Moflaxa – Ravimi omaduste kokkuvõte (infusioonilahus 400 mg/250 ml)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Moflaxa 400 mg/250 ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab moksifloksatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 1,6 mg moksifloksatsiinile. Üks 250 ml infusioonilahuse pudel sisaldab moksifloksatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 400 mg moksifloksatsiinile.

INN. Moxifloxacinum

Teadaolevat toimet omav abiaine 1 ml infusioonilahust sisaldab 0,14 mmol (3,2 mg) naatriumi. 250 ml infusioonilahust sisaldab 35,3 mmol (811,9 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Selge, helekollakas-roheline, peaaegu osakestevaba lahus.

pH: 5,5…6,5 Osmolaalsus: 250…300 mOsmol/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Olmetekkene pneumoonia.
• Naha ja nahaaluskoe tüsistunud infektsioonid.

Moksifloksatsiini võib kasutada ainult juhul, kui nende infektsioonide esmaseks raviks tavaliselt kasutatavad antibakteriaalsed ravimid on sobimatud.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 400 mg moksifloksatsiini, infusioonina üks kord ööpäevas.

Kliinilisel näidustusel võib alustatud intravenoosset ravi jätkata suukaudse raviga moksifloksatsiini 400 mg tablettidega.

Kliinilistes uuringutes viidi enamik patsiente üle suukaudsele ravile 4 päeva (olmetekkene pneumoonia) või 6 päeva (naha ja nahaaluskoe tüsistunud infektsioonid) jooksul. Intravenoosse ja suukaudse ravi soovituslik kestus kokku on olmetekkese pneumoonia puhul 7...14 päeva ja naha ja

nahaaluskoe tüsistunud infektsioonide korral 7...21 päeva.

Neerukahjustusega patsiendid Kerge kuni raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või kroonilist dialüüsi (st hemodialüüsi) ja pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (lisateavet vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Maksafunktsiooni häirega patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid (vt lõik 4.3).

Eakad ja väikese kehakaaluga patsiendid Eakatel ja väikese kehakaaluga patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed Lastel ja kasvueas noorukitel on moksifloksatsiin vastunäidustatud. Moksifloksatsiini efektiivsus ja ohutus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud (vt lõik 4.3).

Manustamisviis Intravenoosseks manustamiseks; pidev infusioon üle 60 minuti (vt ka lõik 4.4).

Meditsiinilistel näidustustel võib infusioonilahust manustada koos sobivate lahustega läbi T-toru (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus moksifloksatsiini, teiste kinoloonide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
• Alla 18-aastased patsiendid.
• Patsiendid, kellel on anamneesis esinenud kõõluste haigusi/häireid, mis on seotud kinolooni raviga.

Nii prekliinilistes kui ka kliinilistes uuringutes on pärast moksifloksatsiini kasutamist täheldatud südame elektrofüsioloogilisi muutusi QT-intervalli pikenemisena. Seetõttu on moksifloksatsiin ohutuskaalutlustel vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

• kaasasündinud või omandatud QT-intervalli pikenemine;
• elektrolüütide tasakaaluhäired, eriti korrigeerimata hüpokaleemia;
• kliiniliselt oluline bradükardia;
• kliiniliselt oluline südamepuudulikkus, millega kaasneb vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemine;
• anamneesis sümptomaatilised südame rütmihäired.

Moksifloksatsiini ei tohi kasutada samaaegselt teiste ravimitega, mis pikendavad QT-intervalli (vt ka lõik 4.5).

Piiratud kliiniliste andmete tõttu on moksifloksatsiin vastunäidustatud ka maksafunktsiooni häirega (Childi Pugh klass C) patsientidele ning juhul, kui transaminaaside aktiivsus on suurenenud enam kui 5 korda üle normivahemiku ülempiiri.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Moksifloksatsiini kasutamist tuleb vältida patsientidel, kellel on varem esinenud kinolooni ja fluorokinolooni sisaldavate ravimite kasutamisel tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel tohib alustada ravi moksifloksatsiiniga ainult alternatiivsete ravivõimaluste puudumisel ning pärast hoolikat kasu/riski hindamist (vt ka lõik 4.3).

Moksifloksatsiini ravist saadav kasu (eriti madala raskusastme infektsioonide korral) peab olema tasakaalus hoiatuste ja ettevaatusabinõude lõigus toodud teabega.

QTc-intervalli pikenemine ja võimalikud QTc-intervalli pikenemisega seotud kliinilised seisundid

Moksifloksatsiin pikendab mõnedel patsientidel elektrokardiogrammil QTc-intervalli. QT-intervalli pikenemise ulatus võib suurendada plasmakontsentratsiooni tõustes kiire intravenoosse infusiooni tagajärjel. Seetõttu ei tohi infusiooni kestus olla vähem kui soovitatud 60 minutit ja intravenoosset annust 400 mg üks kord ööpäevas ei tohi ületada. Täpsemat infot vt allpoolt ning lõikudest 4.3 ja 4.5.

Kui ravi ajal moksifloksatsiiniga tekivad südame rütmihäire nähud või sümptomid, kas koos EKG leiuga või ilma, tuleb ravi lõpetada.

Moksifloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on eelsoodumus südame rütmihäirete tekkeks (nt äge müokardi isheemia), sest neil võib olla suurem risk ventrikulaarse arütmia (sh torsade de pointes) ja südameseiskuse tekkeks. Vt ka lõigud 4.3 ja 4.5.

Moksifloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad ravimeid, mis võivad langetada kaaliumi taset. Vt ka lõigud 4.3 ja 4.5.

Moksifloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad ravimeid, mida seostatakse kliiniliselt olulise bradükardiaga. Vt ka lõik 4.3.

Naised ja eakad patsiendid võivad olla QTc-intervalli pikendavate ravimite, nagu moksifloksatsiin, suhtes tundlikumad ning seetõttu on nende patsientide puhul vajalik eriline ettevaatus.

Ülitundlikkus/allergilised reaktsioonid Pärast fluorokinoloonide, sh moksifloksatsiini esmakordset manustamist on täheldatud ülitundlikkust ja allergilisi reaktsioone. Anafülaktilised reaktsioonid võivad süveneda eluohtlikuks šokiks isegi pärast esmast manustamist. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide kliiniliste nähtude ilmnemisel tuleb moksifloksatsiini manustamine lõpetada ja alustada vajaliku raviga (nt šoki raviga). Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed Moflaxa’ga ravitud patsientidel on teatatud Kounise sündroomi juhtudest (vt lõik 4.8). Kounise sündroomi on defineeritud kui kardiovaskulaarsed sümptomid, mis on sekundaarsed allergilisele või ülitundlikkusreaktsioonile, on seotud pärgarterite ahenemisega ja võib viia müokardiinfarktini.

Rasked maksahäired Moksifloksatsiiniga seoses on teatatud fulminantse hepatiidi juhtudest, mis võivad kujuneda maksapuudulikkuseks (sh surmajuhud) (vt lõik 4.8). Patsientidele tuleb öelda, et nad võtaksid enne ravi jätkamist arstiga ühendust juhul, kui tekivad fulminantse hepatiidi nähud ja sümptomid, nt kiiresti süvenev jõuetus koos kaasuva ikterusega, tume uriin, kalduvus veritsustele või hepaatiline entsefalopaatia.

Kui esineb maksafunktsiooni häire kahtlus, tuleb teha maksafunktsiooni testid/uuringud.

Rasked naha kõrvaltoimed Seoses moksifloksatsiini kasutamisega on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sh toksiline epidermaalne nekrolüüs (nn Lyell’i sündroom), Stevensi-Johnsoni sündroom, äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Ravimi määramisel tuleb patsiente nõustada raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite osas, samuti peab patsiente ravi ajal hoolikalt jälgima. Juhul kui patsiendil tekivad nendele reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, peab moksifloksatsiini kasutamise kohe lõpetama ning kaaluma alternatiivset ravi. Kui patsiendil on tekkinud moksifloksatsiini kasutamisel tõsine reaktsioon, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge

generaliseerunud eksantematoosne pustuloos või DRESS, ei tohi ravi moksifloksatsiiniga sellel patsiendil enam kunagi uuesti alustada.

Krampide eelsoodumusega patsiendid Kinoloonid võivad teadaolevalt vallandada krampe. Ravimit peab ettevaatusega kasutama kesknärvisüsteemi häiretega patsientidel või teiste riskifaktorite esinemisel, mis võivad luua eelsoodumuse krampide tekkeks või krambiläve alanemiseks. Krampide tekkimisel tuleb ravi moksifloksatsiiniga katkestada ja rakendada sobivaid meetmeid.

Pikaajalised, puuet põhjustavad ja potentsiaalselt pöördumatud tõsised kõrvaltoimed Kinolooni ja fluorokinolooni saavatel patsientidel (nende east ja olemasolevatest riskiteguritest olenemata) on väga harva teatatud pikaajalistest (kuid või aastaid kestvad), puuet põhjustavatest ja potentsiaalselt pöördumatutest tõsistest kõrvaltoimetest, mis kahjustavad erinevaid ja vahel mitmeid organsüsteeme (lihased, luustik, närvisüsteem, psüühika ja meeleelundid). Mis tahes tõsise kõrvaltoime esimeste nähtude või sümptomite ilmnemisel tuleb moksifloksatsiini manustamine kohe lõpetada, patsiendile tuleb soovitada konsulteerida ravimi määranud arstiga nõu saamiseks.

Perifeerne neuropaatia Kinoloone ja fluorokinoloone saavatel patsientidel on teatatud sensoorse või sensomotoorse polüneuropaatia juhtudest, mis avalduvad paresteesia, hüpesteesia, düsesteesia või nõrkusena. Vältimaks potentsiaalselt pöördumatute seisundite teket, tuleb moksifloksatsiiniga ravi saavatele patsientidele öelda, et nad teavitaksid enne ravi jätkamist oma arsti, kui neil tekivad neuropaatia sümptomid, nagu valu, põletustunne, surin, tuimus või nõrkus (vt lõik 4.8). Psühhiaatrilised reaktsioonid Psühhiaatrilised reaktsioonid võivad tekkida juba kinoloonide, sealhulgas moksifloksatsiini esimesel manustamisel. Väga harvadel juhtudel on depressioon või psühhootilised reaktsioonid arenenud enesetapumõteteks ja enesevigastuslikuks käitumiseks, nagu enesetapukatse (vt lõik 4.8). Kui patsiendil ilmnevad sellised reaktsioonid, tuleb ravi moksifloksatsiiniga katkestada ja rakendada sobivaid meetmeid. Soovitav on ettevaatus, kui moksifloksatsiini kasutatakse psühhootilistel või psühhiaatrilise haiguse anamneesiga patsientidel.

