Madeleine - õhukese polümeerikattega tablett (3mg +0,02mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Madeleine 0,02 mg/3 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,02 mg etünüülöstradiooli ja 3 mg drospirenooni.

INN. Ethinylestradiolum, drospirenonum.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 44 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosad, ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Raseduse vältimine.

Madeleine väljakirjutamisel tuleb võtta arvesse konkreetsel naisel käesoleval hetkel esinevaid riskifaktoreid, eriti venoosse trombemboolia (VTE) riskifaktoreid, ja seda, milline on VTE risk koos Madeleinega võrreldes teiste kombineeritud hormonaalsete kontratseptiividega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kuidas Madeleinet võtta

Tablette tuleb võtta iga päev enam-vähem samal ajal, vajadusel koos vähese vedelikuga, blisterpakendil osutatud järjekorras. Tablette tuleb võtta üks tablett ööpäevas 21 päeva järjest. Enne iga järgneva pakendiga alustamist tuleb pidada 7-päevane tabletivaba periood, mille jooksul toimub tavaliselt vereeritus. See algab tavaliselt 2...3. päeval pärast viimase tableti võtmist ega pruugi lõppeda enne järgmise pakendiga alustamist.

Kuidas alustada Madeleine kasutamist

• Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid pole eelnevalt (möödunud kuul) kasutatud Tablettide kasutamist tuleb alustada naise normaalse menstruaaltsükli 1. päeval (s.t menstruaalverejooksu esimesel päeval).

•Üleminek kombineeritud hormonaalselt rasestumisvastaselt vahendilt (kombineeritud suukaudne kontratseptiiv (KSK), tuperõngas või transdermaalne plaaster)

Madeleine kasutamist tuleb eelistatavalt alustada eelnevalt kasutatud KSK viimase aktiivtableti (viimase toimeaineid sisaldava tableti) manustamise päeval, kuid hiljemalt eelnevalt kasutatud KSK tavapärasele tabletivabale või platseebotablettide perioodile järgneval päeval. Tuperõngalt või transdermaalselt plaastrilt üleminekul tuleb Madeleine kasutamist alustada eelistatavalt selle eemaldamise päeval, kuid hiljemalt järgmise vastava vahendi kasutuselevõtmise ajaks.

•Üleminek ainult progestageen-meetodilt (ainult gestageen-tablett, -süst, implantaat) või gestageeni eraldavalt emakasiseselt süsteemilt (IUS, intrauterine system)

Üleminek ainult gestageen-tabletilt on lubatud igal ajal (implantaadilt või IUS-ilt selle eemaldamise päeval, süstitavalt preparaadilt järgmise süsti ettenähtud päeval), kuid kõigil vastavatel juhtudel on soovitatav kasutada lisaks barjäärimeetodit tablettide kasutamise esimese 7 päeva jooksul.

•Esimese trimestri abordi järgselt

Alustada võib kohe. Sellisel juhul ei ole täiendavate rasestumisvastaste meetmete rakendamine vajalik.

•Sünnituse või teise trimestri abordi järgselt

Soovitatav on alustada 21...28. päeval pärast sünnitust või teise trimestri aborti. Hilisema alguse korral tuleb naisele soovitada barjäärmeetodi täiendavat kasutamist esimese 7 päeva jooksul. Kui aga vahekord on juba aset leidnud, tuleb enne KSK kasutamist välistada rasedus või oodata ära esimene menstruatsioon.

Rinnaga toitvad emad– vt lõik 4.6.

Mida teha, kui tablett jäi võtmata

Kui ükskõik millise tableti manustamisega hilinetakse alla 12 tunni, ei kaasne sellega rasestumisvastase kaitse vähenemine. Tablett tuleb võtta niipea, kui see meenub ning jätkata tablettide kasutamist tavapärasel ajal.

Kui ükskõik millise tableti manustamisega hilinetakse üle 12 tunni, võib sellega kaasneda rasestumisvastase kaitse vähenemine. Ununenud tablettide suhtes kehtib kaks põhireeglit:

1. Tablettide kasutamist ei tohi mingil juhul katkestada kauemaks kui 7 päeva.
2. Hüpotalamuse-hüpofüüsi-munasarjade telje piisavaks pärssimiseks on nõutav tablettide katkestusteta kasutamine 7 päeva jooksul.

Sellest lähtuvalt saab anda järgnevat nõu järgimiseks igapäevases elus:

•1. nädal

Kasutaja peab võtma viimase võtmata jäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab kahe tableti samaaegset võtmist. Seejärel tuleb tablettide võtmist jätkata tavapärasel ajal. Lisaks tuleb järgneva 7 päeva jooksul kasutada barjäärimeetodit, nt kondoomi. Kui kasutaja oli eelneva 7 päeva jooksul vahekorras, tuleb arvestada võimaliku rasedusega. Mida rohkem tablette vahele jääb ja mida lähemal tavapärasele tabletivabale perioodile see juhtub, seda suurem on rasestumise oht.

•2. nädal

Kasutaja peab võtma viimase võtmata jäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab kahe tableti samaaegset võtmist. Seejärel tuleb tablettide võtmist jätkata tavapärasel ajal. Eeldusel, et esimesele ununenud tabletile eelnenud 7 päeval on tablette manustatud õigesti, pole täiendavate rasestumisvastaste abinõude rakendamine vajalik. Kui aga võtmata on jäänud enam kui 1 tablett, tuleb täiendavaid abinõusid rakendada 7 päeva jooksul.

•3. nädal

Eelseisva 7-päevase tabletivaba aja tõttu on rasestumisvastase kaitse vähenemise oht suur.

Samas on rasestumisvastase kaitse nõrgenemise ärahoidmine tablettide võtmise graafiku kohandamise teel siiski võimalik. Seetõttu puudub juhul, kui järgitakse üht kahest järgnevast võimalusest, vajadus rasestumisvastaste lisaabinõude rakendamiseks, tingimusel, et esimesele ununenud tabletile eelneva 7 päeva jooksul manustati kõik tabletid õigesti. Kui see pole nii, tuleb toimida kooskõlas esimesega kahest võimalusest ja kasutada täiendavaid ettevaatusabinõusid järgmise 7 päeva jooksul.

