Mesar plus - õhukese polümeerikattega tablett (20mg +25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mesar plus, 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Mesar plus, 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Mesar plus, 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga Mesar plus 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Mesar plus, 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Iga Mesar plus 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

INN. Olmesartanum, hydrochlorothiazidum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Mesar plus, 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 110,7 mg laktoosmonohüdraati. Mesar plus, 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 98,2 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Mesar plus, 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tablett: punakaskollane, ümmargune, õhukese polümeerikattega kaetud tablett, 8,5 mm, mille ühel küljel on märgistus „C22“.

Mesar plus, 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tablett: roosakas, ümmargune, õhukese polümeerikattega kaetud tablett, 8,5 mm, mille ühel küljel on märgistus „C24“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.

Mesar plus’i fikseeritud annuse kombinatsioon on näidustatud täiskasvanud patsientidel, kellel olmesartaanmedoksomiili monoteraapia ei anna küllaldast efekti.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Mesar plus ei ole ette nähtud kasutamiseks esialgse ravina, vaid patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrollitav ainult 20 mg olmesartaanmedoksomiili manustamisega. Mesar plus’i manustatakse üks kord ööpäevas kas koos toiduga või ilma.

Kui kliiniliselt on näidustatud, võib kaaluda kohest üleminekut 20 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile, võttes arvesse, et olmesartaanmedoksomiili maksimaalne hüpertensioonivastane toime ilmneb ligikaudu 8 nädalat pärast ravi alustamist (vt lõik 5.1). Soovitatav on üksikkomponentide tiitrimine:

Patsientidel, kellel vererõhu optimaalse kontrolli saavutamiseks ei piisa 20 mg olmesartaanmedoksomiili kasutamisest monoteraapiana, võib kasutada 20 mg olmesartaanmedoksomiili /12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Patsientidel, kellel vererõhu optimaalse kontrolli saavutamiseks ei piisa 20 mg olmesartaanmedoksomiili/ 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisest, võib manustada 20 mg olmesartaanmedoksomiili/ 25 mg hüdroklorotiasiidi.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakatel soovitatakse kasutada sama annusekombinatsiooni nagu täiskasvanutel.

Neerukahjustus

Kui Mesar plus’i kasutatakse kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min), on soovitatav perioodiliselt kontrollida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Mesar plus on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Mesar plus`i kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Mõõduka maksakahjustuse korral soovitatakse alustada 10 mg olmesartaanmedoksomiiliga 1 kord ööpäevas ja maksimaalne annus ei tohi ületada 20 mg 1 kord ööpäevas. Maksakahjustusega patsientidel, kes saavad diureetikume ja/või teisi kõrgvererõhutõve ravimeid, on soovitatav kontrollida tähelepanelikult vererõhku ja neerufunktsiooni. Kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel puuduvad

Mesar plus’i ei tohi kasutada patsientidel, kellel on raske maksakahjustus (vt lõigud 4.3 ja 5.2), sapipais ja sapiteede ummistus (vt lõik 4.3).

Lapsed

Mesar plus`i ohutus ja efektiivsus lastel ning alla 18-aasta vanustel noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tablett tuleb alla neelata koos piisava vedelikukogusega (nt ühe klaasi veega). Tabletti ei tohi närida ja seda tuleb võtta iga päev samal kellaajal.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või teiste sulfoonamiidi derivaatide suhtes (sest hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).

Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia, hüponatreemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

Raske maksakahjustus, sapipais ja sapiteede obstruktiivsed haigused.

Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Mesar plusi samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravaskulaarse veremahu vähenemine

Sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust, võib tekkida patsientidel, kellel on veremaht ja/või naatriumi sisaldus vähenenud intensiivse diureetikumravi, soola piirava dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel. Sellised seisundid tuleb enne Mesar plus`i manustamist kõrvaldada.

Muud seisundid, millega kaasneb reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimulatsioon Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad põhiliselt reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raske paispuudulikkusega või neeruhaigusega patsiendid, sealhulgas neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjustavate ravimitega seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkuse tekkega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kui kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ühte töötavat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsiente ravitakse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavate ravimiga, esineb suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon

Mesar plus’i ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuid sellistele patsientidele tuleb Mesar plus`i manustada ettevaatusega ja perioodiliselt soovitatakse kontrollida kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappetaset seerumis. Neerukahjustusega patsientidel võib seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega esineda asoteemiat. Kui ilmneb progresseeruv neerukahjustus, tuleb ravi hoolikalt läbi vaadata ning kaaluda diureetilise ravi katkestamist. Mesar plus’i kasutamiseks hiljutise neerutransplantatsiooni korral puuduvad kogemused.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Maksakahjustus

Kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad. Peale selle võivad väikesed vee ja elektrolüütide tasakaalu muutused ravi ajal tiasiiddiureetikumidega põhjustada maksakahjustusega patsientidel maksakoomat või maksahaiguse progresseerumist. Seetõttu tuleb Mesar plus’i kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2). Mesar plus’i kasutamine raske maksakahjustuse, sapipaisu ja sapiteede obstruktsiooniga patsientidel on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu teistegi vasodilataatorite puhul, tuleb erilise ettevaatusega ravida patsiente, kellel on aordi- või mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei reageeri tavaliselt hüpertensioonivastastele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssivalt. Seetõttu ei soovitata sellistel patsientidel Mesar plus’i kasutada.

