RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Metforal 1000 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 780 mg metformiinile.

INN. Metforminum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Valge, kaksikkumer, piklik, õhukese polümeerikattega tablett, poolitusmärgiga tableti ühel ja poolitusjoonega teisel pool.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

II tüüpi diabeedi ravi, eriti ülekaalulistel patsientidel, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei saavutata piisavat kontrolli vere glükoosisisalduse üle.

• Täiskasvanutel võib Metforal’i kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga.
• Üle 10 aastastel lastel ja noorukitel võib Metforal’i kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis insuliiniga.

Ülekaalulistel II tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel, kellel on metformiinvesinikkloriidi kasutatud esmavaliku ravimina pärast dieetravi ebaõnnestumist, on täheldatud diabeedi tüsistuste vähenemist (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min) Monoteraapia ja kombinatsioon teiste suukaudsete antidiabeetiliste ravimitega Tavaline algannus on 500 või 850 mg metformiinvesinikkloriidi 2 või 3 korda ööpäevas, manustatuna söögi ajal või pärast sööki.

10 kuni 15 päeva pärast ravi algust kohandatakse annust vastavalt vere glükoosisisaldusele. Aeglane annuse suurendamine võib parandada gastrointestinaalset taluvust. Nendel patsientidel, kes saavad metformiinvesinikkloriidi suures annuses (2000...3000 mg ööpäevas) võib asendada kaks 500 mg metformiinvesinikkloriidi õhukese polümeerikattega tabletti ühe Metforal 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletiga. Metformiinvesinikkloriidi maksimaalne soovitatav annus on 3000 mg ööpäevas, jagatuna kolmeks annuseks.

Kui toimub üleviimine teiselt suukaudselt antidiabeetiliselt toimeainelt, siis on vajalik eelnev ravi katkestada ja asendada ülalpool mainitud metformiinvesinikkloriidi annusega.

Kombinatsioon insuliiniga Metformiinvesinikkloriidi ja insuliini võib kasutada kombineeritud ravis, et saavutada paremat kontrolli vere glükoosisisalduse üle. Metformiinvesinikkloriidi antakse tavalises algannuses, mis on 500 või 850 mg 2 või 3 korda ööpäevas, samas kui insuliini annust kohandatakse vastavalt vere glükoosisisalduse väärtustele.

Eakad Võimaliku neerutalitluse alanemise tõttu eakatel tuleb metformiinvesinikkloriidi annust kohandada neerutalitluse alusel. Vajalik on neerutalitluse regulaarne hindamine (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb hinnata glomerulaarfiltratsiooni (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

GFR Maksimaalne Täiendavad asjaolud, mida arvesse võtta ml/min ööpäevane koguannus (jagatuna 2...3 annuseks) 60…89 3000 mg Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda annuse 45…59 2000 mg Enne ravi alustamist metformiiniga tuleb üle vaadata 30…44 1000 mg tegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik <30 - Metformiin on vastunäidustatud.

Lapsed Monoteraapia ja kombinatsioon insuliiniga

• Metforal 1000 mg võib kasutada üle 10 aastastel lastel ja noorukitel.
• Tavaline algannus on 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi üks kord ööpäevas, manustatuna söögi ajal või pärast sööki.

Pärast 10 kuni 15 päeva möödumist tuleb annust kohandada vastavalt vere glükoosisisaldusele. Aeglane annuse suurendamine võib parandada ravimi gastrointestinaalset taluvust. Metformiinvesinikkloriidi maksimaalne soovitatav annus on 2000 mg ööpäevas, jagatuna kaheks või kolmeks annuseks. Märkus tableti poolitamise kohta. Et tabletil on ühel küljel poolitusmärk, võib õhukese polümeerikattega tablette poolitada nagu muid tablette, kas kahe käe vahel või asetades tableti kõvale pinnale, sügavama poolitusmärgiga pool allpool, ja vajutades pöidlaga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos), diabeetiline prekooma.
• Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min).
• Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerutalitlust, nagu dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk.
• haigus, mis võib põhjustada koe hüpoksiat (ägeda kuluga haigus või kroonilise haiguse süvenemine), nagu dekompenseeritud südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus,

• hiljuti läbipõetud müokardiinfarkt, šokk.
• Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgitus, alkoholism.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk. Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga. Metformiini ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Diagnoos Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadi sisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe. Arstid peaksid hoiatama patsiente laktatsidoosi riski ja sümptomite osas.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS-e sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon Et metformiin eritub neerude kaudu, tuleb enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), vt lõik 4.2.:

• vähemalt üks kord aastas normaalse neerufunktsiooniga patsientidel;
• vähemalt 2...4 korda aastas patsientidel, kelle kreatiniini kliirensi tase on normi alumisel piiril ning

eakatel patsientidel. Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3. Vähenenud neerufunktsiooni esineb eakatel patsientidel sageli ja on asümptomaatiline. Eriline ettevaatus on vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib kahjustuda, nagu näiteks antihüpertensiivse, diureetilise ravi alguses või alustades ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA). Südamefunktsioon Südamepuudulikkusega patsientidel on suurem risk hüpoksia ja neerupuudulikkuse tekkeks. Patsientidel, kellel on stabiilne krooniline südamepuudulikkus võib metformiini kasutada südame- ja neerufunktsiooni regulaarsel jälgimisel. Ägeda ja ebastabiilse südamepuudulikkusega patsientidele on metformiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Joodi sisaldavate kontrastainete manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.

Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Teised ettevaatusabinõud

• Kõik patsiendid peavad jätkama oma dieedi pidamist regulaarse süsivesikute tarbimise

jaotamisega päeva jooksul. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama kalorivaest dieeti.

• Tavapäraseid laboriteste suhkurtõve jälgimiseks tuleb teha regulaarselt.
• Metformiin üksi ei põhjusta hüpoglükeemiat, kuid tuleb olla ettevaatlik selle kasutamisel

kombinatsioonis insuliini või muude suukaudsete diabeedivastaste ravimitega (nt sulfonüüluuread või meglitiniidid).

• Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust seerumis. Madala B -vitamiini sisalduse risk

suureneb metformiini annuse, ravi kestuse ja/või B -vitamiini vaegust põhjustavate riskiteguritega patsientidel. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskifaktoritega patsientidel 12 12 võib olla vajalik perioodiline B vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata nii kaua, kuni see on talutav ja ei ole vastunäidustatud ning toimub B -vitamiini vaeguse korrigeeriv ravi vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Lapsed Enne ravi alustamist metformiiniga peab II tüübi suhkurtõve diagnoos olema kinnitatud. Ühe-aastase kestusega kontrollitud kliiniliste uuringute käigus ei täheldatud metformiini mõju kasvule ja puberteedile, kuid pikaajalised andmed nende konkreetsete punktide osas ei ole kättesaadavad. Seetõttu on soovitav metformiiniga ravitavaid lapsi, eriti eelpuberteediealisi lapsi selles suhtes hoolikalt jälgida. Lapsed vanuses 10...12 eluaastat Lastel ja noorukitel läbi viidud kliinilistesse uuringutesse kaasati ainult 15 osalejat vanuses 10…12 aastat. Ehkki metformiini tõhusus ja ohutus neil lastel ei erinenud tõhususest ja ohutusest vanematel lastel ja noorukitel, soovitatakse olla eriti ettevaatlik metformiini määramisel lastele vanuses 10...12 eluaastat.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral. Vältida alkohoolsete jookide või alkoholi sisaldavate ravimite kasutamist. Joodi sisaldavad kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4. Joodi sisaldavate kontrastainete intravaskulaarne manustamine võib põhjustada neerupuudulikkust, mis viib metformiini akumuleerumisele ja laktatsidoosi suurenenud riskile.

Kasutamisel ettevaatusabinõusid vajavad kombinatsioonid Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklo-oksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Ravimid, millel esineb oluline hüperglükeemiline aktiivsus (nagu glükokortikoidid (süsteemselt ja paikselt manustatuna) ja sümpatomimeetikumid): Vajalik võib olla sagedasem vere glükoosisisalduse jälgimine, eriti ravi alguses. Vajadusel kohandada metformiini annust ravi ajal nende ravimitega ja pärast selle lõpetamist.

Orgaaniliste katioonide transporterid (OCT) Metformiin on mõlema transporteri OCT-1 ja OTC-2 substraat.

Metformiini kasutamisel koos:

• OCT-1 inhibiitoritega (nagu verapamiil) võib metformiini toime nõrgeneda;
• OCT-1 indutseerijatega (nagu rifampitsiin) võib suureneda gastrointestinaalne imendumine ja metformiini toime;
• OCT-2 inhibiitoritega (nagu tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool) võib väheneda metformiini renaalne eliminatsioon ja seega suureneda metformiini plasmakontsentratsioon;
• OCT-1 ja OCT-2 inhibiitorid (nagu krisotiniib, olapariib) võib mõjutada metformiini toimet ja neerude kaudu eritumist.

