Moflaxa - õhukese polümeerikattega tablett (400mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Moflaxa, 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg moksifloksatsiini (vesinikkloriidina).

INN. Moxifloxacinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Õhukese polümeerikattega tabletid on tumeroosad, kaksikkumerad, kapslikujulised tabletid mõõtmetega: pikkus 15,9 mm...16,6 mm ja paksus 5,8 mm...7,0 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Moksifloksatsiini suhtes tundlike bakterite poolt põhjustatud infektsioonide ravi 18-aastastel ja vanematel patsientidel (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1). Moksifloksatsiini võib kasutada ainult juhul, kui nende infektsioonide esmaseks raviks tavaliselt kasutatavad antibakteriaalsed ained on sobimatud või need ei toimi:

• äge bakteriaalne sinusiit (adekvaatselt diagnoositud);
• kroonilise bronhiidi ägenemine (adekvaatselt diagnoositud);
• olmetekkene pneumoonia, välja arvatud rasked juhud;
• kerge kuni keskmise raskusega sisemiste suguelundite põletik (st väikevaagna põletikud, sh salpingiit ja endometriit) ilma tuboovariaalse või vaagna abstsessita.

Moksifloksatsiini kasutamine monoteraapiana kerge kuni keskmise raskusega sisemiste suguelundite põletike raviks ei ole soovitatav. Ravimit tuleks manustada kombinatsioonis teise sobiva antibakteriaalse ravimiga (nt tsefalosporiiniga), kuna Neisseria gonorrhoeae resistentsus moksifloksatsiinile on suurenenud. Monoteraapiat võib kasutada juhul, kui on võimalik välistada moksifloksatsiinile resistentne Neisseria gonorrhoeae (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Moksifloksatsiini tablette võib kasutada ka ravikuuri lõpuleviimiseks esmase intravenoosse moksifloksatsiinravi ajal paranemise ilminguid näidanud patsientidel järgmistel näidustustel:

• olmetekkene pneumoonia;
• naha ja nahaaluskoe tüsistunud infektsioonid.

Moksifloksatsiini tablette ei tohi kasutada naha ja nahaaluskoe infektsiooni ühegi tüübi või raske

olmetekkese pneumoonia esmaseks raviks.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks 400 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas.

Neeru-/maksakahjustusega patsiendid

Kerge kuni raske neerufunktsiooni häirega patsientidel või kroonilist dialüüsi (st hemodialüüsi) ja pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (lisateavet vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni häirega patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid ja teised patsientide rühmad

Eakatel ja väikese kehakaaluga patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed

Lastel ja noorukitel (alla 18-aastased) on moksifloksatsiin vastunäidustatud. Moksifloksatsiini efektiivsus ja ohutus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Õhukese polümeerikattega tablett tuleb alla neelata tervelt koos piisava koguse vedelikuga. Tablette võib võtta sõltumata söögiaegadest.

Manustamise kestus

Ravi Moflaxa 400 mg õhukese polümeerikattega tablettidega peaks kestma:

Kliinilistes uuringutes on Moflaxa 400 mg õhukese polümeerikattega tablette kasutatud kuni 14 päeva.

Jätkuravi (intravenoossele ravile järgnev suukaudne ravi)

Kliinilistes jätkuraviga uuringutes viidi enamik patsiente intravenoosselt ravilt üle suukaudsele ravile 4 päeva (olmetekkene pneumoonia) või 6 päeva (naha ja nahaaluskoe tüsistunud infektsioonid) jooksul. Intravenoosse ja suukaudse ravi soovitatav kogukestus on olmetekkese pneumoonia puhul 7…14 päeva ning naha ja nahaaluskoe tüsistunud infektsioonide puhul 7…21 päeva.

Soovitatud annust (400 mg üks kord ööpäevas) ja ravi kestust vastaval näidustusel ei tohi ületada.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus moksifloksatsiini, teiste kinoloonide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
• Alla 18aastased patsiendid.
• Patsiendid, kellel on anamneesis esinenud kõõluste haigusi/häireid, mis on seotud kinoloonraviga.

Nii prekliinilistes kui ka kliinilistes uuringutes on pärast moksifloksatsiini kasutamist täheldatud südame elektrofüsioloogilisi muutusi QT-intervalli pikenemisena. Seetõttu on moksifloksatsiin ohutuskaalutlustel vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

• kaasasündinud või omandatud QTintervalli pikenemine;
• elektrolüütide tasakaaluhäired, eriti korrigeerimata hüpokaleemia;
• kliiniliselt oluline bradükardia;
• kliiniliselt oluline südamepuudulikkus, millega kaasneb vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemine;
• anamneesis sümptomaatilised südame rütmihäired.