1. Kasutaja peab võtma viimase võtmata jäänud tableti niipea, kui see talle meenub, isegi kui see tähendab kahe tableti samaaegset võtmist. Seejärel tuleb tablettide võtmist jätkata tavapärasel ajal. Järgmise blisterpakendiga tuleb alustada kohe pärast eelmise lõpetamist, s.t kahe pakendi vahele ei tohi jätta tabletivaba perioodi. Tõenäoliselt ei alga vereeritus enne teise pakendi lõpuni kasutamist, kuid võimalik on määriv või nn läbimurdeveritsus tabletivõtupäevade vältel.
2. Teine võimalus on lõpetada tablettide võtmine käsilolevast blisterpakendist. Sellele peab järgnema kuni 7-päevane tabletivaba periood, mille sisse on arvestatud vahelejäänud tablettide päevad ning siirdumine järgmise blisterpakendi juurde.

Kui tabletid jäid võtmata ja esimese tavapärase tabletivaba perioodiga ei kaasnenud vereeritust, tuleb arvestada võimaliku rasedusega.

Mida teha seedetrakti häirete korral

Raskete seedetrakti häirete (nt oksendamine või kõhulahtisus) korral ei pruugi imendumine olla täielik ja rakendada tuleb täiendavaid rasestumisvastaseid meetmeid. Kui oksendamine leiab aset 3...4 tunni jooksul pärast tableti võtmist, tuleb esimesel võimalusel võtta uus (asendus-) tablett. Võimalusel tuleb uus tablett võtta 12 tunni jooksul pärast tavapärast tablettide võtmise aega. Kui möödunud on enam kui 12 tundi, kehtivad võtmata jäänud tablettide osas esitatud nõuanded – vt lõik 4.2. Kui senist tabletivõtmise graafikut ei soovita muuta, tuleb võtta lisatablett (või tabletid) teisest blisterpakendist.

Kuidas vereeritust edasi lükata

Menstruatsiooni edasilükkamiseks peab kasutaja alustama uut Madeleine blisterpakendit tabletivaba perioodi pidamata. Pikendamine on võimalik soovitud arvu päevade võrra kuni teise pakendi lõppemiseni. Pikendamise vältel on võimalik nn läbimurde- või määriv verejooks. Seejärel tuleb pidada tavapärane 7- päevane tabletivaba periood ja naasta Madeleine regulaarse kasutamise juurde.

Menstruatsiooni alguse nihutamiseks muule nädalapäevale võib eelseisvat tabletivaba perioodi lühendada soovitud päevade arvu võrra. Mida lühem on see periood, seda suurem on risk, et vereeritus jääb ära ning esineb nn läbimurde- ja määrivat veritsemist järgmise pakendi kasutamise kestel (sarnaselt menstruatsiooni edasilükkamisele).

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Kombineeritud hormonaalseid kontratseptiive (KHK) ei tohi kasutada allpool loetletud seisundite korral. Kui mõni neist seisunditest ilmneb esmakordselt KHK kasutamise ajal, tuleb ravimi kasutamine viivitamatult lõpetada.

−Venoosne trombemboolia (VTE) või selle tekkerisk

O Venoosne trombemboolia– käesolev (antikoagulant-ravil) või anamneesis (nt süvaveenitromboos või kopsuemboolia).

OTeadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus venoosse trombemboolia tekkeks, nt aktiveeritud C-valgu (APC) resistentsus (sh V faktori Leideni mutatsioon), antitrombiin-III vaegus, C-valgu vaegus, S-valgu vaegus.

OSuurem kirurgiline protseduur koos pikaajalise liikumatusega (vt lõik 4.4).

OMitme riskifaktori esinemisest tingitud venoosse trombemboolia suur risk (vt lõik 4.4).

−Arteriaalne trombemboolia (ATE) või selle tekkerisk

OArteriaalne trombemboolia - käesolev või anamneesis (nt müokardiinfarkt) või selle eelne seisund (nt stenokardia).

OTserebrovaskulaarne haigus– insult praegu või anamneesis või selle eelne seisund (nt mööduv isheemiline atakk).

OTeadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus arteriaalse trombemboolia tekkeks, nt hüperhomotsüsteineemia ja fosfolipiidivastased antikehad (kardiolipiinivastased antikehad, luupusantikoagulant).

OVarem esinenud koldeliste neuroloogiliste sümptomitega migreen.

OSuur risk arteriaalse trombemboolia tekkeks mitme riskifaktori esinemise tõttu (vt lõik 4.4) või kui esineb üks tõsine riskifaktor, näiteks:

•vaskulaarsete sümptomitega suhkurtõbi;

•raske hüpertensioon;

•raske düslipoproteineemia.

−Käesolev või varem põetud raske maksahaigus, kuni maksafunktsiooni näitajate normaliseerumiseni.

−Raske neerupuudulikkus või äge neerukahjustus.

−Käesolev või varem põetud maksakasvaja (hea- või pahaloomuline).

−Teadaolevad või kahtlustatavad sugulistest steroidhormoonidest mõjutatud pahaloomulised seisundid (nt suguelundites või rinnanäärmetes).

−Diagnoosimata vaginaalne verejooks.

−Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

−Madeleine samaaegne kasutamine koos ombitasviiri/ paritapreviiri/ ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused

•Mis tahes allpool nimetatud seisundi või riskifaktori esinemisel tuleb Madeleine sobivust arutada koos naisega.

•Naisele tuleb öelda, et nimetatud seisundite või riskifaktorite ägenemisel või esmakordsel ilmnemisel tuleb pöörduda oma arsti poole, et teha kindlaks, kas Madeleine kasutamine tuleb katkestada.

•Teadaoleva või kahtlustatava VTE või ATE korral tuleb KHK-de kasutamine lõpetada. Antikoagulant-ravi (kumariinid) teratogeense toime tõttu tuleb antikoagulant-ravi alustamisel kasutada mõnda teist usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.

