Metoprolol accord - prolong tabl 200mg n10 (r); n14 (r); n20 (r); n28 (r); n30 (r); n50 (r); n56 (r); n98 (r); n100 (r); n400 (h) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Metoprolol Accord, 95 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Metoprolol Accord, 190 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Metoprolol Accord 95 mg tablett sisaldab 95 mg metoproloolsuktsinaati. Üks Metoprolol Accord 190 mg tablett sisaldab 190 mg metoproloolsuktsinaati.

INN. Metoprololum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Metoprolol Accord 95 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on valged kapslikujulised toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisele küljele on pressitud M3.

Metoprolol Accord 190 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on valged kapslikujulised toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisele küljele on pressitud M4.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Metoprolol Accord on näidustatud täiskasvanutele ning 6 kuni 18-aastastele lastele ja noorukitele.

Arteriaalne hüpertensioon.

Stenokardia.

Südame hüperkineetiline sündroom.

Tahhüarütmia.

Müokardiinfarkti järgne pikaajaline ravi.

Migreeni profülaktika.

Lapsed ja noorukid vanuses 6 kuni 18 aastat:

Hüpertensiooni ravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annust tuleb individuaalselt kohandada, lähtudes eelkõige südame löögisagedusest või ravivastusest. Annuste manustamiseks, mida ei ole võimalik või otstarbekas manustada selle ravimiga, on olemas teised ravimid.

Kui ei ole teisiti määratud, tuleb kohaldada järgmisi annustamisjuhiseid.

Arteriaalne hüpertensioon

47,5 mg, 95 mg või 190 mg metoproloolsuktsinaati üks kord ööpäevas.Stenokardia 47,5 mg, 95 mg või 190 mg metoproloolsuktsinaati üks kord ööpäevas.

Öise stenokardiaga patsiendid peavad võtma metoprolooli ka õhtul.

Südame hüperkineetiline sündroom

47,5 mg, 95 mg või 190 mg metoproloolsuktsinaati üks kord ööpäevas.

Müokardiinfarkti järgne ravi

Ägeda müokardiinfarkti järgseks säilitusraviks tuleb kasutada metoproloolsuktsinaadi annust 95...190 mg.

Tahhüarütmia

47,5 mg, 95 mg või 190 mg metoproloolsuktsinaati üks kord ööpäevas.

Migreeni profülaktika

Üldjuhul piisab annusest 95 mg metoproloolsuktsinaati üks kord ööpäevas.

Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidel metoproloolsuktsinaadi eliminatsioon väheneb, mis tähendab, et mõnikord on vaja annust vähendada. Kroonilise südamepuudulikkuse ning maksa- ja/või neerukahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Seetõttu tuleb olla annuse suurendamisel neil patsientidel eriti ettevaatlik.

Eakad patsiendid

Uuringud üle 80 aasta vanuste patsientidega ei ole kättesaadavad. Seetõttu tuleb annuse suurendamisel neil patsientidel olla eriti ettevaatlik.

Lapsed

Soovituslik algannus hüpertensiivsetel patsientidel ≥6 aastat on 0,5 mg/kg metoproloolsuktsinaati (0,48 mg/kg metoproloolsuktsinaat) üks kord ööpäevas. Lõplik manustatud annus milligrammides peaks olema lähim ligikaudne arvutatud annuse arvestus mg/kg. Patsientidel, kes ei reageeri

0,5 mg/kg, võib annust suurendada kuni 1,0 mg/kg (0,95 mg/kg metoproloolsuktsinaati), kuid mitte üle 50 mg (47,5 mg metoproloolsuktsinaati). Patsientidel, kes ei reageeri 1,0 mg/kg, võib annust suurendada maksimaalse ööpäevase annuseni 2,0 mg/kg (1,9 mg/kg metoproloolsuktsinaati). Lastel ja noorukitel ei ole uuritud annuseid, mis ületavad 200 mg (190 mg metoproloolsuktsinaati) üks kord ööpäevas.

