Metex - süstelahus pen-süstlis (20mg 0.4ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Metex 7,5 mg süstelahus pen-süstlis Metex 10 mg süstelahus pen-süstlis Metex 12,5 mg süstelahus pen-süstlis Metex 15 mg süstelahus pen-süstlis Metex 17,5 mg süstelahus pen-süstlis Metex 20 mg süstelahus pen-süstlis Metex 22,5 mg süstelahus pen-süstlis Metex 25 mg süstelahus pen-süstlis Metex 27,5 mg süstelahus pen-süstlis Metex 30 mg süstelahus pen-süstlis

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 0,15 ml lahusega pen-süstel sisaldab 7,5 mg metotreksaati. Üks 0,20 ml lahusega pen-süstel sisaldab 10 mg metotreksaati. Üks 0,25 ml lahusega pen-süstel sisaldab 12,5 mg metotreksaati. Üks 0,30 ml lahusega pen-süstel sisaldab 15 mg metotreksaati. Üks 0,35 ml lahusega pen-süstel sisaldab 17,5 mg metotreksaati. Üks 0,40 ml lahusega pen-süstel sisaldab 20 mg metotreksaati. Üks 0,45 ml lahusega pen-süstel sisaldab 22,5 mg metotreksaati. Üks 0,50 ml lahusega pen-süstel sisaldab 25 mg metotreksaati. Üks 0,55 ml lahusega pen-süstel sisaldab 27,5 mg metotreksaati. Üks 0,60 ml lahusega pen-süstel sisaldab 30 mg metotreksaati.

INN. Methotrexatum

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatriumkloriid ja naatriumhüdroksiid.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus pen-süstlis.

Selge kollakaspruun lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

−Aktiivne reumatoidartriit täiskasvanutel.

−Raske aktiivse juveniilse idiopaatilise artriidi polüartriitilised vormid, mis ei allu ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA).

−Mõõdukas kuni raske psoriaas täiskasvanud patsientidel, kes on süsteemse ravi kandidaadid, ning raske psoriaatiline artriit täiskasvanutel.

−Kerge kuni keskmise raskusastmega Crohni tõbi; manustatuna eraldi või kombinatsioonis kortikosteroididega täiskasvanud patsientidele, kelle haigus allub raskesti ravile tiopuriinidega või kellel esineb nende suhtes talumatus.

Annustamine ja manustamisviis

Metex’it võib määrata ainult ravimi iseärasusi ja toimemehhanismi tundev arst. Patsiente tuleb õpetada kasutama õigeid süstimisvõtteid. Esimene Metex’i süst tuleb teha meditsiinilise järelevalve all. Metex’it süstitakse üks kord nädalas.

Patsiendile tuleb kindlasti rõhutada, et Metex’it manustatakse ainult üks kord nädalas. Soovitatav on määrata süstimispäevaks teatav sobiv nädalapäev.

Metotreksaadi eritumine väheneb patsientidel, kellel on kolmas jaotusruum (astsiit, pleuraefusioonid). Neid patsiente tuleb jälgida eriti hoolikalt toksilisuse suhtes ning nende annust tuleb vähendada või mõnel juhul metotreksaadi manustamine katkestada (vt lõigud 5.2 ja 4.4).

Annustamine

Annustamine reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel

Soovitatav algannus on 7,5 mg metotreksaati üks kord nädalas, mis manustatakse subkutaanselt. Olenevalt haiguse aktiivsusest ja patsiendi taluvusest võib algannust järk-järgult suurendada 2,5 mg võrra nädalas. Üldjuhul ei tohi nädalaannus ületada 25 mg. Annustega, mis ületavad 20 mg nädalas, kaasneb toksilisuse oluline suurenemine, eelkõige luuüdi supressioon. Ravivastuse tekkimist võib oodata ligikaudu 4…8 nädala pärast. Pärast soovitud ravitulemuse saavutamist tuleb annust järk-järgult vähendada võimalikult väikese efektiivse säilitusannuseni.

Lapsed

Annustamine juveniilse idiopaatilise artriidi polüartriitiliste vormidega lastel ja alla 16 aasta vanustel

noorukitel

1. Soovitatav annus on 10…15 mg/m2 kehapindala kohta üks kord nädalas. Ravile raskesti alluvatel juhtudel võib nädalaannust suurendada kuni 20 mg/m2 kehapindala kohta üks kord nädalas. Annuse suurendamisel on siiski näidustatud sagedasem jälgimine.

Olemasolevate andmete piiratuse tõttu intravenoosse kasutamise kohta lastel ja noorukitel piirdub parenteraalne manustamine subkutaanse süstimisega.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendid tuleb alati suunata laste/noorukite reumatoloogi juurde.

Ei soovitata kasutada lastel vanuses < 3 aastat seoses ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu selles populatsioonis (vt lõik 4.4).