Vereringe häired

Venoosse trombemboolia (VTE) risk

Mis tahes kombineeritud hormonaalse kontratseptiivi (KHK) kasutamine suurendab venoosse trombemboolia (VTE) tekkeriski võrreldes mittekasutamisega. Levonorgestreeli, norgestimaati või noretisterooni sisaldavad ravimid on väikseima VTE tekkeriskiga. Teistel ravimitel, nt Madeleinel, võib VTE risk olla kuni kaks korda suurem. Otsus mis tahes ravimi kasutamise kohta, mis ei ole väikseima VTE tekkeriskiga, tuleb teha alles pärast naisega nõu pidamist veendumaks, et ta mõistab Madeleine kasutamisega seotud VTE tekkeriski; seda, kuidas tema olemasolevad

riskifaktorid seda riski mõjutavad ja et tema VTE tekkerisk on kõige suurem esimesel kasutamisaastal. On olemas ka mõned tõendid selle kohta, et VTE risk suureneb ka KHK-de uuesti võtma hakkamisel pärast 4 nädalast või pikemat pausi.

Naistel, kes ei kasuta KHK-d ja ei ole rasedad, tekib VTE ühe aasta jooksul ligikaudu kahel naisel 10 000- st. Sõltuvalt olemasolevatest riskifaktoritest (vt allpool), võib see risk olla individuaalselt ka palju suurem.

1. Hinnanguliselt1 tekib VTE ühe aasta jooksul 9…12 naisel 10 000-st, kes kasutavad drospirenooni sisaldavaid KHK-sid; levonorgestreeli sisaldavate KHK-de kasutajate seas on vastav näitaja ligikaudu kuus juhtu.
2. Need juhud määratleti epidemioloogilise uuringu kõikide andmete alusel, kasutades erinevate ravimite suhtelisi riske võrrelduna levonorgestreeli sisaldavate KHK-dega.
3. Levonorgestreeli sisaldavate KHK-de kasutajate suhteline risk 10 000 naiseaasta kohta on vahemikus 5...7 võrrelduna näitajaga ligikaudu 2,3…3,6 mittekasutajatel.

VTE juhtude arv aastas on mõlemal juhul väiksem, kui VTE eeldatav esinemissagedus raseduse ajal või sünnitusjärgsel perioodil.

VTE võib 1…2% juhtudest lõppeda surmaga.

VTE juhtude arv 10 000 naise kohta ühes aastas

VTEjuhtude arv

Väga harva on KHK-de kasutajatel teatatud tromboosi esinemisest teistes veresoontes, nt maksa, mesenteeriumi, neeru või silma võrkkesta veenides ja arterites.

VTE riskifaktorid

KHK kasutajatel võib venoosse trombemboolia tüsistuste risk märkimisväärselt suureneda naistel, kellel esinevad täiendavad riskifaktorid, eriti, kui neid on mitu (vt tabel).

Madeleine on vastunäidustatud, kui naisel on mitu riskifaktorit, mille tõttu on risk venoosse tromboosi tekkeks suur (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem kui üksikute riskifaktorite summa. Sellisel juhul tuleb arvestada naise VTE koguriskiga. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

Tabel. VTE riskifaktorid

Puudub üksmeel varikoossete veenide ja pindmise tromboflebiidi võimaliku rolli kohta venoosse tromboosi tekkimisel või progresseerumisel.

Arvestada tuleb trombemboolia tekkeriski suurenemist raseduse ajal ja eriti 6 nädala vältel pärast sünnitust (teavet raseduse ja imetamise kohta vt lõigust 4.6).

VTE sümptomid (süvaveenitromboos ja kopsuemboolia)

Sümptomite ilmnemisel tuleb soovitada naistele kohest arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d.

Süvaveenitromboosi sümptomid võivad olla:

–ühepoolne jala ja/või jalalaba paistetus või paistetus piki jalaveeni;

–valu või tundlikkus jalas, mis võib tunda anda ainult seistes või kõndides;

–haige jala kõrgem temperatuur, jalanaha punetus või värvimuutus. Kopsuemboolia sümptomid võivad olla:

–äkki tekkinud ebaselge põhjusega õhupuudus või kiire hingamine;

–äkki tekkinud köha, millega võib kaasneda veriköha;

–terav valu rindkeres;

–tugev peapööritus või pearinglus;

–kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Mõned nendest sümptomitest (nt õhupuudus, köha) on mittespetsiifilised ja neid võidakse ekslikult tõlgendada tavalisemate või vähemtõsiste haigustena (nt hingamisteede nakkused).

Veresoone sulgusele viitavad teised nähud võivad olla jäseme äkiline valu, paistetus ja kergelt sinine värvus.

Kui veresoone sulgus tekib silmas, võivad sümptomid varieeruda valutust hägustunud nägemisest kuni nägemiskaotuseni. Mõnikord võib nägemiskaotus tekkida peaaegu kohe.

Arteriaalse trombemboolia (ATE) risk

Epidemioloogilised uuringud on seostanud KHK-de kasutamist arteriaalse trombemboolia (müokardiinfarkt) või tserebrovaskulaarse haiguse (nt mööduv isheemiline atakk, insult) suurema tekkeriskiga. Arteriaalne trombemboolia võib lõppeda surmaga.

ATE riskifaktorid

Riskifaktoritega KHK-de kasutajatel suureneb arteriaalse trombemboolia tüsistuste või tserebrovaskulaarse haiguse risk veelgi (vt tabel). Madeleine on vastunäidustatud, kui naisel on üks tõsine või mitu ATE riskifaktorit, mille tõttu on tal suur risk arteriaalse tromboosi tekkeks (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem, kui üksikute riskifaktorite summa. Sellisel juhul tuleb arvestada ATE koguriski naisele. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

Tabel. ATE riskifaktorid

ATE sümptomid

Sümptomite ilmnemisel tuleb naistele soovitada kohest arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d.