Toimed ainevahetusele ja endokriinsüsteemile

Ravi tiasiiddiureetikumidega võib halvendada glükoositolerantsust. Diabeetilistel patsientidel võib osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete annuste kohandamine (vt lõik 4.5). Latentne suhkurdiabeet võib ravi ajal tiasiiddiureetikumidega manifesteeruda.

Kolesterooli- ja triglütseriididetaseme tõus on ebasoovitav toime, mis teatakse kaasnevat ravimisega tiasiiddiureetikumidega.

Mõnedel tiasiiddiureetikume saavatel patsientidel võib esineda hüperurikeemiat või avalduda podagra.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

Nagu igal diureetikumravi saaval patsiendil, tuleb sobivate ajavahemike järel määrata seerumis elektrolüütide sisaldus.

Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäireid (sh hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäiretele viitavad nähud on suukuivus, janutunne, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalu või –krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired, nagu iiveldus või oksendamine (vt lõik 4.8).

Hüpokaleemia tekkerisk on suurem maksatsirroosiga ja kiirenenud diureesiga patsientidel; patsientidel, kes ei saa piisavalt suukaudselt elektrolüüte; ja patsientidel, kes saavad samaaegselt kortikosteroide või AKTH-d (vt lõik 4.5).

Antagonismi tõttu angiotensiin II retseptoritega (AT) Mesar plus`i olmesartaanmedoksomiili komponendi kaudu võib vastupidi, esineda hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ning diabeedi esinemisel. Riskirühma patsientidel soovitatakse pidevalt jälgida kaaliumitaset seerumis. Mesar plus`i koosmanustamisel kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega ja teiste ravimitega, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust seerumis (nt hepariin), tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Ei teata, et olmesartaanmedoksomiil vähendaks või väldiks diureetikumidest põhjustatud hüponatreemiat. Kloriidivaegus on tavaliselt kerge ja ei vaja ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada perioodilist ning kerget kaltsiumisisalduse tõusu seerumis ka kaltsiumi teadaolevate ainevahetushäirete puudumisel. Hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi tunnuseks. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni testimist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.

On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.

Palava ilmaga võib tursetega patsientidel tekkida lahjendushüponatreemia.

Liitium

Nagu teistegi angiotensiin II retseptorite antagoniste ja tiasiidi sisaldavate ravimite kombinatsioonide puhul, ei soovitata ka Mesar plus’i ja liitiumi koos manustada (vt lõik 4.5).

Tsöliaakia-sarnane enteropaatia

Väga harvadel juhtudel on teatatud pärast mõne kuu kuni aastatepikkust olmesartaani kasutamist raskest, kroonilisest kõhulahtisusest koos olulise kehakaalu langusega, mis on tingitud arvatavasti lokaliseeritud hilinenud ülitundlikkuse reaktsioonist. Patsientide soole biopsia on sageli näidanud hattude atroofiat. Kui ravi ajal olmesartaaniga tekivad patsiendil need sümptomid ja puuduvad teised selged etioloogiad, tuleb ravi olmesartaaniga koheselt lõpetada ja ei tohi uuesti alustada. Kui diarröa puhul ei täheldata paranemise märke nädala möödudes pärast ravimi kasutamise lõpetamist, siis tuleb kaaluda eriala spetsialisti (nt gastroenteroloog) nõuande vajadust.

Äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom

Hüdroklorotiasiid, so sulfoonamiid, võib põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tagajärjel tekib äge mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomite hulka kuulub ägedalt algav nägemisteravuse langus või valu silmades, mis tavaliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmane ravivõte on võimalikult kiiresti lõpetada ravi hüdroklorotiasiidiga. Ravile allumatu silmasisese rõhu tõusu korral tuleb kaaluda kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi ohuteguriks võib olla varasem allergia sulfoonamiidi või penitsilliini suhtes.

Etnilised erinevused

Nagu teiste angiotensiin II retseptori antagonistide puhul, on ka olmesartaanmedoksomiili vererõhku langetav toime mõnevõrra nõrgem mustanahalistel kui mittemustanahalistel patsientidel, mis on võib- olla tingitud madala reniinitaseme suuremast levimusest mustanahaliste patsientide populatsioonis.