Annustamine psoriasis vulgaris’e ja psoriaatilise artriidiga patsientidel

Soovitatav on manustada üks nädal enne ravi alustamist parenteraalselt prooviannus 5…10 mg, et määrata kindlaks tekkivad idiosünkraatilised kõrvaltoimed. Soovitatav algannus on 7,5 mg metotreksaati üks kord nädalas, mis manustatakse subkutaanselt. Annust tuleb järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi üldjuhul ületada 25 mg metotreksaati nädalas. Annustega, mis ületavad 20 mg nädalas, võib kaasneda toksilisuse oluline suurenemine, eelkõige luuüdi supressioon. Ravivastuse tekkimist võib üldjuhul oodata ligikaudu 2…6 nädala pärast. Pärast soovitud ravitulemuse saavutamist tuleb annust järk-järgult vähendada võimalikult väikese efektiivse säilitusannuseni.

Maksimaalne nädalaannus

Annust tuleb vajaduse korral suurendada, kuid üldjuhul mitte üle maksimaalse soovitatava nädalaannuse 25 mg. Vähestel erandjuhtudel võib olla kliiniliselt põhjendatud suurema annuse kasutamine, kuid see ei tohi ületada metotreksaadi maksimaalset nädalaannust 30 mg, sest toksilisus suureneb märgatavalt.

Annustamine Crohni tõvega patsientidele

•Sissejuhatav ravi:

25 mg nädalas manustatuna subkutaanselt.

Ravivastus saabub eeldatavasti pärast ligikaudu 8…12 nädalat.

•Säilitusravi:

15 mg nädalas manustatuna subkutaanselt.

Metex’i soovitamiseks Crohni tõve raviks lastel ei ole piisavalt kogemusi.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Metex’i kasutamisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik. Annust tuleb

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Metotreksaadi kasutamisel olulise olemasoleva või varem põetud, eriti alkoholist põhjustatud maksahaigusega patsientidel peab olema väga ettevaatlik või selle kasutamisest loobuda. Kui bilirubiinitase on > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), on metotreksaat vastunäidustatud.

Vastunäidustuste täielik loetelu vt lõik 4.3.

Kasutamine eakatel patsientidel

Eakatel patsientidel tuleb halvenenud maksa- ja neerufunktsiooni ning vanemas eas vähenenud folaadivarude tõttu kaaluda annuse vähendamist.

Kasutamine kolmanda jaotusruumiga (pleuraefusioonid, astsiit) patsientidel

Kuna patsientidel, kellel on kolmas jaotusruum, võib metotreksaadi poolväärtusaeg olla normaalsest 4 korda pikem, võib osutuda vajalikuks nende annust vähendada või mõnel juhul katkestada metotreksaadi manustamine (vt lõigud 5.2 ja 4.4).

Manustamisviis

Ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Metex’i süstelahust pen-süstlis võib manustada ainult subkutaanselt.

Ravi kestuse määrab arst.

Juhised Metex’i süstelahuse pen-süstlis kasutamiseks on esitatud lõigus 6.6. Pange tähele, et kogu selle sisu tuleb ära kasutada.

Märkus.

Üleminekul suukaudselt parenteraalsele manustamisele võib osutuda vajalikuks vähendada annust metotreksaadi biosaadavuse varieeruvuse tõttu suukaudsel manustamisel.

Kehtivate ravijuhiste kohaselt võib kaaluda foolhappe toidulisandi kasutamist.

Vastunäidustused

Metex on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

−ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

−raske maksakahjustus (vt lõik 4.2);

−alkoholi kuritarvitamine;

−raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min, vt lõigud 4.2 ja 4.4);

−ravieelsed vere düskraasiad, näiteks luuüdi hüpoplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või märkimisväärne aneemia;

−tõsised, ägedad või kroonilised infektsioonid, näiteks tuberkuloos, HIV või muud immuunpuudulikkuse sündroomid;

−suuõõne haavandid ja teadaolev äge seedetrakti haavandtõbi;

−rasedus, imetamine (vt lõik 4.6);

−samaaegne vaktsineerimine elusvaktsiinidega.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiendile tuleb kindlasti rõhutada, et seda ravimit manustatakse üks kord nädalas, mitte iga päev. Ravi ajal tuleb patsiente sobival viisil jälgida, et avastada ja hinnata võimalikke toksilisusnähte või kõrvaltoimeid võimalikult vara. Seetõttu võib metotreksaati manustada ainult antimetaboliitravi kohta teadmisi ja kogemusi omava arsti poolt või tema järelevalve all. Raskete või isegi surmaga lõppevate toksiliste reaktsioonide võimaluse tõttu peab arst patsienti teavitama kõikidest kaasnevatest ohtudest ja soovituslikest ohutusmeetmetest.