Tserebrovaskulaarse haiguse sümptomid võivad olla:

–äkki tekkinud tuimus või nõrkus näos, käsivarres või jalas, eriti ühel kehapoolel;

–äkki tekkinud kõndimisraskus, pearinglus, tasakaalu- või koordinatsioonihäired;

–äkki tekkinud segasusseisund, rääkimis- või mõistmisraskus;

–äkki tekkinud nägemishäire ühes või mõlemas silmas;

–äkki tekkinud, tugev või pikaajaline teadmata põhjusega peavalu;

–teadvusekaotus või minestamine krampidega või ilma.

Ajutised sümptomid viitavad mööduvale isheemilisele atakile (transient ischaemic attack, TIA). Müokardiinfarkti sümptomid võivad olla:

–valu, ebamugavustunne, survetunne, raskustunne, pigistus- või täistunne rindkeres, käsivarres või rinnaku all;

–ebamugavustunne, mis kiirgub selga, lõuga, kõripiirkonda, käsivarde, kõhtu;

–täistunne, seedehäired või lämbumistunne;

–higistamine, iiveldus, oksendamine või pearinglus;

–äärmine nõrkus, ärevus või õhupuudus;

–kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Kasvajad

Mõningad epidemioloogilised uuringud on näidanud emakakaelavähi tekkeriski suurenemist KSK-de pikaajaliste (> 5 aastat) kasutajate seas, kuid säilinud on lahkarvamused selle osas, millises ulatuses on vastavad leiud seostatavad seksuaalkäitumise segavate mõjude ja muude tegurite, näiteks inimese papilloomiviirusega (HPV).

54 epidemioloogilise uuringu metaanalüüs näitas diagnoositud rinnanäärmevähi esinemise suhtelise tekkeriski vähest suurenemist (RR = 1,24) KSK-de kasutajate hulgas. Lisarisk kaob järk-järgult 10 aasta jooksul pärast KSK-de kasutamise lõpetamist. Kuna rinnavähki esineb alla 40-aastaste naiste seas harva, siis on praegustel ja hiljutistel KSK-de kasutajatel diagnoositud rinnavähijuhtumite arv võrreldes rinnavähi üldise esinemissagedusega väike. Uuringud ei anna teavet põhjusliku seose kohta. Suurenenud risk võib olla põhjustatud rinnavähi varasemast diagnoosimisest KSK-de kasutajatel, KSK-de bioloogilisest toimest või nende mõlema koostoimest. Kunagi KSK-sid kasutanud naistel on diagnoositud rinnavähi juhtumid üldjuhul kliiniliselt varasemas arengustaadiumis kui naistel, kes KSK-sid kunagi kasutanud pole.

Harvadel juhtudel on KSK-de kasutajatel täheldatud healoomulisi, veelgi harvem pahaloomulisi maksakasvajaid. Üksikutel juhtudel on need kasvajad põhjustanud eluohtliku verejooksu kõhuõõnde. Maksakasvajat tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt arvesse võtta juhtudel, kui KSK-sid kasutavatel naistel täheldatakse ägedat valu ülakõhus, maksa suurenemist või kõhuõõnesisese verejooksu tunnuseid.

Suurema annusega KSK-de (50 mikrogrammi etünüülöstradiooli) kasutamisel väheneb endomeetriumi- ja munasarjavähi tekkerisk. Väiksema annusega KSK-de kohta on vastav seaduspärasus seni veel tõendamata.

Muud haigusseisundid

Madeleines sisalduv progestiin kujutab endast kaaliumi säästvate omadustega aldosterooni antagonisti. Enamikul juhtudest ei esine kaaliumisisalduse suurenemist. Siiski esines ühes kliinilises uuringus drospirenooni manustamisel mõnedel kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes samal ajal kasutasid kaaliumi säästvaid ravimeid, kerge, kuigi mitte märkimisväärne, seerumi kaaliumisisaldus suurenemine. Seetõttu soovitatakse neerupuudulikkusega patsientidel, kelle seerumi kaaliumisisaldus on enne ravi alustamist normi ülemisel piiril, kontrollida seerumi kaaliumisisaldust esimese kasutustsükli käigus, seda eriti samaaegsel kaaliumi säästvate ravimite kasutamisel. Vt ka lõik 4.5.

KSK-sid kasutades peavad naised, kes kannatavad hüpertriglütserideemia all või kelle suguvõsas seda on esinenud, arvestama tavapärasest suurema pankreatiidi ohuga.

Ehkki paljudel KSK-sid kasutavatel naistel on täheldatud vererõhu mõningat tõusu, on kliiniliselt märkimisväärset vererõhu tõusu esinenud harva. Vaid nendel harvadel juhtudel on KSK-de kasutamise viivitamatu katkestamine põhjendatud. Kui KSK-de kasutaja põeb varasemast teadaolevat hüpertooniatõbe ja alaliselt kõrgem vererõhk või vererõhu oluline tõus ei allu kasutamise vältel piisaval

määral hüpertooniatõve vastasele ravile, tuleb KSK-de kasutamine lõpetada. Vajadusel võib KSK-de kasutamist jätkata, kui vererõhu väärtused normaliseeruvad hüpertensioonivastase raviga.

Järgnevate seisundite ilmnemist või ägenemist on seostatud nii raseduse kui ka KSK-de kasutamisega, kuid tõendus seose kohta KSK-de kasutamisega ei ole lõplik: kolestaasiga seotud ikterus ja/või nahasügelemine; sapikivide teke; porfüüria; süsteemne erütematoosne luupus; hemolüütilis-ureemiline sündroom; Sydenhami koorea; gestatsiooniherpes; otoskleroosiga seotud kuulmise halvenemine.

Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid angioödeemi sümptomeid esile kutsuda või raskendada.

Ägedate või krooniliste maksafunktsiooni häirete korral võib nõutav olla KSK-de kasutamise katkestamine kuni maksafunktsiooni normaliseerumiseni. Raseduse või varasema suguhormoonide kasutamise ajal esinenud kolestaatilise ikteruse ja/või kolestaasiga seotud nahasügeluse kordumisega seoses tuleb KSK-de kasutamine lõpetada.