Dopingutest

Ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib anda dopinguanalüüsi positiivse vastuse.

Rasedus

Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamist ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistidega peetakse hädavajalikuks, tuleb patsiendid, kes planeerivad rasestuda, üle viia ravile teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, mille raseduseaegse kasutamise ohutusprofiil on kindlaks tehtud. Kui selgub, et patsient on rase, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muu

Arterioskleroosi puhul üldse, südame isheemiatõve või peaajuveresoonkonna isheemilise haigusega patsientidel on risk, et liigne vererõhu langus võib põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad esineda patsientidel, kellel esineb või ei esine anamneesis allergia või bronhiaalastma, kuid tõenäolisemalt patsientidel, kellel need anamneesis esinevad.

Seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega on teatatud süsteemse erütematoosluupuse süvenemisest või ägenemisest.

See ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud koostoimed, mis on seotud nii olmesartaanmedoksomiili kui hüdroklorotiasiidiga

Koosmanustamist ei soovitata

Liitium

On teatatud mööduvast liitiumisisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ja harva ka angiotensiin II retseptori antagonistidega. Peale selle vähendavad tiasiidid liitiumi renaalset kliirensit ja selle tagajärjel võib suureneda liitiumimürgistuse risk. Seetõttu ei soovitata Mesar plus’i ja liitiumi koos manustada (vt lõik 4.4). Kui nende koosmanustamine on vajalik, soovitatakse liitiumitaset seerumis hoolikalt jälgida.

Koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik

Baklofeen

Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained

Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (nt atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas), COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ained) manustamine võib vähendada tiasiiddiureetikumide ja angiotensiin II retseptori antagonistide hüpertensioonivastast toimet.

Mõnedel kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel (nt vedelikupuudusega või eakad kahjustunud neerufunktsiooniga patsiendid) võib angiotensiin II retseptori antagonistide ja tsüklooksügenaasi pärssivate ravimite koosmanustamine põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist ja ka ägedat neerupuudulikkust, mis tavaliselt on pöörduv. Seetõttu tuleb kombinatsiooni manustamisel olla ettevaatlik, eriti eakatel patsientidel. Patsiendid peavad saama piisavalt vedelikku ning kombinatsioonravi alustamise järgselt ja hiljem tuleb perioodiliselt jälgida neerufunktsiooni.

Koosmanustamist võib kaaluda

Amifostiin

Võib esineda hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Teised hüpertensioonivastased ained

Mesar plus’i vererõhku langetav toime võib tugevneda koosmanustamisel teiste hüpertensioonivastaste ravimitega.

Alkohol, barbituraadid, narkootikumid või antidepressandid

Võib esineda ortostaatilise hüpotensiooni tugevnemine.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud olmesartaanmedoksomiiliga

Koosmanustamist ei soovitata

AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid või aliskireen

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid

Tuginedes teiste reniin-angiontensiinsüsteemi mõjutavate ravimite kasutamisel saadud kogemustele, võib manustamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumi hulka seerumis suurendavate ravimitega (nt hepariin, AKE inhibiitorid) suurendada kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.4). Kui Mesar plus’iga koos ordineeritakse kaaliumitaset mõjutavat ravimit, soovitatakse jälgida kaaliumitaset seerumis.

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam

Sapphapete sekvestrandi kolesevelaamvesinikkloriidi samaaegne manustamine vähendab olmesartaani süsteemset ekspositsiooni ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja vähendab t1/2. Olmesartaanmedoksomiili manustamine vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi vähendab ravimite koostoime mõju. Tuleks kaaluda olmesartaanmedoksomiili manustamist vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 5.2).

Täiendav teave

Pärast ravi antatsiididega (alumiiniummagneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse vähest langust.

Olmesartaanmedoksomiilil ei olnud olulist toimet varfariini farmakokineetikale või farmakodünaamikale, samuti digoksiini farmakokineetikale.

Olmesartaanmedoksomiili manustamisel koos pravastatiiniga ei täheldatud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisi toimeid kummagi koostisaine farmakokineetikale.

Olmesartaanil ei olnud in vitro kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 ja see ei avaldanud üldse või avaldas minimaalset toimet roti tsütokroom P450 aktiivsusele. Olmesartaani ja ülalmainitud tsütokroom P450 ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud hüdroklorotiasiidiga

Koosmanustamist ei soovitata

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid

Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendav toime (vt lõik 4.4) võib tugevneda koosmanustamisel teiste ravimitega, mis on seotud kaaliumikao ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumpenitsilliin G või salitsüülhappe derivaadid). Seetõttu ei soovitata neid ravimeid koos manustada.

Koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik

Kaltsiumisoolad

Tiasiiddiureetikumid võivad kaltsiumi eritumise vähenemise tõttu suurendada kaltsiumisisaldust seerumis. Kui on vaja ordineerida kaltsiumi sisaldavaid toidulisandeid, tuleb jälgida kaltsiumitaset seerumis ja kaltsiumi annust vastavalt kohandada.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud

Anioonsete ioonivahetusvaikude manustamine halvendab hüdroklorotiasiidi imendumist.

Digitaaliseglükosiidid

Tiasiidide tekitatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalise põhjustatud südamearütmiate teket.

Ravimid, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis

Kui Mesar plus’i manustatakse koos ravimitega, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis (nt digitaaliseglükosiidid ja arütmiavastased ravimid) ja järgmiste torsades de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekitavate ravimitega (sealhulgas mõned arütmiavastased ravimid), soovitatakse perioodiliselt jälgida kaaliumisisaldust seerumis ja EKG-d, sest hüpokaleemia on torsades de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekkimist soodustav tegur.

• Ia klassi arütmiavastased ained (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi arütmiavastased ained (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);
• teised (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.).

Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin)

Hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate müorelaksantide toimet.

Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen)

Suureneb tiasiiddiureetikumide biosaadavus seedetraktimotoorika ja mao tühjenemiskiiruse vähenemise tõttu.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ja insuliin)

Tiasiidravi võib mõjutada glükoosi tolerantsust. Võib olla vajalik diabeedivastase ravimi annust kohandada (vt lõik 4.4).

Metformiin

Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega laktatsidoosi tekkeriski tõttu, mis on põhjustatud hüdroklorotiasiidi kasutamisega seotud võimalikust neerupuudulikkusest.

Beetablokaatorid ja diasoksiid

Beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemiline toime võib tiasiidide mõjul tugevneda.

Katehhoolamiinid (nt noradrenaliin)

Katehhoolamiinide toime võib nõrgeneda.

Podagra ravis kasutatavad ravimid (nt probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool)

Et hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappe hulka seerumis, võib olla vajalik urikosuuriliste ravimite annust kohandada. Võib osutuda vajalikuks suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust. Tiasiidiga koosmanustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide tekkimist allopurinooli suhtes.

Amantadiin

Tiasiidid võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)

Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müelosupressiivset toimet.

Salitsülaadid

Salitsülaatide suurte annuste korral võib hüdroklorotiasiid suurendada salitsülaatide toksilist toimet kesknärvisüsteemile.

Metüüldopa

Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa koosmanustamisel on üksikutel juhtudel tekkinud hemolüütiline aneemia.

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini samaaegsel manustamisel on suurem risk hüperurikeemia ja podagra-sarnaste tüsistuste tekkeks.

Tetratsükliinid

Tetratsükliinide ja tiasiidide koosmanustamisel suureneb risk tetratsükliinide tekitatud uureasisalduse suurenemiseks. See koostoime ei kehti tõenäoliselt doksütsükliini kasutamisel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus (vt lõik 4.3)

Võttes arvesse antud kombinatsioonravimis sisalduvate üksikkomponentide toimeid ei soovitata Mesar plus`i raseduse esimese trimestri ajal kasutada (vt lõik 4.4). Mesar plus`i kasutamine on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Olmesartaanmedoksomiil

Angiotensiin II retseptori antagoniste ei soovitata raseduse esimese trimestri ajal kasutada (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid, mis puudutavad teratogeensuse riski pärast kokkupuudet AKE inhibiitoriga raseduse esimesel trimestril, ei ole lõplikud; samas ei saa väikest riski välistada. Et puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise riskide kohta, võivad sarnased ohud ilmneda ka selle klassi ravimite kasutamisel. Välja arvatud juhul, kui angiotensiini retseptori blokaatoritega tehtava ravi jätkamist peetakse hädavajalikuks, tuleb patsiendid, kes planeerivad rasestuda, üle viia ravile teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, mille raseduseaegse kasutamise ohutusprofiil on kindlaks tehtud. Kui selgub, et patsient on rase, tuleb angiotensiin II retseptori antagonistidega tehtav ravi otsekohe lõpetada ja sobivuse korral alustada alternatiivse raviga.

Teadaolevalt on angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine raseduse 2. ja 3. trimestril inimese jaoks fetotoksiline (põhjustab neerutalitluse häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ning põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3 Prekliinilised ohutusandmed).

Kui naine on kasutanud angiotensiin II retseptori antagonisti alates raseduse 2. trimestrist, on soovitatav loote neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring.

Neid lapsi, kelle emad on kasutanud raseduse ajal angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusturse, rasedusaegse hüpertensiooni või preeklampsia puhul, kuna esineb risk plasma mahu vähenemisele ning platsenta hüpoperfusioonile ilma soodsa mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedatel naistel essentsiaalse hüpertensiooni puhul, välja arvatud harvadel juhtudel, kui muud ravilahendused on välistatud.