Antibiootikumidega seotud kõhulahtisus, sealhulgas koliit Laia toimespektriga antibiootikumide, sh moksifloksatsiini kasutamisel on teatatud antibiootikumiga seotud kõhulahtisuse (antibiotic-associated diarrhoea, AAD) ja antibiootikumiga seotud koliidi (antibiotic-associated colitis, AAC), sh pseudomembranoosse koliidi ja Clostridium difficile’ga seotud kõhulahtisuse tekkimisest ning see võib raskusastmelt varieeruda kergest kõhulahtisusest kuni surmaga lõppeva koliidini. Seetõttu on oluline arvestada selle diagnoosi võimalusega patsientidel, kellel ravi käigus moksifloksatsiiniga või pärast seda tekib raske kõhulahtisus. Kui kahtlustatakse AAD-d või AAC-d või see leiab kinnitust, tuleb hetkel kasutatav antibakteriaalne ravi, sh ravi moksifloksatsiiniga lõpetada ning rakendada koheselt sobivaid ravimeetmeid. Lisaks tuleb rakendada piisavaid infektsioonikontrolli meetmeid, takistamaks infektsiooni levikut. Peristaltikat inhibeerivad ravimid on raske kõhulahtisuse tekkimise korral vastunäidustatud.

Myasthenia gravis’ega patsiendid Moksifloksatsiini tuleb ettevaatusega kasutada myasthenia gravis’ega patsientidel, kuna selle sümptomid võivad ägeneda.

Kõõlusepõletik ja kõõluserebend Kõõlusepõletik ja kõõluserebend (peamiselt Achilleuse kõõlus, kuid mitte ainult), mõnikord kahepoolne, võib tekkida juba 48 tunni jooksul pärast ravi alustamist kinoloonide ja fluorokinoloonidega, kuid teatatud on ka isegi kuni mitu kuud pärast ravi lõpetamist esinenud juhtudest. Kõõlusepõletiku ja -rebendi tekkerisk on suurem eakatel, neerukahjustusega patsientidel, siirdatud elundiga patsientidel ja samaaegselt kortikosteroididega ravitavatel patsientidel. Seetõttu tuleb vältida kortikosteroidide samaaegset kasutamist. Kõõlusepõletiku esimeste nähtude (nt valulik turse, põletik) ilmnemisel tuleb ravi moksifloksatsiiniga

lõpetada ja kaaluda alternatiivset ravimeetodit. Kahjustunud jäset (jäsemeid) tuleb nõuetekohaselt ravida (nt hoida liikumatuna). Tendinopaatia nähtude ilmnemisel ei tohi kortikosteroide kasutada.

Aordi aneurüsm ja dissektsioon ning südameklapi regurgitatsioon/puudulikkus Epidemioloogilised uuringud näitavad fluorokinoloonide manustamise järgset suurenenud aordi aneurüsmi ja dissektsiooni riski, eriti eakate patsientide puhul, ning suurenenud aordi- ja mitraalklapi regurgitatsiooni riski. Fluorokinoloone saavate patsientide puhul on teatatud aordi aneurüsmi ja dissektsiooni juhtudest, millele on mõnikord järgnenud tüsistus aordi lõhkemise näol (sealhulgas surmaga lõppenud juhud) ning erinevate südameklappide regurgitatsiooni/puudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8). Seetõttu tohib fluorokinoloone kasutada ainult pärast hoolikat kasu ja riski hindamist ning pärast teiste ravivõimaluste kaalumist kasutada patsientidel, kelle perekonnas esineb aneurüsme või kaasasündinud südameklapihaiguseid, või patsientidel, kellel on juba diagnoositud aordi aneurüsm ja/või dissektsioon või südameklapihaigus, või kellel on teiste riskitegurite või seisundite olemasolul eelsoodumus

• nii aordi aneurüsmiks ja dissektsiooniks kui ka südameklapi regurgitatsiooniks/ puudulikkuseks (nt sidekoehäired, nagu Marfani sündroom või Ehlersi-Danlosi sündroom, Turneri sündroom, Behceti tõbi, hüpertensioon, reumatoidartriit) või lisaks aordi aneurüsmiks ja dissektsiooniks (nt vaskulaarsed häired, nagu Takayasu arteriit või hiidrakuline arteriit või diagnoositud ateroskleroos või Sjögreni sündroom) või lisaks südameklapi regurgitatsiooniks/puudulikkuseks (nt infektsioosne endokardiit).

Aordi aneurüsmi ja dissektsiooni ning nende lõhkemise oht võib olla suurem ka patsientidel, keda ravitakse samal ajal süsteemsete kortikosteroididega. Patsientidele peab soovitama, et äkki tekkinud kõhu-, rindkere- või seljavalu korral tuleb kohe konsulteerida erakorralise meditsiini osakonna arstiga. Patsientidel tuleks soovitada ägeda hingelduse, südamepekslemise taastekkimise või kõhu- või alajäsemete piirkonna turse tekkimisel viivitamatult arsti poole pöörduda.

Neerukahjustusega patsiendid Eakad neerufunktsiooni langusega patsiendid peavad moksifloksatsiini kasutama ettevaatusega juhul, kui nad ei tarbi piisavalt vedelikku, sest dehüdratsioon suurendab neerupuudulikkuse tekkeriski. Nägemishäired Nägemiskahjustuse korral või kui on tunda toimet silmadele, tuleb otsekohe konsulteerida silmaarstiga (vt lõigud 4.7 ja 4.8).