Kuigi KSK-d võivad mõjutada perifeerset insuliiniresistentsust ja glükoositaluvust, puudub tõendusmaterjal ravirežiimi muutmise vajaduse kohta diabeetikute puhul, kes kasutavad väikseannuselisi KSK-sid (sisaldavad < 0,05 mg etünüülöstradiooli). Siiski on vajalik KSK-sid kasutava diabeetiku hoolikas jälgimine, eelkõige KSK-de kasutamise varases staadiumis.

KSK-de kasutamise ajal on esinenud endogeense depressiooni, epilepsia, Crohni tõve ja haavandilise koliidi ägenemist.

Võimalikud on kloasmid, eelkõige neil naistel, kellel on esinenud rasedusaegseid kloasme. Teadaoleva soodumuse korral kloasmide tekkeks tuleb KSK-de manustamise ajal hoiduda otsese päikesevalguse ja ultraviolettkiirguse eest.

Ravimpreparaat sisaldab 44 mg laktoosi ühe tableti kohta. Patsiendid, kellel esineb haruldane pärilik galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire ja kes on laktoosivabal dieedil, peavad seda kogust arvesse võtma.

Meditsiiniline läbivaatus/nõustamine

Enne Madeleine kasutamise alustamist või taasalustamist tuleb võtta täielik meditsiiniline anamnees (sh perekonnaanamnees) ja välistada raseduse võimalus. Tuleb mõõta vererõhku ja teostada füüsiline läbivaatus lähtudes vastunäidustustest (vt lõik 4.3) ja hoiatustest (vt lõik 4.4). Oluline on juhtida naise tähelepanu venoosse ja arteriaalse tromboosiga seotud teabele, sh Madeleine riskile võrreldes teiste KHK- dega, VTE ja ATE sümptomitele, teadaolevatele riskifaktoritele ja sellele, mida teha tromboosikahtluse korral.

Naisele tuleb rõhutada ravimi pakendi infolehe tähelepaneliku lugemise vajadust ja seal antud soovituste järgimist. Uuringute sagedus ja olemus peavad põhinema kehtivatel ravijuhistel ning neid tuleb kohandada igale naisele eraldi.

Naistele tuleb selgitada, et hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ei kaitse HIV-nakkuste (AIDS) ega teise sugulisel teel levivate haiguste eest.

ALAT aktiivsuse suurenemine

Kliinilistes uuringutes C-hepatiidi viirusinfektsiooni ombitasviiri/ paritapreviiri/ ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega koos ribaviriiniga või ilma ravitud patsientidel esines transaminaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemist rohkem kui viis korda üle normvahemiku ülempiiri oluliselt sagedamini naistel,

kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, näiteks kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK) (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Vähenenud efektiivsus

KSK-de toime võib väheneda nt seoses võtmata jäänud tablettidega (vt lõik 4.2), seedetrakti häirete (vt lõik 4.2) või koostoimivate ravimitega (vt lõik 4.5).

Vähenenud kontroll menstruaaltsükli üle

Kõigi KSK-de korral võib ette tulla ebaregulaarset veritsust (määrivat või nn läbimurdeverejooksu), eelkõige esimeste kasutuskuude vältel. Seetõttu saab ebaregulaarset veritsust hinnata alles pärast ravimiga kohanemist, milleks kulub ligikaudu kolm tsüklit.

Kui veritsused jäävad ebaregulaarseteks või muutuvad ebaregulaarseteks pärast eelnevalt regulaarseid tsükleid, tuleb kaaluda mittehormonaalseid põhjuseid ja rakendada adekvaatseid diagnostilisi meetmeid maliigsuse või raseduse välistamiseks. Kõne alla tuleb ka küretaaž.

Mõnel naisel ei pruugi tabletivabal perioodil vereeritust tekkida. Kui naine on võtnud KSK-sid vastavalt lõigus 4.2 esitatud juhistele, on rasedus ebatõenäoline. Kui aga enne esimest ärajäänud vereeritust ei ole KSK-sid võetud vastavalt juhistele või on ära jäänud kaks vereeritust, tuleb enne KSK-de võtmise jätkamist välistada raseduse võimalus.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Märkus: Võimalike koostoimete tuvastamiseks tuleb tutvuda samaaegselt manustatavate ravimite omaduste kokkuvõtetega.

•Teiste ravimite mõju Madeleinele

Koostoimed võivad tekkida ravimitega, mis indutseerivad mikrosomaalseid ensüüme, mille tulemusena võib kiireneda suguhormoonide kliirens ja tekkida tsüklivälised verejooksud ja/või rasestumisvastase toime nõrgenemine.

Kuidas toimida

Ensüümide induktsioon on märgatav juba mõnepäevase ravi järel. Maksimaalne ensüümide induktsioon ilmneb tavaliselt mõne nädala jooksul. Pärast ravikuuri lõppu võib ensüümide induktsioon püsida kuni 4 nädalat.

Lühiajaline ravi

Naised, kes võtavad samaaegselt ensüüme indutseerivaid ravimeid, peavad lisaks KSK-le kasutama ajutiselt ka barjäärimeetodit või mõnda muud rasestumisvastast meetodit. Barjäärimeetodit tuleb kasutada ravimite koosmanustamise vältel ning 28 päeva pärast ravi lõpetamist. Kui ravimi võtmise aeg kestab ka pärast tablettide lõppemist KSK pakendist, tuleb kohe alustada uue KSK pakendiga, ilma tavapärase tabletivaba perioodita.

Pikaajaline ravi

Kui naine saab pikaajalist ravi maksaensüüme indutseerivate toimeainetega, on soovitatav kasutada mõnda teist usaldusväärset, mittehormonaalset kontratseptsiooni meetodit.

Kirjanduse andmetel on esinenud järgnevaid koostoimeid.