Kasutamise efektiivsust ja ohutust <6 aasta vanustel lastel ei ole uuritud. Seetõttu ei soovitata metoproloolsuktsinaati selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis

Suukaudne.

Metoproloolsuktsinaati manustatakse üks kord ööpäevas, söögiaegadest sõltumata. Tabletid tuleb alla neelata piisava vedeliku kogusega (nt klaasi veega).

Annuse kohandamine või ravi katkestamine

Ravi võib katkestada või annust kohandada ainult arsti juhiste kohaselt. Ravi kestuse määrab raviarst. Ravi katkestamisel või lõpetamisel metoproloolsuktsinaadiga (eriti südamepuudulikkuse, südame koronaartõve või müokardiinfarktiga patsientidel) tuleb seda alati teha aeglaselt ja järk-järgult vähemalt kahe nädala jooksul, poolitades annust astmeliselt kuni väikseima annuse, poole 23,75 mg-st saavutamiseni. Viimast annus tuleb võtta vähemalt nelja päeva jooksul enne ravimi kasutamise katkestamist. Sümptomite tekkimisel tuleb protsessi aeglustada. Järsk katkestamine võib süvendada patsiendi südamepuudulikkust, suurendades stenokardia või müokardiinfarkti ägenemise või

hüpertensiooni taastumise tagajärjel kardiaalse äkksurma või südame isheemiatõve riski.

4.3Vastunäidustused

Metoproloolsuktsinaati ei tohi kasutada järgmiste seisundite korral:

−ülitundlikkus metoproloolsuktsinaadi või teiste beetaretseptori blokaatorite, neile lähedaste derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

−atrioventrikulaarne blokaad (2. ja 3. aste);

−siinussõlme nõrkuse sündroom;

−raskekujuline sinoatriaalne blokaad;

−šokk;

−bradükardia, enne ravi algust puhkeolekus südame löögisagedus < 50 lööki minutis;

−hüpotensioon (süstoolne vererõhk < 90 mmHg);

−atsidoos;

−perifeersete arterite haiguse lõppstaadiumid;

−bronhide hüperreaktiivsus;

−MAO inhibiitorite (välja arvatud MAO-B inhibiitorid) samaaegne kasutamine.

Lisaks ei tohi metoproloolsuktsinaati kasutada patsientidel, kellel on krooniline südamepuudulikkus ja:

−ebastabiilne südame paispuudulikkus (kopsuturse, hüpoperfusioon või hüpotensioon);

−pidev või vaheaegadega ravi positiivsete inotroopsete beetasümpatomimeetikumidega;

−enne ravi algust südame löögisagedus puhkeolekus < 68 lööki minutis;

−korduvalt madal vererõhk alla 100 mmHg (vajalik korduv mõõtmine enne ravi algust).

Verapamiili ja diltiaseemi tüüpi kaltsiumi antagonistide või muude antiarütmikumide (nt disopüramiid) intravenoosne manustamine on ravi ajal metoproloolsuktsinaadiga patsientidele vastunäidustatud.

Erandiks on intensiivravi.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eriti hoolikas kliiniline jälgimine on vajalik järgmistel juhtudel:

−diabeediga patsiendid, kellel vere glükoositaseme väärtused oluliselt kõiguvad, ning ranget dieeti pidavad patsiendid;

−hormoone produtseeriva neerupealise kasvajaga patsiendid (feokromotsütoom, nõutav varasem ja samaaegne ravi alfablokaatoritega);

−raske maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2).

Metoproloolravi saavatel ägeda müokardiinfarktiga patsientidel ilmnes suurem kardiogeense šoki risk. Et hemodünaamiliselt ebastabiilsed patsiendid olid iseäranis ohustatud, tohib metoproloolravi alustada alles pärast müokardiinfarktiga patsiendi hemodünaamilise seisundi stabiliseerumist.

Patsientidele, kellel esineb anamneesis või sugulastel psoriaasi, võib beetablokaatoreid (nagu metoproloolsuktsinaat) määrata alles pärast raviga seotud riskide ja kasu hoolikat hindamist.