Moksifloksatsiini ei tohi kasutada samaaegselt teiste ravimitega, mis pikendavad QT-intervalli (vt ka lõik 4.5).

Piiratud kliiniliste andmete tõttu on moksifloksatsiin vastunäidustatud ka maksafunktsiooni häirega (Child Pugh klass C) patsientidele ning juhul, kui transaminaaside aktiivsus on suurenenud enam kui 5 korda üle normivahemiku ülempiiri.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Moksifloksatsiinravist saadav kasu (eriti madala raskusastme infektsioonide korral) peab olema tasakaalus hoiatuste ja ettevaatusabinõude lõigus toodud teabega.

QTc-intervalli pikenemine ja võimalikud QTc-intervalli pikenemisega seotud kliinilised seisundid Moksifloksatsiin pikendab mõnedel patsientidel elektrokardiogrammil QTc-intervalli. Kliiniliste uuringute programmi käigus saadud EKG-de analüüsi põhjal oli moksifloksatsiinist põhjustatud QTc-intervalli pikenemine 6 ms ± 26 ms, 1,4% võrreldes ravieelse väärtusega. Kuna naistel on võrreldes meestega pikem QTc-intervalli algväärtus, võivad nad olla QTc-intervalli pikendavate ravimite suhtes tundlikumad. QT-intervalli mõjutavate ravimite suhtes võivad tundlikumad olla ka eakad patsiendid.

Moksifloksatsiini saavatel patsientidel tuleb kaaliumisisaldust vähendavaid ravimeid kasutada ettevaatlikult (vt ka lõigud 4.3 ja 4.5).

Proarütmilise seisundiga (nt äge müokardi isheemia või QT-intervalli pikenemine) patsientidel (eriti naised ja eakad patsiendid) tuleb moksifloksatsiini kasutada ettevaatusega, sest see võib viia ventrikulaarse arütmia (sh torsade de pointes) ja südameseiskuse riski suurenemiseni (vt ka lõik 4.3). QT-intervalli pikenemise ulatus võib ravimi kontsentratsiooni tõustes suureneda. Seetõttu ei tohi soovitatud annust ületada.

Kui ravi ajal moksifloksatsiiniga tekivad südame rütmihäire sümptomid, tuleb ravi katkestada ja teha EKG.

Ülitundlikkus/allergilised reaktsioonid

Pärast fluorokinoloonide, sh moksifloksatsiini esmakordset manustamist on täheldatud ülitundlikkust ja allergilisi reaktsioone. Anafülaktilised reaktsioonid võivad süveneda eluohtlikuks šokiks isegi pärast esmast manustamist. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide kliiniliste nähtude ilmnemisel tuleb moksifloksatsiini manustamine lõpetada ja alustada vajaliku raviga (nt šoki raviga).

Rasked maksahäired

Moksifloksatsiiniga seoses on teatatud fulminantse hepatiidi juhtudest, mis võivad kujuneda maksapuudulikkuseks (sh surmajuhud) (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb öelda, et nad võtaksid enne ravi jätkamist arstiga ühendust juhul, kui tekivad fulminantse hepatiidi nähud ja sümptomid, nt kiiresti süvenev jõuetus koos kaasuva ikterusega, tume uriin, kalduvus veritsustele või hepaatiline entsefalopaatia.

Kui esineb maksafunktsiooni häire kahtlus, tuleb teha maksafunktsiooni testid/uuringud.

Tõsised villilised nahareaktsioonid

Moksifloksatsiini kasutamisel on kirjeldatud villiliste nahareaktsioonide, nt Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermise nekrolüüsi juhtumeid (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb öelda, et naha ja/või limaskesta reaktsioonidest tuleb enne ravi jätkamist otsekohe informeerida oma arsti.

Krampide eelsoodumusega patsiendid

Kinoloonid võivad teadaolevalt vallandada krampe. Ravimit peab ettevaatusega kasutama kesknärvisüsteemi häiretega patsientidel või teiste riskifaktorite esinemisel, mis võivad luua eelsoodumuse krampide tekkeks või krambiläve alanemiseks. Krampide tekkimisel tuleb ravi moksifloksatsiiniga katkestada ja rakendada sobivaid meetmeid.

Perifeerne neuropaatia

Kinoloone, sh moksifloksatsiini saavatel patsientidel on teatatud sensoorse või sensomotoorse polüneuropaatia juhtudest, mis avalduvad paresteesia, hüpesteesia, düsesteesia või nõrkusena. Vältimaks pöördumatute seisundite teket, tuleb moksifloksatsiinravi saavatele patsientidele öelda, et nad teavitaksid enne ravi jätkamist oma arsti, kui neil tekivad neuropaatia sümptomid, nagu valu, põletustunne, surin, tuimus või nõrkus (vt lõik 4.8).

