Montelukast accord - närimistablett (5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Montelukast Accord, 5 mg närimistabletid 6…14-aastastele lastele

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks närimistablett sisaldab montelukastnaatriumi koguses, mis vastab 5 mg montelukastile. INN. Montelukastum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Ravim sisaldab 1,5 mg aspartaami (E951) tableti kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Närimistablett

Laigulised roosat värvi ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühele küljele on pressitud „M5“ ja teine külg on sile.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega astma täiendav ravi 6 kuni 14-aastastel patsientidel, kellel inhaleeritavad kortikosteroidid ning lühitoimelised beetaagonistid ei taga adekvaatset kliinilist ravitulemust.

Alternatiivse ravivõimalusena väikeses annuses inhaleeritavale kortikosteroidile kerge raskusega astmaga 6 kuni 14-aastastel patsientidel, kellel ei ole hiljuti olnud astmahoogu, mis oleks nõudnud suukaudsete kortikosteroidide kasutamist ning kes ei ole võimelised kasutama inhaleeritavaid kortikosteroide (vt lõik 4.2).

Astma profülaktika alates 6-aasta vanusest, milles oluline osa on füüsilisest koormusest indutseeritud bronhokonstriktsioonil.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav 6…14-aastaste laste ja noorukite annus on üks 5 mg närimistablett ööpäevas, mis võetakse sisse õhtuti. Kui tablett võetakse seoses toiduga, tuleb montelukasti võtta 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Selles vanuserühmas ei ole vajalik annust kohandada.

Üldised soovitused:

Montelukast Accord’i ravitoime astmaparameetritele ilmneb ühe päeva jooksul. Patsientidele tuleks soovitada jätkata Montelukast Accord’i võtmist isegi siis, kui nende astma on kontrolli all, samuti ka astma süvenemise perioodidel.

Neerupuudulikkusega või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Annus on sama nii meessoost kui naissoost patsientidele.

Montelukast Accord kui alternatiivne ravivõimalus väikeses annuses inhaleeritavatele kortikosteroididele kerge püsiva astma puhul:

Montelukasti ei soovitata kasutada monoteraapiana mõõduka püsiva astmaga patsientidel. Montelukasti kasutamist alternatiivse ravivalikuna väikeses annuses inhaleeritavatele kortikosteroididele kerge püsiva astmaga lastel võib kaaluda ainult patsientidel, kellel ei ole hiljuti esinenud tõsiseid astmahooge, mille tõttu pidi kasutama suukaudseid kortikosteroide ja kelle puhul on tõestatud, et nad ei ole võimelised kasutama inhaleeritavaid kortikosteroide (vt lõik 4.1). Kerge püsiv astma on defineeritud, kui astma sümptomid esinevad sagedamini kui üks kord nädalas, kuid harvemini kui üks kord päevas, öised sümptomid sagedamini kui kaks korda kuus, kuid harvemini kui üks kord nädalas ning astmahoogude vahel on kopsufunktsioon normaalne. Kui seejärel ei saavutata rahuldavat kontrolli astma üle (tavaliselt ühe kuu jooksul), tuleb hinnata astmelisel astmaravil põhinevat täiendava või muu põletikuvastase ravi vajadust. Patsiente tuleb perioodiliselt hinnata astma kontrolli osas.

Ravi Montelukast Accord’iga seoses teiste astmaravimitega:

Kui Montelukast Accord ravi kasutatakse inhaleeritavate kortikosteroidide adjuvantravina, ei tohi inhaleeritavatelt kortikosteroididelt järsult Montelukast Accord’ile üle minna (vt lõik 4.4).

Lapsed

5 mg närimistablettide ohutust ja efektiivsust alla 6-aastastele lastele ei ole kindlaks tehtud.

15-aastastele noorukitele ja täiskasvanutele on saadaval 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid. 6…14-aastastele lastele ja noorukitele on saadaval 5 mg närimistabletid.

2…5-aastastele lastele on saadaval 4 mg närimistabletid.

Manustamisviis

Suukaudne.

Tabletti tuleb enne alla neelamist närida.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb hoiatada, et nad kunagi ei kasutaks suukaudset montelukasti ägedate astmahoogude raviks ning hoiaksid oma tavalised sobivad esmaabiravimid käepärast. Ägeda astmahoo korral tuleb kasutada lühitoimelist inhaleeritavat beetaagonisti. Patsiendid peavad pidama nõu oma arstiga niipea kui võimalik, kui nad vajavad sagedamini lühitoimeliste beetaagonistide inhalatsioone kui tavaliselt.

