Metex - süstelahus süstlis (50mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Metex, 50 mg/ml süstelahus süstlis

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 50 mg metotreksaati (dinaatriummetotreksaadina).

Üks 0,15 ml süstel sisaldab 7,5 mg metotreksaati. Üks 0,2 ml süstel sisaldab 10 mg metotreksaati. Üks 0,25 ml süstel sisaldab 12,5 mg metotreksaati. Üks 0,3 ml süstel sisaldab 15 mg metotreksaati. Üks 0,35 ml süstel sisaldab 17,5 mg metotreksaati. Üks 0,4 ml süstel sisaldab 20 mg metotreksaati. Üks 0,45 ml süstel sisaldab 22,5 mg metotreksaati. Üks 0,5 ml süstel sisaldab 25 mg metotreksaati. Üks 0,55 ml süstel sisaldab 27,5 mg metotreksaati. Üks 0,6 ml süstel sisaldab 30 mg metotreksaati.

INN. Methotrexatum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge kollakaspruun lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

−Aktiivne reumatoidartriit täiskasvanutel.

−Raske aktiivse juveniilse idiopaatilise artriidi polüartriitilised vormid, mis ei allu ravile mittesteroidsetele põletikuvastaste ainetega (MSPVA).

−Ravile allumatu raskekujuline invaliidistav psoriaas, mis ei allu piisavalt teistele raviviisidele (nt fototeraapia, PUVA-ravi, retinoidid) ning raske psoriaatiline artriit täiskasvanutel.

−Kerge kuni keskmise raskusastmega Crohni tõbi; manustatuna eraldi või kombinatsioonis kortikosteroididega täiskasvanud patsientidele, kelle haigus allub raskesti ravile tiopuriinidega või kellel esineb nende suhtes talumatus.

Annustamine ja manustamisviis

Metex’it võib määrata ainult ravimi iseärasusi ja toimemehhanismi tundev arst. Ravimit manustab üldjuhul tervishoiutöötaja. Kui kliiniline seisund seda võimaldab, võib raviarst üksikjuhtudel lubada patsiendil endale ise ravimit manustada. Neil juhtudel peab arst andma manustamiseks üksikasjalikud juhised. Metex’it süstitakse üks kord nädalas.

Patsiendile tuleb kindlasti rõhutada, et seda ravimit manustatakse üks kord nädalas. Soovitatav on määrata süstimispäevaks teatav sobiv nädalapäev.

Metotreksaadi eliminatsioon väheneb patsientidel, kellel on kolmas jaotusruum (astsiit, pleuraefusioonid). Neid patsiente tuleb jälgida eriti hoolikalt toksilisuse suhtes ning nende annust tuleb vähendada või mõnel juhul metotreksaadi manustamine katkestada (vt lõigud 5.2 ja 4.4).

Annustamine reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel

Soovitatav algannus on 7,5 mg metotreksaati üks kord nädalas, mis manustatakse kas subkutaanselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt. Olenevalt haiguse aktiivsusest ja patsiendi taluvusest võib algannust järk-järgult suurendada 2,5 mg võrra nädalas. Nädalaannus ei tohi üldjuhul ületada 25 mg. Annustega, mis ületavad 20 mg nädalas, kaasneb siiski toksilisuse oluline suurenemine, eelkõige luuüdi supressioon. Ravivastuse tekkimist võib oodata ligikaudu 4...8 nädala pärast. Pärast soovitud ravitulemuse saavutamist tuleb annust järk-järgult vähendada võimalikult väikese efektiivse säilitusannuseni.

Annustamine juveniilse idiopaatilise artriidi polüartriitiliste vormidega lastel ja alla 16 aasta vanustel

noorukitel

1. Soovitatav annus on 10...15 mg/m2 kehapindala kohta üks kord nädalas. Ravile raskesti alluvatel juhtudel võib nädalaannust suurendada kuni 20 mg/m2 kehapindala kohta üks kord nädalas. Annuse suurendamisel on siiski näidustatud sagedasem jälgimine.

Olemasolevate andmete piiratuse tõttu intravenoosse kasutamise kohta lastel ja noorukitel, piirdub parenteraalne manustamine subkutaanse ja intramuskulaarse süstimisega.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendid tuleb alati suunata laste/noorukite reumatoloogi juurde.

Ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 3 aasta ebapiisavate andmete tõttu ohutuse ja efektiivsuse kohta selles populatsioonis (vt lõik 4.4).

Annustamine psoriasis vulgaris ja psoriaatilise artriidiga patsientidel

Soovitatav on manustada üks nädal enne ravi alustamist parenteraalselt prooviannus 5...10 mg, et määrata kindlaks tekkivad idiosünkraatilised kõrvaltoimed. Soovitatav algannus on 7,5 mg metotreksaati üks kord nädalas, mis manustatakse kas subkutaanselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt. Annust tuleb järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi üldjuhul ületada 25 mg metotreksaati nädalas. Annustega, mis ületavad 20 mg nädalas, võib kaasneda toksilisuse oluline suurenemine, eelkõige luuüdi supressioon. Ravivastuse tekkimist võib üldjuhul oodata ligikaudu 2...6 nädala pärast. Pärast soovitud ravitulemuse saavutamist tuleb annust järk-järgult vähendada võimalikult väikese efektiivse säilitusannuseni.

