Mirtazapin actavis - suus dispergeeruv tablett (45mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mirtazapin Actavis, 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

Mirtazapin Actavis, 30 mg suus dispergeeruvad tabletid

Mirtazapin Actavis, 45 mg suus dispergeeruvad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 15 mg mirtasapiini. Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 30 mg mirtasapiini. Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 45 mg mirtasapiini.

INN. Mirtazapinum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks 15 mg tablett sisaldab 6 mg aspartaami. Üks 30 mg tablett sisaldab 12 mg aspartaami. Üks 45 mg tablett sisaldab 18 mg aspartaami.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett.

15 mg tabletid: valged kuni valkjad ümmargused, 8 mm diameetriga kaksikkumerad katmata tabletid, märgisega M1.

30 mg tabletid: valged kuni valkjad ümmargused, 10 mm diameetriga kaksikkumerad katmata tabletid, märgisega M2.

45 mg tabletid: valged kuni valkjad ümmargused, 12 mm diameetriga kaksikkumerad katmata tabletid, märgisega M4.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Depressiooni ravi täiskasvanutel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Efektiivne ööpäevane annus on tavaliselt vahemikus 15 mg ja 45 mg, algannus on 15 või 30 mg. Mirtasapiin hakkab tavaliselt toimet avaldama pärast 1...2-nädalast ravi. Sobiva annusega ravi peaks andma positiivse ravivastuse 2...4 nädala jooksul. Ebapiisava ravivastuse puhul võib annust suurendada kuni maksimaalse annuseni. Kui ravivastus ei ilmne ka järgneva 2...4 nädala jooksul, tuleb ravi lõpetada.

Eakad

Soovitatav annus on sama mis täiskasvanutel. Rahuldava ja ohutu ravivastuse saavutamiseks tuleb eakatel patsientidel annust suurendada tähelepaneliku jälgimise all.

Lapsed

Mirtazapin Actavis’e ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat pole veel tõestatud.

Mirtazapin Actavis’t ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna kahes lühiajalises kliinilises uuringus ei näidatud selle efektiivsust (vt lõik 5.1) ning ohutusprobleemide tõttu (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus

Mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <40 ml/min) patsientidel võib mirtasapiini kliirens olla vähenenud. Mirtasapiini määramisel selle grupi patsientidele tuleb seda arvesse võtta (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel võib mirtasapiini kliirens olla vähenenud. Seda tuleb arvesse võtta, kui Mirtazapin Actavis’t määratakse selle grupi patsientidele, seda eriti raske maksakahjustuse puhul, kuna raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Mirtasapiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 20…40 tundi ja ravim on seetõttu sobiv kasutamiseks üks kord ööpäevas. Soovitavalt tuleks ravimit manustada ühekordse õhtuse annusena vahetult enne magamaminekut. Ööpäevase annuse võib jagada ka kaheks ja manustada hommikul ja õhtul enne magamaminekut. Suurem annus tuleks võtta õhtuti.

Depressiooniga patsientide ravi peaks kestma piisavalt pika aja vältel, vähemalt 6 kuud, et tagada neil

sümptomite kadumine.

Ravi mirtasapiiniga sovitatakse lõpetada järk-järgult, et vältida ärajätunähtude ilmnemist (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Tablette võetakse suu kaudu. Tablett laguneb kiiresti ja selle võib alla neelata ilma veeta.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Mirtasapiini samaaegne kasutamine koos monoaminooksidaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lapsed

Mirtazapin Actavis’t ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite ravimisel. Kliinilistes uuringutes esines antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel platseebogrupiga võrreldes rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatseid ja suitsiidimõtteid) ja vaenulikkust (peamiselt vägivaldsust, vastanduvat käitumist ja viha). Kui kliiniline seisund siiski nõuab ravi alustamist, tuleb patsienti suitsidaalse käitumise sümptomite tekke osas hoolikalt jälgida. Lisaks ei ole küllaldaselt ohutusalast teavet ravimi kasutamise pikaajalise mõju kohta laste ja noorukite kasvamisele, küpsemisele ja kognitiivsele ning käitumuslikule arengule.

