiit, mis võib tekkida mõne tunni jooksul pärast metotreksaadi intratekaalset manustamist, avaldub peavalu, seljavalu, kuklakangestuse, oksendamise, palaviku, meningismi ja pleotsütoosina seljaajuvedelikus, sarnanedes bakteriaalsele meningiidile. Arahnoidiit kaob tavaliselt mõne päeva jooksul.

Subakuutne neurotoksilisus, tekib tavaliselt korduval intratekaalsel manustamisel ja kahjustab peamiselt motoorse funktsiooniga seotud aju piirkondi või seljaaju. Tekkida võivad paraparees/parapleegia koos seotusega ühe või mitme seljaaju närvijuurtega, tetrapleegia, väikeaju düsfunktsioon, kraniaalnärvide paralüüs ja epilepsiahood.

Nekrotiseeriv demüeliniseeriv leukoentsefalopaatia võib esineda mitme kuu või aasta järel pärast intratekaalse ravi algust. Sümptomiteks on iseloomulik progresseeruv neuroloogiline kahjustus hiilivate sümptomitega, segasus, ärrituvus ja unisus. Lõppstaadiumis võivad tekkida raske dementsus, düsartria, ataksia, spastilisus, krambid ja kooma. Seisund võib olla surmav. Leukoentsefalopaatia esineb eeskätt patsientidel, kes on saanud intratekaalselt metotreksaadi suuri annuseid kombinatsioonis kraniaalse kiiritusravi ja/või süsteemselt manustatud metotreksaadiga.

Pärast intratekaalset metotreksaadi manustamist tuleb patsienti jälgida neurotoksilisuse nähtude suhtes (meningiit, mööduv või püsiv parees, entsefalopaatia).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamist on enamasti esinenud suukaudsel ja intratekaalsel ravil, kuid on teatatud ka intravenoossel ja intramuskulaarsel manustamisel.

Suukaudset üleannustamist on sageli esinenud ravimi kogemata manustamisel igapäevaselt, kui oleks pidanud manustama iganädalaselt.

Sageli teatatud sümptomid pärast suukaudset üleannustamist on samad farmakoloogiliste annuste manustamisel esinevate nähtude ja sümptomitega, peamiselt vereloome ja seedetrakti kahjustused, mis on leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, pantsütopeenia, neutropeenia, luuüdi supressioon,

mukosiit, stomatiit, suuõõne haavandid, iiveldus, oksendamine, seedetrakti haavandid ja seedetrakti verejooks. Mõnedel patsientidel oli üleannustamine asümptomaatiline. On esinenud üleannustamisega seotud surmajuhtumeid. Nendel juhtudel esines sepsist, septilist šokki, neerupuudulikkust ja aplastilist aneemiat.

Intratekaalse üleannustamise kõige sagedasemad sümptomid on kesknärvisüsteemi sümptomid, sealhulgas peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambihood või krambid ja äge toksiline entsefalopaatia. Mõnedel patsientidel oli üleannustamine asümptomaatiline. Intratekaalsel üleannustamisel on esinenud surmajuhtumeid. Nendel juhtudel esines väikeaju song kaasneva kõrgenenud koljusisese rõhu ja toksilise entsefalopaatiaga.

Soovitav ravi

Antidootravi: Üleannustamise puhul tuleb ühe tunni jooksul parenteraalselt manustada annus kaltsiumfolinaati, mis on vähemalt võrdne metotreksaadi annusega. Foolhape vähendab toksilisust ja on metotreksaadi antidoot. Ravi foliinhappega tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik. Mida pikem on intervall metotreksaadi ja foliinhappe ravi alustamise vahel, seda väiksem on foliinhappe neutraliseeriv toime. Foliinhappe optimaalse annuse ja ravi kestuse määramiseks on vajalik seerumi metotreksaadi kontsentratsiooni jälgimine.

Suure üleannustamise korral on tõenäoliselt vajalik hüdratsioon ja uriini leelistamine, et vältida metotreksaadi ja/või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulitesse. Hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs ei ole metotreksaadi eliminatsiooni kiirendanud. Metotreksaadi mürgistuse raviks võib proovida kiiret vahelduvat hemodialüüsi, kasutades kõrgvoo dialüsaatorit.

Intratekaalse üleannustamise korral on tõenäoliselt vaja rakendada intensiivseid toetavaid meetmeid, nagu foliinhhappe suurte annuste süsteemne manustamine, uriini leelistamine, liikvori drenaaž ja ventrikulaar-lumbaalne perfusioon.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained: foolhappe analoogid.