Soovitatavad analüüsid ja ohutusmeetmed

Enne ravi alustamist metotreksaadiga või taasalustamist pärast vaheaega

Täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga, maksaensüümide, bilirubiini, seerumi albumiinitasemega, rindkere röntgenuuring ja neerufunktsiooni analüüsid. Kui see on kliiniliselt näidustatud, välistada tuberkuloos ja hepatiit.

Ravi ajal (esimesel kuuel kuul vähemalt üks kord kuus ja seejärel iga kolme kuu järel)

Jälgimissageduse suurendamist tuleb kaaluda ka annuse suurendamisel.

1. Suu ja neelupiirkonna uurimine limaskesta muutuste suhtes.
2. Täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga. Metotreksaadist põhjustatud vereloome supressioon võib tekkida äkki ja näiliselt ohutute annuste korral. Valgeliblede või trombotsüütide arvu järsu vähenemise korral on näidustatud ravi viivitamatu katkestamine ja sobiva toetava ravi alustamine. Patsientidele tuleb soovitada teatada kõikidest infektsioonile viitavatest nähtudest ja sümptomitest. Samaaegselt hematotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vereliblede ja trombotsüütide arvu.
3. Maksafunktsiooni analüüsid: erilist tähelepanu tuleb pöörata maksa toksilisuse nähtudele. Maksafunktsiooni analüüside või maksabiopsia kõrvalekallete korral ravi algul või ravi ajal tuleb ravi jätta alustamata või katkestada. Need kõrvalekalded peaksid kahe nädala jooksul taanduma ning seejärel võib arst otsustada ravi uuesti alustada. Reumatoloogiliste näidustuste korral maksa toksilisuse jälgimiseks maksabiopsia kasutamise toetuseks tõendid puuduvad. Biopsia kasutamise vajalikkus psoriaasiga patsientidel enne ravi ja ravi ajal on vaieldav. Vaja on täiendavaid uuringuid, et selgitada, kas korduv maksafunktsiooni laboratoorne kontroll või III tüüpi kollageeni propeptiid on piisavad hepatotoksilisuse kindlaks tegemisel. Seda tuleb hinnata igal üksikjuhul eraldi ning eristades riskiteguriteta patsiente selliste riskiteguritega patsientidest, nagu eelnev ülemäärane alkoholitarbimine, maksaensüümide püsivalt kõrge tase, põetud maksahaigus, pärilik maksahaigus perekonnas, diabeet, rasvumine ja varasem oluline kokkupuude hepatotoksiliste ravimite või keemiliste ainetega ning pikaajaline ravi metotreksaadiga või kumulatiivsete annustega 1,5 g või üle selle.

Maksaga seotud ensüümide sisalduse kontrollimine seerumis: patsientidel on esinenud transaminaaside taseme ajutisi tõuse kahe-kolmekordselt üle normaaltaseme ülempiiri sagedusega 13…20%. Maksaga seotud ensüümide püsiva kõrgenemise korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Metotreksaadi võimaliku toksilise toime tõttu maksale ei tohi ravi ajal metotreksaadiga kasutada teisi hepatotoksilisi ravimeid, välja arvatud, kui see on tingimata vajalik ning alkoholi tarvitamisest tuleb hoiduda või seda oluliselt vähendada (vt lõik 4.5). Samal ajal teisi hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb maksaensüüme hoolikalt jälgida. Sama tuleb arvestada hematotoksiliste ravimite (nt leflunomiid) samaaegsel kasutamisel.

Neerufunktsiooni tuleb jälgida neerufunktsiooni analüüside ja uriini analüüsidega (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Kuna metotreksaat eritub põhiliselt renaalselt, võib neerukahjustuse korral eeldada ravimi sisalduse tõusu seerumis ja sellest tulenevaid raskeid kõrvaltoimeid.

Kui neerufunktsioon võib olla kahjustatud (nt eakad), peab jälgimine toimuma sagedamini. See on vajalik eelkõige sel juhul, kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis kahjustavad metotreksaadi eliminatsiooni, põhjustavad neerukahjustust (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) või võivad kahjustada vereloomet. Metotreksaadi toksilist mõju võib suurendada ka dehüdratsioon.