Imetamine

Olmesartaanmedoksomiil

Kuna Mesar plus’i kasutamise kohta imetamise perioodil andmed puuduvad, ei soovitata Mesar plus’i kasutada ja tuleb eelistada mõnda alternatiivset ravimit, mille imetamisaegset ohutusprofiili on rohkem uuritud, eriti kui imetatakse vastsündinud või enneaegset imikut.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiid eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Suures annuses tiasiidid põhjustavad intensiivse diureesi ja võivad inhibeerida rinnapiima teket.

Mesar plus’i kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Mesar plusi imetamise ajal kasutatakse, tuleb kasutada väikseimat võimalikku annust.

Toime reaktsioonikiirusele

Mesar plus mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnikord võib hüpertensioonivastast ravi saavatel patsientidel esineda pearinglust või väsimust, mis võib kahjustada reaktsioonivõimet.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed Mesar plus ravi ajal on peavalu (2,9%), pearinglus (1,9%) ja väsimus (1,0%).

Hüdroklorotiasiid võib põhjustada või süvendada veremahu vähenemist, mis võib viia elekrolüütide tasakaaluhäireteni (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes, mis hõlmas 1155 patsienti, keda raviti kuni 21 kuud olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga 20/12,5 mg või 20/25 mg, ja 466 patsienti, keda raviti platseeboga, oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi korral sarnane platseeboga. Uuringu katkestamine kõrvaltoimete tõttu oli

olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidiga 20/12,5 mg ja 20/25 mg ravitute rühmas (2%) ja platseeborühmas (3%) sarnane. Ilmnes, et kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud olmesartaanmedoksomiili-/hüdroklorotiasiidirühmas võrreldes platseeborühmaga seotud üldse vanuse (< 65-aastased versus ≥ 65-aastased), soo või rassiga, kuigi pearingluse esinemissagedus oli mõnevõrra suurem üle 75-aastastel patsientidel.

Lisaks uuriti kliinilises uuringus 3709 patsiendil Mesar plus’i ohutust kõrgemate annuste kombinatsiooniga (olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg). Allolevas tabelis on kokku võetud kliinilistest uuringutest, müügiloa saamise järgsetest ohutusuuringutest ja spontaansetest teadetest saadud Mesar plus’i kõrvaltoimed, samuti eraldi toimeainete olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed, mis põhinevad nende ainete teadaoleval ohutusprofiilil.

Kõrvaltoimete esinemissageduse rühmitamiseks on kasutatud järgmist terminoloogiat: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Üksikjuhtudel on teatatud rabdomüolüüsist, mis oli ajaliselt seotud angiotensiin II antagonistide kasutamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Spetsiifiline informatsioon Mesar plus`i üleannustamise sümptomite või ravi kohta puudub. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja ravi peab olema sümptomaatiline ning toetav. Ravi sõltub manustamisest möödunud ajast ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavad meetmed hõlmavad oksendamise esilekutsumist ja/või maoloputust. Üleannustamise ravis võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Sageli tuleb jälgida elektrolüütide- ja kreatiniinitaset seerumis. Kui tekib hüpotensioon, tuleb patsient panna seliliasendisse ning kiiresti manustada soolalahust ja plasmaasendajaid.

Olmesartaani üleannustamise kõige tõenäolisemateks sümptomiteks on hüpotensioon ja tahhükardia, võib esineda ka bradükardiat. Hüdroklorotiasiidi üleannustamisega kaasneb elektrolüütide vähenemine (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ja dehüdratsioon, mis tuleneb ülemäärasest diureesist. Üleannustamise kõige tavalisemateks sümptomiteks on iiveldus ja unisus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või süvendada südamearütmiaid, mis on seotud samaaegse digitaaliseglükosiidide või teatud arütmiavastaste ravimite kasutamisega.

Andmed olmesartaani või hüdroklorotiasiidi dialüüsitavuse kohta puuduvad.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid

ATC-kood: C09DA08.

Toimemehhanism / farmakodünaamilised toimed

Mesar plus on angiotensiin II retseptori antagonisti olmesartaanmedoksomiili ja tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioon. Nende koostisainete kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis vähendab vererõhku suuremal määral kui kumbki koostisaine üksi.

Mesar plus manustatuna üks kord ööpäevas annab vererõhu tõhusa ja püsiva languse kogu 24- tunniseks annuste manustamise vahel olevaks ajaks.

Olmesartaanmedoksomiil on suukaudselt toimiv, selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT) antagonist. Angiotensiin II on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ja see mängib olulist osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, südame stimulatsiooni ja naatriumi tagasiimendumist neerutorukestes. Olmesartaan pärsib angiotensiin II vasokonstriktoorset ja aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, takistades selle seondumist -retseptorigaAT kudedes, sealhulgas silelihaskoes ja neerupealistes. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast või -teest. Angiotensiin II (AT) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab reniinitaseme ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni tõusu plasmas ning alandab mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas.

Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei ole andmeid esimese annuse manustamise järgselt tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Olmesartaanmedoksomiil manustatuna üks kord ööpäevas annab vererõhu tõhusa ja püsiva alanemise kogu 24-tunniseks annuste manustamise vahel olevaks ajaks. Üks kord ööpäevas manustamine annab samasuguse vererõhu languse kui samasuguse ööpäevase annuse manustamine kaks korda ööpäevas.

Pideva raviga saavutatakse maksimaalne vererõhu langus 8 nädalaga pärast ravi algust, kuigi oluline vererõhku langetav toime avaldub juba pärast kahenädalast ravi.

Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole siiani teada.

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uuringus, mis viidi läbi II tüüpi diabeedi, normoalbuminuuria ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskifaktoriga 4447-l patsiendil, uuriti, kas ravi olmesartaaniga lükkab edasi mikroalbuminuuria teket. Jälgimisperioodi jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,2 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, välja arvatud angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB), ravi olmesartaani või platseeboga.

Uuringus täheldati esmase tulemusnäitaja – aeg mikroalbuminuuria tekkeni – riski vähenemist olmesartaanirühmas. Pärast kohandamist vererõhu erinevuste suhtes ei olnud selle riski vähendamine enam statistiliselt oluline, 8,2% patsientidest olmesartaanirühmas (178-l 2160-st) ja 9,8%-l patsientidest platseeborühmas (210-l 2139-st) arenes mikroalbuminuuria.

Teiseste tulemusnäitajatena kardiovaskulaarseid tüsistusi täheldati 96 patsiendil (4,3%) olmesartaanirühmas ja 94 patsiendil (4,2%) platseeborühmas. Kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedus oli olmesartaanirühmas suurem kui platseeborühmas (15 patsienti (0,7%) vs 3 patsienti (0,1%)), samas kui mittefataalse insuldi (14 patsienti (0,6%) vs 8 patsienti (0,4%)), mittefataalse müokardiinfarkti (17 patsienti (0,8%) vs 26 patsienti (1,2%)) ja mittekardiovaskulaarse suremuse (11 patsienti (0,5%) vs 12 patsienti (0,5%)) esinemissagedus oli mõlemas uuringurühmas sarnane. Üldine suremus oli olmesartaanirühmas numbriliselt suurem (26 patsienti (1,2%) vs 15 patsienti (0,7%)), mis oli eelkõige seotud surmaga lõppenud kardiovaskulaarsete tüsistuste suurema arvuga.

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) uuringus hinnati olmesartaani toimeid renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele ravitulemitele 577-l randomiseeritud Jaapani ja Hiina päritolu II tüüpi diabeedi ja diagnoositud nefropaatiaga patsiendil. Jälgimisperioodi vältel, mille mediaanväärtus oli 3,1 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, sealhulgas AKE inhibiitorid, kas olmesartaani või platseebot.

Esmast liittulemusnäitajat (esimene järgmistest ilmingutest: seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaiguse teke, mis tahes põhjusel surm) täheldati 116 patsiendil olmesartaanirühmas (41,1%) ja 129 patsiendil platseeborühmas (45,4%) (riskisuhe: 0,97, 95% usaldusvahemik 0,75…1,24; p = 0,791). Teisest kardiovaskulaarset liittulemusnäitajat täheldati 40-l olmesartaaniga ravitud patsiendil (14,2%) ja 53-l platseeboga ravitud patsiendil (18,7%). See kardiovaskulaarne liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma, mida täheldati 10 patsiendil (3,5%) olmesartaanirühmas võrrelduna 3 patsiendiga (1,1%) platseeborühmas, üldist suremust (19 patsienti (6,7%) vs 20 patsienti (7,0%)), mittefataalset insulti (8 patsienti (2,8%) vs 11 patsienti (3,9%)) ning mittefataalset müokardiinfarkti (3 patsienti (1,1%) vs 7 patsienti (2,5%)).

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide hüpertensioonivastase toime mehhanismi ei tunta täielikult. Tiasiidid mõjustavad elektrolüütide tagasiimendumist neerutorukestes, suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsetes kogustes. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab reniini aktiivsust plasmas ja suurendab aldosterooni sekretsiooni, mille tagajärjel suureneb kaaliumi ja vesinikkarbonaatide eritumine uriiniga, samuti langetab kaaliumitaset seerumis. Reniini ja aldosterooni omavahelist seost vahendab angiotensiin II ja seetõttu aitab angiotensiin II retseptori antagonistiga koosmanustamine kõrvaldada tiasiiddiureetikumide manustamisest põhjustatud kaaliumikadu. Hüdroklorotiasiidi toimel algab diurees ligikaudu 2 tunni pärast ja maksimaalne toime saabub 4 tunni jooksul pärast manustamist, toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.