Montelukastiga ei tohi järsult asendada inhaleeritavaid või suukaudseid kortikosteroide.

Puuduvad andmed, mis näitaksid, et suukaudsete kortikosteroidide annust võib vähendada, kui samaaegselt manustatakse montelukasti.

Harvadel juhtudel võib astmavastast ravi, sh montelukasti saavatel patsientidel esineda süsteemne eosinofiilia, mis mõnikord avaldub vaskuliidi kliiniliste tunnustena, mis on iseloomulikud Churgi- Straussi sündroomile ja mida sageli ravitakse süsteemsete kortikosteroididega. Need juhud on mõnikord olnud seotud suukaudse kortikosteroidravi vähendamise või ärajätmisega. Kuigi põhjuslikku seost leukotrieeni retseptori antagonistidega ei ole kindlaks tehtud, peavad arstid olema valvsad eosinofiilia, vaskuliitilise lööbe, kopsusümptomite halvenemise, südamekomplikatsioonide ja/või neuropaatia esinemise suhtes oma patsientidel. Patsiendid, kellel need sümptomid tekivad, tuleb üle vaadata ning hinnata nende ravirežiimi.

Ravi montelukastiga ei muuda aspiriinitundliku astmaga patsientide vajadust vältida aspiriini ja teisi mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid.

Montelukast Accord sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. Fenüülketonuuriaga patsiendid peavad arvestama, et üks 5 mg närimistablett sisaldab fenüülalaniini koguses, mis vastab 0,842 mg fenüülalaniinile annuse kohta.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Montelukasti võib manustada koos teiste astma krooniliseks raviks ja profülaktikaks rutiinselt kasutatavate ravimitega. Ravimite koostoimeuuringutes ei olnud montelukastil soovitatud kliinilises annuses kliiniliselt olulisi toimeid järgmiste ravimite farmakokineetikale: teofülliin, prednisoon, prednisoloon, suukaudsed kontratseptiivid (etünüülöstradiool/noretindroon 35/1), terfenadiin, digoksiin ja varfariin.

Montelukasti plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) vähenes ligikaudu 40% patsientidel, kellele manustati samaaegselt fenobarbitaali. Kuna montelukast metaboliseeritakse CYP3A4, 2C8 ja 2C9 poolt, tuleb olla ettevaatlik, eriti laste puhul, kui montelukasti manustatakse koos CYP3A4, 2C8 ja 2C9 indutseerijatega, nagu fenütoiin, fenobarbitaal ja rifampitsiin.

In vitro uuringud on näidanud, et montelukast on tugev CYP2C8 inhibiitor. Siiski näitasid andmed kliinilistest ravimite koostoimeteuuringutest, mis sisaldasid montelukasti ja rosiglitasooni (eelravim, mis esindab primaarselt CYP2C8 poolt metaboliseeritavaid ravimeid ), et montelukast ei pärsi CYP2C8 in vivo. Seetõttu ei ole oodata, et montelukast mõjutaks märkimisväärselt selle ensüümi poolt metaboliseeritavate ravimite (nt paklitakseel, rosiglitasoon ja repagliniid) metabolismi.

In vitro uuringud on näidanud, et montelukast on CYP 2C8 substraat ja vähem olulisel määral ka 2C9 ja 3A4 substraat. Montelukasti ja gemfibrosiili (nii CYP 2C8 kui ka 2C9 inhibiitor) kliinilises ravimite koostoimeuuringus suurendas gemfibrosiil montelukasti süsteemset ekspositsiooni 4,4 korda.

Montelukasti koosmanustamisel gemfibrosiiliga või teiste tugevate CYP2C8 inhibiitoritega ei ole montelukasti annuse rutiinne kohandamine vajalik, kuid arst peab olema teadlik kõrvaltoimete suurenemise võimalusest.

Tuginedes in vitro andmetele, ei ole kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid vähem tugevamate CYP2C8 inhibiitoritega (nt trimetoprim) oodata. Montelukasti koosmanustamine itrakonasooliga, mis on tugev CYP 3A4 inhibiitor, ei põhjustanud märkimisväärset montelukasti süsteemse ekspositsiooni suurenemist.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet rasedusele või embrüo/loote arengule.