Annustamine Crohni tõvega patsientidele

•Sissejuhatav ravi:

25 mg nädalas manustatuna kas subkutaanselt, intravenoosselt või intramuskulaarselt. Ravivastus saabub eeldatavasti pärast ligikaudu 8…12 nädalat.

•Säilitusravi:

15 mg nädalas manustatuna kas subkutaanselt, intravenoosselt või intramuskulaarselt.

Metex’i soovitamiseks Crohni tõve raviks lastel ei ole piisavalt kogemusi.

Maksimaalne nädalaannus

Annust tuleb vajaduse korral suurendada, kuid üldjuhul mitte üle maksimaalse soovitatava nädalaannuse 25 mg. Vähestel erandjuhtudel võib olla kliiniliselt põhjendatud suurema annuse kasutamine, kuid see ei tohi ületada metotreksaadi maksimaalset nädalaannust 30 mg, sest toksilisus suureneb märgatavalt.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Metex’i kasutamisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik. Annust tuleb

Vt lõik 4.3.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Metotreksaadi kasutamisel olulise olemasoleva või varem põetud, eriti alkoholist põhjustatud maksahaigusega patsientidel peab olema väga ettevaatlik või selle kasutamisest loobuma. Kui bilirubiin on > 5 mg/dl (85,5 mikromooli/l), on metotreksaat vastunäidustatud.

Vastunäidustuste täielik loetelu vt lõik 4.3.

Kasutamine eakatel patsientidel

Eakatel patsientidel tuleb halvenenud maksa- ja neerufunktsiooni ning vanemas eas vähenenud folaadivarude tõttu kaaluda annuse vähendamist.

Kasutamine kolmanda jaotusruumiga (pleuraefusioonid, astsiit) patsientidel

Kuna patsientidel, kellel on kolmas jaotusruum, võib metotreksaadi poolväärtusaeg olla normaalsest 4 korda pikem, võib osutuda vajalikuks nende annust vähendada või mõnel juhul katkestada metotreksaadi manustamine (vt lõigud 5.2 ja 4.4).

Manustamisviis

Ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Metex’it võib manustada intramuskulaarselt, intravenoosselt või subkutaanselt (lastel ja noorukitel ainult subkutaanselt või intramuskulaarselt).

Ravi kestuse määrab arst.

Märkus:

Üleminekul suukaudselt metotreksaadi manustamiselt parenteraalsele manustamisele võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine, kuna pärast suukaudset manustamist võib metotreksaadi biosaadavus varieeruda.

Kehtivate ravijuhiste kohaselt võib kaaluda täiendavalt foolhappe kasutamist.

Vastunäidustused

Metex on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

−ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

−raske maksakahjustus (vt lõik 4.2);

−alkoholi kuritarvitamine;

−raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min, vt lõigud 4.2 ja 4.4);

−olemasolevad vere düskraasiad, näiteks luuüdi hüpoplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või oluline aneemia;

−tõsised, ägedad või kroonilised infektsioonid, näiteks tuberkuloos, HIV või muud immuunpuudulikkuse sündroomid;

−suuõõne haavandid ja teadaolev äge seedetrakti haavandtõbi;

−rasedus, imetamine (vt lõik 4.6);

−samaaegne vaktsineerimine elusvaktsiinidega.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiendile tuleb kindlasti rõhutada, et seda ravimit manustatakse üks kord nädalas, mitte iga päev. Ravi ajal tuleb patsiente sobival viisil jälgida, et võimalike toksiliste või kõrvaltoimete nähte võimalikult kiiresti avastada ja hinnata. Seetõttu võib metotreksaati manustada ainult antimetaboliitravi kohta teadmisi ja kogemusi omava arsti poolt või tema järelevalve all. Raskete või isegi surmaga lõppevate toksiliste reaktsioonide võimaluse tõttu peab arst patsienti teavitama kõikidest kaasnevatest ohtudest ja soovituslikest ohutusmeetmetest.

Soovitatavad analüüsid ja ettevaatusabinõud

Enne ravi alustamist metotreksaadiga või taasalustamist pärast vaheaega

Täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga, maksaensüümid, bilirubiin, seerumi albumiin, rindkere röntgenuuring ja neerufunktsiooni analüüsid. Tuberkuloosi ja hepatiidi kliinilise kahtluse korral tuleb need välistada.

Ravi ajal (esimesel kuuel kuul vähemalt üks kord kuus ja pärast iga kolme kuu järel)

Annuse suurendamisel tuleb suurendada ka jälgimissagedust.

