Mezavant - prolong tabl 1200mg n60; n120 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mezavant, 1200 mg gastroresistentsed toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 1200 mg mesalasiini.

INN: Mesalazinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Gastroresistentsed toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid.

Punakaspruun ellipsikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „S476“.

KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega ägenenud haavandilise koliidi kliinilise ja endoskoopilise remissiooni induktsioon. Haavandilise koliidi säilitusravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Mezavant on ette nähtud suukaudseks manustamiseks üks kord ööpäevas. Tablette ei tohi purustada ega närida ning need tuleb võtta koos toiduga.

Täiskasvanud, sh eakad (> 65 aastased)

Remissiooni induktsioon: võtta 2,4 kuni 4,8 g (kaks kuni neli tabletti) üks kord ööpäevas. Maksimaalset annust, 4,8 g ööpäevas, on soovitatav võtta patsientidel, kellel ei teki ravivastust mesalasiini väiksematele annustele. Maksimaalse annuse (4,8 g ööpäevas) kasutamisel tuleb ravitoimet hinnata 8 nädala möödumisel.

Säilitusravi: võtta 2,4 g (kaks tabletti) üks kord ööpäevas.

Lapsed ja noorukid

Mezavanti ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Mezavanti kasutamise kohta maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus salitsülaatide (sealhulgas mesalasiin) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Raske neerufunktsiooni kahjustus (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 30 ml/min/1,73 m) ja/või raske maksafunktsiooni kahjustus.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mesalasiini ja mesalasiini eelravimeid sisaldavate preparaatide kasutamisega on seostatud neerufunktsiooni kahjustusi, sealhulgas minimaalsete muutustega nefropaatiat, ägedat/kroonilist interstitsiaalset nefriiti ja neerupuudulikkust. Kerge kuni keskmise raskusega neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel peab Mezavanti kasutamisega olema ettevaatlik. Soovitatav on kõikidel patsientidel hinnata neerufunktsiooni enne ravi alustamist ja ravi ajal vähemalt kaks korda aastas.

Kroonilise kopsufunktsiooni kahjustusega, eriti astmaga patsientidel, on ülitundlikkusreaktsioonide tekkimise risk ning neid tuleb hoolikalt jälgida.

Pärast ravi mesalasiiniga on harva esinenud tõsiseid muutusi vererakkudes. Kui patsiendil tekivad seletamatud verejooksud, verevalumid, purpur, aneemia, palavik või kurguvalu, tuleb teha hematoloogilised uuringud. Vere düskraasia kahtluse korral tuleb ravi lõpetada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Mezavanti ja teiste mesalasiini sisaldavate preparaatide kasutamisel on harva esinenud mesalasiinist põhjustatud kardiaalseid ülitundlikkusreaktsioone (müo- ja perikardiit). Ettevaatlik tuleb olla selle ravimi määramisel patsientidele, kellel on müo- või perikardiidi tekkimist soodustavaid tegureid. Sellise ülitundlikkusreaktsiooni kahtluse korral ei tohi mesalasiini sisaldavaid ravimeid enam kasutada.

Mesalasiini kasutamist on seostatud ägeda talumatuse sündroomi tekkimisega, mis võib olla raskesti eristatav põletikulise soolehaiguse tekkimisest. Kuigi täpset esinemissagedust ei ole kindlaks määratud, on seda esinenud mesalasiini või sulfalasiini kontrollitud kliinilistes uuringutes 3% patsientidest. Sümptomiteks on krambid, äge kõhuvalu ja verine kõhulahtisus, mõnikord palavik, peavalu ja nahalööve. Ägeda talumatuse sündroomi kahtluse korral tuleb ravi kohe katkestada ning ravi mesalasiini sisaldavate ravimitega ei tohi uuesti alustada.

Mesalasiini sisaldavaid preparaate kasutavatel patsientidel on esinenud maksaensüümide aktiivsuse tõusu. Mezavanti manustamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele peab olema ettevaatlik.