Psühhiaatrilised reaktsioonid

Psühhiaatrilised reaktsioonid võivad tekkida juba kinoloonide, sealhulgas moksifloksatsiini esimesel manustamisel. Väga harvadel juhtudel on depressioon või psühhootilised reaktsioonid arenenud enesetapumõteteks ja enesevigastuslikuks käitumiseks, nagu enesetapukatse (vt lõik 4.8). Kui patsiendil ilmnevad sellised reaktsioonid, tuleb ravi moksifloksatsiiniga katkestada ja rakendada sobivaid meetmeid. Soovitav on ettevaatus, kui moksifloksatsiini kasutatakse psühhootilistel või psühhiaatrilise haiguse anamneesiga patsientidel.

Antibiootikumidega seotud kõhulahtisus, sealhulgas koliit

Laia toimespektriga antibiootikumide, sh moksifloksatsiini kasutamisel on teatatud antibiootikumiga seotud kõhulahtisuse (antibiotic-associated diarrhoea, AAD) ja antibiootikumiga seotud koliidi (antibiotic-associated colitis, AAC), sh pseudomembranoosse koliidi ja Clostridium difficile’ga seotud kõhulahtisuse tekkimisest ning see võib raskusastmelt varieeruda kergest kõhulahtisusest kuni surmaga lõppeva koliidini. Seetõttu on oluline arvestada selle diagnoosi võimalusega patsientidel, kellel moksifloksatsiinravi käigus või pärast seda tekib raske kõhulahtisus. Kui kahtlustatakse AAD-d või AAC-d või see leiab kinnitust, tuleb hetkel kasutatav antibakteriaalne ravi, sh moksifloksatsiinravi lõpetada ning rakendada koheselt sobivaid ravimeetmeid. Lisaks tuleb rakendada piisavaid infektsioonikontrolli meetmeid, takistamaks infektsiooni levikut. Peristaltikat inhibeerivad ravimid on raske kõhulahtisuse tekkimise korral vastunäidustatud.

Myasthenia gravis’ega patsiendid

Moksifloksatsiini tuleb ettevaatusega kasutada myasthenia gravis’ega patsientidel, kuna selle sümptomid võivad ägeneda.

Kõõlusepõletik, kõõluserebend

Ravi ajal kinoloonidega, sh moksifloksatsiiniga võib esineda kõõluste (eriti Achilleuse kõõlus) põletikku ja rebendeid, mis mõnikord on bilateraalsed. Need on tekkinud isegi 48 tunni jooksul pärast ravi algust ning teatatud on ka kuni mitu kuud pärast ravi lõpetamist esinenud juhtudest. Kõõlusepõletiku ja –rebendi tekkerisk on suurenenud eakatel ja samaaegselt kortikosteroidravi saavatel patsientidel. Valu või põletiku esimeste nähtude ilmnemisel peavad patsiendid ravi moksifloksatsiiniga katkestama, andma valutava(te)le jalale (jalgadele) puhkust ja konsulteerima otsekohe oma arstiga, et alustada sobivat ravi kahjustatud kõõlusele (nt immobilisatsioon) (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Neerukahjustusega patsiendid

Eakad neerufunktsiooni langusega patsiendid peavad moksifloksatsiini kasutama ettevaatusega juhul, kui nad ei tarbi piisavalt vedelikku, sest dehüdratsioon suurendab neerupuudulikkuse tekkeriski.

Nägemishäired

Nägemiskahjustuse korral või kui on tunda toimet silmadele, tuleb otsekohe konsulteerida silmaarstiga (vt lõigud 4.7 ja 4.8).

Düsglükeemia

Sarnaselt teistele fluorokinoloonidele, on ka moksifloksatsiini kasutamisel teatatud vere glükoosisisalduse kõrvalekalletest, sh nii hüpoglükeemiast kui ka hüperglükeemiast. Moksifloksatsiin- ravi ajal esines düsglükeemiat enamasti eakatel suhkurtõvega patsientidel, kes said samaaegset ravi suukaudse hüpoglükeemilise ainega (nt sulfonüüluurea preparaat) või insuliiniga. Diabeediga patsientidel on soovitatav jälgida hoolikalt vere glükoosisisaldust (vt lõik 4.8).

Valgustundlikkusreaktsioonide ennetamine

Kinoloonid on põhjustanud patsientidel valgustundlikkusreaktsioone. Uuringud on siiski näidanud, et moksifloksatsiini puhul on valgustundlikkuse tekkeoht väiksem. Sellest hoolimata tuleb patsientidele soovitada, et nad väldiksid moksifloksatsiinravi ajal UV-kiirgusega või pikaajalist ja/või tugeva päikesevalgusega kokkupuudet.