KSK-de kliirensit suurendavad ained (ensüümide induktsiooni tagajärjel väheneb KSK-de efektiivsus), nt: barbituraadid, bosentaan, karbamasepiin, fenütoiin, primidoon, rifampitsiin ja HIV-ravimid ritonaviir,

nevirapiin ning efavirens, võimalik, et ka felbamaat, griseofulviin, okskarbasepiin, topiramaat ning naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad ravimid.

Ained, millel on erinevad toimed KSK-de kliirensile:

KSK-dega koosmanustamisel võivad mitmed HIV-proteaasi inhibiitorite ja mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite kombinatsioonid (sh kombinatsioonid HCV-inhibiitoritega) suurendada või vähendada östrogeeni või progestiinide plasmakontsentratsioone. Nende muutuste kogumõju võib mõnel juhul olla kliiniliselt oluline.

Seetõttu tuleb võimalike koostoimete ja kaasuvate soovituste väljaselgitamiseks lugeda samaaegselt manustatavate HIV/HCV-ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid. Kahtluse korral tuleb proteaasi inhibiitoreid või mitte-nukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid võtval naisel kasutada lisaks barjäärimeetodit.

KSK-de kliirensit vähendavad ained (ensüümide inhibiitorid)

Ensüümide inhibiitoritega võimalike koostoimete kliiniline tähtsus on teadmata.

Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega võib suurendada östrogeeni, progestiini või mõlema plasmakontsentratsioone.

1. Drospirenooni (3 mg ööpäevas)/ etünüülöstradiooli (0,02 mg ööpäevas) kombinatsiooni mitmeannuselises uuringus suurendas samaaegne tugeva CYP3A4 inhibiitori, ketokonasooli 10-päevane manustamine drospirenooni ja etünüülöstradiooli AUC(0–24 H)-d vastavalt 2,7 ja 1,4 korda.

On näidatud, et etorikoksiibi annuses 60…120 mg ööpäevas samaaegsel kasutamisel koos 0,035 mg etünüülöstradiooli sisaldava kombineeritud hormonaalse kontratseptiiviga, suureneb etünüülöstradiooli plasmakonsentratsioon vastavalt 1,4…1,6 korda.

•Madeleine mõju teistele ravimitele

KSK-d võivad mõjutada teatud muude toimeainete metabolismi. Kontsentratsioonid vereplasmas ja kudedes võivad vastavalt kas suureneda (nt tsüklosporiin) või väheneda (nt lamotrigiin).

Vastavalt koostoimeuuringutele vabatahtlikel naispatsientidel, kes kasutasid markersubstraadina omeprasooli, simvastatiini või midasolaami, on vähetõenäoline, et drospirenoon annuses 3 mg mõjutab kliiniliselt oluliselt teiste ravimite tsütokroom P450 vahendatud metabolismi.

Kliinilised andmed viitavad, et etünüülöstradiool vähendab CYP1A2 substraatide kliirensit, põhjustades nende plasmakontsentratsiooni vähest (nt teofülliini) või mõõdukat (nt tisanidiini) suurenemist.

•Teised koostoimed

Neerupuudulikkuseta patsientidel ei ilmnenud drospirenooni ja AKE-inhibiitorite või NSAID’ide samaaegsel kasutamisel märkimisväärset toimet seerumi kaaliumisisaldusele. Sellele vaatamata pole Madeleine samaaegset kasutamist koos aldosterooni antagonistide või kaaliumi säästvate diureetikumidega uuritud. Antud juhul tuleb seerumi kaaliumisisaldust kontrollida esimese ravitsükli vältel. Vt ka lõik 4.4.

Farmakodünaamilised koostoimed

Samaaegne kasutamine koos ombitasviiri/ paritapreviiri/ ritonaviiri ja dasabuviiri sisaldavate ravimitega koos ribaviriiniga või ilma võib suurendada maksaensüümi ALAT aktiivsust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Seetõttu peavad Madeleine kasutajad enne nimetatud kombinatsioonravi alustamist üle minema alternatiivsele rasestumisvastasele meetodile (nt ainult progestageeni sisaldav kontratseptiiv või

mittehormonaalne vahend). Madeleine kasutamist võib uuesti alustada kaks nädalat pärast nimetatud kombinatsioonravi lõpetamist.

•Laboratoorsed analüüsid

Rasestumisvastaste steroidide kasutamine võib mõjutada teatud laboritestide tulemusi, sh maksa-, kilpnäärme-, neerupealiste ja neerufunktsiooni biokeemilisi parameetreid, (transport)valkude plasmasisaldust, nt kortikosteroide siduv globuliin ning lipiidide/lipoproteiinide fraktsioonid, süsivesikute metabolismi ja koagulatsiooni ning fibrinolüüsi parameetreid. Muutused jäävad üldjuhul normaalse laborileiu piiridesse. Drospirenoon suurendab plasma reniini aktiivsust ja suurendab aldosterooni sisaldus tänu oma kergele antimineralokortikoidsele toimele.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Madeleine kasutamine ei ole näidustatud raseduse ajal.

Kui naine rasestub Madeleine kasutamise ajal, tuleb ravimi manustamine viivitamatult lõpetada. Ulatuslikud epidemioloogilised uuringud ei ole näidanud sünnidefektide riski suurenemist lastel, kelle emad kasutasid KSK-sid enne rasedust, ega teratogeenset toimet juhul, kui KSK-sid on teadmatult kasutatud raseduse ajal.

Loomkatsetes on tiinuse ja imetamise ajal esinenud soovimatuid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3). Nende loomadel saadud andmete põhjal ei saa välistada toimeainete hormonaalsest aktiivsusest põhjustatud soovimatuid mõjusid. Üldised kogemused seoses KSK-de kasutamisega raseduse ajal ei ole siiski tõendanud tegelikku soovimatut toimet inimestele.

Andmed drospirenooni/etünüülöstradiooli kasutamise kohta raseduse ajal on piiratud ega võimalda seetõttu teha järeldusi Madeleine kahjulike mõjude kohta rasedusele, lootele või vastsündinule. Hetkeseisuga puuduvad vastavad epidemioloogilised andmed.