Sulfasalasiini suhtes allergiliste patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik sulfasalasiini ja mesalasiini vaheliste tundlikkuse ristreaktsioonide tekkimise potentsiaalse riski tõttu.

Seedetrakti ülaosa orgaaniline või funktsionaalne sulgus võib ravimi toime ilmnemist edasi lükata.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele

Mesalasiini kasutamisel võib uriini normetanefriini sisalduse mõõtmine vedelikkromatograafiaga elektrokeemilise detektoriga anda normetanefriini ja mesalasiini põhilise metaboliidi N- atsetüülaminosalitsüülhappe (N-Ac-5-ASA) kromatogrammide sarnasuse tõttu vääralt kõrgenenud analüüsitulemusi. Tuleks kaaluda normetanefriini muu selektiivse määramisviisi kasutamist.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoimete uuringud Mezavantiga tervete täiskasvanud isikutega on läbi viidud Mezavanti võimaliku mõju uurimiseks kolme sageli kasutatava antibiootikumi farmakokineetikale ja ohutusele. Mezavantil ei olnud kliiniliselt olulisi koostoimeid amoksitsiliini, metronidasooli ega sulfametoksasooliga.

Mesalasiini sisaldavatel ravimitel on siiski esinenud järgmisi koostoimeid.

−Mesalasiini samaaegsel kasutamisel teadaolevalt nefrotoksiliste ainetega, sealhulgas mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) ja asatiopriiniga, peab olema ettevaatlik, sest need võivad suurendada neerudega seotud kõrvaltoimete riski.

−Mesalasiin pärsib tiopuriini metüültransferaasi. Mesalasiini samaaegsel kasutamisel asatiopriini või 6-merkaptopuriini kasutavatel patsientidel peab olema ettevaatlik, sest see võib suurendada vere düskraasia tekkeriski (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

−Manustamisel koos kumariini tüüpi antikoagulantide, näiteks varfariiniga võib hüübimisvastane toime väheneda. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on hädavajalik, tuleb hoolikalt jälgida protrombiini aega.

Mezavanti on soovitatav manustada koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Piiratud kogemused mesalasiini kasutamisega raseduse ajal ei näita kaasasündinud väärarengute riski suurenemist ravimi toimel. Mesalasiin läbib platsentaarbarjääri, kuid loote organismis on kontsentratsioonid palju väiksemad kui raviotstarbelisel kasutamisel täiskasvanutel. Loomkatsed ei näita mesalasiini kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Mesalasiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole tingimata näidustatud. Mesalasiini kasutamisel suurtes annustes peab olema ettevaatlik.

Imetamine

Mesalasiini eritub rinnapiima väheses kontsentratsioonis. Mesalasiini atsetüülitud vormi eritub rinnapiima suuremas kontsentratsioonis. Mesalasiini kasutamisel imetamise ajal peab olema ettevaatlik ning kasutama seda vaid sel juhul, kui selle kasulikkus ületab sellega seotud riske. Üksikjuhtudel on esinenud rinnaga toidetavatel imikutel ägedat kõhulahtisust.

Fertiilsus

Andmed mesalasiini kohta ei näita püsivat mõju meeste viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mezavant eeldatavalt ei oma märkimisväärset toimet neile võimetele.

4.8Kõrvaltoimed

Mezavanti kliinilistes uuringutes, milles osales 3611 patsienti, olid ohutuse koondanalüüsi kohaselt kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed koliit (sealhulgas haavandiline koliit) 5,8%, kõhuvalu 4,9%, peavalu 4,5%, maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded 2,1%, kõhulahtisus 2,0% ja iiveldus 1,9%.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside järgi (vt tabelit allpool). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

*Vt lõik 4.4

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Mezavant on aminosalitsülaat ning salitsülaadi mürgistuse nähud on tinnitus; vertiigo; peavalu; segasus; uimasus; kopsuturse; higistamisest tulenev dehüdratsioon, kõhulahtisus ja oksendamine; hüpoglükeemia; hüperventilatsioon; elektrolüütide tasakaalu ja vere pH häire ning hüpertermia.