Düsglükeemia Sarnaselt teistele kinoloonidele on teatatud vere glükoosisisalduse kõrvalekalletest, sh nii hüpoglükeemiast kui ka hüperglükeemiast (vt lõik 4.8); seda peamiselt suhkurtõvega patsientidel, kes said samaaegset ravi suukaudse hüpoglükeemilise ainega (nt glibenklamiid) või insuliiniga. Teatatud on hüpoglükeemilise kooma juhtudest. Diabeediga patsientidel on soovitatav jälgida hoolikalt vere glükoosisisaldust.

Valgustundlikkusreaktsioonide ennetamine Kinoloonid on põhjustanud patsientidel valgustundlikkusreaktsioone. Uuringud on siiski näidanud, et moksifloksatsiini puhul on valgustundlikkuse tekkeoht väiksem. Sellest hoolimata tuleb patsientidele soovitada, et nad väldiksid ravi ajal moksifloksatsiiniga UV-kiirgusega või pikaajalise ja/või tugeva päikesevalgusega kokkupuudet (vt lõik 4.8).

Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudusega patsiendid Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puuduse või vastava perekondliku anamneesiga patsientidel on ravi ajal kinoloonidega kalduvus hemolüütiliste reaktsioonide tekkeks. Seetõttu peab nendel patsientidel moksifloksatsiini kasutama ettevaatusega.

Periarteriaalsete kudede põletik Moksifloksatsiini infusioonilahus on ainult intravenoosseks manustamiseks. Intraarteriaalset manustamist tuleb vältida, sest prekliinilistes uuringutes ilmnes sellise manustamisviisi kasutamise

järgselt periarteriaalsete kudede põletiku teke.

Naha ja nahaaluskoe tüsistunud infektsioonidega patsiendid Moksifloksatsiini kliinilist efektiivsust ei ole kindlaks tehtud raskete põletusinfektsioonide, fastsiidi ja osteomüeliidiga kulgeva diabeetilise jalainfektsiooni korral.

Moksifloksatsiini toime bioloogilistele testidele Moksifloksatsiini saavate patsientide analüüsides võib moksifloksatsiini ravi segada Mycobacterium spp. kultuuri analüüsi, kuna põhjustab valenegatiivseid tulemusi mükobakterite kasvu pärssimise tõttu.

MRSA infektsiooniga patsiendid Moksifloksatsiini ei soovitata kasutada metitsilliin-resistentsete Staphylococcus aureus’e (MRSA) infektsioonide raviks. Kui kahtlustatakse või on kinnitatud MRSA infektsioon, tuleb alustada sobivat antibakteriaalset ravi (vt lõik 5.1).

Lapsed Moksifloksatsiini kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), kuna noorloomadel on esinenud kõhrekahjustusi (vt lõik 5.3).

Moflaxa sisaldab naatriumi Ravim sisaldab 812 mg naatriumi 250 ml lahuse kohta, mis on võrdne 40,6 %-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed ravimitega Täiendavat toimet QT-intervalli pikenemisele moksifloksatsiini ja teiste QTc-intervalli pikendada võivate ravimite koosmanustamisel ei saa välistada. See võib suurendada ventrikulaarse arütmia, sh torsade de pointes’i tekkeriski. Seetõttu on vastunäidustatud moksifloksatsiini koosmanustamine järgmiste ravimitega (vt ka lõik 4.3):

• IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• antipsühhootikumid (nt fenotiasiinid, pimosiid, sertindool, haloperidool, sultopriid);
• tritsüklilised antidepressandid;
• teatud antimikroobsed ained (sakvinaviir, sparfloksatsiin, intravenoosne erütromütsiin, pentamidiin, malaariavastased ained, eriti halofantriin);
• teatud antihistamiinid (terfenadiin, astemisool, misolastiin);
• muud ravimid (tsisapriid, intravenoosne vinkamiin, bepridiil, difemaniil).

Moksifloksatsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad samaaegselt vere kaaliumisisaldust langetada võivaid ravimeid (nt lingu- ja tiasiiddiureetikumid, lahtistid ja klistiirid (suurtes annustes), kortikosteroidid, amfoteritsiin B) või ravimeid, mida seostatakse kliiniliselt olulise bradükardia tekkimisega.

Pärast korduvat manustamist tervetele vabatahtlikele suurenes moksifloksatsiini toimel digoksiini C ligikaudu 30% võrra, mõjutamata AUC-d või minimaalset kontsentratsiooni. Digoksiini kasutamisel ei ole erilised ettevaatusabinõud vajalikud. Vabatahtlike diabeetikutega läbi viidud uuringutes vähenes suukaudse moksifloksatsiini ja glibenklamiidi samaaegsel manustamisel glibenklamiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 21%. Glibenklamiidi ja moksifloksatsiini kombinatsioon võib teoreetiliselt põhjustada kerget ja mööduvat hüperglükeemiat. Siiski ei põhjustanud glibenklamiidi täheldatud farmakokineetilised muutused farmakodünaamilistes näitajate (vere glükoosisisaldus, insuliin) muutusi. Seega ei ole moksifloksatsiini ja glibenklamiidi koosmanustamisel kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

Rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) muutused Teatatud on suurest hulgast juhtudest, kus suukaudsete antikoagulantide toime suureneb patsientidel, kes saavad antibakteriaalseid aineid, eriti fluorokinoloone, makroliide, tetratsükliine, kotrimoksasooli ja mõningaid tsefalosporiine. Riskitegurid näivad olevat infektsioonid ja põletikud, patsiendi vanus ja üldseisund. Neil asjaoludel on raske hinnata, kas INR-i häiret põhjustab infektsioon või ravi. Ettevaatusabinõuna tuleks sagedamini määrata INR-i. Vajadusel tuleb suukaudse antikoagulandi annust vastavalt kohandada.