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudusega patsiendid

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puuduse või vastava perekondliku anamneesiga patsientidel on ravi ajal kinoloonidega kalduvus hemolüütiliste reaktsioonide tekkeks. Seetõttu peab nendel patsientidel moksifloksatsiini kasutama ettevaatusega.

Seesmiste suguelundite põletikuga patsiendid

Ravi Moflaxa 400 mg õhukese polümeerikattega tablettidega ei soovitata patsientidele, kellel esineb tüsistunud seesmiste suguelundite põletik (nt koos tuboovariaalse või vaagna abstsessiga), mille puhul peetakse vajalikuks intravenoosset ravi.

Seesmiste suguelundite põletikku võib põhjustada fluorokinoloonide suhtes resistentne Neisseria gonorrhoeae. Seetõttu tuleb vastavatel juhtudel empiiriliselt valitud moksifloksatsiini manustada koos teise sobiva antibiootikumiga (nt tsefalosporiin); välja arvatud juhul, kui haigustekitajana on võimalik välistada moksifloksatsiini suhtes resistentne Neisseria gonorrhoeae. Kui pärast 3-päevast ravi ei ole kliinilist parenemist saavutatud, tuleb raviskeem uuesti üle vaadata.

Naha ja nahaaluskoe tüsistunud infektsioonidega patsiendid

Intravenoosselt manustatud moksifloksatsiini kliinilist efektiivsust ei ole kindlaks tehtud raskete põletusinfektsioonide, fastsiidi ja osteomüeliidiga kulgeva diabeetilise jalainfektsiooni korral.

Moksifloksatsiini toime bioloogilistele testidele

Moksifloksatsiini saavate patsientide analüüsides võib moksifloksatsiinravi segada Mycobacterium spp kultuuri analüüsi, kuna põhjustab valenegatiivseid tulemusi mükobakterite kasvu pärssimise tõttu.

MRSA infektsiooniga patsiendid

Moksifloksatsiini ei soovitata kasutada metitsilliin-resistentsete Staphylococcus aureus’e (MRSA) infektsioonide raviks. Kui kahtlustatakse või on kinnitatud MRSA infektsioon, tuleb alustada sobivat antibakteriaalset ravi (vt lõik 5.1).

Lapsed

Moksifloksatsiini kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), kuna noorloomadel on esinenud kõhrekahjustusi (vt lõik 5.3).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed ravimitega

Täiendavat toimet QT-intervalli pikenemisele moksifloksatsiini ja teiste QTc-intervalli pikendada võivate ravimite koosmanustamisel ei saa välistada. See võib suurendada ventrikulaarse arütmia, sh torsade de pointes’i tekkeriski. Seetõttu on vastunäidustatud moksifloksatsiini koosmanustamine järgmiste ravimitega (vt ka lõik 4.3):

• IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• antipsühhootikumid (nt fenotiasiinid, pimosiid, sertindool, haloperidool, sultopriid);
• tritsüklilised antidepressandid;
• teatud antimikroobsed ained (sakvinaviir, sparfloksatsiin, intravenoosne erütromütsiin, pentamidiin, malaariavastased ained, eriti halofantriin);
• teatud antihistamiinid (terfenadiin, astemisool, misolastiin);
• muud ravimid (tsisapriid, intravenoosne vinkamiin, bepridiil, difemaniil).

Moksifloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad samaaegselt vere kaaliumisisaldust langetada võivaid ravimeid (nt lingu- ja tiasiiddiureetikumid, lahtistid ja klistiirid (suurtes annustes), kortikosteroidid, amfoteritsiin B) või ravimeid, mida seostatakse kliiniliselt olulise bradükardia tekkimisega.

Kahevalentseid ja kolmevalentseid katioone sisaldavate ravimite (nt antatsiidid, mis sisaldavad magneesiumi või alumiiniumi, didanosiini tabletid, sukralfaat ja ravimid, mis sisaldavad rauda või tsinki) ja moksifloksatsiini manustamisevaheline intervall peaks olema ligikaudu 6 tundi.

Samaaegne aktiivsöe ja 400 mg moksifloksatsiini suukaudne manustamine takistas ravimi imendumist ja vähendas selle süsteemset biosaadavust rohkem kui 80%. Seetõttu ei ole nende ravimite üheaegne manustamine soovitav (välja arvatud üleannustamise korral, vt ka lõik 4.9).

Pärast korduvat manustamist tervetele vabatahtlikele suurenes moksifloksatsiini toimel digoksiini Cmax ligikaudu 30% võrra, mõjutamata AUC-d või minimaalset kontsentratsiooni. Digoksiini kasutamisel ei ole erilised ettevaatusabinõud vajalikud.