Ägeda üleannustamise korral võib osutuda kasulikuks salitsülaadi mürgistuse korral kasutatav ravi. Hüpoglükeemiat, vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu tuleb korrigeerida sobiva ravi manustamisega. Tuleb säilitada piisav neerufunktsioon.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: aminosalitsüülhape ja sarnased ained.

ATC-kood: A07EC02

Toimemehhanism

Mesalasiin on aminosalitsülaat. Mesalasiini toimemehhanism ei ole täielikult teada, kuid see näib avaldavat paikset põletikuvastast toimet soole epiteelrakkudele. Kroonilise põletikulise soolehaigusega patsientidel suureneb arahhidoonhappe metaboliitide produktsioon limaskestades nii tsüklooksügenaasi kui ka lipoksügenaasi kaudu ning on võimalik, et mesalasiin vähendab põletikku tsüklooksügenaasi blokeerimise ja prostaglandiini produktsiooni inhibeerimisega käärsooles. Mesalasiinil on võime pärssida tuumafaktori kappa B (NFкB) aktiveerumist ja seega oluliste proinflammatoorsete tsütokiinide produktsiooni. Viimasel ajal on oletatud, et haavandilise koliidi tekkimises võib osaleda PPAR-gamma tuumaretseptorite (peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud retseptorite gamma-vorm) kahjustus. PPAR-gamma retseptori agonistidel on ilmnenud efektiivsus haavandilise koliidi ravis ning üha enam on tõendeid selle kohta, et mesalasiini toimemehhanismi võivad vahendada PPAR-gamma retseptorid.

Farmakodünaamilised toimed

Mezavanti tablett sisaldab multimaatrikssüsteemina valmistatud 1,2 g mesalasiini (5-aminosalitsüülhape). See süsteem on kaetud metakrüülhappe-metüülmetakrülaadi kopolümeeri (1:1) ja metakrüülhappe-metüülmetakrülaadi kopolümeeriga (1:2), mis peavad lükkama edasi mesalasiini vabanemist kuni pH-ni ligikaudu 7.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mezavanti kasutamist uuriti kahes ühesuguse ülesehitusega 3 faasi platseebokontrolliga uuringus (SPD476-301 ja SPD476-302) 623 randomiseeritud patsiendiga, kellel oli kerge kuni keskmise raskusega haavandilise koliidi ägenemine. Mezavanti 2,4 g ööpäevas ja 4,8 g ööpäevas manustamisel koos toiduga täheldati pärast 8-nädalast ravi remissiooni saavutanud haavandilise koliidiga patsientide arvu statistilist ülekaalu platseeboga võrreldes. Haavandilise koliidi aktiivsuse indeksit (Ulcerative

Colitis Disease Activity Index, UC-DAI) kasutades määratleti remissiooni UC-DAI skoorina ≤ 1 ning pärakuverejooksu ja roojamissageduse skoorina 0 ning sigmoidoskoopia skoori vähemalt 1-punktilise vähenemisena ravieelse seisundiga võrreldes. Uuringus SPD476-302 kasutati sisemises võrdlusravi rühmas võrdlusravimit mesalasiini pH 7-st sõltuvat toimeainet modifitseeritult vabastavat ravimvormi 2,4 g ööpäevas (0,8 g manustamisega 3 osaannusena). Kasutades esmase muutujana remissiooni, saadi järgmised tulemused:

# Ravikavatsusliku populatsiooni alusel. * Platseebost statistiliselt erinev (p < 0,025). NS Ebaoluline (p > 0,05)

5.2Farmakokineetilised omadused

Mesalasiini (5-ASA) toimemehhanism ei ole täielikult teada, kuid näib olevat paikne, mistõttu Mezavanti kliiniline efektiivsus ei ole selle farmakokineetilise profiiliga korrelatsioonis. Mesalasiini kliirens toimub põhiliselt metaboliseerumise teel N-atsetüül-5-aminosalitsüülhappeks (Ac-5-ASA), mis on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Imendumine