Ettevaatusega tuleb kasutada neid ravimeid koos metformiiniga, eriti neerukahjustusega patsientidel, kuna metformiini plasmakontsentratsioon võib suureneda. Vajadusel tuleb kaaluda metformiini annuse kohandamist, kuna OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad mõjutada metformiini toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kontrollimatu suhkurtõbi raseduse ajal (gestatsiooniline või püsiv) on seotud kaasasündinud väärarendite ja perinataalse suremuse suurenenud riskiga. Piiratud andmed metformiini kasutamise kohta rasedatel naistel ei viita kaasasündinud väärarendite suurenenud riskile. Loomkatsetes ei ilmne kahjulikku toimet rasedusele, embrüo või loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Kui patsient planeerib rasedust või on juba rase, ei soovitata suhkurtõbe ravida metformiiniga, vaid tuleb kasutada insuliini vere glükoosisisalduse hoidmiseks võimalikult lähedal normaalsele, et vähendada loote väärarendite riski. Imetamine Metformiin eritub inimese rinnapiima. Ravitud emade rinnapiima saavatel vastsündinutel/imikutel metformiini kõrvaltoimeid ei täheldatud. Et kättesaadaval on ainult piiratud andmed, ei soovitata siiski ravi ajal metformiiniga imetada. Tuleb otsustada, kas katkestada imetamine, arvestades imetamise kasu ja võimalikku kõrvaltoimete riski lapsele.

Fertiilsus Isaste või emaste rottide fertiilsust ei mõjutanud metformiini nii kõrge kui 600 mg/kg ööpäevas annuse manustamine, mis on ligikaudu kolm korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatud ööpäevasest annusest põhinedes kehapinna võrdlusel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Metformiini monoteraapia ei põhjusta hüpoglükeemiat ja sellepärast ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Siiski tuleb patsiente hoiatada võimaliku hüpoglükeemia riski eest, kui metformiini kasutatakse kombinatsioonis teiste antidiabeetiliste ravimitega (nt sulfonüüluuread, insuliin või meglitiniidid).

4.8 Kõrvaltoimed

Ravi ajal metformiiniga võivad esineda järgmised kõrvaltoimed. Esinemissagedused on määratud järgmiselt: väga sage: ≥ 1/10 sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10 aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100 harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 väga harv: < 1/10 000 teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: Vitamiin B vähenemine/defitsiit (vt lõik 4.4) Väga harv: Laktatsidoos (vt lõik 4.4). Närvisüsteemi häired Sage: maitsetundlikkuse häire.

Seedetrakti häired Väga sage: gastrointestinaalsed häired, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja söögiisu kadumine. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt ravi algul ja enamikul juhtudest lahenevad iseenesest. Nende vältimiseks soovitatakse võtta metformiini 2...3 korda päevas söögi ajal või järel. Annuse aeglane suurendamine võib samuti parandada gastrointestinaalset taluvust.

Maksa ja sapiteede häired Väga harv: üksikud teated kõrvalekallete kohta maksafunktsiooni analüüsides või hepatiit, mis laheneb ravi peatamisel metformiiniga.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv: nahareaktsioonid, nagu erüteem, sügelus, urtikaaria.

Lapsed Avaldatud ja turuletulekujärgsetes ning kontrollitud kliinilistes uuringutes piiratud pediaatrilisel populatsioonil (10…16 eluaastat, ravitud 1 aasta jooksul) oli teatatud kõrvaltoimete profiil sarnane täiskasvanutel esinevaga. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Isegi kuni 85 g metformiinvesinikkloriidi annustega ei ole hüpoglükeemiat täheldatud, kuid nendes tingimustes on esinenud laktatsidoos. Suur metformiini üleannus või kaasnevad riskitegurid võivad viia laktatsidoosini. Laktatsidoos on meditsiiniline erakorraline seisund, mida tuleb ravida haiglas. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vere glükoosisisaldust vähendavad ained, välja arvatud insuliinid, biguaniidid, ATC-kood: A10BA02.

Toimemehhanism Metformiin on biguaniid, millel on antihüperglükeemiline toime nii basaalse kui söögijärgse hüperglükeemia korral. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seega ei põhjusta hüpoglükeemiat. Metformiin vähendab basaalset hüperinsulineemiat ja kombinatsioonis insuliiniga vähendab insuliini vajadust. Metformiini antihüperglükeemilisel toimel on mitu mehhanismi: Metformiin vähendab glükoosi tootmist maksas. Metformiin hõlbustab perifeerset glükoosi haaramist ja kasutamist, osaliselt tugevdades insuliini toimet. Metformiin mõjutab glükoosiringlust maos: seondumine vereringest suureneb ja imendumine toidust väheneb. Lisamehhanism, mida seostatakse maoga, hõlmab glükagoonilaadse peptiidi 1 (GLP-

1) vabanemise suurenemist ja sapphappe resorptsiooni vähenemist. Metformiin mõjutab mao

mikrobioomi. Metformiinil on soodne toime lipiidide ainevahetusele.