Sünnitusjärgsel perioodil tuleb arvesse võtta suurenenud VTE riski, kui taas alustatakse Madeleine kasutamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine

KSK-de mõjul võib väheneda rinnapiima hulk ja muutuda selle koostis. Seetõttu pole KSK-de kasutamine enne lapse täielikku rinnapiimast võõrutamist üldjuhul soovitatav. Väike kogus rasestumisvastaseid steroide ja/või nende metaboliite võib jõuda KSK-de kasutamise vältel rinnapiima. Need kogused võivad last mõjutada.

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. KSK-de kasutajatel ei ole täheldatud mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

Kõrvaltoimed

KSK-de kasutamisega seostatud tõsised kõrvaltoimed on loetletud ka lõigus 4.4.

Madeleine kasutamise ajal on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest:

Alljärgnevas tabelis on kõrvaltoimed esitatud MedDRA organsüsteemi klasside (MedDRA SOC) järgi. Esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel.

Kasutatud on kõige sobivamat MedDRA terminit konkreetse kõrvaltoime, selle sünonüümide ja seotud seisundite kirjeldamiseks.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

KHK-sid kasutavatel naistel on täheldatud suuremat riski arteriaalsete ning venoossete trombootiliste ja trombembooliliste seisundite, sh müokardiinfarkti, insuldi, mööduva isheemilise ataki, venoosse tromboosi ja kopsuemboolia tekkeks. Neid seisundeid on põhjalikumalt kirjeldatud lõigus 4.4.

KSK-sid kasutavatel naistel on esinenud järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid, mida käsitletakse lõigus 4.4 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“:

• venoossed trombemboolilised häired;
• arteriaalsed trombemboolilised häired;
• hüpertensioon;
• maksakasvajad;
• teatud seisundite ilmnemine või ägenemine, mille korral seost KSKde kasutamisega ei ole lõplikult tõestatud: Crohni tõbi, haavandiline koliit, epilepsia, emakamüoomid, porfüüria, süsteemne erütematoosne luupus, herpes gestationis, Sydenhami koorea, hemolüütilisureemiline sündroom, kolestaatiline ikterus;
• kloasmid;
• ägedate või krooniliste maksafunktsiooni häirete ilmnemine võib tingida KSKde kasutamise katkestamise kuni maksafunktsiooni näitajate normaliseerumiseni;
• päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid angioödeemi sümptomeid esile kutsuda või raskendada.

Suukaudsete kontratseptiivide kasutajate seas diagnoositakse rinnavähki keskmisest veidi sagedamini. Kuivõrd rinnavähki esineb alla 40-aastaste naiste seas harva, on rinnavähijuhtude arvu suurenemine

vähene võrreldes rinnavähi üldise esinemissagedusega. Põhjuslikku seost KSK-de kasutamisega pole teada. Lisateabe saamiseks vt lõigud 4.3 ja 4.4.

Koostoimed

Suukaudsete kontratseptiivide ja teiste ravimite (ensüümide indutseerijad) koostoimete tulemusel võib tekkida tsüklivälist verejooksu ja/või rasestumisvastase toime nõrgenemist (vt lõik 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Puuduvad teated Madeleine üleannustamise kohta. Tulenevalt üldistest kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega seotud kogemustest on üleannustamise võimalikeks sümptomiteks iiveldus, oksendamine ja (noorte neidude korral) vähene tupekaudne veritsus. Antidoodid puuduvad, ravi on sümptomaatiline.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: gestageenide ja östrogeenide fikseeritud kombinatsioonid ATC kood: G03AA12

Meetodi ebaõnnestumise Pearli indeks: 0,11 (ülemine kahepoolne 95 % usalduspiir: 0,60). Üldine Pearli indeks (meetodi viga + patsiendi viga): 0,31 (ülemine kahepoolne 95 % usalduspiir: 0,91)

Madeleine rasestumisvastane toime põhineb erinevate tegurite koosmõjul, millest tähtsaimateks on ovulatsiooni pärssimine ja endomeetriumi muutused.

Madeleine on kombineeritud suukaudne kontratseptiiv, mis sisaldab etünüülöstradiooli ja drospirenooni (gestageen). Terapeutiliste annuste korral on drospirenoonil ka antiandrogeensed ja kerged antimineralokortikoidsed omadused. Drospirenoonil puudub östrogeenne, glükokortikoidne ja antiglükokortikoidne aktiivsus. Sellest tulenevalt sarnaneb drospirenooni farmakoloogiline profiil suuresti loodusliku progesterooni omaga.

Kliiniliste uuringute tulemused viitavad, et etünüülöstradiool/drospirenoon kerged antimineralokortikoidsed omadused põhjustavad kergeid antimineralokortikoidseid toimeid.

Farmakokineetilised omadused

Drospirenoon

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub drospirenoon kiirelt ja peaaegu täielikult. Toimeaine maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis (ligikaudu 38 ng/ml) saavutatakse preparaadi ühekordse manustamise järel ligikaudu 1…2 tunniga. Biosaadavus on vahemikus 76...85 %. Toidu samaaegne manustamine ei mõjuta drospirenooni biosaadavust.

Jaotumine

Suukaudse manustamise järgselt väheneb drospirenoonisisaldus seerumis lõpliku poolväärtusajaga 31 tundi. Drospirenoon seondub seerumi albumiiniga; see ei seondu suguhormooni siduva globuliini (ingl sex hormone binding globulin, SHBG) ega kortikoidi siduva globuliiniga (ingl corticoid binding globulin,

CBG). Vaid 3...5% toimeaine kogu seerumi kontsentratsioonist esineb vaba steroidina. Etünüülöstradioolist põhjustatud SHBG tõus ei mõjuta drospirenooni seondumist seerumi valguga. Drospirenooni keskmine näiv jaotusruumala on 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformatsioon

Suukaudse manustamise järel metaboliseerub drospirenoon ulatuslikult. Põhilised metaboliidid plasmas on drospirenooni happelised vormid, mis tekivad laktoonringi avanemisel, ja 4,5-dihüdro-drospirenoon-3- sulfaat, mis moodustuvad redutseerimise ja sellele järgneva sulfaatimise teel. Drospirenoon läbib ka CYP3A4 katalüüsitava oksüdatiivse metabolismi.