1. Suu ja neelupiirkonna uurimine limaskesta muutuste suhtes.
2. Täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga. Metotreksaadist põhjustatud vereloome supressioon võib tekkida äkki ja näiliselt ohutute annuste korral. Valgeliblede või trombotsüütide arvu järsu vähenemise korral on näidustatud ravi viivitamatu katkestamine ja sobiva toetava ravi alustamine. Patsientidele tuleb soovitada teatada kõikidest infektsioonile viitavatest nähtudest ja sümptomitest. Samaaegselt hematotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vereliblede ja trombotsüütide arvu.
3. Maksafunktsiooni analüüsid: erilist tähelepanu tuleb pöörata maksa toksilisuse nähtudele. Maksafunktsiooni analüüside või maksabiopsia kõrvalekallete korral ravi algul või ravi ajal tuleb ravi jätta alustamata või katkestada. Need kõrvalekalded peaksid kahe nädala jooksul taanduma ning seejärel võib arst otsustada ravi uuesti alustada. Reumatoloogiliste näidustuste korral maksa toksilisuse jälgimiseks maksabiopsia kasutamise toetuseks tõendid puuduvad. Biopsia kasutamise vajalikkus psoriaasiga patsientidel enne ravi ja ravi ajal on vaieldav. On vaja veel täiendavalt uurida, kas perioodilised maksa keemilised analüüsid või III tüüpi kollageeni propeptiid võivad aidata maksa toksilisust piisavalt kindlaks määrata. Seda tuleb hinnata igal üksikjuhul eraldi ning eristades riskiteguriteta patsiente selliste riskiteguritega patsientidest nagu eelnev ülemäärane alkoholitarbimine, maksaensüümide püsivalt kõrge tase, põetud maksahaigus, pärilik maksahaigus perekonnas, diabeet, rasvumine ja varasem oluline kokkupuude hepatotoksiliste ravimite või keemiliste ainetega ning pikaajaline ravi metotreksaadiga või kumulatiivsete annustega 1,5 g või rohkem.

Maksaga seotud ensüümide sisalduse kontrollimine seerumis: patsientidel on esinenud transaminaaside taseme ajutisi tõuse kahe-kolmekordselt üle normaaltaseme ülempiiri sagedusega 13...20 %. Maksaga seotud ensüümide püsiva kõrgenemise korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Metotreksaadi võimaliku toksilise mõju tõttu maksale ei tohi ravi ajal metotreksaadiga kasutada muid hepatotoksilisi ravimeid, välja arvatud, kui see on tingimata vajalik ning alkoholi tarvitamisest tuleb hoiduda või seda oluliselt vähendada (vt lõik 4.5). Samal ajal teisi hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb maksaensüüme hoolikamalt jälgida. Sama tuleb arvestada hematotoksiliste ravimite (nt leflunomiid) samaaegsel kasutamisel.

Neerufunktsiooni tuleb jälgida neerufunktsiooni analüüside ja uriinianalüüsidega (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Kuna metotreksaat elimineerub põhiliselt renaalselt, võib neerukahjustuse korral eeldada ravimi sisalduse tõusu seerumis ja sellest tulenevaid raskeid kõrvaltoimeid.

Kui neerufunktsioon võib olla kahjustatud (nt eakatel), peab jälgimine toimuma sagedamini. See on vajalik eelkõige juhul, kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis kahjustavad metotreksaadi eliminatsiooni, põhjustavad neerukahjustust (nt mittesteroidsed põletikuvastased ained) või võivad kahjustada vereloomet. Metotreksaadi toksilist mõju võib suurendada ka dehüdratsioon.

1. Hingamiselundkonna hindamine: jälgimine kopsufunktsiooni kahjustuse sümptomite suhtes, vajaduse korral kopsufunktsiooni analüüs. Kopsukahjustuse korral on vaja määrata kiiresti

diagnoos ja katkestada ravi metotreksaadiga. Kopsudega seotud sümptomite (eriti kuiv kinnine köha) või mittespetsiifilise pneumoniidi tekkimine ravi ajal metotreksaadiga võib viidata potentsiaalselt ohtlikule kahjustusele, tingida ravi katkestamise ja vajada hoolikat uurimist. Võib tekkida äge või krooniline interstitsiaalne pneumoniit, sageli koos vere eosinofiiliaga, mis on ka surmaga lõppenud. Kuigi metotreksaadist põhjustatud kopsuhaigus tüüpilisel patsiendil kliiniliselt varieerub, on sellele iseloomulik palavik, köha, düspnoe, hüpokseemia ja infiltraat rindkere röntgenuuringul, infektsioon tuleb välistada. Kopsukahjustuse korral on vaja määrata kiiresti diagnoos ja katkestada ravi metotreksaadiga. See kahjustus võib tekkida ükskõik millise annusega.

1. Metotreksaat võib oma toime tõttu immuunsüsteemile kahjustada vaktsineerimistulemust ning immunoloogiliste analüüside tulemusi. Eriline ettevaatus on vajalik ka mitteaktiivsete krooniliste infektsioonide korral (nt vöötohatis, tuberkuloos, B- või C-hepatiit), mis võivad aktiveeruda. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega.

Väikestes annustes metotreksaati kasutavatel patsientidel võib tekkida pahaloomuline lümfoom ning sel juhul tuleb ravi katkestada. Kui lümfoomil ei ilmne spontaanse taandumise märke, tuleb alustada tsütotoksilist ravi.