Metformiini kasutamist seostati kliinilistes uuringutes kas stabiilse kehakaaluga või tagasihoidliku kehakaalu langusega. Metformiin on adenosiin monofosfaat-proteiin-kinaasi (AMPK) aktivaator ja suurendab kõikide teadaolevate glükoosi transporterite (GLUTid) transpordivõimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Prospektiivne randomiseeritud uuring (UKPDS) on näidanud intensiivse vereglükoosi kontrollimise pikaajalist kasu II tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel. Metformiinvesinikkloriidi ravitulemuste analüüsimine ülekaalulistel patsientidel (pärast dieetravi ebaõnnestumist) näitas:

• suhkurtõve tüsistuste absoluutse riski olulist vähenemist metformiinvesinikkloriidi rühmas (29,8 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,0023) ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmaga (40,1 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,0034);
• suhkurtõvega seotud suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiinvesinikkloriidiga 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,017;
• üldise suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiinvesinikkloriidiga 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,011) ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmaga 18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,021);
• müokardiinfarkti absoluutse riski olulist vähenemist: metformiinvesinikkloriidiga 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

Metformiinvesinikkloriidi kasutamisel teise rea ravimina kombinatsioonis sulfonüüluureaga ei täheldatud paremust kliiniliste lõpptulemuste osas. I tüüpi suhkurtõvega patsientidel on metformiinvesinikkloriidi kombinatsioonis insuliiniga kasutatud valitud patsientidel, kuid selle kombinatsiooni kliinilist kasu pole formaalselt kindlaks tehtud. Lapsed Kontrollitud 1-aastase kestusega kliinilistes uuringutes on piiratud arvul lapspatsientidel vanuses 10...16 eluaastat saadud samasugune vastus glükeemilise kontrolli osas nagu täiskasvanutel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset metformiinvesinikkloriidi manustamist on T 2,5 tundi. Absoluutne biosaadavus 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi tableti puhul on tervetel inimestel ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudset manustamist oli roojast leitud imendumata fraktsioon 20...30%. Suukaudse manustamise järel on metformiini imendumine küllastatav ja ebatäielik. Arvatakse, et metformiini farmakokineetika on mittelineaarne.

Metformiinvesinikkloriidi soovitatavate annuste ja annustamisskeemidega saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioonid 24...48 tunniga ja tavaliselt on need alla 1 mikrogrammi/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei tõusnud metformiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) üle 4 mikrogrammi/ml isegi maksimaalsete annuste korral. Toit vähendab metformiini imendumise ulatust ja aeglustab seda veidi. 850 mg metformiinvesinikkloriidi annuse manustamise järel täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähenemist 40%, AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) vähenemist 25% ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks vajaliku aja pikenemist 35 minuti võrra. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ja saavutatakse ligikaudu samal ajal. Erütrotsüüdid on tõenäoliselt teiseks jaotumisruumiks. Keskmine jaotusruumala (V ) on vahemikus 63…276 liitrit. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, viidates eliminatsioonile glomerulaarse filtratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni kaudu. Suukaudse manustamise järel on terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Kahjustatud neerufunktsiooni korral on renaalne kliirens aeglustunud proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega on eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud, viies metformiinisisalduse suurenemisele plasmas.

Lapsed Uuring üksikannusega: 500 mg metformiinvesinikkloriidi üksikannuse manustamise järel oli lastel farmakokineetiline profiil samasugune kui tervetel täiskasvanutel. Uuring korduvannustega: andmed piirduvad ühe uuringuga. Korduvate 500 mg metformiinvesinikkloriidi annuste kaks korda ööpäevas manustamise järel lastele seitsme päeva jooksul olid plasma maksimaalne kontsentratsioon (C ) ja süsteemne ekspositsioon (AUC ) vähenenud vastavalt ligikaudu 33% ja 40% võrreldes suhkurtõvega täiskasvanutega, kes said 500 mg korduvannuseid kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul. Et annus on individuaalselt kohandatud glükeemilise kontrolli alusel, on sellel vaid piiratud kliiniline tähtsus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Hüpromelloos, povidoon K 25, magneesiumstearaat (Ph Eur) [taimne]

Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos, makrogool 6000, titaandioksiid (E 171).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumblister. Pakend sisaldab 10, 30, 60, 90 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti. Haiglapakend sisaldab 600 (20 x 30) õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratori Guidotti S.p.A. Via Livornese, 897 56122 La Vettola (Pisa) Itaalia

8. MÜÜGILOA NUMBER

468805

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.03.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18.11.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025