1. Hingamiselundkonna hindamine: jälgimine kopsufunktsiooni kahjustuse sümptomite tekkimise suhtes, vajaduse korral kopsufunktsiooni analüüs. Kopsukahjustuse korral on vaja määrata kiiresti diagnoos ja katkestada ravi metotreksaadiga. Kopsudega seotud sümptomite (eriti kuiv kinnine köha) või mittespetsiifilise pneumoniidi tekkimine ravi ajal metotreksaadiga võib viidata potentsiaalselt ohtlikule kahjustusele, tingida ravi katkestamise ja vajada hoolikat uurimist. Võib tekkida äge või krooniline interstitsiaalne pneumoniit, sageli koos vere eosinofiiliaga, mis on ka surmaga lõppenud. Kuigi metotreksaadist põhjustatud kopsuhaigus tüüpilisel patsiendil kliiniliselt varieerub, on sellele iseloomulik palavik, köha, düspnoe, hüpokseemia ja infiltraat rindkere röntgenuuringul, infektsioon tuleb välistada. See kahjustus võib tekkida ükskõik millise annusega.
2. Metotreksaat võib oma toime tõttu immuunsüsteemile kahjustada vaktsineerimistulemust ning mõjutada immunoloogiliste analüüside tulemusi. Eriline ettevaatus on vajalik ka mitteaktiivsete krooniliste infektsioonide korral (nt vöötohatis, tuberkuloos, B- või C-hepatiit), mis võivad aktiveeruda. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega.

Väikestes annustes metotreksaati kasutavatel patsientidel võib tekkida pahaloomuline lümfoom ning sel juhul tuleb ravi katkestada. Kui lümfoomil ei ilmne spontaanse taandumise märke, tuleb alustada tsütotoksilist ravi.

Folaadi antagonistide, näiteks trimetoprimi või sulfametoksasooli samaaegne manustamine on tekitanud harvadel juhtudel ägeda megaloblastilise pantsütopeenia.

Ravi ajal metotreksaadiga võivad tekkida uuesti kiiritusest põhjustatud dermatiit ja päikesepõletus (kiiritusele olnud reaktsiooni taastekkimine). UV-kiirguse ja metotreksaadi samaaegse manustamise mõjul võivad psoriaasikahjustused ägeneda.

Metotreksaadi eliminatsioon väheneb patsientidel, kellel on kolmas jaotusruum (astsiit, pleuraefusioonid). Neid patsiente tuleb jälgida eriti hoolikalt toksilisuse suhtes ning nende annust tuleb vähendada või mõnel juhul metotreksaadi manustamine katkestada. Enne ravi alustamist metotreksaadiga tuleb pleuraefusioon ja astsiit dreneerida (vt lõik 5.2).

Diarröa ja haavandiline stomatiit võivad olla toksilised kõrvaltoimed ja tingida ravi katkestamist, vastasel korral võib tekkida hemorraagiline enteriit ja surm soole perforatsiooni tagajärjel.

Vitamiinipreparaadid või teised tooted, mis sisaldavad fool- või foliinhapet või nende derivaate, võivad metotreksaadi efektiivsust vähendada.

Metotreksaadi kasutamine psoriaasi ravis peab piirduma vaid mõõduka kuni raske psoriaasiga, mis ei allu piisavalt paiksetele ravimeetoditele, kuid alles pärast diagnoosi kinnitamist biopsiaga ja/või konsulteerimist dermatoloogiga.

Entsefalopaatiat/leukoentsefalopaatiat on esinenud metotreksaatravi saanud onkoloogilistel patsientidel ja ei saa välistada metotreksaatravi korral mitteonkoloogilistel näidustustel.

Enne Metex’i manustamist peab olema kinnitust leidnud raseduse puudumine. Metotreksaat põhjustab inimestel embrüotoksilisust, aborte ja loote väärarenguid. Metotreksaat kahjustab manustamisperioodil spermatogeneesi ja oogeneesi ning võib selle tulemusena vähendada viljakust. Need toimed näivad ravi katkestamisel kaduvat. Ravi ajal ja vähemalt kuus kuud pärast ravi lõpetamist peavad mehed ja

naised kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Rasestumisvõimeliste patsientidega tuleb arutada võimalike reproduktiivfunktsioonile avalduvate toimete ohtu ning teavitada sellest sobival viisil ka nende partnereid (vt lõik 4.6).

Naatrium

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, see tähendab on põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Lapsed

Ei soovitata kasutada lastel vanuses < 3 aastat ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu selles populatsioonis (vt lõik 4.2).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alkohol, hepatotoksilised ravimid, hematotoksilised ravimid

Metotreksaadi hepatotoksilise toime tõenäosus suureneb regulaarsel alkoholi tarvitamisel ning samaaegselt teiste hepatotoksiliste ravimite kasutamisel (vt lõik 4.4). Samaaegselt teisi hematotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavaid patsiente tuleb eriti hoolikalt jälgida. Sama tuleb arvestada hematotoksiliste ravimite (nt leflunomiid, asatiopriin, retinoidid, sulfasalasiin) samaaegsel kasutamisel. Leflunomiidi kasutamisel koos metotreksaadiga võib suureneda pantsütopeenia ja hepatotoksilisuse esinemissagedus.

Metotreksaadi kasutamine samaaegselt retinoidide, näiteks atsitretiini või etretinaadiga suurendab hepatotoksilisuse ohtu.