Folaadi antagonistide, näiteks trimetoprimi või sulfametoksasooli samaaegne manustamine on tekitanud harvadel juhtudel ägeda megaloblastilise pantsütopeenia.

Ravi ajal metotreksaadiga võivad tekkida uuesti kiiritusest põhjustatud dermatiit ja päikesepõletus (kiirituse taastumine). UV-kiirguse ja metotreksaadi samaaegse manustamise mõjul võivad psoriaasikahjustused ägeneda.

Metotreksaadi eliminatsioon väheneb patsientidel, kellel on kolmas jaotusruum (astsiit, pleuraefusioonid). Neid patsiente tuleb jälgida eriti hoolikalt toksilisuse suhtes ning nende annust tuleb vähendada või mõnel juhul metotreksaadi manustamine katkestada. Enne ravi alustamist metotreksaadiga tuleb pleuraefusioonid ja astsiit dreenida (vt lõik 5.2).

Diarröa ja haavandiline stomatiit võivad olla toksilised kõrvaltoimed ja tingida ravi katkestamist, vastasel korral võib tekkida hemorraagiline enteriit ja surm soole perforatsiooni tagajärjel.

Vitamiinipreparaadid või muud tooted, mis sisaldavad fool- või foliinhapet või nende derivaate, võivad metotreksaadi efektiivsust vähendada.

Metotreksaadi kasutamine psoriaasi ravis peab piirduma vaid raskekujulise, ravile allumatu ja invaliidistava psoriaasiga, mis ei allu piisavalt muud liiki ravile, kuid alles pärast diagnoosi kinnitamist biopsiaga ja/või konsulteerimist dermatoloogiga.

Onkoloogiapatsientidel, kes saavad metotreksaatravi ja kellel ei saa mitteonkoloogilistel näidustustel metotreksaatravi välistada, on teatatud entsefalopaatia/leukoentsefalopaatia juhtudest.

Enne Metex’i manustamist peab olema kinnitust leidnud raseduse puudumine. Metotreksaat põhjustab inimestel embrüotoksilisust, aborte ja loote väärarenguid. Metotreksaat kahjustab manustamisperioodil spermatogeneesi ja oogeneesi ning võib selle tulemusena vähendada viljakust. Need toimed näivad ravi katkestamisel kaduvat. Ravi ajal ja vähemalt kuus kuud pärast ravi lõpetamist peavad mehed ja naised kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Rasestumisvõimeliste patsientidega tuleb arutada võimalike reproduktiivfunktsioonile avalduvate toimete ohtu ning teavitada sellest sobival viisil ka nende partnereid (vt lõik 4.6).

Naatrium

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab on põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Lapsed

Ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 3 aasta ebapiisavate andmete tõttu ohutuse ja efektiivsuse kohta selles populatsioonis (vt lõik 4.2).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alkohol, hepatotoksilised ravimid, hematotoksilised ravimid

Metotreksaadi hepatotoksilise toime tõenäosus suureneb regulaarsel alkoholi tarvitamisel ning samaaegselt teiste hepatotoksiliste ravimite kasutamisel (vt lõik 4.4). Samaaegselt teisi hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavaid patsiente tuleb eriti hoolikalt jälgida. Sama tuleb arvestada hematotoksiliste ravimite (nt leflunomiid, asatiopriin, retinoidid, sulfasalasiin) samaaegsel kasutamisel. Leflunomiidi kasutamisel koos metotreksaadiga võib suureneda pantsütopeenia ja hepatotoksilisuse esinemissagedus.

Metotreksaadi kasutamine samaaegselt retinoidide, näiteks atsitretiini või etretinaadiga, suurendab hepatotoksilisuse ohtu.

Suukaudsed antibiootikumid

Suukaudsed antibiootikumid, näiteks tetratsükliinid, klooramfenikool ja mitteimenduvad laia toimespektriga antibiootikumid võivad soole mikrofloora või bakteriaalse ainevahetuse pärssimise tõttu häirida enterohepaatilist tsirkulatsiooni.

Antibiootikumid

Antibiootikumid, näiteks penitsilliinid, glükopeptiidid, sulfoonamiidid, tsiprofloksatsiin ja tsefalotiin, võivad üksikjuhtudel vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit, seega võib metotreksaadi sisaldus seerumis suureneda ning samaaegselt tekkida veres ja seedetraktis avalduv toksilisus.

Plasmavalkudega ulatuslikult seonduvad ravimid

Metotreksaat seondub plasmavalkudega ja selle võivad välja tõrjuda teised valkudega seotud ravimid, nagu salitsülaadid, diabeediravimid, diureetikumid, sulfoonamiidid, difenüülhüdantoiinid, tetratsükliinid, klooramfenikool ja p-aminobensoehape ning happelised põletikuvastased ained, mis samaaegse kasutamise korral võivad põhjustada toksilisuse tõusu.