Kliinilised uuringud on näidanud, et koostoimeid ei esine moksifloksatsiini samaaegsel manustamisel koos ranitidiini, probenetsiidi, suukaudsete kontratseptiivide, kaltsiumipreparaatide, parenteraalselt manustatava morfiini, teofülliini, tsüklosporiini ega itrakonasooliga.

In vitro uuringud inimese tsütokroom P450 ensüümidega toetasid neid leide. Neid tulemusi arvestades on metaboolsed koostoimed tsütokroom P450 ensüümide kaudu ebatõenäolised.

Koostoimed toiduga Moksifloksatsiinil ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid toiduga, sh piimatoodetega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Moksifloksatsiini rasedusaegse kasutamise ohutust inimesel ei ole hinnatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele on teadmata. Kuna noorloomadel esines uuringutes risk suure koormusega kõhredes fluorokinoloonidest põhjustatud kahjustuste tekkeks ning teatud fluorokinoloone saanud lastel on kirjeldatud pöörduvaid liigeskahjustusi, ei tohi moksifloksatsiini rasedatel kasutada (vt lõik 4.3). Imetamine Imetavate naiste kohta andmed puuduvad. Prekliinilised andmed näitavad, et moksifloksatsiin eritub väikestes koguses rinnapiima. Kuna inimeste kohta andmed puuduvad ning noorloomadel esines uuringutes risk suure koormusega kõhredes fluorokinoloonidest põhjustatud kahjustuste tekkeks, on imetamine ravi ajal moksifloksatsiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsed ei viita fertiilsuse häiretele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Moksifloksatsiini toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Sellegipoolest võivad fluorokinoloonid (sh moksifloksatsiin) mõjutada patsiendi võimet juhtida autot või käsitseda masinaid toime tõttu kesknärvisüsteemile (nt pearinglus; äge, mööduv nägemiskaotus, vt lõik 4.8) või ägeda ja lühiajalise teadvuskaotuse tõttu (minestus, vt lõik 4.8). Patsient peab enne autojuhtimist või masinatega töötamist veenduma, et tema reaktsioonivõime ei ole häiritud.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool on loetletud 400 mg ööpäevas moksifloksatsiini suukaudse või intravenoosse manustamisega (ainult intavenoosne, jätkuravi (i.v/suukaudne) ja suukaudne) läbi viidud kliinilistes uuringutes esinenud ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed esinemissageduse järgi.

Peale iivelduse ja kõhulahtisuse olid kõikide täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus alla 3%.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

• väga sage (≥ 1/10),
• sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
• aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100),
• harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000),
• väga harv (< 1/10 000),
• teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Infektsioonid ja Resistentsete infestatsioonid bakterite või seente poolt põhjustatud super- infektsioonid, nt suu ja tupe kandidiaas Vere ja Aneemia, Protrombiini lümfisüsteemi leukopeenia(d), sisalduse tõus/ häired neutropeenia, INR väärtuse Immuun- Allergiline Anafülaksia, sh süsteemi häired reaktsioon (vt väga harva esinev Endokriin- Antidiureetilise süsteemi häired hormooni Ainevahetus- ja Hüperlipideemia Hüperglükeemia, Hüpoglükeemia, toitumishäired hüperurikeemia hüpoglükeemiline Psühhiaatrilised Ärevus- Emotsionaalne Depersonalisat- häired* reaktsioonid, labiilsus, sioon, Närvisüsteemi Peavalu, Paresteesia/ Hüpesteesia, Hüperesteesia häired* pearinglus düsesteesia, lõhnatundlikkuse

Silma Nägemishäired, sh Fotofoobia Mööduv kahjustused* diploopia ja nägemiskaotus Kõrva ja Tinnitus, kuulmis- labürindi langus, sh kurtus kahjustused* (tavaliselt pöörduv) Südame QT-intervalli QT-intervalli Ventrikulaarsed Määratlemata Kounise häired** pikenemine pikenemine (vt lõik tahhüarütmiad, arütmiad, torsade sündroom hüpokaleemiaga 4.4), minestus (st äge ja de pointes (vt patsientidel (vt südamepekslemine, lühiajaline lõik 4.4), lõigud 4.3 ja 4.4) tahhükardia, teadvuse kaotus) südameseiskus Vaskulaarsed Vasodilatatsioon Hüpertensioon, Vaskuliit häired** hüpotensioon Respiratoorsed, Hingeldus (sh rindkere ja astmaatilised mediastiinumi seisundid) häired Seedetrakti Iiveldus, Vähenenud Düsfaagia, häired oksendamine, söögiisu ja stomatiit, seedetrakti- ja söömine, antibiootikumist kõhuvalu, kõhukinnisus, tingitud koliit (sh kõhulahtisus düspepsia, pseudomembra- Maksa ja Transaminaaside Maksakahjustus (sh Ikterus, hepatiit Fulminantne sapiteede häired aktiivsuse tõus LDH tõus), (peamiselt hepatiit, mis võib