ATC-kood: L01BA01

Toimemehhanism:

Metotreksaat on tsütostaatilise toimega foolhappe antagonist. Metotreksaat inhibeerib foolhappe muutumist tetrahüdrofoolhappeks, kuna ühendil on suurem afiinsus ensüümi dihüdrofolaadi reduktaasile võrreldes naturaalse foolhappega. Selle tulemusena on pärsitud DNA süntees ja uute rakkude teke. Metotreksaat on s-faasi spetsiifiline.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus:

Aktiivselt paljunevad koed, nagu pahaloomulised rakud, luuüdi, loote rakud, epiteeli, suuõõne ja soole limaskest, on üldiselt kõige vastuvõtlikumad metotreksaadile.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine:

Pärast intravenoosset manustamist saabub metotreksaadi maksimaalne kontsentratsioon ligikaudu 0,5...1 tunni järel. Võimalik on suur varieerumine eri isikute vahel ja samal isiku, eriti korduval manustamisel. Suukaudsel imendumisel esineb saturatsiooni annustes üle 30 mg/m.

Jaotumine:

Umbes pool imendunud metotreksaadist seondub vereplasma valkudega, kuid seondumine on pöörduv. Metotreksaat difundeerub kergesti rakkudesse, kõrgeim kontsentratsioon on maksas, põrnas

ja neerudes polüglutamaadi kujul, mis võib sinna jääda mõneks nädalaks või kuudeks. Metotreksaat satub ka minimaalses koguses liikvorisse.

Metabolism ja eritumine:

Väikeseannuselise ravi korral on poolväärtusaeg ligikaudu 3 kuni 10 tundi ja suureannuselise ravi korral 8 kuni 15 tundi. Eritumine plasmast on kolmefaasiline ja toimub peamiselt muutumatul kujul uriiniga 24 tunni jooksul.

Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsed näitavad, et metotreksaat kahjustab fertiilsust ja et see on embrüotoksiline, fetotoksiline ja teratogeenne. Metotreksaadil on mutageenne toime in vivo ja in vitro, kuid selle kliiniline tähtsus on teadmata, kuna kartsinogeensuse uuringud närilistega on andnud erinevaid tulemusi.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid, süstevesi.

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid - 2 aastat.

Viaal pärast esmakordset avamist - Kasutage kohe pärast avamist.

Pärast lahjendamist

Lahjendatud lahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on demonstreeritud glükoosi (5%) ja naatriumkloriidi (0,9%) lahuse kontsentratsioonide 5 mg/ml ja 20 mg/ml korral 36 tunni vältel 20...25°C temperatuuri juures ja 35 päeva vältel 2...8°C temperatuuri juures. Lahjendatud lahus on stabiilne mõlema lahustiga antud kontsentratsioonide juures 36 tunni vältel 20...25°C temperatuuri juures ja 35 päeva vältel 2...8°C temperatuuri juures. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Säilitamistingimused pärast lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml: 5 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist torukujuline viaal, mis on suletud halli butüülkummist korgi ja sügavsinise eemaldatava alumiiniumkattega.

10 ml: 10 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist torukujuline viaal, mis on suletud halli butüülkummist korgi ja punase eemaldatava alumiiniumkattega.

50 ml: 50 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist torukujuline viaal, mis on suletud halli butüülkummist korgi ja kollase eemaldatava alumiiniumkattega.

Pakendi suurus:

1 viaal karbis, pakendi suurus: 5 ml, 10 ml ja 50 ml. 5 viaali karbis, pakendi suurus: 5 ml, 10 ml ja 50 ml.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Enne manustamist kontrollige visuaalselt lahust. Kasutada tohib ainult selget ja osakestevaba lahust.

Metotreksaati parenteraalseks manustamiseks võib lahjendada sobiva säilitusainevaba lahusega, nagu glükoosi (5%) või naatriumkloriidi (0,9%) lahusega.

Seoses käsitlemisega tuleb arvestada järgmisi üldisi soovitusi: ravimit võivad käsitleda ainult spetsiaalse koolituse saanud töötajad; lahjendamine võib toimuda ainult selleks ettenähtud spetsiaalses kohas, mille eesmärk on kaitsta töötajaid ja keskkonda (spetsiaalsed toad); kanda kaitseriietust (sh kaitsekindad, kaitseprillid ja vajadusel maskid).

Rasedad tervishoiutöötajad ei tohi metotreksaadi parenteraalseid lahuseid käsitleda ja/või manustada. Metotreksaat ei tohi kokku puutuda naha ega limaskestadega. Kokkupuutel nahaga tuleb seda kohta otsekohe rohke veega loputada vähemalt kümme minutit.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Jäätmematerjal tuleb hävitada ettevaatlikult sobivates eraldi mahutites, mis on selgelt märgistatud vastavalt nende sisule (patsiendi kehavedelikud ja väljaheited võivad samuti sisaldada arvestatavas koguses kasvajavastaseid aineid, mistõttu neid ja materjale, nagu saastunud voodipesu, tuleb käsitleda kui ohtlikke jäätmeid). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele tuhastamise teel.

Juhusliku saastumise kohta, nagu lekkimine, peavad olema kehtestatud asjakohased protseduurid; töötajate kokkupuutumine kasvajavastaste ainetega tuleb registreerida ja seda jälgida.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage house

319 Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.12.2015.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2018