Astmaga patsientide ravimisel on üldjuhul vajalik samaaegne ravi beeta- sümpatomimeetikumidega (tablettide ja/või inhalatsioonina). Ravi alustamisel metoproloolsuktsinaadiga tuleb beeta- sümpatomimeetikumide annust mõnel juhul kohandada (suurendada).

Kui patsient saab ravi metoprolooliga, tuleb anestesioloogile sellest enne operatsiooni teatada. Patsiendid, kellele tehakse mitte südamega seotud operatsiooni, ei tohi saada esmast esmaabiravi suure annuse metoprolooliga, sest see on südame-veresoonkonna riskiteguritega patsientidel seostunud bradükardia, hüpotensiooni ja insuldiga (kaasa arvatud surmaga lõppevad juhud).

Beetablokaatoreid kasutavatel patsientidel kulgeb haigus anafülaktilise šoki korral raskemini.

Metoproloolsuktsinaadi kasutamise kohta ei ole praeguseks piisavalt ravikogemusi südamepuudulikkusega ja järgmiste kaasuvate seisunditega patsientidel:

−ebastabiilne südamepuudulikkus, NYHA IV klass (hüpoperfusiooni, hüpotensiooni ja/või kopsutursega patsiendid);

−ebastabiilne stenokardia viimase 28 päeva jooksul;

−neerufunktsiooni kahjustus;

−maksafunktsiooni kahjustus;

−üle 80 aasta vanused patsiendid;

−alla 40 aasta vanused patsiendid;

−hemodünaamiliselt olulised südameklapi haigused;

−obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia;

−südameoperatsioon neli kuud enne või pärast ravi alustamist metoproloolsuktsinaadiga.

Metoproloolsuktsinaadi kasutamine võib dopingutestide tegemisel põhjustada positiivseid tulemusi.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tuleb arvesse võtta selle ravimi järgmisi kõrvaltoimeid muude ravimitega:

Muude ravimite ja/või ravimirühmade toimed

Metoproloolsuktsinaadi samaaegne kasutamine võib võimendada insuliini või suukaudsete diabeediravimite toimet; vere glükoosisisalduse madala taseme (hüpoglükeemia) sümptomid – eriti pulsi kiirenemine (tahhükardia) – on varjatud või leevenduvad. Seetõttu on vajalik regulaarne vere glükoosisisalduse jälgimine.

Metoproloolsuktsinaat võib võimendada samaaegselt manustatavate antihüpertensiivsete (vererõhku alandavate) ravimite toimet (eriti ettevaatlik peab olema prasosiini puhul).

Nifedipiini tüüpi kaltsiumi antagonistide samaaegsel kasutamisel võib vererõhk üsna märkimisväärselt langeda.

Metoprolooli ja antiarütmikumide kardiodepressiivsed toimed võivad liituda.

Samaaegsel kasutamisel verapamiili või diltiaseemi tüüpi antiarütmikumide või kaltsiumi antagonistidega tuleb patsienti hoolikalt jälgida, sest võivad tekkida hüpotensioon, negatiivsed inotroopsed toimed, bradükardia või muud südame rütmihäired. Seetõttu ei tohi ravi ajal metoproloolsuktsinaadiga kaltsiumi antagoniste ega antiarütmikume intravenoosselt manustada.

Metoproloolsuktsinaat võib vähendada teiste ravimite (nt lidokaiin) eritumist.

Metoprolooli samaaegsel kasutamisel noradrenaliini, adrenaliini või muude sümpatomimeetilise toimega ainetega (nt köha vaigistavates ravimites, nina- ja silmatilkades) võib tekkida oluline hüpertensioon.