Naha ja Sügelus, lööve, Villilised Äge nahaaluskoe urtikaaria, naha nahareaktsioonid, generaliseerunud kahjustused kuivus nagu Stevensi- eksantematoosne Lihaste, Liigesvalu, Tendiniit (vt Kõõluserebend Rabdomüolüüs luustiku ja lihasvalu lõik 4.4), (vt lõik 4.4), sidekoe lihaskrambid, artriit, kahjustused* lihastõmblused, lihasjäikus, Neerude ja Dehüdratsioon Neerukahjustus (sh kuseteede jääklämmastiku ja häired kreatiniini Üldised häired Süste- ja Halb enesetunne Tursed ja manustamis- infusioonikoha (eeskätt jõuetus või koha reaktsioonid väsimus), valuga reaktsioonid* kulgevad seisundid * Kinoloonide ja fluorokinoloonide kasutamisega seoses, mõnel juhul olemasolevatest riskiteguritest (vt lõik 4.4) olenemata, on väga harvadel juhtudel teatatud pikaajalistest (kuni kuid või aastaid kestvad), puuet põhjustavatest ja potentsiaalselt pöördumatutest tõsistest kõrvaltoimetest, mis kahjustavad erinevaid ja vahel mitmeid organsüsteeme ning meeleelundeid (sh sellised kõrvaltoimed, nagu kõõlusepõletik, kõõluserebend, artralgia, valu jäsemetes, kõnnakuhäired, paresteesia ja neuralgiaga seotud neuropaatiad, väsimus, psühhiaatrilised sümptomid (sh unehäired, ärevus, paanikahood, depressioon ja enesetapumõtted), mälu- ja keskendumishäired, kuulmis-, nägemis-, maitsmis- ja haistmishäired). ** Fluorokinoloone saavate patsientide puhul on teatatud aordi aneurüsmi ja dissektsiooni juhtudest, millele on mõnikord järgnenud tüsistus aordi lõhkemise näol (sealhulgas surmaga lõppenud juhud) ning erinevate südameklappide regurgitatsiooni/puudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Järgmised kõrvaltoimed esinevad suurema esinemissagedusega intravenoosselt ravitud patsientidel ilma või koos järgneva suukaudse raviga. Sage: gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine. Aeg-ajalt: ventrikulaarsed tahhüarütmiad, hüpotensioon, ödeem, antibiootikumidega seotud koliit (sh pseudomembranoosne koliit, mis väga harvadel juhtudel on seotud eluohtlike komplikatsioonidega, vt lõik 4.4), krambid, sh grand mal krambid (vt lõik 4.4), hallutsinatsioonid, neerufunktsiooni häired (sh vere jääklämmastiku (BUN) ja kreatiniini sisalduse suurenemine), neerupuudulikkus (vt lõik 4.4). Väga harvadel juhtudel on teiste fluorokinoloonide kasutamisel tekkinud järgmised kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda ka ravi ajal moksifloksatsiiniga: koljusisese rõhu tõus (sh pseudotumor cerebri),

hüpernatreemia, hüperkaltseemia, hemolüütiline aneemia).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad spetsiifilised vastuabinõud pärast juhuslikku üleannustamist. Üleannustamise korral peab rakendama sümptomaatilist ravi. Võimaliku QT-intervalli pikenemise tõttu tuleb läbi viia EKG-monitooring. Samaaegne aktiivsöe manustamine koos 400 mg moksifloksatsiini suukaudse või intravenoosse annusega vähendab ravimi süsteemset biosaadavust vastavalt enam kui 80% või 20%. Aktiivsöe manustamine vahetult pärast suukaudse üleannuse manustamist võib aidata vältida moksifloksatsiini liigset süsteemset imendumist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, fluorokinoloonid, ATC-kood: J01MA14 Toimemehhanism Moksifloksatsiin inhibeerib bakteriaalse DNA replikatsiooniks, transkriptsiooniks ja reparatsiooniks vajalikke II tüüpi topoisomeraase (DNA güraas ja topoisomeraas IV).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Fluorokinoloonid omavad kontsentratsioonist sõltuvat bakteritsiidsust. Loomade infektsioonimudelitel läbi viidud fluorokinoloonide farmakodünaamika uuringud ja uuringud inimestel näitavad, et efektiivsuse peamiseks teguriks on AUC /MIK suhe. Resistentsuse mehhanism Resistentsus fluorokinoloonide suhtes võib tekkida DNA-güraasi ja topoisomeraas IV mutatsioonide kaudu. Teiste resistentsuse mehhanismide hulka võivad kuuluda väljapumpamise mehhanismide liigne avaldumine, vähene permeaablus ja valkude vahendatud DNA-güraasi kaitse. Teiste fluorokinoloonidega esineb eeldatavalt ristuvat resistentsust.

Moksifloksatsiini antibakteriaalset aktiivsust ei mõjuta need resistentsuse mehhanismid, mis on omased teistesse klassidesse kuuluvatele antibakteriaalsetele ainetele.