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite) suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda

esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda.

Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25- aastaste patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga. Antidepressantide ravikuuriga peaks kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelvalve, seda eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke), suitsiidimõtete/suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole.

Suitsiidiohu tõttu, eriti ravi algusfaasis, lähtudes ravimise heast tavast tuleb üleannustamise riski vähendamiseks anda patsiendile kätte ainult piiratud arv Mirtazapin Actavis’e suus dispergeeruvaid tablette.

Luuüdi supressioon

Mirtasapiini kasutamise ajal on täheldatud luuüdi supressiooni, mis väljendub tavaliselt granulotsütopeenia või agranulotsütoosina Pöörduvat agranulotsütoosi täheldati mirtasapiiniga läbiviidud kliiniliste uuringute käigus harva. Turuletulekujärgsel perioodil on mirtasapiini puhul väga harva täheldatud agranulotsütoosi, enamuses juhtudel pöörduvat, kuid mõnedel juhtudel surmaga lõppevat. Enamasti on surmaga lõppenud juhud esinenud üle 65-aastastel patsientidel. Arst peaks olema tähelepanelik, kui tekivad sellised sümptomid nagu palavik, kurguvalu, stomatiit või muud infektsioonile viitavad sümptomid. Selliste nähtude ilmnemisel tuleb ravi katkestada ja teha vereanalüüs.

Ikterus

Ikteruse ilmnemisel tuleb ravi lõpetada.

Jälgimist nõudvad seisundid

Ravimi ettevaatlik annustamine ja patsiendi regulaarne ning hoolikas jälgimine on vajalikud patsientide puhul, kellel on:

• epilepsia ja orgaaniline ajusündroom. Kuigi kliiniliste kogemuste alusel võib nii mirtasapiini kui ka teiste antidepressantidega ravitud patsientidel harva esineda epilepsiahooge, tuleb rakendada ettevaatust krambianamneesiga patsientide ravimisel Mirtazapin Actavis’ega. Krampide esinemisel või krampide esinemissageduse suurenemisel tuleb ravi katkestada.
• maksakahjustus. Pärast ühekordset 15 mg suukaudset mirtasapiini annust oli kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel mirtasapiini kliirens ligikaudu 35% väiksem võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Keskmine mirtasapiini plasmakontsentratsioon oli suurenenud ligikaudu 55%.
• neerukahjustus. Pärast ühekordset 15 mg suukaudset mirtasapiini annust oli mõõduka (kreatiniini kliirens <40 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens ≤10 ml/min) neerukahjustusega patsientide mirtasapiini kliirens vähenenud vastavalt ligikaudu 30% ja 50% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Mirtasapiini keskmine plasmakontsentratsioon oli suurenenud vastavalt ligikaudu 55% ja 115%. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <80 ml/min) patsientidel kontrollgrupiga võrreldes olulist erinevust ei leitud.
• südamehaigused, nagu juhtehäired, stenokardia ja hiljutine müokardiinfarkt, mille puhul on vajalikud tavalised ettevaatusabinõud ja olla ettevaatlik teiste ravimite samaaegse manustamise korral.
• madal vererõhk.
• suhkurtõbi. Suhkurtõvega patsientidel võivad antidepressandid mõjutada glükeemilist kontrolli. Võimalik, et insuliini ja/või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annust tuleb kohandada; soovitatav on hoolikas jälgimine.