Mõju metoprolooli toimele

Metoprolool on tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 substraat. Ensüüme indutseerivaid või inhibeerivaid aineid sisaldavad ravimid võivad mõjutada metoprolooli tasemeid vereplasmas. Metoprolooli tasemed vereplasmas võivad tõusta metoprolooli kasutamisel muude ainetega, mis metaboliseeruvad CYP2D6 kaudu. Sellised ained on antiarütmikumid, antihistamiinid, histamiin-2 retseptori antagonistid, antidepressandid, antipsühhootikumid ja COX-2 inhibiitorid. Metoprolooli tasemeid vereplasmas võivad tõsta ka alkohol ja hüdralasiin.

Indometatsiin ja rifampitsiin võivad nõrgendada metoprolooli antihüpertensiivset toimet.

Metoproloolsuktsinaadi ja mõne anesteetikumi (nt inhaleeritavad anesteetikumid) kardiodepressiivsed toimed võivad liituda. Seetõttu tuleb anestesioloogi ravist metoprolooliga teavitada.

Muud koostoimed

Metoproloolsuktsinaadi samaaegsel kasutamisel reserpiini, alfametüüldopa, klonidiini, guanfatsiini või südame glükosiididega võib tunduvalt väheneda südame löögisagedus või aeglustuda südame erutusjuhtivus.

Samaaegse ravi korral klonidiiniga ei tohi klonidiini kasutamist katkestada enne, kui ravi lõpetamisest metoproloolsuktsinaadiga on möödunud paar päeva.

Samaaegset ravi muude beetaretseptori blokaatoritega (nt silmatilkades) saavaid patsiente tuleb hoolikalt meditsiiniliselt jälgida.

Monoamiinoksüdaasi (MAO) inhibiitoreid (v.a MAO-B inhibiitorid) ei tohi kasutada samaaegselt metoproloolsuktsinaadiga võimaliku ülemäärase hüpertensiooni riski tõttu (vt lõik 4.3).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Metoproloolsuktsinaati tohib raseduse ajal (eriti esimesel kolmel kuul) kasutada ainult ilmse vajaduse korral ning pärast kasude ja võimalike riskide hindamist, sest senine manustamiskogemus, eriti raseduse varases järgus, on ebapiisav. Beetablokaatorid võivad põhjustada lootele kõrvaltoimeid. Võimalike kõrvaltoimete, nt bradükardia, hüpotensioon ja hüpoglükeemia, tõttu tuleb ravi meoproloolsuktsinaadiga katkestada 48...72 tundi enne arvutatud sünnituskuupäeva. Kui see ei ole võimalik, tuleb vastsündinuid meditsiiniliselt hoolikalt jälgida 48...72 tundi pärast sündi.

Imetamine

Meoproloolsuktsinaat imendub rinnapiima. Ehkki rinnapiimaga alla neelatud toimeaine kogus ei ole lapsele tõenäoliselt ohtlik, tuleb imikuid jälgida beetablokaadi nähtude suhtes.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravi selle ravimiga vajab regulaarset kliinilist jälgimist. Mitmesugused kõrvaltoimed, mis mõnel patsiendil võivad tekkida, võivad kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. See kehtib eriti ravi algul, üleminekul teisele ravimile või koostoime korral alkoholiga.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid hinnatakse järgmiste esinemissageduste alusel:

Väga sage: võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st

Sage: võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st

Aeg-ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st

Harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 1 000-st

Väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Teatatud on järgmistest kõrvaltoimetest:

Kardiovaskulaarsüsteem

Esineda võib vererõhu tugev langus, ka lamavast asendist püsti tõusmisel (ortostaatiline hüpotensioon), väga harva koos teadvuse kaotamisega. Samuti esineb sageli bradükardiat, külmatunnet jäsemetes ja südamepekslemist. Atrioventrikulaarsete juhteteede häired (1. astme AV- blokaad), müokardi puudulikkuse süvenemine koos perifeerse ödeemiga ja kardiogeenne šokk esineb aeg-ajalt patsientidel, kellel on äge müokardiinfarkt ja valu südames. Harva on täheldatud südame juhtehäireid ja arütmiat. Väga harva esineb olemasoleva perifeerse arterite oklusioonhaiguse (sh gangreen) ägenemine. Sümptomite ägenemist on täheldatud vahelduva lonkamisega või Raynaud’ sündroomiga patsientidel.