Suukaudsed antibiootikumid

Suukaudsed antibiootikumid, näiteks tetratsükliinid, klooramfenikool ja mitteimenduvad laia toimespektriga antibiootikumid võivad soole mikrofloora või bakteriaalse ainevahetuse pärssimise tõttu häirida enterohepaatilist tsirkulatsiooni.

Antibiootikumid

Antibiootikumid, näiteks penitsilliinid, glükopeptiidid, sulfoonamiidid, tsiprofloksatsiin ja tsefalotiin, võivad üksikjuhtudel vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit, seega võib metotreksaadi sisaldus seerumis suureneda ning samaaegselt tekkida veres ja seedetraktis avalduv toksilisus.

Plasmavalkudega ulatuslikult seonduvad ravimid

Metotreksaat seondub plasmavalkudega ja selle võivad välja tõrjuda teised valkudega seotud ravimid, nagu salitsülaadid, diabeediravimid, diureetikumid, sulfoonamiidid, difenüülhüdantoiinid, tetratsükliinid, klooramfenikool ja p-aminobensoehape ning happelised põletikuvastased ained, mis samaaegse kasutamise korral võivad põhjustada toksilisuse tõusu.

Probenetsiid, nõrgad orgaanilised happed, pürasoolid ja mittesteroidsed põletikuvastased ained Probenetsiid, nõrgad orgaanilised happed, nagu lingudiureetikumid, ja pürasoolid (fenüülbutasoon) võivad vähendada metotreksaadi eliminatsiooni ning võib eeldada suuremaid seerumikontsentratsioone, mis kutsuvad esile suurema hematotoksilisuse. Samuti esineb toksilisuse suurenemise risk siis, kui väikeseannuselist metotreksaati kasutatakse koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite või salitsülaatidega.

Luuüdile kõrvaltoimet omavad ravimid

Ravimisel potentsiaalselt luuüdile kõrvaltoimeid tekitavate ravimitega (nt sulfoonamiidid, trimetoprim-sulfametoksasool, klooramfenikool, pürimetamiin) tuleks tähelepanu pöörata vereloome tugeva kahjustamise ohule.

Ravimid, mis võivad põhjustada folaadivaegust

Folaadivaegust põhjustavate ravimite (nt sulfoonamiidid, trimetoprim-sulfametoksasool) samaaegne manustamine võib suurendada metotreksaadi toksilisust. Kui foolhappevaegus juba esineb, tuleb seetõttu olla eriti ettevaatlik.

Fool- või foliinhapet sisaldavad tooted

Vitamiinipreparaadid või teised tooted, mis sisaldavad fool- või foliinhapet või nende derivaate, võivad metotreksaadi efektiivsust vähendada.

Teised reumaravimid

Metex’i manustamisel samaaegselt teiste reumaravimitega (nt kullaühendid, penitsillamiin, hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, asatiopriin, tsüklosporiin) metotreksaadi toksilise toime tugevnemist üldiselt oodata ei ole.

Sulfasalasiin

Metotreksaadi kasutamine koos sulfasalasiiniga võib tugevdada metotreksaadi toimet, andes aga samal ajal rohkem kõrvaltoimeid, kuna sulfasalasiin pärsib foolhappe sünteesi. Samas aga on nimetatud kõrvaltoimeid mitme uuringu käigus täheldatud vaid harvadel üksikjuhtudel.

Merkaptopuriin

Metotreksaat suurendab merkaptopuriini taset vereplasmas. Seega võib metotreksaadi kasutamisel koos merkaptopuriiniga osutuda vajalikuks annust kohandada.

Prootonpumba inhibiitorid

Samaaegne kasutamine prootonpumba inhibiitorite, näiteks omeprasooli või pantoprasooliga, võib tekitada koostoimeid: metotreksaadi ja omeprasooli samaaegne manustamine on viinud metotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisele. Koos pantoprasooliga kasutamisel on ühel juhul teatatud metaboliit 7-hüdroksümetotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisest koos müalgia ja värinatega.

Teofülliin

Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit; samaaegsel kasutamisel metotreksaadiga tuleb jälgida teofülliini tasemeid.

Kofeiini või teofülliini sisaldavad joogid

Metotreksaatravi ajal tuleks vältida kofeiini või teofülliini sisaldavate jookide (kohv, kofeiini sisaldavad karastusjoogid, must tee) ülemäärast tarbimist.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Fertiilses eas naistel peab enne ravi alustamist kindlalt välistama olemasolev rasedus sobivate meetmetega, nt rasedustest.

Rasedus

Metex on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tõestatud on metotreksaadi teratogeensus inimesele; see põhjustas loote surma ja/või loote väärarenguid. Piiratud arvul ravimit kasutanud rasedatel (42) sagenesid (1:14) väärarengud (kolju, südame ja veresoonkonna ning jäsemete). Metotreksaatravi katkestamise korral enne rasestumist on rasedus olnud normaalne.

Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi rasestuda. On teatatud, et metotreksaatravi võib põhjustada aborti. Ravi ajal rasestumisel on vajalik meditsiiniline nõustamine lapsel avalduvate metotreksaatravi kõrvaltoimete ohu suhtes. Fertiilses eas patsiendid (naised ja mehed) peavad seetõttu ravi ajal Metex’iga ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.4).

Imetamine

Metotreksaat eritub rinnapiima. Võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu imetatavale lapsele on Metex imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Seetõttu peab imetamise lõpetama enne ravi alustamist ja kogu ravi ajaks.

Fertiilsus

Kuna metotreksaat võib olla genotoksiline, on kõikidel naistel, kes soovivad rasestuda, soovitatav pöörduda võimaluse korral juba enne ravi geneetiliste konsultatsioonide keskusesse ning mehed peavad enne ravi küsima nõu sperma säilitamise võimaluste kohta.

Toime reaktsioonikiirusele

Metex mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Ravi ajal võivad tekkida kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid, näiteks väsimus ja pearinglus.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Metotreksaadi kõige tõsisemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad luuüdi supressioon, pulmonaalne toksilisus, maksatoksilisus, neerutoksilisus, neurotoksilisus, trombembooliad, anafülaktiline šokk ja Stevensi-Johnsoni sündroom.

Metotreksaadi kõige sagedamini (väga sage) täheldatud kõrvaltoimete hulka kuuluvad seedetrakti häired, nt stomatiit, düspepsia, kõhuvalu, iiveldus, söögiisu kadu ja kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides, nt ALAT, ASAT, bilirubiini ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine. Muud sageli (sage) esinevad kõrvaltoimed on leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia, peavalu, väsimus, uimasus, pneumoonia, interstitsiaalne alveoliit/pneumoniit, millega kaasnevad sageli eosinofiilia, suuhaavandid, diarröa, eksanteem, erüteem ja pruritus.

Kõrvaltoimete tabel

Kõige olulisemad kõrvaltoimed on vereloomesüsteemi supressioon ja seedetrakti häired.

Kõrvaltoimete jaotamiseks nende esinemissageduse alusel on kasutatud järgmist liigitust:

väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt: farüngiit.

Harv: infektsioon (sh inaktiivse kroonilise infektsiooni reaktiveerumine), sepsis, konjunktiviit.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Väga harv: üksikjuhtudel on esinenud lümfoomi, mis mitmel juhul taandus pärast ravi katkestamist metotreksaadiga. Hiljutine uuring ei kinnitanud, et ravi metotreksaadiga suurendab lümfoomi esinemissagedust.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia.

Aeg-ajalt: pantsütopeenia.

Väga harv: agranulotsütoos, raskekujuline luuüdi depressioon.

Teadmata: eosinofiilia.

Immuunsüsteemi häired

Harv: allergilised reaktsioonid, anafülaktiline šokk, hüpogammaglobulineemia.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: diabetes mellitus’e kujunemine.

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: depressioon, segasus.

Harv: meeleolu kõikumised.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, väsimus, uimasus. Aeg-ajalt: pearinglus.

Väga harv: valu, lihasnõrkus või paresteesiad jäsemetes, maitsetundlikkuse muutused (metallimaitse), krambid, meningism, akuutne aseptiline meningiit, paralüüs.

Teadmata: entsefalopaatia/leukoentsefalopaatia.

Silma kahjustused

Harv: nägemishäired.

Väga harv: nägemise halvenemine, retinopaatia.

Südame häired

Harv: perikardiit, perikardiefusioon, perikarditamponaad.

Vaskulaarsed häired

Harv: hüpotensioon, trombemboolia.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: pneumoonia, interstitsiaalne alveoliit/pneumoniit, millega sageli kaasneb eosinofiilia. Potentsiaalsele raskele kopsukahjustusele (interstitsiaalne pneumoniit) viitavad sümptomid on: kuiv kinnine köha, õhupuudus ja palavik.

Harv: kopsufibroos, Pneumocystis carinii pneumoonia, hingeldus ja bronhiaalastma, pleuraefusioon. Teadmata: epistaksis.

Seedetrakti häired

Väga sage: stomatiit, düspepsia, iiveldus, isutus, kõhuvalu. Sage: suuhaavandid, diarröa.

Aeg-ajalt: seedetrakti haavandid ja verejooks, enteriit, oksendamine, pankreatiit. Harv: gingiviit.

Väga harv: hematemees, hematorröa, toksiline megakoolon.

Maksa ja sapiteede häired (vt lõik 4.4)

Väga sage: kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides (suurenenud ALAT, ASAT, aluseline fosfataas ja bilirubiin).