Epidemioloogilistes uuringutes on näidatud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombineerimine annab aditiivse vererõhku langetava toime, mis tavaliselt suureneb koos iga koostisosa annuse suurendamisega. Platseeboga kontrollitud ühendanalüüsides põhjustas olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide 20/12,5 mg ja 20/25 mg manustamine võrreldes platseeboga süstoolse/diastoolse vererõhu languse vastavalt 12/7 mmHg ja 16/9 mmHg. Vanusel ja sool ei olnud olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi korral kliiniliselt olulist tähtsust ravile reageerimises.

Hüdroklorotiasiidi manustamine annuses 12,5 mg ja 25 mg patsientidele, kellel olmesartaanmedoksomiili 20 mg monoteraapiaga ei saadud piisavat kontrolli vererõhu üle, andis 24- tunnise süstoolse/diastoolse vererõhu täiendava languse, määratuna ambulatoorse vererõhumonitoriga vastavalt 7/5 mmHg ja 12/7 mmHg võrreldes olmesartaanmedoksomiili monoteraapia algtasemega. Konventsionaalselt määratud keskmise süstoolse/diastoolse vererõhu täiendav langus võrreldes monoteraapia algtasemega oli vastavalt 11/10 mmHg ja 16/11 mmHg.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi efektiivsus püsis kogu pikaajalise (üks aasta) ravi vältel. Olmesartaanmedoksomiilravi ärajätmine kas koos hüdroklorotiasiidravi samaaegse lõpetamisega või ilma, ei põhjustanud tagasilöögi efektina hüpertensiooni.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi fikseeritud annuste kombinatsiooni toime suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ei ole praegusel ajal teada.

Muu teave:

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Olmesartaanmedoksomiil

Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Seedetraktis imendumise ajal muudetakse see soole limaskestas ja portaalveres esinevate esteraaside toimel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega ekskreetides ei ole tuvastatud muutumatul kujul olmesartaanmedoksomiili või külgahela medoksomiilrühma. Olmesartaani keskmine absoluutne biosaadavus tablettidest oli 25,6%.

Olmesartaani keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) saabub 2 tunni jooksul pärast olmesartaanmedoksomiili suukaudset manustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid suurenevad peaaegu lineaarselt, kui manustatakse suurenevaid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni ligikaudu 80 mg.

Toidul on olmesartaani biosaadavusele minimaalne toime ja seetõttu võib olmesartaanmedoksomiili manustada koos toiduga või ilma.

Kliiniliselt olulisi soost sõltuvaid erinevusi olmesartaani farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Olmesartaan seondub hästi plasmavalkudega (99,7%), kuid võimalus seondumiskohalt väljatõrjumise tõttu tekkivateks kliiniliselt olulisteks koostoimeteks teiste samaaegselt manustatavate valguga ulatuslikult seonduvate toimeainetega on väike (nagu kinnitas kliiniliselt oluliste koostoimete puudumine olmesartaanmedoksomiili ja varfariini vahel). Olmesartaani seondumine vererakkudega on ebaoluline. Keskmine jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on väike (16...29 l).

Hüdroklorotiasiid

Pärast olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suukaudset manustamist saabus hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon keskmiselt 1,5...2 tunni pärast. Hüdroklorotiasiid seondub 68% plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg).

Biotransformatsioon ja eritumine

Olmesartaanmedoksomiil

Olmesartaani totaalne plasmakliirens oli tavaliselt 1,3 l/h (CV, 19%) ja see oli suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Pärast C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili

ühekordset suukaudset manustamist eritus 10...16% manustatud radioaktiivsusest uriiniga (suuremalt jaolt 24 tunni jooksul pärast manustamist) ja ülejäänud osa tuvastatud radioaktiivsusest eritus väljaheitega. Lähtudes süsteemsest biosaadavusest 25,6% võib arvutada, et imendunud olmesartaan elimineeritakse nii neerude kaudu (ligikaudu 40%) kui hepatobiliaarselt (ligikaudu 60%). Kogu määratud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Ühtegi teist olulist metaboliiti ei leitud. Olmesartaani enterohepaatiline tsirkulatsioon on minimaalne. Et suurem osa olmesartaanist eritub sapiga, on kasutamine sapiteede obstruktsiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Olmesartaani lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerus vahemikus 10...15 tundi pärast mitmekordset suukaudset manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saabus esimeste annuste järgselt ja pärast 14-päevast pidevat manustamist ei täheldatud edasist kumuleerumist. Renaalne kliirens oli ligikaudu 0,5...0,7 l/h ja see ei sõltunud annusest.