Vabatahtlike diabeetikutega läbi viidud uuringutes vähenes suukaudse moksifloksatsiini ja glibenklamiidi samaaegsel manustamisel glibenklamiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 21%. Glibenklamiidi ja moksifloksatsiini kombinatsioon võib teoreetiliselt põhjustada kerget ja mööduvat hüperglükeemiat. Siiski ei põhjustanud glibenklamiidi täheldatud farmakokineetilised muutused farmakodünaamilistes näitajate (vere glükoosisisaldus, insuliin) muutusi. Seega ei ole moksifloksatsiini ja glibenklamiidi koosmanustamisel kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

Rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) muutused

Teatatud on suurest hulgast juhtudest, kus suukaudsete antikoagulantide toime suureneb patsientidel, kes saavad antibakteriaalseid aineid, eriti fluorokinoloone, makroliide, tetratsükliine, kotrimoksasooli ja mõningaid tsefalosporiine. Riskitegurid näivad olevat infektsioonid ja põletikud, patsiendi vanus ja üldseisund. Neil asjaoludel on raske hinnata, kas INR-i häiret põhjustab infektsioon või ravi.

Ettevaatusabinõuna tuleks sagedamini määrata INR-i. Vajadusel tuleb suukaudse antikoagulandi annust vastavalt kohandada.

Kliinilised uuringud on näidanud, et koostoimeid ei esine moksifloksatsiini samaaegsel manustamisel koos ranitidiini, probenetsiidi, suukaudsete kontratseptiivide, kaltsiumipreparaatide, parenteraalselt manustatava morfiini, teofülliini, tsüklosporiini ega itrakonasooliga.

In vitro uuringud inimese tsütokroom P450 ensüümidega toetasid neid leide. Neid tulemusi arvestades on metaboolsed koostoimed tsütokroom P450 ensüümide kaudu ebatõenäolised.

Koostoimed toiduga

Moksifloksatsiinil ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid toiduga, sh piimatoodetega.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Moksifloksatsiini rasedusaegse kasutamise ohutust inimesel ei ole hinnatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele on teadmata. Kuna noorloomadel esines uuringutes risk suure koormusega kõhredes fluorokinoloonidest põhjustatud kahjustuste tekkeks ning teatud fluorokinoloone saanud lastel on kirjeldatud pöörduvaid liigeskahjustusi, ei tohi moksifloksatsiini rasedatel kasutada (vt lõik 4.3).

Imetamine

Imetavate naiste kohta andmed puuduvad. Prekliinilised andmed näitavad, et moksifloksatsiin eritub väikestes koguses rinnapiima. Kuna inimeste kohta andmed puuduvad ning noorloomadel esines uuringutes risk suure koormusega kõhredes fluorokinoloonidest põhjustatud kahjustuste tekkeks, on imetamine moksifloksatsiinravi ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsed ei viita fertiilsuse häiretele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Moksifloksatsiini toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Sellegipoolest võivad fluorokinoloonid (sh moksifloksatsiin) kahjustada patsiendi võimet juhtida autot või käsitseda masinaid toime tõttu kesknärvisüsteemile (nt pearinglus; äge, mööduv nägemiskaotus, vt lõik 4.8) või ägeda ja lühiajalise teadvuskaotuse tõttu (minestus, vt lõik 4.8). Patsient peab enne autojuhtimist või masinatega töötamist veenduma, et tema reaktsioonivõime ei ole häiritud.

Kõrvaltoimed

Allpool on loetletud 400 mg moksifloksatsiiniga (suukaudne ja jätkuravi) läbi viidud kliinilistes uuringutes esinenud ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed esinemissageduse järgi:

Kõigi kõrvaltoimete (v.a iiveldus ja kõhulahtisus) esinemissagedus oli alla 3%.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

• väga sage (≥ 1/10)
• sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• aegajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• väga harv (< 1/10 000)
• teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

jäsemevalu), higistamine

Väga harvadel juhtudel on teiste fluorokinoloonide kasutamisel tekkinud järgmised kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda ka ravi ajal moksifloksatsiiniga: hüpernatreemia, hüperkaltseemia, hemolüütiline aneemia, rabdomüolüüs, valgustundlikkusreaktsioonid (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Puuduvad spetsiifilised vastuabinõud pärast juhuslikku üleannustamist. Üleannustamise korral peab rakendama sümptomaatilist ravi. Võimaliku QT-intervalli pikenemise tõttu tuleb läbi viia EKG-monitooring. Samaaegne aktiivsöe manustamine koos 400 mg moksifloksatsiini suukaudse annusega vähendab ravimi süsteemset biosaadavust enam kui 80%. Aktiivsöe manustamine vahetult pärast suukaudse üleannuse manustamist võib aidata vältida moksifloksatsiini liigset süsteemset imendumist.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, kinoloonid, ATC- kood: J01MA14

Toimemehhanism

In vitro on moksifloksatsiinil toime paljude grampositiivsete ja gramnegatiivsete patogeenide vastu.