Probenetsiid, nõrgad orgaanilised happed, pürasoolid ja mittesteroidsed põletikuvastased ained Probenetsiid, nõrgad orgaanilised happed nagu lingudiureetikumid, ja pürasoolid (fenüülbutasoon) võivad vähendada metotreksaadi eliminatsiooni ning võib eeldada suuremaid seerumikontsentratsioone, mis kutsuvad esile suurema hematotoksilisuse. Samuti esineb toksilisuse suurenemise risk siis, kui väikeseannuselist metotreksaati kasutatakse koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainete või salitsülaatidega.

Luuüdile kõrvaltoimet omavad ravimid

Ravimisel potentsiaalselt luuüdile kõrvaltoimeid tekitavate ravimitega (nt sulfoonamiidid, trimetoprim-sulfametoksasool, klooramfenikool, pürimetamiin) tuleks tähelepanu pöörata vereloome tugeva kahjustamise ohule.

Ravimid, mis võivad põhjustada folaadivaegust

Folaadivaegust põhjustavate ravimite (nt sulfoonamiidid, trimetoprim-sulfametoksasool) samaaegne manustamine võib suurendada metotreksaadi toksilisust. Kui foolhappevaegus juba esineb, tuleb seetõttu olla eriti ettevaatlik.

Fool- või foliinhapet sisaldavad tooted

Vitamiinipreparaadid või muud tooted, mis sisaldavad fool- või foliinhapet või nende derivaate, võivad metotreksaadi efektiivsust vähendada.

Muud reumaravimid

Metex’i manustamisel samaaegselt teiste reumaravimitega (nt kullaühendid, penitsillamiin, hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, asatiopriin, tsüklosporiin) metotreksaadi toksilise toime tugevnemist üldiselt oodata ei ole.

Sulfasalasiin

Metotreksaadi kasutamine koos sulfasalasiiniga võib tugevdada metotreksaadi toimet, andes aga samal ajal rohkem kõrvaltoimeid, kuna sulfasalasiin pärsib foolhappe sünteesi. Samas on nimetatud kõrvaltoimeid mitme uuringu käigus täheldatud vaid harvadel üksikjuhtudel.

Merkaptopuriin

Metotreksaat suurendab merkaptopuriini taset vereplasmas. Seega võib metotreksaadi kasutamisel koos merkaptopuriiniga osutuda vajalikuks annust kohandada.

Prootonpumba inhibiitorid

Samaaegne kasutamine prootonpumba inhibiitorite, näiteks omeprasooli või pantoprasooliga, võib tekitada koostoimeid: metotreksaadi ja omeprasooli samaaegne manustamine on viinud metotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisele. Koos pantoprasooliga kasutamisel on ühel juhul teatatud metaboliit 7-hüdroksümetotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisest koos müalgia ja värinatega.

Teofülliin

Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit; samaaegsel kasutamisel metotreksaadiga tuleb jälgida teofülliini tasemeid.

Kofeiini või teofülliini sisaldavad joogid

Metotreksaatravi ajal tuleks vältida kofeiini või teofülliini sisaldavate jookide (kohv, kofeiini sisaldavad karastusjoogid, must tee) ülemäärast tarbimist.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Fertiilses eas naistel peab enne ravi alustamist kindlalt välistama olemasolev rasedus sobivate meetmetega, nt rasedustestiga.

Rasedus

Metex on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Loomkatsed on näidanud metotreksaadi kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tõestatud on metotreksaadi teratogeensus inimesele; see põhjustas loote surma ja/või loote väärarenguid. Piiratud arvul ravimit kasutanud rasedatel (42) sagenesid (1:14) nende naiste lastel väärarengud (kraniaalsed, kardiovaskulaarsed ja jäsemete). Metotreksaatravi katkestamise korral enne rasestumist on rasedus olnud normaalne. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi rasestuda. On teatatud, et metotreksaatravi võib põhjustada aborti. Ravi ajal rasestumisel on vajalik meditsiiniline nõustamine metotreksaatravi kõrvaltoimete ohu suhtes lapsele. Fertiilses eas patsiendid (naised ja mehed) peavad seetõttu ravi ajal Metex’iga ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.4).

Imetamine

Metotreksaat eritub rinnapiima. Võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu imetatavale lapsele on Metex imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Seetõttu peab imetamise lõpetama enne ravi alustamist ja kogu ravi ajaks.

Fertiilsus

Kuna metotreksaat võib olla genotoksiline, on kõikidel naistel, kes soovivad rasestuda, soovitatav pöörduda võimaluse korral juba enne ravi geneetika nõustamiskeskusesse ning mehed peavad enne ravi küsima nõu sperma säilitamise võimaluste kohta.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravi ajal võivad tekkida kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid, näiteks väsimus ja pearinglus, Metex mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Metotreksaadi kõige tõsisemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad luuüdi supressioon, pulmonaalne toksilisus, maksatoksilisus, neerutoksilisus, neurotoksilisus, trombembooliad, anafülaktiline šokk ja Stevensi-Johnsoni sündroom.