Piirväärtused EUCAST kliinilised MIK ja disk-difusiooni piirväärtused moksifloksatsiini jaoks (01.01.2015)

Organism Tundlik Resistentne Staphylococcus spp. ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l S. pneumoniae ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l Streptococcus grupid A, B, C, G ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l H. influenzae ≤ 0,5 mg/l ≥ 0,5 mg/l M. catarrhalis ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l

Enterobacteriaceae ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l Liigist sõltumatud piirväärtused* ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l * Liigist sõltumatud piirväärtused on määratud peamiselt farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste andmete alusel ning on spetsiifiliste liikide MIK jaotustest sõltumatud. Need on kasutamiseks ainult liikide puhul, millele ei ole antud liigispetsiifilist piirväärtust, ning ei ole kasutamiseks liikide puhul, kus interpreteeritavad kriteeriumid on küsitavad.

Mikrobioloogiline tundlikkus Omandatud resistentsuse levimus võib teatud tüvede puhul piirkonniti ja ajaliselt erineda. Järgida tuleb kohalikku teavet resistentsuse kohta, eriti raskeid infektsioone ravides. Vajadusel tuleb küsida spetsialisti arvamust, kui resistentsuse kohalik levimus on selline, et ravimi kasutamine vähemalt teatud tüüpi infektsioonide puhul on küsitav.

Tavaliselt tundlikud liigid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Staphylococcus aureus*+ Streptococcus agalactiae (grupp B) Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus ja S. intermedius) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (grupp A) Streptococcus viridans grupp (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis* Anaeroobsed mikroorganismid Prevotella spp. “Muud” mikroorganismid Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae* Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib kujuneda probleemiks Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae*# Proteus mirabilis* Anaeroobsed mikroorganismid Bacteroides fragilis* Loomupäraselt resistentsed organismid Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Pseudomonas aeruginosa * Aktiivsus on kliinilistes uuringutes rahuldavalt demonstreeritud. + Metitsilliin resistentne S. aureus on suure tõenäosusega fluorokinoloonide suhtes resistentne. Metitsilliin resistentse S. aureus’e resistentsuse määr moksifloksatsiinile on > 50%. # ESBL-tootvad tüved on tavaliselt fluorokinoloonide suhtes resistentsed.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus Ühekordse 400 mg intravenoosse 1 tunnise infusiooni järel oli plasma maksimaalne kontsentratsioon infusiooni lõpus ligikaudu 4,1 mg/l, mis on keskmiselt 26% rohkem võrrelduna suukaudse manustamisega (3,1 mg/l). AUC väärtus 39 mg h/l pärast i.v. manustamist on ainult natuke kõrgem, kui pärast suukaudset manustamist (35 mg h/l) ja sobib kokku absoluutse biosaadavusega, mis on ligikaudu 91%.

Moksifloksatsiini i.v. annuseid ei ole vaja kohandada sõltuvalt patsientide vanusest või soost.

Farmakokineetika on lineaarne ühekordse suukaudse annusega vahemikus 50...1200 mg, ühekordse intravenoosse annusega kuni 600 mg ning annusega kuni 600 mg ööpäevas 10 päeva vältel.

Jaotumine Moksifloksatsiin jaotub kiiresti ekstravaskulaarsesse ruumi. Jaotusruumala (Vss) tasakaaluseisundis on ligikaudu 2 l/kg. In vitro ja ex vivo katsed näitasid, et seondumine plasmavalkudega on sõltumata ravimi kontsentratsioonist ligikaudu 40…42%. Moksifloksatsiin seondub peamiselt seerumi albumiiniga.

Bronhide limaskestas ja epiteliaalses vedelikus saavutati maksimaalsed kontsentratsioonid, vastavalt 5,4 mg/kg ja 20,7 mg/l (geomeetriline keskmine), 2,2 tundi pärast suukaudset manustamist. Vastav maksimaalne kontsentratsioon alveolaarsetes makrofaagides oli 56,7 mg/kg. 10 tundi pärast intravenoosset manustamist oli kontsentratsioon rakuvedelikus 1,75 mg/l. Interstitsiaalses vedelikus leiti sarnane sidumata moksifloksatsiini kontsentratsiooni-aja profiil nagu plasmas. Sidumata moksifloksatsiini maksimaalne kontsentratsioon 1,0 mg/l (geomeetriline keskmine) saavutati ligikaudu 1,8 tundi pärast intravenoosset manustamist. Biotransformatsioon Moksifloksatsiin läbib II faasi biotransformatsiooni ning eritub neerude kaudu (ligikaudu 40%) ja sapiga/roojaga (ligikaudu 60%) kas muutumatul kujul või sulfoühendina (M1) ning glükuroniidina (M2). M1 ja M2 on peamised metaboliidid inimestel, mis mõlemad on mikrobioloogiliselt inaktiivsed.

I faasi kliinilistes uuringutes ja in vitro uuringutes ei täheldatud metaboolseid farmakokineetilisi koostoimeid teiste ravimitega, mis läbivad I faasi biotransformatsiooni (tsütokroom P450 ensüümide kaudu). Ei ole tõendeid oksüdatiivsest metabolismist.

Eritumine Moksifloksatsiini eliminatsiooni keskmine terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi. Keskmine kogukliirens pärast 400 mg annuse manustamist on 179…246 ml/min. Pärast 400 mg i.v manustamist eritus muutumatul kujul uriiniga ligikaudu 22% ja roojaga 26%. Kokku eritus (muutumatul kujul ja metaboliitidena) pärast intravenoosset manustamist ligikaudu 98% annusest. Renaalne kliirens on 24…53 ml/min, mis viitab ravimi osalisele tubulaarsele reabsorptsioonile neerudest. Moksifloksatsiini manustamine koos ranitidiini või probenetsiidiga ei muutnud ravimi renaalset kliirensit.