In vitro inhibeerib drospirenoon nõrgalt kuni mõõdukalt tsütokroom P450 ensüüme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4.

Eritumine

Drospirenooni metaboolne kliirens seerumis on 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Ainult tühine kogus drospirenooni eritub muutumatul kujul. Drospirenooni metaboliidid erituvad rooja ja uriiniga vahekorras ligikaudu 1:2 kuni 1:4. Metaboliitide eritumise poolestusaeg uriini ja roojaga on ligikaudu 40 h.

Tasakaalukontsentratsioon

Ravitsükli ajal saavutatakse drospirenooni maksimaalsed püsikontsentratsioonid seerumis (ligikaudu 70 ng/ml) ligikaudu 8-päevase ravi järel. Lõpliku poolestusaja ning annustamisintervalli vahelisest suhtarvust tingituna suureneb drospirenoonisisaldus seerumis ligikaudu 3 korda.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kergekujulise neerukahjustusega naistel (kreatiniini kliirens CLcr 50...80 ml/min) oli drospirenooni püsisisaldus seerumis võrreldav normaalse neerufunktsiooniga naiste omaga. Mõõduka neerukahjustusega naistel (CLcr 30...50 ml/min) oli drospirenoonisisaldus seerumis normaalse neerutalitlusega naiste omaga võrreldes keskmiselt 37% võrra suurem. Samuti oli drospirenoonikuur kerge ja mõõduka neerukahjustusega naiste jaoks hästi talutav. Drospirenoonikuur ei avaldanud seerumi kaaliumi kontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju.

Maksakahjustus

Normaalse maksafunktsiooniga isikutega võrreldes vähenes üksikannusega uuringus osalevate mõõduka maksakahjustusega vabatahtlike kliirens (CL/F) suukaudsel manustamisel ligikaudu 50% võrra. Mõõduka maksakahjustusega vabatahtlikel täheldatud drospirenooni kliirensi langus ei avaldunud nähtavate erinevustena seerumi kaaliumikontsentratsioonide seisukohast. Isegi diabeedi ja samaaegse spironolaktoonravi korral (need kaks tegurit võivad soodustada hüperkaleemia teket) ei täheldatud seerumi kaaliumikontsentratsioonide tõusu üle normi ülemise piiri. Sellest võib järeldada, et kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsiendid taluvad drospirenooni hästi.

Etnilised rühmad

Kliiniliselt olulisi erinevusi drospirenooni või etünüülöstradiooli farmakokineetikas jaapanlaste ja europiidsesse rassi kuuluvate naiste vahel ei ole täheldatud.

Etünüülöstradiool

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub etünüülöstradiool kiirelt ja täielikult. Pärast ühekordset suukaudset manustamist saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon (33 pg/ml) 1...2 tunniga. Presüsteemse konjugatsiooni ja esmase maksapassaaži tulemusena on absoluutne biosaadavus ligikaudu 60%. Koos toiduga manustamisel vähenes etünüülöstradiooli biosaadavus ligikaudu 25% uuringus osalejatest, samas kui ülejäänutel vastavaid muutusi ei täheldatud.

Jaotumine

Seerumi etünüülöstradiooli sisaldus väheneb kahefaasiliselt, lõplikku dispositsioonifaasi iseloomustab ligikaudu 24-tunnine poolväärtusaeg. Etünüülöstradiool seostub suures ulatuses, kuid mittespetsiifiliselt seerumi albumiiniga (ligikaudu 98,5%) ja kutsub esile SHBG ning kortikoide siduva globuliini (CBG) kontsentratsioonide tõusu seerumis. Tuvastatud näiv jaotusruumala on ligikaudu 5 l/kg.

Biotransformatsioon

Etünüülöstradiool metaboliseeritakse ulatuslikult sooles ja esmasel maksapassaažil. Etünüülöstradiooli esmane metabolism toimub aromaatse hüdroksüülimise kaudu, kuid moodustub ka mitmesuguseid hüdroksüülitud ja metüülitud metaboliite, mis esinevad nii vabade metaboliitide kui ka glükuroniidide ning sulfaatide konjugaatidena. Etünüülöstradiooli metaboolne kliirens on ligikaudu 5 ml/min/kg.

In vitro on etünüülöstradiool CYP2C19, CYP1A1 ja CYP1A2 pöörduv inhibiitor ning ka mehhanismipõhine CYP3A4/5, CYP2C8 ja CYP2J2 inhibiitor.

Eritumine

Etünüülöstradiool ei eritu olulisel määral muutumatul kujul. Etünüülöstradiooli metaboliidid erituvad uriini/sapi kaudu vahekorras 4:6. Metaboliidide eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 1 päev.

Tasakaalukontsentratsioon

Püsikontsentratsioon saavutatakse ravitsükli teisel poolel ja etünüülöstradioolisisaldus seerumis suureneb ligikaudu 2,0 kuni 2,3 korda.

Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes piirdusid drospirenooni ja etünüülöstradiooli toimed tuntud farmakoloogiliste toimetega. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud loomadel näitasid eriti embrüotoksilist ja fetotoksilist toimet, mida peetakse liigispetsiifiliseks. Etünüülöstradiool/drospirenoon kliinilistest annustest suuremate annuste manustamisel täheldati toimet seksuaalsele diferentseerumisele roti lootel, kuid mitte ahvi lootel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Eelželatiniseeritud (maisi)tärklis

Povidoon

Kroskarmelloosnaatrium

Polüsorbaat 80

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Must raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister läbisurutavast alumiiniumfooliumist ja PVC/PVDC kilest.

Pakendi suurused:

1 x 21 õhukese polümeerikattega tabletti

2 x 21 õhukese polümeerikattega tabletti

3 x 21 õhukese polümeerikattega tabletti

6 x 21 õhukese polümeerikattega tabletti

13 x 21 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.11.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2018