Närvisüsteem

Kesknärvisüsteemi häired esinevad väga sageli, eriti ravi alguses, ja hõlmavad väsimust ning sageli ka pearinglust ja peavalu. Aeg-ajalt esinevad depressiivne meeleolu, keskendumisraskused, unehäired/unisus, unenägude arvu suurenemine, paresteesia ja lihaskrambid. Harva on teatatud närvilisusest või ärevusest. Harva on täheldatud lihasnõrkust, segasusseisundit, isiksuse muutusi (nt meeleolumuutused), hallutsinatsioone või mälu häireid/meenutamisraskusi.

Need ilmingud on tavaliselt kergekujulise ja mööduva iseloomuga.

Seedetrakt

Sageli võivad esineda mööduvad seedetrakti sümptomid, nt iiveldus, kõhuvalu, kõhukinnisus või kõhulahtisus. Oksendamist esineb aeg-ajalt, suukuivust harva.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga harva esines artralgiat.

Nahk

Aeg-ajalt võivad esineda sellised nahareaktsioonid nagu erüteem, sügelus ja lööbed (nt ka psoriaatiliste nahamuutuste kujul) ning ülemäärane higistamine. Alopeetsia võib esineda harva ning valgustundlikkus väga harva (koos nahalööbega pärast päikese käes olemist). Väga harva on teatatud psoriaasi ägenemisest.

Verepilt

Väga harva esineb trombotsütopeenia ja leukopeenia.

Metabolism

Muutustest maksafunktsiooni näitajates on teatatud harva, hepatiidist väga harva.

Meeleorganid

Harva võivad tekkida konjunktiviit, vähenenud pisaravool (tuleb arvestada kontaktläätsede kasutamisel), nägemishäired ja silmaärritus. Väga harva võivad tekkida muutused maitsemeeles, kuulmishäired või tinnitus.

Hingamisteed

Hingamisteedes oleva takistuse võimaliku suurenemise tõttu võib eelsoodumusega (nt bronhiaalastmaga) patsientidel esineda sageli düspnoe, eriti pärast pingutust, ja aeg-ajalt hingamisteede ahenemine. Harva on täheldatud allergilist nohu.

Urogenitaalsüsteem

Harvadel juhtudel on esinenud libiidohäireid ja impotentsust, samuti induratio penis plastica’t (Peyronie’ tõbi).

Muud kõrvaltoimed

Aeg-ajalt on lisaks täheldatud kehakaalu suurenemist.

Erijuhised

Beetaretseptori blokaatorid võivad üksikjuhtudel põhjustada psoriaasi tekkimist, ägestada selle haiguse sümptomeid või põhjustada psoriaasile sarnaseid nahalööbeid (psoriaatilised nahalööbed).

Harvadel juhtudel võib avalduda latentne suhkurtõbi või võib olemasolev suhkurtõbi ägeneda; hüpoglükeemia nähud (nt kiire pulss) võivad olla peidetud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Sõltuvalt intoksikatsiooni astmest iseloomustavad kliinilist pilti peamiselt südame-veresoonkonna ja kesknärvisüsteemi sümptomid. Üleannustamise tulemusena võib tekkida raske hüpotensioon, bradükardia (sh isegi südameseiskus), südamepuudulikkus ja kardiogeenne šokk. Peale selle võivad tekkida hingamisraskused, bronhospasm, oksendamine, teadvusehäired ja aeg-ajalt isegi generaliseerunud krambihood.

Ravi

Üleannuse või eluohtliku pulsisageduse ja/või vererõhu languse korral tuleb ravi metoproloolsuktsinaadiga katkestada.

Intensiivravi osakonnas tuleb jälgida patsiendi elutähtsaid näitajaid ja neid vajadusel korrigeerida. Üldised meetmed peavad hõlmama maoloputust, aktiivsöe ja lahtisti manustamist, et vähendada imendumist seedetraktist.