Gammastsintigraafilised uuringud on näidanud, et ravimi Mezavant 1,2 g ühekordne annus läbis kiiresti ja muutumatul kujul tühja kõhuga tervete vabatahtlike seedetrakti ülaosa. Stsintigraafiline kuvamine näitas radiomärgistusega aine liikumist läbi käärsoole, mis näitas, et mesalasiin oli levinud üle kogu seedetrakti selle piirkonna. Mezavanti täielik lagunemine ja mesalasiini täielik vabanemine toimus ligikaudu 17,4 tunniga.

Mezavanti 2,4 g või 4,8 g annusest, mida manustati tervetele vabatahtlikele 14 päeva jooksul, imendus mesalasiini kokku ligikaudu 21...22% manustatud annusest.

Ühekordse annuse uuringus manustati ravimit Mezavant 1,2 g, 2,4 g ja 4,8 g tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele. Mesalasiini kontsentratsioone plasmas leiti uuritud annuste puhul 2 tunni (mediaan) möödumisel ning need saavutasid maksimaalse taseme keskmiselt 9...12 tunni (mediaan) möödumisel. Farmakokineetiliste parameetrite individuaalne varieerumine uuringus osalejatel oli väga suur. Mesalasiini süsteemne ekspositsioon plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera aluse pindalana (AUC) 1,2 g ja 4,8 g Mezavanti võrdlemisel oli annusega proportsionaalne. Mesalasiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax) suurenesid 1,2 g ja 2,4 g võrdlemisel ligikaudu annusega proportsionaalselt ning 2,4 g ja 4,8 g Mezavanti võrdlemisel vähem kui annusega proportsionaalselt, kusjuures annusega normaliseeritud väärtus 4,8 g puhul moodustas keskmiselt 74% väärtusest 2,4 g puhul, lähtudes geomeetrilistest keskmistest.

Ühekordse ja korduva annusega farmakokineetilises uuringus, milles manustati Mezavanti 2,4 g ja 4,8 g koos standardse toidukorraga 56 tervele vabatahtlikule, olid mesalasiini kontsentratsioonid vereplasmas avastatavad 4 tunni möödumisel ja maksimaalsed 8 tunni möödumisel ühekordsest annusest. Püsikontsentratsioonil (mis üldjuhul saavutati 2 päeva möödumisel annustamisest) ületas 5-

ASA akumulatsioon vastavalt 2,4 g ja 4,8 g annuse puhul 1,1- kuni 1,4-kordselt ühekordse annuse farmakokineetika põhjal eeldatava taseme.

Mezavant 4,8 g ühekordse annuse manustamisel suure rasvasisaldusega toidukorraga lükkus imendumine veelgi edasi ning mesalasiini tasemed vereplasmas olid avastatavad ligikaudu 4 tunni möödumisel annustamisest. Suure rasvasisaldusega toit suurendas siiski mesalasiini süsteemset ekspositsiooni (keskmist Cmax-i 91%; keskmist AUC-d 16%) võrreldes tühja kõhuga saadud tulemustega. Mezavanti manustati 3. faasi uuringutes koos toiduga.

Ühekordse annuse farmakokineetilises uuringus manustati Mezavanti 4,8 g 71 tühja kõhuga tervele meessoost ja naissoost vabatahtlikule [28 noort (18...35 aastased); 28 eakat (65...75 aastased); 15 eakat (> 75 aastased)]. Vanusega suurenes mesalasiini ja selle metaboliidi N-atsetüül-5-aminosalitsüülhappe süsteemne ekspositsioon (AUC0-t, AUC0-∞ ja Cmax põhjal kuni ligikaudu 2 korda), kuid imenduva mesalasiini protsenti vanus ei mõjutanud. Vanuse suurenedes aeglustus mesalasiini näiv eliminatsioon, kuigi see uuringus osalejatel suuresti individuaalselt varieerus. Uuringus osalejate individuaalsed süsteemsed ekspositsioonid olid pöördvõrdelised neerufunktsiooniga, mida hinnati kreatiniini kliirensi põhjal.