Hüdroklorotiasiid

Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru inimesel ja eritub peaaegu täielikult muutumatul kujul uriiniga. Ligikaudu 60% suukaudsest annusest eritub muutumatul kujul 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on ligikaudu 250...300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10...15 tundi.

Mesar plus

Koosmanustamisel olmesartaanmedoksomiiliga väheneb hüdroklorotiasiidi süsteemne biosaadavus ligikaudu 20% võrra, kuid see ei ole kliiniliselt oluline. Olmesartaani kineetika ei muutu koosmanustamisel hüdroklorotiasiidiga.

Farmakokineetika patsientide eripopulatsioonides

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakatel hüpertensiivsetel patsientidel (65...75-aastased) suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus ligikaudu 35% ja väga eakatel inimestel (≥ 75-aastased) ligikaudu 44% võrreldes noorema vanusegrupiga (vt lõik 4.2).

Piiratud andmed viitavad hüdroklorotiasiidi süsteemse kliirensi vähenemisele nii tervetel kui ka hüpertensiivsetel eakatel inimestel võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus:

Neerukahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrreldes tervete kontrollidega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg pikenenud.

Maksakahjustus:

Pärast ühekordset suukaudset manustamist olid olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% suuremad võrreldes neile vastavate tervete kontrollidega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annuse manustamist oli tervetel isikutel ja kerge ning mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%.

Pärast korduvat manustamist mõõduka maksakahjustusega patsientidele oli olmesartaani keskmine AUC uuesti ligikaudu 65% suurem kui vastavatel tervetel kontrollisikutel. Keskmine CMAX oli maksakahjustusega ja tervetel isikutel sarnane. Olmesartaanmedoksomiili ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat.

Ravimi koostoime

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam:

Samaaegne 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 3750 mg kolesevelaamvesinikkloriidi manustamine tervetel vabatahtlikel põhjustas olmesartaani CMAX 28% ja AUC 39% vähenemist. Väiksemat mõju CMAX ja AUC vähenemisele, vastavalt 4% ja 15%, täheldati, kui olmesartaanmedoksomiil manustati 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi. Olmesartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg vähenes

50...52%, olenemata sellest, kas seda manustatakse samaaegselt või 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 4.5).

Prekliinilised ohutusandmed

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide toksilisuse potentsiaali hinnati kuni 6-kuulistes korduva suukaudse manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel. Nagu kummagi koostisaine ja teiste selle rühma ravimite puhul, olid kombinatsiooni toksilisuse peamiseks sihtorganiks neerud. Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon põhjustas neerufunktsiooni muutusi (suurenes jääklämmastiku ja kreatiniini sisaldus seerumis). Suured annused põhjustasid neerutorukeste degeneratsiooni ja regeneratsiooni rottidel ning koertel ilmselt neerude hemodünaamika muutumise tõttu (hüpotensioonist tulenev vähenenud neeruperfusioon koos neerutorukeste hüpoksia ja tubulaarrakkude degeneratsiooniga). Peale selle põhjustas olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon rottidel vere punaliblede parameetrite vähenemist (erütrotsüüdid, hemoglobiin ka hematokrit) ning südamemassi vähenemist.

Neid toimeid on täheldatud ka teiste -retseptoriteAT antagonistide ja AKE inhibiitoritega, toimed näivad olevat põhjustatud olmesartaanmedoksomiili suurte annuste farmakoloogilisest toimest ja soovitatud terapeutilistes annustes on tõenäoliselt inimestele mitteolulised.

Genotoksilisuse uuringutes, kus kasutati nii olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kui kahte koostisainet eraldi, ei leitud mingeid märke kliiniliselt olulise genotoksilise toime kohta.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kartsinogeenset potentsiaali ei ole uuritud, sest kahe individuaalse koostisaine eraldi kliinilisel kasutamisel ei leitud tõendeid oluliste kartsinogeensete toimete kohta.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonidega ravitud hiirtel või rottidel ei leitud tõendeid teratogeensuse kohta. Nagu selle klassi ravimite puhul oli oodata, täheldati fetotoksilist toimet rottidel, mis avaldus loote märkimisväärselt vähenenud kehamassina, kui emasloomi raviti tiinuse ajal olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiained

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Laktoosmonohüdraat

Madalasendatud hüdroksüpropüültselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Talk

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Kollane raud(III)oksiid (E172)

Punane raud(III)oksiid (E172).

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Lamineeritud polüamiid/alumiinium/polüvinüülkloriid/alumiinium blister.

Pakendid sisaldavad 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 ja 10 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti. Perforeeritud üheannuselistes blisterpakendites 10, 50 ja 500 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611

Luksemburg

MÜÜGILOA NUMBRID

Mesar plus 20/12,5 mg: 501105

Mesar plus 20/25 mg: 501005

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.11.2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.10.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2017