Raskekujulist bradükardiat võib ravida järgmiselt:

Kui toime on ebapiisav, võib manustada sümpatomimeetikume (dopamiin, dobutamiin, epinefriin ja ortsiprenaliin) vastavalt kehakaalule ja toimele, nt dobutamiini intravenoosse infusioonina

2,5...10 mikrogrammi/kg/min. Dobutamiini võib tema positiivse inotroopse toime tõttu kasutada ka hüpotensiooni ja südamepuudulikkuse korral.

Kaaluda võib ka kaltsiumioonide manustamist.

Ravile allumatu bradükardia korral tuleb kasutada raviks ajutist südamestimulaatorit.

Bronhospasmi korral võib manustada beeta-sümpatomimeetikume aerosoolina (intravenoosselt, kui ravivastus ei ole rahuldav) või intravenoosselt aminofülliini.

Generaliseerunud krambihoogude korral on soovitatav manustada intravenoosselt aeglaselt diasepaami.

Stabiilse kroonilise südamepuudulikkusega patsientide metoproloolsuktsinaadiga üleannustamise kogemused puuduvad.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: beetaretseptorite blokaatorid

ATC-kood: C07AB02

Toimemehhanism

Beetaretseptori blokaator metoprolool on suhteliselt selektiivne peamiselt südamelihases asuvate beeta-retseptorite suhtes (kardioselektiivsus). Suuremates annustes toimib metoprolool aga ka näiteks bronhides ja veresoontes paiknevatele beeta-retseptoritele. Metoproloolil ei ole sümpatomimeetilist toimet. Metoprolool vähendab kehas vabanevate katehhoolamiinide südant stimuleerivat toimet. Selle tulemusena atrioventrikulaarsõlme juhtivus aeglustub ning südame löögisagedus ja löögimaht vähenevad, vähendades seega südametööd. Pikaajalise ravi korral jääb perifeerne takistus tavaliselt muutumatuks või väheneb.

Metoprolooli kasutamisel saavutatakse püsiv kontsentratsiooni/aja profiil vereplasmas ja rohkem kui 24 tundi püsiv toime (beeta-blokaad).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

4-nädalane uuring näitas, et metoprolool vähendas platseeboga korrigeeritud süstoolset vererõhku 144- l lapsel (vanuses 6...16 aastat), kellel oli essentsiaalne hüpertensioon (4...6 mmHg). Lapsed said

0,95 mg ja 1,90 mg metoproloolsuktsinaati kehakaalu kilogrammi kohta. Metoproloolsuktsinaadi annuse 1,90 mg kehakaalu kilogrammi kohta korral esines platseeboga korrigeeritud diastoolse vererõhu langus (5 mmHg). Metoproloolsuktsinaadi annuste 0,19 mg, 0,95 mg ja 1,90 mg kehakaalu kilogrammi kohta korral esines annusest sõltuv langus. Ilmseid erinevusi vererõhu languses kehakaalu, Tanneri skaala või etnilise kuuluvuse põhjal ei täheldatud.

Südamepuudulikkus

Platseeboga kontrollitud randomiseeritud topeltpimedasse uuringusse MERIT-HF kuulus

3991 patsienti, kellel oli krooniline südamepuudulikkus, kes kuulusid NYHA klassi II...IV ja kellel oli väljutusfraktsioon ≤ 40%. 40,7% (n = 1625) kuulus NYHA klassi II, 55,6% (n = 2218) NYHA

klassi III ja 3,7% (n = 148) NYHA klassi IV. Kõikidel patsientidel oli stabiilne sümptomaatiline südamepuudulikkus ja nad said lisaks standardsele ravile AKE-inhibiitorite, diureetikumide ja vajadusel ka südameglükosiididega ravi toimeainet prolongeeritult vabastava metoproloolsuktsinaadiga, mille annus suurendati 8 nädala jooksul metoproloolsuktsinaadi sihtannuseni 190 mg üks kord ööpäevas. Sihtannuseni jõudis 64% patsientidest. Uuringutulemused näitasid üldise suremuse märkimisväärset vähenemist ja hospitaliseerimiskordade vähenemist. Pikaajalisel ravil ilmnes patsientide sümptomite üldine paranemine (New Yorki Südameühingu klassi ja ravi üldhinnangu skoori alusel).