Nagu teistegi antidepressantide korral, tuleks arvesse võtta järgmist:

• Patsientidel, kes põevad skisofreeniat või teisi psüühikahäireid, võivad psühhootilised nähud antidepressantide manustamisel süveneda; süveneda võivad samuti paranoilised mõtted.
• Kui ravitakse bipolaarse häire depressiivset faasi, võib see üle minna maniakaalseks faasiks. Mania/hüpomania anamneesiga patsiente peab hoolikalt jälgima. Juhul, kui patsient läheb maniakaalsesse faasi, tuleb mirtasapiinravi katkestada.
• Kuigi mirtasapiin ei tekita sõltuvust, näitavad turuletulekujärgsed andmed, et pärast ravimi pikaajalist kasutamist võib ravi järsk katkestamine põhjustada ärajätunähtude esinemist. Enamus ärajätunähtudest on kerged ja taanduvad iseenesest. Erinevate ärajätunähtude hulgas on kõige sagedamini teatatud pearinglusest, agitatsioonist, ärevusest, peavalust ja iiveldusest. Kuigi neist sümptomitest on teatatud kui ärajätunähtudest, peab silmas pidama, et need sümptomid võivad olla seotud ka muu olemasoleva haigusega. Nagu lõigus 4.2 on soovitatud, tuleb mirtasapiinravi lõpetada järkjärgult.
• Ettevaatust peab rakendama patsientide puhul, kellel on urineerimishäired, nagu prostata hüpertroofia ja patsiendid, kellel esineb äge kitsanurga glaukoom ning silma siserõhu tõus (kuigi mirtasapiiniga kaasnevate probleemide tõenäosus on vähese antikolinergilise toime tõttu väga väike).
• Akatiisia/psühhomotoorne rahutus: antidepressantide kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebamugav või häiriv rahutus ning liikumisvajadus, millega sageli kaasneb võimetus paigal istuda või seista. Selliseid nähte võib kõige tõenäolisemalt esineda ravi esimesel paaril nädalal. Kui patsientidel on tekkinud sellised sümptomid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.
• Turuletulekujärgselt on mirtasapiini kasutamisega seoses teatatud QTintervalli pikenemise, torsade de pointes’i, ventrikulaarse tahhükardia ja äkksurma juhtudest. Enamik juhtudest oli seotud üleannustamisega või patsientidel, kellel olid teised QTintervalli pikenemise riskitegurid, sh samaaegne QTcintervalli pikendavate ravimite kasutamine (vt lõigud 4.5 ja 4.9). Ettevaatus on vajalik mirtasapiini väljakirjutamisel patsientidele, kellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus või perekonna anamneesis esineb QTcintervalli pikenemine ning samaaegsel kasutamisel teiste ravimpreparaatidega, mis arvatavalt pikendavad QTcintervalli.

Hüponatreemia

Hüponatreemia esinemisest, mis on tõenäoliselt põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristusest (SIADH), on mitrasapiini kasutamisel teatatud väga harva. Erilist tähelepanu tuleb rakendada riskigrupi patsientide puhul, nagu eakad patsiendid või patsiendid, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis võivad põhjusta hüponatreemiat.

Serotoniinisündroom

Koostoime serotonergiliste toimeainetega: kui selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) kasutatakse koos teiste serotonergiliste toimeainetega (vt lõik 4.5), võib ilmneda serotoniinisündroom. Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla hüpertermia, rigiidsus, müokloonus, autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsus koos võimaliku elutähtsate näitajate kiire muutumisega, vaimse seisundi muutused, sh segasus, ärritatavus, äärmuslik agiteeritus, mis võivad progresseeruda deliiriumi ja koomani. Selliste toimeainete koosmanustamisel mirtasapiiniga tuleb olla ettevaatlik ning patsienti tuleb jälgida. Selliste sümptomite ilmnemisel tuleb mirtasapiin-ravi katkestada ning alustada toetava sümptomaatilise raviga. Turuletulekujärgsed andmed näitavad, et kui patsiente ravitakse ainult mirtasapiiniga, esineb serotoniinisündroomi väga harva (vt lõik 4.8).

Eakad patsiendid

Eakad patsiendid on sageli tundlikumad, eriti antidepressantide kõrvaltoimete suhtes. Mirtasapiini kliiniliste uuringute käigus ei ole täheldatud eakate patsientide puhul suuremat kõrvaltoimete esinemissagedust kui teistes vanusegruppides.