Metotreksaadi kõige sagedamini (väga sage) täheldatud kõrvaltoimete hulka kuuluvad seedetrakti häired, nt stomatiit, düspepsia, kõhuvalu, iiveldus, söögiisu kadu ja kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides, nt ALAT, ASAT, bilirubiini ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine. Muud sageli (sage) esinevad kõrvaltoimed on leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia, peavalu, väsimus, uimasus, pneumoonia, interstitsiaalne alveoliit/pneumoniit, millega kaasnevad sageli eosinofiilia, suuhaavandid, diarröa, eksanteem, erüteem ja pruritus.

Kõrvaltoimete tabel

Kõige olulisemad kõrvaltoimed on vereloomesüsteemi supressioon ja seedetrakti häired.

Kõrvaltoimete liigitamiseks nende esinemissageduse alusel on kasutatud järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt: farüngiit.

Harv: infektsioon (sh inaktiivse kroonilise infektsiooni reaktiveerumine), sepsis, konjunktiviit.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Väga harv: üksikjuhtudel on esinenud lümfoomi, mis mitmel juhul taandus pärast ravi katkestamist metotreksaadiga. Värske uuring ei kinnitanud, et ravi metotreksaadiga suurendab lümfoomi esinemissagedust.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia.

Aeg-ajalt: pantsütopeenia.

Väga harv: agranulotsütoos, raskekujuline luuüdi depressioon.

Teadmata: eosinofiilia.

Immuunsüsteemi häired

Harv: allergilised reaktsioonid, anafülaktiline šokk, hüpogammaglobulineemia.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: diabetes mellitus kujunemine.

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: depressioon, segasus.

Harv: meeleolu kõikumised.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, väsimus, uimasus. Aeg-ajalt: pearinglus.

Väga harv: valu, lihasnõrkus või paresteesiad jäsemetes, maitsetundlikkuse muutused (metallimaitse), krambid, meningism, akuutne aseptiline meningiit, paralüüs.

Teadmata: entsefalopaatia/leukoentsefalopaatia.

Silma kahjustused

Harv: nägemishäired.

Väga harv: nägemise halvenemine, retinopaatia.

Südame häired

Harv: perikardiit, perikardiefusioon, südametamponaad.

Vaskulaarsed häired

Harv: hüpotensioon, trombemboolia.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: pneumoonia, interstitsiaalne alveoliit/pneumoniit, millega sageli kaasneb eosinofiilia. Potentsiaalsele raskele kopsukahjustusele (interstitsiaalne pneumoniit) viitavad sümptomid on: kuiv kinnine köha, õhupuudus ja palavik.

Harv: kopsufibroos, Pneumocystis carinii pneumoonia, hingeldus ja bronhiaalastma, pleuraefusioon. Teadmata: epistaksis.

Seedetrakti häired

Väga sage: stomatiit, düspepsia, iiveldus, isutus, kõhuvalu. Sage: suuhaavandid, diarröa.

Aeg-ajalt: seedetrakti haavandid ja verejooks, enteriit, oksendamine, pankreatiit. Harv: gingiviit.

Väga harv: hematemees, hematorröa, toksiline megakoolon.

Maksa ja sapiteede häired (vt lõik 4.4)

Väga sage: kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides (suurenenud ALAT, ASAT, aluseline fosfataas ja bilirubiin).

Aeg-ajalt: tsirroos, fibroos ja rasvmaksa kujunemine, seerumi albumiinitaseme vähenemine. Harv: äge hepatiit.

Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: eksanteem, erüteem, kihelus.

Aeg-ajalt: valgustundlikkus, juuste väljalangemine, reumaatiliste sõlmede tekkimine, nahahaavand, vöötohatis, vaskuliit, herpesetaolised lööbed, nõgestõbi.

Harv: pigmentatsiooni suurenemine, akne, petehhiad, ekhümoos, allergiline vaskuliit.

Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom), väljendunud pigmentatsioon küüntel, äge paronühhia, furunkuloos, teleangiektaasia.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt: artralgia, müalgia, osteoporoos.

Harv: pingemurd.

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: kusepõie põletik ja haavandid, neerufunktsiooni kahjustus, urineerimishäire. Harv: neerupuudulikkus, oliguuria, anuuria, elektrolüütide tasakaalu häired. Teadmata: proteinuuria.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: tupepõletik ja -haavandid.

Väga harv: sugutungi kadumine, impotentsus, günekomastia, oligospermia, menstruatsioonihäired, eritis tupest.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv: palavik, haavade paranemise halvenemine.

Väga harv: paikne kahjustus (steriilse abstsessi moodustumine, lipodüstroofia) süstekohal pärast intramuskulaarset või subkutaanset manustamist.

Teadmata: asteenia.

Kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste sõltub annuse suurusest ja manustamissagedusest. Kuna rasked kõrvaltoimed võivad esineda ka väikeste annuste puhul, on tähtis patsientide regulaarne ja sagedane jälgimine.

Metotreksaadi intramuskulaarsel manustamisel võib sageli tekkida paikseid kõrvaltoimeid (põletustunne) või kahjustusi (steriilse abstsessi tekkimine, rasvkoe hävimine) süstekohal. Metotreksaadi subkutaanne manustamine on paikselt hästi talutav. Täheldati ainult kergeid paikseid nahareaktsioone (näiteks kõrvetustunne, erüteem, turse, värvimuutus, kihelus, raske kihelus, valu), mis ravi jätkudes vähenesid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

a)Üleannustamise sümptomid

Metotreksaadi mürgistus kahjustab põhiliselt vereloomesüsteemi.

b)Ravimeetmed üleannustamise korral

Spetsiaalne antidoot metotreksaadi toksiliste kõrvaltoimete neutraliseerimiseks on kaltsiumfolinaat.