Moksifloksatsiini bakteritsiidne toime tuleneb bakteriaalse DNA replikatsiooniks, transkriptsiooniks ja reparatsiooniks vajalike II tüüpi topoisomeraaside (DNA güraasi ja topoisomeraas IV) inhibeerimisest. Tuleb välja, et C8-metoksürühm aitab kaasa toime tugevnemisele ja grampositiivsete bakterite resistentsete mutatsioonide väiksemale selektsioonile võrreldes C8-H-rühmaga. Suure hulga bitsükloamiinasendaja olemasolu C-7 asendis hoiab ära ravimi aktiivse väljapumpamise (efflux), mis on seotud teatud grampositiivsete bakterite NorA või pmrA geenidega.

Farmakodünaamilised uuringud on tõestanud, et moksifloksatsiin omab kontsentratsioonist sõltuvat bakteritsiidset annust. Minimaalne bakteritsiidne kontsentratsioon (MBK) leiti olevat sarnane minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooniga (MIK).

Toime inimese soole mikrofloorale

Pärast moksifloksatsiini suukaudset manustamist täheldati järgnevaid muutusi vabatahtlike soole mikroflooras: väheneb Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. ja Klebsiella spp. hulk ning suureneb anaeroobide Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., ja

Peptostreptococcus spp. hulk. Bacteroides fragilis’e hulk suureneb. Muutused normaliseeruvad 2 nädala jooksul.

Resistentsuse mehhanism

Need resistentsuse mehhanismid, mis inaktiveerivad penitsilliine, tsefalosporiine, aminoglükosiide, makroliide ja tetratsükliine, ei mõjuta moksifloksatsiini antibakteriaalset toimet. Teised resistentsuse mehhanismid, nagu permeaabluse barjäärid (sagedane Pseudomonas aeruginosa puhul) ja väljapumpamise mehhanismid, võivad samuti mõjutada tundlikkust moksifloksatsiinile.

In vitro areneb resistentsus moksifloksatsiini suhtes mitmeastmelise protsessi teel, mis on vahendatud

sihtkoha mõlema II tüüpi topoisomeraasi (DNA güraasi ja topoisomeraas IV) mutatsioonide kaudu. Moksifloksatsiin allub halvasti grampositiivsete organismide aktiivse väljapumpamise (efflux) mehhanismidele.

Teiste fluorokinoloonidega esineb ristuvat resistentsust. Ent kuna moksifloksatsiin inhibeerib nii topoisomeraas II kui IV võrdse tugevusega, võivad mõned grampositiivsed bakterid olla teiste kinoloonide suhtes resistentsed, kuid moksifloksatsiinile tundlikud.

Piirväärtused

EUCAST kliinilised MIK ja disk-difusiooni piirväärtused moksifloksatsiini jaoks (01.01.2014):

* Liigist sõltumatud piirväärtused on määratud peamiselt farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste andmete alusel ning on spetsiifiliste liikide MIK jaotustest sõltumatud. Need on kasutamiseks ainult liikide puhul, millele ei ole antud liigispetsiifilist piirväärtust, ning ei ole kasutamiseks liikide puhul, kus interpreteeritavad kriteeriumid on küsitavad.

Mikrobioloogiline tundlikkus

Omandatud resistentsuse levimus võib teatud tüvede puhul piirkonniti ja ajaliselt erineda. Järgida tuleb kohalikku teavet resistentsuse kohta, eriti raskeid infektsioone ravides. Vajadusel tuleb küsida spetsialisti arvamust, kui resistentsuse kohalik levimus on selline, et ravimi kasutamine vähemalt teatud tüüpi infektsioonide puhul on küsitav.

Tavaliselt tundlikud liigid

Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus* (metitsilliin-tundlik)

Streptococcus agalactiae (grupp B)

Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus ja S. intermedius) Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes* (grupp A)

Streptococcus viridans grupp (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Anaeroobsed mikroorganismid

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

“Muud” mikroorganismid

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae*

Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib kujuneda probleemiks

Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus +(metitsilliin-resistentne)

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Anaeroobsed mikroorganismid

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Loomupäraselt resistentsed organismid

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid

Pseudomonas aeruginosa

*Efektiivsust tundlike tüvede suhtes on kliinilistes uuringutes registreeritud kliinilistel näidustustel rahuldavalt demonstreeritud.