Neerukahjustus Moksifloksatsiini farmakokineetilised omadused ei ole neerukahjustusega patsientidel (kaasa arvatud kreatiniini kliirens > 20 ml/min/1,73 m2) märkimisväärselt erinevad. Neerufunktsiooni halvenedes suureneb metaboliit M2 (glükuroniid) kontsentratsioon kuni 2,5 korda (kreatiniini kliirensi < 30 ml/min/1,73 m2 puhul).

Maksakahjustus Maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh A, B) seni läbiviidud farmakokineetiliste uuringute põhjal ei ole võimalik kindlaks määrata, kas on erinevusi võrreldes tervete vabatahtlikega. Maksafunktsiooni langus on seotud kõrgema M1 tasemega plasmas, samas on lähteravimi tase võrreldav tervetel vabatahtlikel täheldatud tasemega. Moksifloksatsiini kasutamise kliiniline kogemus maksafunktsiooni häirega patsientidel on ebapiisav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tavalistes korduvannuse uuringutes näitas moksifloksatsiin närilistel ja mitte-närilistel hematoloogilist- ja maksatoksilisust. Ahvidel ilmnes kesknärvisüsteemi toksilisus. Need toimed tekkisid ainult pärast moksifloksatsiini suurte annuste manustamist või pikaajalise ravi korral.

Koertel põhjustasid suured suukaudsed annused (≥ 60 mg/kg, plasmakontsentratsioon ≥ 20 mg/l) muutusi elektroretinogrammis ja üksikutel juhtudel ka võrkkesta atroofiat.

Pärast i.v manustamist olid süsteemse toksilisuse nähud enim väljendunud moksifloksatsiini manustamisel boolussüstidena (45 mg/kg kohta). Toimeid ei esinenud, kui moksifloksatsiini manustati aeglase infusioonina (40 mg/kg kohta) üle 50 minuti.

Pärast intraarteriaalset süstimist täheldati põletikulisi muutusi, sh periarteriaalses pehmes koes, mistõttu tuleks vältida moksifloksatsiini intraarteriaalset manustamist.

Moksifloksatsiin oli genotoksiline in vitro testides bakterite või imetajarakkudega. In vivo testides ei leitud tõendeid genotoksilise toime kohta hoolimata sellest, et kasutati väga suuri moksifloksatsiini annuseid. Moksifloksatsiin ei olnud kantserogeenne rottidel läbi viidud initsiatsioon- promotsioonuuringus.

In vitro uuringutes mõjutas moksifloksatsiin kõrgetes kontsentratsioonides südame elektrofüsioloogilisi omadusi, mis võivad põhjustada QT-intervalli pikenemist. Pärast moksifloksatsiini i.v manustamist koertele (30 mg/kg kohta infusioonina üle 15, 30 või 60 minuti) oli QT-intervalli pikenemine sõltuv infusioonikiirusest - st mida lühem oli infusiooniaeg, seda suurem oli QT-intervalli pikenemine. QT-intervalli pikenemist ei täheldatud, kui annust 30 mg/kg kohta manustati üle 60 minuti.

Rottide, küülikute ja ahvidega läbi viidud reproduktsiooniuuringud näitavad, et moksifloksatsiin läbib platsentaarbarjääri. Rottide (p.o. ja i.v.) ja ahvidega (p.o.) läbi viidud uuringud ei andnud tõendeid teratogeensusest ega fertiilsuse vähenemisest pärast moksifloksatsiini manustamist. Küülikute loodetel täheldati lülisamba ja roiete väärarengute esinemissageduse vähest tõusu, kuid seda alles emale toksilise annuse juures (20 mg/kg i.v.). Täheldati abortide esinemissageduse suurenemist ahvidel ja küülikutel inimese terapeutilise plasmakontsentratsiooni juures.

Kinoloonid, sh moksifloksatsiin, põhjustavad noorloomadel teadaolevalt kõhrekahjustusi suuremates diartrodiaalsetes liigestes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Naatriumlaktaadi lahus Süstevesi

6.2 Sobimatus

Järgmised lahused on sobimatud moksifloksatsiini infusioonilahusega.

Naatriumkloriidi 100 mg/ml (10%) ja 200 mg/ml (20%) lahused Naatriumbikarbonaadi 42 mg/ml (4,2%) ja 84 mg/ml (8,4%) lahused

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Kasutada kohe pärast esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

250 ml klaaspudel (värvitu, II tüüp), mis on suletud klorobutüül/butüülkummist korgi (kaetud etüleentetrafluoroetüleeniga) ja alumiiniumikatte ning eemaldatava plastikkattega. Üks pudel sisaldab 250 ml infusioonilahust. Saadaval on 1, 5 või 10 pudelit pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Järgmised infusioonilahused on sobivad moksifloksatsiin 400 mg/250 ml infusioonilahusega.

Süstevesi, 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahus, 1 molaarne (1 mol/l) naatriumkloriidi lahus, 50 mg/ml (5%), 100 mg/ml (10%), 400 mg/ml (40%) glükoosi lahus, 200 mg/ml (20%) ksülitooli lahus, Ringeri lahus, segatud naatriumlaktaadi lahus (Hartmanni lahus, Ringeri-laktaadi lahus).

Moksifloksatsiini infusioonilahust ei tohi infundeerida koos teiste ravimitega.

Mitte kasutada, kui lahuses esineb nähtavaid osakesi või kui lahus on hägune.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

904516

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.03.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.10.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026