1. Juhusliku üleannustamise puhul tuleb ühe tunni jooksul intravenoosselt või intramuskulaarselt manustada annus kaltsiumfolinaati, mis on suurem üleannustatud metotreksaadi annusest või sellega võrdne. Annustamist tuleb jätkata, kuni metotreksaadi seerumitase langeb alla 10-7 mol/l.

Massiivse üleannustamise korral on tõenäoliselt vajalik hüdratsioon ja uriini leelistamine, et vältida metotreksaadi ja/või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulitesse. Hemodialüüs ega peritoneaaldialüüs ei ole metotreksaadi eliminatsiooni kiirendanud. Metotreksaadi kliirens on olnud efektiivne tugeva vahelduva hemodialüüsiga, kasutades kõrgvoo (high-flux) dialüsaatorit.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm:Foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA01

Reumaravim krooniliste põletikuliste reumaatiliste haiguste ja juveniilse idiopaatilise artriidi polüartriitiliste vormide raviks. Immunomoduleeriv ja põletikuvastane aine Crohni tõve raviks.

Toimemehhanism

Metotreksaat on foolhappe antagonist, mis kuulub antimetaboliitide kui tsütotoksiliste ainete rühma. Ravimi toime seisneb ensüüm dihüdrofolaadi reduktaasi konkureerivas pärssimises, mille kaudu see inhibeerib DNA sünteesi. Veel ei ole selge, kas metotreksaadi efektiivsus psoriaasi, psoriaatilise artriidi, kroonilise polüartriidi ja Crohni tõve ravis on tingitud põletikuvastasest või immunosupressiivsest toimest, ning millisel määral aitab nimetatud toimetele kaasa metotreksaadi poolt tekitatud ekstratsellulaarse adenosiini kontsentratsiooni tõus põletikukolletes.

Rahvusvahelised kliinilised ravijuhised kajastavad metotreksaadi kasutamist teisese valikuna Crohni tõvega patsientidel, kes ei talu esimese valiku immunomodulleerivaid ained, nt asotiopriin (AZA) või 6-mekraptopuriin (6-MP), või ei allu ravile nendega.

Crohni tõve ravis metotreksaadiga läbi viidud uuringutes täheldatud kõrvaltoimed ei erinenud ravimi kumulatiivsetes annustes metotreksaadi juba teadaolevast ohutusprofiilist. Seega tuleb metotreksaadi kasutamisel Crohni tõve ravis järgida samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu metotreksaadi kasutamisel teistel reumaatilistel ja mittereumaatilistel näidustustel (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

1. Metotreksaat imendub pärast suukaudset manustamist seedetraktist. Väikestes annustes manustatuna (7,5 mg kuni 80 mg kehapinna m2 kohta) on keskmine biosaadavus ligikaudu 70 %, kuid võimalik on ka suur isikutevaheline ja samal isikul varieerumine (25...100 %). Maksimaalsed seerumikontsentratsioonid saavutatakse 1...2 tunni pärast.

Biosaadavus pärast subkutaanset, intravenoosset ja intramuskulaarset süsti on võrreldav ja peaaegu 100 %-line.

Jaotumine

Metotreksaat seondub seerumi valkudega ligikaudu 50 % ulatuses. Jaotumisel kudedesse satub see polüglutamaatidena suurtes kontsentratsioonides eriti maksa, neerudesse ja põrna, kus see võib püsida nädalaid ja kuid. Väikestes annustes manustatuna satub metotreksaat tserebrospinaalvedelikku minimaalsetes kogustes. Lõplik poolväärtusaeg on keskmiselt 6...7 tundi ja varieerub märkimisväärselt (3...17 tundi). Patsientide puhul, kellel on kolmas jaotusruum (pleuraefusioon, astsiit), võib poolväärtusaeg olla normaalajast 4 korda pikem.

Biotransformatsioon

Ligikaudu 10 % manustatud metotreksaadi annusest metaboliseeritakse maksas. Põhiline metaboliit on 7-hüdroksümetotreksaat.

Eritumine

Eritumine toimub peamiselt muutumatul kujul eeelkõige renaalselt, glomerulaarfiltratsiooni teel ja aktiivse eritumise teel proksimaalsetes tuubulites.

Ligikaudu 5...20 % metotreksaadist ja 1...5 % 7-hüdroksümetotreksaadist elimineeritakse sapi kaudu. Toimub selgelt enterohepaatiline tsirkulatsioon.

Neerukahjustuse korral aeglustub eliminatsioon tunduvalt. Pole teada, kas eliminatsiooni pärsib ka maksakahjustus.

Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsed näitavad, et metotreksaat kahjustab viljakust, on toksiline embrüole ja lootele ning teratogeenne. Metotreksaat on mutageenne in vivo ja in vitro. Kuna tavapäraseid kantserogeensusuuringuid ei ole läbi viidud ning kroonilise toksilisuse uuringud rottidega ei ole andnud üheseid tulemusi, ei ole metotreksaati kantserogeensuse suhtes inimestele võimalik liigitada.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi iseloomustus

Värvitust (I tüüpi) klaasist 1 ml süstlid koos kinnitatud süstlanõelaga. Korgisse sisestatud klorobutüülkummist (I tüüpi) kolvikorgid ja polüstüroolvardad moodustavad süstlakolvi.

või

värvitust (I tüüpi) klaasist 1 ml süstlid koos kinnitatud süstlanõelaga. Korki sisestatud klorobutüülkummist (I tüüpi) kolvikorgid ja polüstüroolvardad moodustavad süstlakolvi ja ohutussüsteemi nõelatorkevigastuste ja nõela korduva kasutamise vältimiseks.

või

värvitust (I tüüpi) klaasist 1 ml süstlid koos lisatud süstlanõelaga. Korgisse sisestatud klorobutüülkummist (I tüüpi) kolvikorgid ja polüstüroolvardad moodustavad süstlakolvi.

Pakendi suurused

Süstlid milles on 0,15 ml, 0,2 ml, 0,25 ml, 0,3 ml, 0,35 ml, 0,4 ml, 0,45 ml, 0,5 ml, 0,55 ml või 0,6 ml lahust. Pakendites on 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 või 24 süstlit koos kinnitatud subkutaanse süstlanõelaga ja alkoholilappidega

ja

süstlid milles on 0,15 ml, 0,2 ml, 0,25 ml, 0,3 ml, 0,35 ml, 0,4 ml, 0,45 ml, 0,5 ml, 0,55 ml või 0,6 ml lahust, on saadaval pakendites, milles on 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 või 24 süstlit koos kinnitatud subkutaanse ohutussüsteemiga süstlanõelaga ja alkoholilappidega

ja

süstlid milles on 0,15 ml, 0,2 ml, 0,25 ml, 0,3 ml, 0,35 ml, 0,4 ml, 0,45 ml, 0,5 ml, 0,55 ml või 0,6 ml lahust. Pakendites on 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 või 24 süstlit koos lisatud subkutaanse süstlanõelaga ja alkoholilappidega.

Intramuskulaarseks ja intravenoosseks manustamiseks tuleb kasutada nendele manustamisteedele sobivaid süstlanõelu. Pakendis olev süstlanõel sobib ainult subkutaanseks manustamiseks.

Kõik pakendi suurused on saadaval gradueerituna.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimit, nagu ka teisi tsütotoksilisi preparaate, tuleb käsitleda ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Rasedad tervishoiutöötajad ei tohi Metex’it käsitleda ega manustada.

Metotreksaat ei tohi puutuda kokku naha ega limaskestadega. Saastumise korral tuleb kokkupuutekohta kohe loputada rohke veega.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Mõnes piirkonnas võidakse Metex 50 mg/ml süstelahust süstlis turustada ohutussüsteemiga nõelatorkevigastuste ja nõela korduva kasutamise vältimiseks.

Juhised Metexi subkutaanseks kasutamiseks ilma ohutussüsteemita

Parimad süstekohad on:

1. Puhastage valitud süstekoha ümbrus (nt kasutades kaasasolevat alkoholiga immutatud lapikest).
2. Tõmmake kaitsev plastkork ära otse.
3. Pigistage süstekohal nahk ettevaatlikult sõrmede vahel volti.
4. Nahavolti tuleb hoida kuni süstel nahast eemaldatakse pärast süstet.
5. Lükake nõel 90 kraadise nurga all lõpuni naha sisse.
6. Suruge kolb aeglaselt alla ja süstige vedelik naha alla. Eemaldage süstel nahast sama 90 kraadise nurga all.

• reite ülaosa
• kõhupiirkond, välja arvatud naba ümbrus.

Juhised Metexi subkutaanseks kasutamiseks koos ohutussüsteemiga

Parimad süstekohad on:

1. Puhastage valitud süstekoha ümbrus (nt kasutades kaasasolevat alkoholiga immutatud lapikest).
2. Tõmmake kaitsev plastkork ära otse.
3. Pigistage süstekohal nahk ettevaatlikult sõrmede vahel volti.
4. Nahavolti tuleb hoida kuni süstel nahast eemaldatakse pärast süstet.
5. Lükake nõel 90-kraadise nurga all lõpuni naha sisse.
6. Suruge kolb aeglaselt alla ja süstige vedelik naha alla. Eemaldage süstel nahast sama 90-kraadise nurga all.
7. Kaitsekate sulgeb automaatselt nõela.

• reite ülaosa
• kõhupiirkond, välja arvatud naba ümbrus.

Märkus: kaitsekatte vabanemisega käivituva kaitsesüsteemi võib aktiveerida vaid sel juhul, kui kolvi lõpuni lükkamisega on süstel täielikult tühjendatud.

MÜÜGILOA HOIDJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.12.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2018