Jaotumine

Pärast Mezavanti annuse manustamist on mesalasiini jaotumisprofiil eeldatavalt sama kui teiste mesalasiini sisaldavate ravimite puhul. Mesalasiinil on suhteliselt väike jaotusmaht, ligikaudu 18 l, mis kinnitab süsteemselt omastatava ravimi minimaalset ekstravaskulaarset levikut. Mesalasiinist seondub 43% ja N-atsetüül-5-aminosalitsüülhappest 78...83% plasmavalkudega, kui plasmakontsentratsioonid on in vitro vastavalt kuni 2,5 mikrogrammi/ml ja kuni 10 mikrogrammi/ml.

Biotransformatsioon

Mesalasiini ainus põhiline metaboliit on N-atsetüül-5-aminosalitsüülhape, mis on farmakoloogiliselt inaktiivne. Selle moodustumise kutsub esile N-atsetüültransferaas-1 (NAT-1) aktiivsus maksas ja soole limaskesta rakkude tsütosoolis.

Eritumine

Imendunud mesalasiin elimineerub pärast metaboliseerumist (atsetüülimist) N-atsetüül-5- aminosalitsüülhappeks põhiliselt neerude kaudu. Vähesel määral eritub uriiniga ka lähteainet. Ligikaudu 21...22%-st imendunud annusest eritus püsikontsentratsioonil 24 tunni möödudes vähem kui 8% uriiniga muutumatul kujul, võrreldes rohkem kui 13%-ga N-atsetüül-5-aminosalitsüülhappest. Mesalasiini ja selle põhilise metaboliidi lõplikud poolväärtusajad pärast Mezavanti 2,4 g ja 4,8 g manustamist olid keskmiselt vastavalt 7...9 tundi ja 8...12 tundi.

Maksakahjustus

Mezavanti kasutavate maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Eakatel uuringus osalejatel (> 65 aastased, keskmine kreatiniini kliirens 68...76 ml/min) suurenes mesalasiini süsteemne ekspositsioon pärast Mezavanti ühekordset 4,8 g annust kuni kahekordselt, võrreldes nooremate täiskasvanud uuringus osalejatega (18...35 aastased, keskmine kreatiniini kliirens 124 ml/min).

Neerukahjustus

Uuringus osalejate individuaalsed süsteemsed ekspositsioonid olid pöördvõrdelised neerufunktsiooniga, mida hinnati kreatiniini kliirensi põhjal.

Eakad

Tuleb arvestada selle potentsiaalset mõju Mezavanti kasutamise ohutusele kliinilises praktikas eakate rühmas. Peale selle võib neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel sellest tulenev eliminatsioonimäära vähenemine ja mesalasiini süsteemse kontsentratsiooni tõus suurendada nefrotoksiliste kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.4).

Mezavanti erinevates kliinilistes uuringutes oli mesalasiini plasma AUC naistel kuni 2 korda suurem kui meestel.

Piiratud farmakokineetiliste andmete põhjal näib 5-ASA ja Ac-5-ASA farmakokineetika olevat valgest rassist ja ladina päritolu uuringus osalejatel võrreldav.

Eakatel ei ole farmakokineetikat uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu: karmelloosnaatrium karnaubavaha steariinhape

kolloidne hüdreeritud ränidioksiid naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi) talk

magneesiumstearaat

Tableti kate: talk

metakrüülhappe-metüülmetakrülaadi kopolümeer (1:1) metakrüülhappe-metüülmetakrülaadi kopolümeer (1:2) trietüültsitraat

titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) makrogool 6000

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakitud polüamiid/alumiinium/PVC fooliumist blisterpakenditesse, mis on kaetud läbisurutava alumiiniumfooliumiga.

Pakendis on 60 või 120 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham

Basingstoke

Hampshire

RG24 8EP Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.08.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.01.2012

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2014