Aeg-ajalt: tsirroos, fibroos ja rasvmaksa kujunemine, seerumi albumiinitaseme vähenemine. Harv: äge hepatiit.

Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: eksanteem, erüteem, pruritus.

Aeg-ajalt: valgustundlikkus, juuste väljalangemine, reumaatiliste sõlmede tekkimine, nahahaavand, vöötohatis, vaskuliit, herpesetaolised lööbed, nõgestõbi.

Harv: pigmentatsiooni suurenemine, akne, petehhiad, ekhümoos, allergiline vaskuliit.

Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom), väljendunud pigmentatsioon küüntel, äge paronühhia, furunkuloos, telangiektaasia.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt: artralgia, müalgia, osteoporoos.

Harv: pingemurd.

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: kusepõie põletik ja haavandid, neerufunktsiooni kahjustus, urineerimishäire. Harv: neerupuudulikkus, oliguuria, anuuria, elektrolüütide tasakaalu häired. Teadmata: proteinuuria.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: tupepõletik ja -haavandid.

Väga harv: sugutungi vähenemine, impotentsus, günekomastia, oligospermia, menstruatsioonihäired, eritis tupest.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv: palavik, haavade paranemise halvenemine. Teadmata: asteenia.

Kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste sõltub annuse suurusest ja manustamissagedusest. Kuna rasked kõrvaltoimed võivad esineda ka väikeste annuste puhul, on tähtis patsientide regulaarne ja sagedane jälgimine.

Metotreksaadi subkutaanne manustamine on paikselt hästi talutav. Täheldati ainult kergeid paikseid nahareaktsioone (näiteks kõrvetustunne, erüteem, turse, värvimuutus, kihelus, raske sügelus, valu), mis ravi jätkudes vähenesid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise sümptomid

Metotreksaadi toksilisus ilmneb põhiliselt vereloomesüsteemile.

Ravimeetmed üleannustamise korral

Spetsiaalne antidoot metotreksaadi toksiliste kõrvaltoimete neutraliseerimiseks on kaltsiumfolinaat.

1. Juhusliku üleannustamise puhul tuleb ühe tunni jooksul intravenoosselt või intramuskulaarselt manustada annus kaltsiumfolinaati, mis on suurem üleannustatud metotreksaadi annusest või sellega võrdne. Annustamist tuleb jätkata, kuni metotreksaadi seerumitase langeb alla 10-7 mol/l.

Suure üleannustamise korral on tõenäoliselt vajalik hüdratsioon ja uriini leelistamine, et vältida metotreksaadi ja/või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulitesse. Hemodialüüs ega peritoneaaldialüüs ei ole metotreksaadi eritumist kiirendanud. Metotreksaadi kliirens on olnud efektiivne tugeva vahelduva hemodialüüsiga, kasutades kõrgvoo (high-flux) dialüsaatorit.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA01

Reumaravim krooniliste põletikuliste reumaatiliste haiguste ja juveniilse idiopaatilise artriidi polüartriitiliste vormide raviks. Immunomoduleeriv ja põletikuvastane aine Crohni tõve raviks.

Toimemehhanism

Metotreksaat on foolhappe antagonist, mis kuulub antimetaboliitide kui tsütotoksiliste ainete rühma. Ravimi toime seisneb ensüüm dihüdrofolaadi reduktaasi konkureerivas pärssimises, mille kaudu see inhibeerib DNA sünteesi. Veel ei ole selge, kas metotreksaadi efektiivsus psoriaasi, psoriaatilise artriidi, kroonilise polüartriidi ja Crohni tõve ravis on tingitud põletikuvastasest või immunosupressiivsest toimest, ning millisel määral aitab nimetatud toimetele kaasa metotreksaadi poolt tekitatud ekstratsellulaarse adenosiini kontsentratsiooni tõus põletikukolletes.

Rahvusvahelised kliinilised ravijuhised kajastavad metotreksaadi kasutamist teisese valikuna Crohni tõvega patsientidel, kes ei talu esimese valiku immunomodulleerivaid ained, nt asotiopriin (AZA) või 6-merkaptopuriin (6-MP), või ei allu ravile nendega.

Crohni tõve ravis metotreksaadiga läbi viidud uuringutes täheldatud kõrvaltoimed ei erinenud ravimi kumulatiivsetes annustes metotreksaadi juba teadaolevast ohutusprofiilist. Seega tuleb metotreksaadi kasutamisel Crohni tõve ravis järgida samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu metotreksaadi kasutamisel teistel reumaatilistel ja mittereumaatilistel näidustustel (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

1. Metotreksaat imendub pärast suukaudset manustamist seedetraktist. Väikestes annustes manustatuna (7,5 mg kuni 80 mg kehapinna m2 kohta) on keskmine biosaadavus ligikaudu 70%, kuid võimalik on ka suur varieerumine isikute vahel ja samal isikul (25…100%). Maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis saavutatakse 1…2 tunni pärast.