Aspartaam

Mirtazapin Actavis sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikaks. See võib olla ohtlik fenüülketonuuriaga patsientidele.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

• Mirtasapiini ei tohi manustada koos MAO inhibiitoritega ega kahe nädala jooksul pärast ravi lõpetamist MAO inhibiitoritega. Vastupidisel juhul peab mirtasapiinravi saavate patsientide puhul mööduma ligikaudu kaks nädalat, enne kui neile võib rakendada ravi MAO inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Peale selle, nagu ka SSRIde puhul, võib samaaegne kasutamine teiste serotonergiliste toimeainetega (Ltrüptofaan, triptaanid, tramadool, linesoliid, SSRId, venlafaksiin, liitium ja naistepuna Hypericum perforatum sisaldavad preparaadid) põhjustada serotoniiniga seotud nähtude ilmnemise (serotoniinisündroom: vt lõik 4.4). Nende toimeainete kombineerimisel mirtasapiiniga tuleb rakendada ettevaatust ja hoolikat kliinilist jälgimist.
• Mirtasapiin võib suurendada bensodiasepiinide ja teiste rahustite sedatiivset toimet (eriti enamus antipsühhootikume, antihistamiin H1 antagonistid, opioidid). Nende ravimite ordineerimisel koos mirtasapiiniga tuleb olla ettevaatlik.
• Mirtasapiin võib suurendada alkoholi kesknärvisüsteemi pärssivat toimet. Seetõttu tuleb soovitada patsientidel ravi ajal mirtasapiiniga alkohoolseid jooke mitte tarbida.
• Annuses 30 mg ööpäevas põhjustas mirtasapiin väikese, kuid statistiliselt olulise tõusu rahvusvaheliselt normaliseeritud standardis (INR) haigetel, keda raviti varfariiniga. Kuna mirtasapiini suuremate annuste korral ei saa välistada veelgi tugevamat mõju, on soovitatav jälgida patsiendi INR taset mirtasapiini ja varfariini samaaegse ravi korral.
• QTintervalli pikenemise ja/või ventrikulaarsete arütmiate (nt torsade de pointes) risk võib suureneda samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis pikendavad QTcintervalli (nt mõned antipsühhootikumid ja antibiootikumid).

Farmakokineetilised koostoimed

• CYP3A4 indutseerijad karbamasepiin ja fenütoiin suurendavad mirtasapiini kliirensit peaaegu kahekordselt, mille tagajärjeks on mirtasapiini kontsentratsiooni vastavalt 60%line ja 45%line vähenemine vereplasmas. Kui lisaks mirtasapiinravile manustada karbamasepiini või mõnda teist maksa metabolismi indutseerijat (nt rifampitsiin), võib olla vajalik mirtasapiini annuse suurendamine. Kui ravi nende ravimitega lõpetatakse, võib olla vajalik mirtasapiini annust vähendada.
• Koosmanustamine CYP3A4 tugeva inhibiitori ketokonasooliga on suurendanud mirtasapiini maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas ja kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) vastavalt ligikaudu 40% ja 50%.
• Kombinatsioonis tsimetidiiniga (CYP1A2, CYP2D6 ja CYP3A4 nõrk inhibiitor) võib mirtasapiini keskmine kontsentratsioon vereplasmas suureneda rohkem kui 50% võrra. CYP3A4 tugevate inhibiitorite, HIV proteaasi inhibiitorite, asooli rühma seenevastaste ravimite, erütromütsiini, tsimetidiini või nefasodooni koosmanustamisel mirtasapiiniga tuleb olla ettevaatlik ja vajadusel selle annust vähendada.
• Ravimite koostoimete uuringud ei ole näidanud olulist farmakokineetilist toimet kui samaaegselt mirtasapiiniraviga manustati paroksetiini, amitriptülliini, risperidooni või liitiumi.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Piiratud andmed mirtasapiini kasutamise kohta rasedatel naistel ei näita kaasasündinud väärarengute suurenenud riski. Loomkatsed ei ole näidanud mingeid kliiniliselt olulisi teratogeenseid toimeid, kuid siiski on täheldatud arengutoksilisust (vt lõik 5.3).

Epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilisemates staadiumites, võib suurendada püsiva pulmonaalse hüpertensiooni riski vastsündinutel

(PPHV). Kuigi uuringutes pole leitud seost mirtasapiinravi ning PPHV vahel, ei saa potentsiaalset riski siiski välistada, võttes arvesse sarnaseid toimemehhanisme (serotoniini kontsentratsiooni suurenemine).

Rasedatele naistele määramisel tuleb olla ettevaatlik. Kui Mirtazapin Actavis’t kasutatakse kuni sünnituseni või vahetult enne sünnitust, on soovituslik vastsündinut postnataalselt jälgida võimalike ärajätunähtude osas.

Imetamine

Loomkatsed ja piiratud andmed inimeste kohta on näidanud, et mirtasapiin eritub rinnapiima ainult väga väikestes kogustes. Otsus, kas jätkata/katkestada imetamine või kas jätkata/katkestada ravi Mirtazapin Actavis’ega, tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasu lapsele ja Mirtazapin Actavis’e ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Mittekliinilised reproduktiivtoksilisuse loomkatsed ei näidanud mingit mõju viljakusele.

Toime reaktsioonikiirusele

Mirtasapiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mirtasapiin võib kahjustada keskendumis- ja reaktsioonivõimet (eriti ravi alguses). Patsiendid peavad vältima potentsiaalselt ohtlike, tähelepanu- ja head kontsentratsioonivõimet nõudvate ülesannete täitmist, nagu mootorsõiduki juhtimine või masinatega töötamine.

Kõrvaltoimed

Depressiivsetel patsientidel esineb seoses haiguse endaga palju erinevaid sümptomeid. Seetõttu võib mõnikord olla raske kindlaks teha, missugused sümptomid on põhjustatud haigusest ja missugused on seotud mirtasapiinraviga.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis on ilmnenud enam kui 5%-l randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes osalenud mirtasapiinravi saanud patsientidel (vt allpool), on unisus, sedatsioon, suukuivus, kehakaalu tõus, suurenenud söögiisu, pearinglus ja väsimus.

Kõiki patsiente (sh muud näidustused peale depressiooni), kes on osalenud randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes, on hinnatud mirtasapiini kõrvaltoimete suhtes. Meta-analüüs hõlmas 20 uuringut, kus planeeritud ravikuur kestis kuni 12 nädalat ja milles osales 1501 patsienti (134 patsiendiaastat), kes said kuni 60 mg mirtasapiini ja 850 patsienti (79 patsiendiaastat), kes said platseebot. Platseeboga võrreldavuse huvides jäeti nende uuringute laiendatud faasid kõrvale.

Tabel 1 toob välja kategoriseeritud kõrvaltoimete juhtumid, mille esinemissagedus oli kliinilistes uuringutes mirtasapiiniga ravimisel statistiliselt oluliselt suurem võrreldes platseeboga ja millele on lisatud spontaansetest teatistest kõrvaltoimed. Spontaansetest teatistest saadud kõrvaltoimete esinemissagedus lähtub nende juhtude esinemissagedusest kliinilistes uuringutes. Spontaansetest teatistest saadud kõrvaltoimete esinemissagedus, mille puhul mirtasapiini randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes juhtusid ei esinenud, on klassifitseeritud kui „Esinemissagedus teadmata“.

Tabel 1. Mirtasapiini kõrvaltoimed

1)Kliinilistes uuringutes oli nende nähtude esinemissagedus statistiliselt oluliselt sagedam mirtasapiiniga ravimisel võrreldes platseeboga.