ESBL-tootvad# tüved on tavaliselt fluorokinoloonide suhtes resistentsed +Resistentsuse määr > 50% ühes või enamas riigis

Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus

Suukaudse manustamise järgselt imendub moksifloksatsiin kiiresti ja peaaegu täielikult. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 91%.

Farmakokineetika on lineaarne üksikannuste vahemikus 50…800 mg ja kuni 600 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul. Pärast 400 mg suukaudse annuse manustamist saavutati maksimaalne kontsentratsioon 3,1 mg/l 0,5...4 tunni jooksul. Maksimaalne ja minimaalne plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis (400 mg üks kord ööpäevas) olid vastavalt 3,2 ja 0,6 mg/l. Tasakaaluseisundis on kontsentratsioon manustamisintervalli jooksul ligikaudu 30% kõrgem kui pärast esimese annuse manustamist.

Jaotumine

Moksifloksatsiin jaotub kiiresti ekstravaskulaarsesse ruumi; pärast 400 mg annust täheldatakse AUC väärtust 35 m·gh/l. Jaotusruumala (Vss) tasakaaluseisundis on ligikaudu 2 l/kg. In vitro ja ex vivo katsed näitasid, et seondumine plasmavalkudega on sõltumata ravimi kontsentratsioonist ligikaudu 40…42%. Moksifloksatsiin seondub peamiselt seerumi albumiiniga.

Järgmisi maksimaalseid kontsentratsioone (geomeetriline keskmine) täheldati pärast 400 mg moksifloksatsiini annuse ühekordset suukaudset manustamist:

1. * ühekordse 400 mg annuse intravenoosne manustamine 1 10 tundi pärast manustamist
2. seondumata kontsentratsioon
3. ...36 tundi pärast annuse manustamist
4. infusiooni lõpus

Biotransformatsioon

Moksifloksatsiin läbib II faasi biotransformatsiooni ning eritub neerude kaudu ja sapiga/roojaga kas muutumatul kujul või sulfoühendina (M1) ning glükuroniidina (M2). M1 ja M2 on peamised metaboliidid inimestel, mis mõlemad on mikrobioloogiliselt inaktiivsed.

I faasi kliinilistes uuringutes ja in vitro uuringutes ei täheldatud metaboolseid farmakokineetilisi koostoimeid teiste ravimitega, mis läbivad I faasi biotransformatsiooni (tsütokroom P450 ensüümide kaudu). Ei ole tõendeid oksüdatiivsest metabolismist.

Eritumine

Moksifloksatsiini eliminatsiooni keskmine terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi. Keskmine kogukliirens pärast 400 mg annuse manustamist on 179…246 ml/min. Renaalne kliirens on 24…53 ml/min, mis viitab ravimi osalisele tubulaarsele reabsorptsioonile neerudest.

Pärast 400 mg annuse manustamist eritus ligikaudu 96% manustatud ravimist uriiniga (ligikaudu 19% muutumatul kujul, ligikaudu 2,5% M1-na ja ligikaudu 14% M2-na) ja roojaga (ligikaudu 25% muutumatul kujul, ligikaudu 36% M1-na ja M2 ei avastatud).

Moksifloksatsiini manustamine koos ranitidiini või probenetsiidiga ei muutnud ravimi renaalset kliirensit.

Eakad ja madala kehakaaluga patsiendid

Kõrgemaid plasmakontsentratsioone täheldati tervetel madala kehakaaluga (nt naised) ja eakatel vabatahtlikel.

Neerukahjustus

Moksifloksatsiini farmakokineetilised omadused ei ole neerukahjustusega patsientidel (kaasa arvatud kreatiniini kliirens > 20 ml/min/1,73 m) märkimisväärselt erinevad. Neerufunktsiooni halvenedes suureneb metaboliit M2 (glükuroniid) kontsentratsioon kuni 2,5 korda (kreatiniini kliirensi

< 30 ml/min/1,73 m2 puhul).

Maksakahjustus

Maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh A, B) seni läbiviidud farmakokineetiliste uuringute põhjal ei ole võimalik kindlaks määrata, kas on erinevusi võrreldes tervete vabatahtlikega. Maksafunktsiooni langus on seotud kõrgema M1 tasemega plasmas, samas on lähteravimi tase võrreldav tervetel vabatahtlikel täheldatud tasemega. Moksifloksatsiini kasutamise kliiniline kogemus maksafunktsiooni häirega patsientidel on ebapiisav.

Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja ahvidel on täheldatud toimeid vereloomele (erütrotsüütide ja trombotsüütide arvu vähene langus). Sarnaselt teistele kinoloonidele on täheldatud hepatotoksilisust (maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja vakuoolide degeneratsioon) rottidel, ahvidel ja koertel. Ahvidel ilmnes kesknärvisüsteemi toksilisus (krambid). Need toimed tekkisid ainult pärast moksifloksatsiini suurte annuste manustamist või pikaajalise ravi korral.

Moksifloksatsiin oli sarnaselt teistele kinoloonidele genotoksiline in vitro testides bakterite või imetajarakkudega. Kuna neid toimeid võib seletada koostoimega güraasiga bakterites ja kõrgemate kontsentratsioonide puhul koostoimega topoisomeraas II-ga imetajarakkudes, võib oletada, et genotoksilisusel on lävikontsentratsioon. In vivo testides ei leitud tõendeid genotoksilise toime kohta, hoolimata sellest, et kasutati väga suuri moksifloksatsiini annuseid. Seega on tõestatud terapeutilise annuse ohutus inimesel. Moksifloksatsiin ei olnud kantserogeenne rottidel läbi viidud initsiatsioon- promotsioonuuringus.

Paljud kinoloonid on fotoreaktiivsed ja võivad põhjustada fototoksilisi, fotomutageenseid ja fotokartsinogeenseid toimeid. Moksifloksatsiinil seevastu pole fototoksilisi ja fotogenotoksilisi omadusi ulatuslike in vitro ja in vivo uuringute põhjal. Samadel tingimustel teised kinoloonid põhjustasid nimetatud toimeid.

Kõrgetes kontsentratsioonides (inhibeerides südames hilise alaldava kaaliumivoolu kiiret komponenti) võib moksifloksatsiin põhjustada QT-intervalli pikenemist. Toksikoloogilised uuringud koertel näitasid, et suukaudsed annused ≥ 90 mg/kg, mille manustamise tulemusena saavutatavad plasmakontsentratsioonid on ≥ 16 mg/ml, põhjustavad QT-intervalli pikenemist, kuid mitte arütmiate teket. Alles pärast väga suurte kumulatiivsete intravenoossete annuste manustamist, mis olid rohkem kui 50 korda suuremad inimesel kasutatavast annusest (> 300 mg/kg), mille tulemusena saavutati plasmakontsentratsioonid ≥ 200 mg/ml (enam kui 40 korda suurem terapeutilisest tasemest), täheldati pöörduvaid mittefataalseid ventrikulaarseid arütmiaid.

Kinoloonid põhjustavad noorloomadel teadaolevalt kõhrekahjustusi suuremates diartrodiaalsetes liigestes. Väikseim moksifloksatsiini suukaudne annus, mis põhjustab liigesekahjustust noortel koertel, on neli korda suurem maksimaalsest soovitatud terapeutilisest annusest, mis on 400 mg (arvestades kehakaaluks 50 kg) mg/kg baasil; plasmakontsentratsioon on 2…3 korda suurem kui see oleks maksimaalse terapeutilise annuse puhul.

Toksilisuse testides rottidel ja ahvidel (korduv manustamine kuni 6 kuu vältel) ei ilmnenud okulotoksilist riski. Suured suukaudsed annused koertel (≥ 60 mg/kg), mille tulemusena saavutati plasmakontsentratsioonid ≥ 20 mg/l, põhjustasid muutusi elektroretinogrammis ja üksikutel juhtudel võrkkkesta atroofiat.

Rottide, küülikute ja ahvidega läbi viidud reproduktsiooniuuringud näitavad, et moksifloksatsiin läbib platsentaarbarjääri. Rottide (p.o. ja i.v.) ja ahvidega (p.o.) läbi viidud uuringud ei andnud tõendeid teratogeensusest ega fertiilsuse vähenemisest pärast moksifloksatsiini manustamist. Küülikute loodetel täheldati lülisamba ja roiete väärarengute esinemissageduse vähest tõusu, kuid seda alles emale toksilise annuse juures (20 mg/kg i.v). On täheldatud abortide esinemissageduse suurenemist ahvidel ja küülikutel inimese terapeutilise plasmakontsentratsiooni juures. Enam kui 63 korda maksimaalsest soovitatud annusest suuremad annused (mg/kg baasil) võrreldes inimese terapeutilise annusega põhjustasid rottidel loote kehakaalu langust, prenataalse suremuse tõusu, raseduse kestuse vähest pikenemist ja spontaanse aktiivsuse tõusu mõnedel isastel ja emastel järglastel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalliline tselluloos kroskarmelloosnaatrium magneesiumstearaat

Tableti kate hüpromelloos 6 mPa·s makrogool 4000 titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendid (OPA/Al/PVC-Al fooliumist blistrid): 5, 7, 10, 14, 25, 28, 30, 50, 70, 80, 100 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.05.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2017