Toimeainet prolongeeritult vabastava metoproloolsuktsinaadi täiendava manustamise tulemusel vähenes üldine suremus võrreldes platseeboga 34% (üldine suremus: 7,2% metoproloolirühmas versus 11,0% platseeborühmas). Hospitaliseerimiste arv kardiovaskulaarse haiguse tõttu vähenes metoproloolirühmas 16% võrra (649 hospitaliseerimist metoproloolirühmas versus

773 hospitaliseerimist platseeborühmas), haiglasse pöördumine südamepuudulikkuse ägenemise tõttu vähenes 30% võrra (317 hospitaliseerimist metoproloolirühmas versus 451 hospitaliseerimist platseeborühmas). Kõrvaltoimete tõttu pidi ravi enneaegselt katkestama 205 patsienti (10,3%) metoproloolirühmas ja 245 patsienti (12,2%) platseeborühmas. Võrreldes platseeboga tuli metoproloolsuktsinaadiravi ajal ravi sagedamini katkestada bradükardia, hüpotensiooni, pearingluse ja väsimuse tõttu. Kogu uuringu vältel tekkis insult 28-l patsiendil metoproloolirühmas (üheksal juhul lõppes insult surmaga ja 18 juhul ei olnud insult letaalne) ja 32-l patsiendil platseeborühmas (kahel juhul letaalne ja 30 juhul mitteletaalne).

Hiina uuringus 45 852 patsiendiga esines ägedat müokardiinfarkti (COMMIT-uuring) ja kardiogeenset šokki märkimisväärselt sagedamini (5,0%) kui platseebo manustamisel (3,9%). See erinevus ilmnes eriti selgelt järgmistes patsiendirühmades.

Kardiogeense šoki suhteline esinemissagedus COMMIT-uuringus eraldi patsiendirühmades

Lapsed

Peamiselt essentsiaalse hüpertensiooniga 144 lapsel (6...16 aastased) läbi viidud 4-nädalase uuringu käigus vähendas metoproloolsuktsinaat süstoolset vererõhku 5,2 mmHg annusega 0,2 mg/kg

(p = 0,145), 7,7 mmHg annusega 1,0 mg/kg (p = 0,027) ja 6,3 mmHg annusega 2,0 mg/kg (p = 0,049), maksimaalne ööpäevane annus 200 mg, võrreldes 1,9 mmHg platseeboga. Diastoolne vererõhk vähenes vastavalt 3,1 (p = 0,655), 4.9 (p = 0,280), 7,5 (p = 0,017) ja 2,1 mmHg võrra. Vererõhu langusel ei täheldatud ilmseid erinevusi sõltuvalt vanusest, Tanneri skaalast või rassist.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Metoprolool imendub seedetraktist pärast suukaudset manustamist peaaegu täielikult (ligikaudu 95%). Ulatusliku esmase metabolismi tõttu on süsteemne saadavus ainult ligikaudu 35%.

Jaotumine

Seonduvus valkudega on ligikaudu 10%, jaotusmaht on 5,5 l/kg. Metoprolool metaboliseerub maksas peaaegu täielikult isoensüümi CYP2D6 toimel; metabolism on valdavalt oksüdatiivne. Kahel kolmest põhilisest metaboliidist on nõrk beetaretseptorit blokeeriv toime.