2)Kliinilistes uuringutes esines neid nähtusid sagedamini platseeboga ravimisel kui mirtasapiiniga ravimisel, kuid nende esinemissagedus ei olnud statistiliselt oluliselt suurem.

3)Kliinilistes uuringutes esines neid nähtusid statistiliselt oluliselt sagedamini platseeboga ravimisel kui mirtasapiiniga ravimisel.

4)NB! Annuse vähendamine ei põhjusta reeglina väiksemat unisust/sedatsiooni, kuid võib halvendada antidepressiivset toimet.

5)Üldiselt võib antidepressantidega ravimisel tekkida või süveneda ärevus ja unetus (mis võivad olla depressiooni sümptomid). Mirtasepiinravi korral on teatatud ärevuse ja unetuse tekkimisest või süvenemisest.

6)Mirtasepiinravi ajal või peatselt pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.4).

Kliiniliste uuringute laboratoorsetes hinnangutes on täheldatud transaminaaside ja gammaglutamüültransferaasi mööduvat tõusu (kuigi sellega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole statistiliselt oluliselt suurem mirtasapiiniga ravimisel võrreldes platseeboga).

Lapsed

Järgmiseid kõrvaltoimeid täheldati lastel läbi viidud kliinilistes uuringutes sageli: kehakaalu tõus, urtikaaria ja hüpertriglütserideemia (vt ka lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Senine kliiniline kogemus mirtasapiini üleannustamise kohta näitab, et sümptomid on tavaliselt kerged. On täheldatud kesknärvisüsteemi pärssimist koos desorientatsiooni ja pikaajalise sedatsiooniga, millega on kaasnenenud tahhükardia ja kerge hüper- või hüpotensioon. Terapeutilistest annustest palju suuremate annuste, eriti erinevate ravimite samaaegsel üleannustamisel on võimalik raskemate sümptomite teke (sealhulgas surmaga lõppevad). Nendel juhtudel on teatatud ka QT-intervalli pikenemisest ja torsade de pointes’ist.

Üleannustamise korral tuleb rakendada sobivat sümptomaatilist ja toetavat ravi elutähtsate funktsioonide jaoks. Tuleb teostada EKG.

Tuleb kaaluda ka aktiivsöe või maoloputuse võimalust.

Lapsed

Üleannustamise korral lastel tuleb käituda nii, nagu on kirjeldatud täiskasvanute osas.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antidepressandid, teised antidepressandid.

ATC kood: N06AX11

Toimemehhanism

1. Mirtasapiin on kesknärvisüsteemi toimiv presünaptiline α2 antagonist, mis suurendab tsentraalset noradrenergilist ja serotonergilist neurotransmissiooni. Serotonergiline neurotransmissioon toimub spetsiifiliselt 5-HT1 retseptorite abil, sest mirtasapiin blokeerib 5-HT2 ja 5-HT3 retseptorid. Mõlemal mirtasapiini enantiomeeril on eeldatavasti antidepressiivne toime, nii et S(+) enantiomeer blokeerib α2 ja 5-HT2 retseptorid ning R(-) enantiomeer blokeerib 5-HT3 retseptorid.

Mirtasapiini sedatiivne toime põhineb tema H1-antagonistlikul toimel. Mirtasapiinil puudub praktiliselt antikolinergiline toime ning terapeutilistes annustes ei oma ta kardiovaskulaarsüsteemile kliiniliselt olulist toimet.

Lapsed

Kaks randomiseeritud, topeltpimedat, platseebokontrollitud depressiooniga lastel (n=259) vanuses 7 kuni 18 aastat läbi viidud uuringut, kus kasutati paindlikku annust esimese 4 nädala jooksul (15...45 mg mirtasapiini), millele järgnes järgmise 4 nädala jooksul fikseeritud annus (15, 30 või 45 mg mirtasapiini), ei näidanud esmases ja kõikides teisestes tulemusnäitajates märkimisväärseid erinevusi mirtasapiini ja platseebogrupi vahel. Märkimisväärset kehakaalu tõusu (≥7%) täheldati 48,8% mirtasapiiniga ravitud isikutel võrreldes 5,7% platseebogrupis. Sageli täheldati ka urtikaariat (11,8% vs 6,8%) ja hüpertriglütserideemiat (2,9% vs 0%).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast mirtasapiini suukaudset manustamist imendub aktiivne toimeaine mirtasapiin kiiresti ja täielikult (biosaadavus ligikaudu 50%) ning maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub ligikaudu 2 tunni pärast.