Biosaadavus pärast subkutaanset, intravenoosset ja intramuskulaarset süsti on võrreldav ja peaaegu 100%-line.

Jaotumine

Metotreksaat seondub seerumi valkudega ligikaudu 50% ulatuses. Jaotumisel kudedesse satub see polüglutamaatidena suurtes kontsentratsioonides eriti maksa, neerudesse ja põrna, kus see võib püsida nädalaid ja kuid. Väikestes annustes manustatuna satub metotreksaat tserebrospinaalvedelikku minimaalsetes kogustes. Lõplik poolväärtusaeg on keskmiselt 6…7 tundi ja varieerub märkimisväärselt (3…17 tundi). Patsientide puhul, kellel on kolmas jaotusruum (pleuraefusioon, astsiit), võib poolväärtusaeg olla normaalajast 4 korda pikem.

Biotransformatsioon

Ligikaudu 10% manustatud metotreksaadi annusest metaboliseeritakse maksas. Põhiline metaboliit on 7-hüdroksümetotreksaat.

Eritumine

Eritumine toimub peamiselt muutumatul kujul eelkõige renaalselt, glomerulaarfiltratsiooni teel ja aktiivse eritumise teel proksimaalsetes tuubulites.

Ligikaudu 5…20% metotreksaadist ja 1…5% 7-hüdroksümetotreksaadist elimineeritakse sapi kaudu. Toimub selgelt enterohepaatiline tsirkulatsioon.

Neerukahjustuse korral aeglustub eritumine tunduvalt. Pole teada, kas eritumist pärsib ka maksakahjustus.

Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsed näitavad, et metotreksaat kahjustab viljakust, on toksiline embrüole ja lootele ning teratogeenne. Metotreksaat on mutageenne in vivo ja in vitro. Kuna tavapäraseid kantserogeensuseuuringuid ei ole läbi viidud ning kroonilise toksilisuse uuringud rottidega ei ole andnud üheseid tulemusi, ei ole metotreksaati kantserogeensuse suhtes inimestele võimalik liigitada.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Soolhape (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pen-süstlid välispakendis, valguse eest kaitstult.

.Pakendi iseloomustus ja sisu

Pen-süstel on värvitu (klaasist) süstel (klorobutüülkummist) kolbkorgi ja sisse paigaldatud süstenõelaga. Süstlile on väljapoole paigaldatud seade (pen) enesele manustamiseks.

Pakendi suurused:

Pen-süstleid, mis sisaldavad 0,15 ml (7,5 mg), 0,2 ml (10 mg), 0,25 ml (12,5 mg), 0,3 ml (15 mg), 0,35 ml (17,5 mg), 0,4 ml (20 mg), 0,45 ml (22,5 mg), 0,5 ml (25 mg), 0,55 ml (27,5 mg) või 0,6 ml (30 mg) lahust, turustatakse pakendites, milles on 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 ja 24 pen-süstlit. Pakend sisaldab alkoholilappe.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimit tuleb käsitleda ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Rasedad tervishoiutöötajad ei tohi Metex’i käsitleda ega manustada.

Metotreksaat ei tohi puutuda kokku naha ega limaskestadega. Saastumise korral tuleb kokkupuutekohta kohe loputada rohke veega.

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Juhised subkutaanseks kasutamiseks

Kõige sobivamad süstimiskohad on:

•reite ülaosa;

•kõhupiirkond, välja arvatud naba ümbrus.

MÜÜGILOA HOIDJA

1. Puhastage valitud süstimiskoha ümbrus (nt pakendis sisalduva alkoholilapiga).
2. Tõmmake kork otse ära.
3. Süstekohta kergelt pigistades moodustage nahavolt.
4. Volti tuleb hoida kuni Metex’i pen-süstli nahast eemaldamiseni pärast süstimist.
5. Lükake Metex’i pen-süstel kindlalt 90-kraadise nurga all nahasse, et nupp vabastada. Seejärel vajutage nupule (klõps näitab süstimise algust).
6. Süstimise poolelijäämise vältimiseks ärge eemaldage Metex’i pen-süstlit nahast enne süstimise lõppu. Sellele võib kuluda kuni 5 sekundit.
7. Eemaldage Metex’i pen-süstel nahast sama 90-kraadise nurga all.
8. Kaitsekate liigub automaatselt nõela peale tagasi ja sulgub.

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Saksamaa

Tel.: +49 4103-8006-0

Faks: +49 4103-8006-100

MÜÜGILOA NUMBRID

7,5 mg: 823613

10 mg: 823113

12,5 mg: 823013

15 mg: 822913

17,5 mg: 823313

20 mg: 823213

22,5 mg: 822813

25 mg: 823413

27,5 mg: 823513

30 mg: 822713

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.09.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2018