Biotransformatsioon

Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid koosnevad mitmest sajast metoproloolsuktsinaadiga kaetud „pärlist“. Iga pärl on kaetud polümeerkilega, mis juhib meoproloolsuktsinaadi vabanemise kiirust. Pärast alla neelamist toimub toimeainet prolongeeritult vabastava tableti kiire lagunemine, mille tulemusena jaotuvad pärlid seedetrakti laiali ja vabastavad metoproloolsuktsinaati pidevalt ligikaudu 20 tunni vältel. Metoprolooli eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 3,5 tundi. Seega saavutatakse metoprolooli püsikontsentratsioonid vereplasmas 24-tunnise annustamisintervalliga. Vabanemise määr sõltub füsioloogilistest teguritest, näiteks pH-väärtusest, toidu söömisest ja peristaltikast.

Eakatel ja halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel metoprolooli farmakokineetika ei muutu. Metoprolooli farmakokineetikat ei mõjuta ka mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus. Raske maksatsirroosi ja portakavaalse šunteerimise korral biosaadavus siiski suureneb ja kliirens väheneb. Portakavaalse anastomoosiga patsientidel võib AUC suureneda kuuekordselt ja kliirens väheneda 0,3 liitrini/min.

Eritumine

Eliminatsioon toimub valdavalt renaalselt (ligikaudu 95%). Ligikaudu 10% metoproloolist eritub muutumatul kujul.

Meoprolooli farmakokineetiline profiil on 16…17-aastastel hüpertensiivsetel lastel sarnane eespool kirjeldatud täiskasvanute farmakokineetilise profiiliga. Metoprolooli näiline suukaudne kliirens (CL/F) suurenes lineaarselt vastavalt kehakaalule.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus

Hiired: suukaudne LD50 870 mg/kg kehakaalu kohta

Rotid: suukaudne LD50 2500…3750 mg/kg kehakaalu kohta Lisateave: vt lõik 4.9

Krooniline toksilisus

Koerad: suukaudne 2 x 40 mg/kg kehakaalu kohta kolme kuu vältel ilma toksilise kahjustuseta. Kroonilise toksilisuse uuringud erinevate loomaliikidega ei näidanud olulisi toksilisi toimeid.

Kartsinogeensus

Rottide ja hiirte kartsionogeensusuuringutes saadud tulemused ei osuta kartsinogeensele ohule inimeste jaoks.

Mutageensus

Metoprolooli mutageensust ei ole üksikasjalikult katsetatud; käesoleva ajani tehtud uuringud ei osuta mutageensele potentsiaalile.

Reproduktsioonitoksilisus

Kahe loomaliigiga (rotid, küülikud) läbi viidud uuringud ei osuta metoprolooli teratogeensetele omadustele.

Puuduvad andmed kasutamise ohutuse kohta raseduse esimesel ja teisel trimestril inimestel.

Metoprolooli kasutamisel raseduse viimasel kolmel kuul ei ole käesoleva ajani ligikaudu 100 lapse- ema paari vastsündinutel kahjustusi esinenud. Metoprolool läbib platsentabarjääri. Sündimise ajal on kontsentratsioon seerumis emal ja lapsel sarnane. Rinnapiimas saavutab metoprolool sisalduse, mis on kolm korda suurem kui samal ajal emal mõõdetud kontsentratsioon seerumis. 200 mg metoprolooli võtmisel ööpäevas imendub piima ühte liitrisse ligikaudu 225 mikrogrammi metoprolooli. See metoproloolikogus ei ole põhjustanud imikutel kliinilistes uuringutes ühtegi beetablokaadi nähtu.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

metakrüülhappe-metüülmetakrülaadi kopolümeer (1:2) mikrokristalliline tselluloos

naatriumvesinikkarbonaat polüetüleenoksiid

karbomeer 4000–11 000 cP (polüakrüülhappe A-tüüpi kopolümeer) butüülitud metüakrülaadi kopolümeer kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat

magneesiumstearaat

Tableti kate: hüpromelloos makrogool 6000 titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiiniumblister või PVC/PE/PVDC/alumiiniumblister

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 ja 400 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow Middlesex, HA1 4HF Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

Metoprolol Accord, 95 mg: 648709

Metoprolol Accord, 190 mg: 648609

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.11.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.11.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2015