Jaotumine

Mirtasapiin seondub vereplasma valkudega ligikaudu 85% ulatuses.

Biotransformatsioon

Mirtasapiin metaboliseerub ulatuslikult ning elimineerub uriini ja väljaheitega mõne päeva jooksul. Biotransformatsiooni peamised teed on demetüleerimine ja oksüdatsioon, millele järgneb konjugatsioon. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et tsütokroom P450 ensüümid CYP2D6 ja CYP1A2 osalevad mirtasapiini 8-hüdroksü-metaboliidi moodustumises, samas kui CYP3A4 peetakse vastutavaks N-demetüül- ja N-oksiid-metaboliitide tekkimise eest. Demetüleeritud metaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne ja sellel on ilmselt samasugune farmakokineetiline profiil nagu lähteainel.

Mirtasapiini kliirens võib neeru- või maksakahjustuse korral väheneda.

Eritumine

Eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg on 20…40 tundi; mõnikord on kirjeldatud ka pikemat poolväärtusaega, kuni 65 tundi, ja noortel meestel lühemat poolväärtusaega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on piisavalt pikk, et õigustada ühekordse ööpäevase annuse manustamist. Püsiv kontsentratsioon vereplasmas saabub 3…4 päeva jooksul ning seejärel kumulatsiooni enam ei toimu.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Soovitatud annuste vahemikus on mirtasapiini farmakokineetika lineaarne. Toit ei mõjuta mirtasapiini farmakokineetikat.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, kartsinogeensuse või genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottide ja küülikutega ei täheldatud teratogeenseid toimeid. Kahekordse süstemaatilise annuse puhul, võrreldes inimeste maksimaalse terapeutilise annusega,

esines rottidel implantatsioonijärgse kao suurenemist, poegade sünnikaalu vähenemist ning poegade ellujäämisprotsendi vähenemist esimese kolme imetamispäeva jooksul.

Mitmest geenmutatsiooni ning kromosoomi- ja DNA kahjustuse testist ilmnes, et mirtasapiin ei ole genotoksiline. Rottidega läbiviidud kantserogeensusuuringutes avastatud kilpnäärmekasvajad ja hiirte kantserogeensusuuringutes avastatud hepatotsellulaarsed kasvajad on arvatavasti liigispetsiifilised, mitte maksaensüümi indutseerijate kõrgete annuste pikaajalise kasutamisega seotud genotoksilised vastused.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool

Mikrokristalliline tselluloos

Raske magneesiumkarbonaat

Hüdroksüpropüültselluloos

Krospovidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid

L-metioniin

Mikrokristalliline tselluloos ja guaar-kummi (Avicel CE-15)

Aspartaam (E 951)

Apelsinimaitseaine

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Blister: Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

Tabletipurk: Hoida originaalpakendis tihedalt suletuna, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/Al blister:

Pakendi suurus: 6, 18, 30, 48, 90, 96, 180 (18 x 10 haiglapakend) tabletti.

Al/Al lahti-kooritav, perforeeritud üksikannuseline blister:

Pakendi suurus: 6, 18, 30, 48, 90, 96, 180 (18 x 10 haiglapakend) tabletti.

Polüpropüleen või HDPE tabletipurk LDPE või LDPE/HDPE korgiga ja kuivatusainega. Pakendi suurus: 50 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Island

MÜÜGILOA NUMBRID

15 mg: 548207

30 mg: 548307

45 mg: 548407

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.06.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.09.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2018