Piiratud andmed saadaolevatest rasedate andmebaasidest ei viita põhjuslikule seosele montelukasti ja väärarendite (st jäsemete defektide) tekke vahel, millest on harva teatatud ülemaailmsete turuletulekujärgsete kogemuste põhjal.

Montelukast Accord’i võib kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui seda peetakse selgelt vajalikuks.

Imetamine

Uuringud rottidel on näidanud, et montelukast eritub piima (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas montelukast eritub inimese rinnapiima. Montelukast Accord’i võib kasutada imetamise ajal ainult siis, kui seda peetakse selgelt vajalikuks.

Toime reaktsioonikiirusele

Montelukast ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on üksikjuhtudel teatatud uimasusest või pearinglusest.

Kõrvaltoimed

Esinemissageduste hindamisel kasutatakse järgmist jaotust: sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Montelukasti on kliinilistes uuringutes hinnatud järgnevalt:

• 10 mg õhukese polümeerikattega tablette ligikaudu 4000l astmaga täiskasvanud ja 15aastasel ning vanemal noorukil
• 5 mg närimistablette ligikaudu 1750l lapsel vanuses 6…14 aastat ja
• 4 mg närimistablette 851l lapsel vanuses 2…5 aastat.

Montelukasti on kliinilistes uuringutes vahelduva astmaga patsientidel hinnatud järgnevalt:

• 4 mg graanuleid ja närimistablette 1038l lapsel vanuses 6 kuud…5 aastat.

Kliinilistes uuringutes on montelukastiga ravitud astmaga patsientidel teatatud järgmistest ravimiga seotud kõrvaltoimetest sageli (≥1/100 kuni <1/10) ning suurema esinemissagedusega kui platseeboga ravitud patsientidel:

Pikaajalise ravi korral kliinilistes uuringutes piiratud arvu patsientidega, täiskasvanutel kuni 2 aasta jooksul ja 6…14-aastastel lastel kuni 12 kuu jooksul, ei muutunud ohutusprofiil.

Kumulatiivselt raviti montelukastiga 502 last vanuses 2…5 aastat vähemalt 3 kuud, 338 patsienti

6 kuud või kauem ja 534 patsienti 12 kuud või kauem. Pikaajalise ravi korral ei muutunud ka nendel patsientidel ravimi ohutusprofiil.

Turuletulekujärgne kasutamine

Turuletulekujärgsel kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja konkreetse kõrvaltoime termini kaupa allpool esitatud tabelis. Hinnangulised esinemissageduste kategooriad põhinevad asjakohastel kliinilistel uuringutel.

* Esinemissageduse kategooria: kliiniliste uuringute andmebaasis esitatud esinemissageduse teatamise alusel iga kõrvaltoimete termini kohta: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

† Kliinilistes uuringutes teatati väga sageli antud kõrvaltoimest patsientidel, kes said montelukasti, samuti teatati antud kõrvaltoimest väga sageli patsientidel, kes said platseebot.

‡ Kliinilistes uuringutes teatati sageli antud kõrvaltoimest patsientidel, kes said montelukasti, samuti teatati antud kõrvaltoimest sageli patsientidel, kes said platseebot.

§ Esinemissageduse kategooria: harv.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Astma pikajalise ravi uuringutes on montelukasti manustatud täiskasvanutele annustes kuni 200 mg ööpäevas 22 nädala jooksul ning lühiajalistes uuringutes kuni 900 mg ööpäevas ligikaudu ühe nädala jooksul ilma kliiniliselt oluliste kõrvaltoimeteta.

Turuletulekujärgsel kasutamisel ja kliinilistes uuringutes on esinenud teateid ägedast üleannustamisest montelukastiga. Nende hulka kuuluvad teated täiskasvanutel ja lastel nii suurte annustega nagu

1000 mg (ligikaudu 61 mg/kg 42 kuu vanusel lapsel). Vaadeldud kliinilised ja laboratoorsed leiud olid kooskõlas ohutusprofiiliga täiskasvanutel ja lastel. Enamikes üleannustamiste teadetes ei olnud kõrvaltoimeid esinenud.

Üleannustamise sümptomid

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed olid kooskõlas montelukasti ohutusprofiiliga ja nende hulka kuulusid kõhuvalu, unisus, janu, peavalu, oksendamine ja psühhomotoorne hüperakiivsus.

Üleannustamise ravi:

Montelukasti üleannustamise ravi käsitlevat spetsiifilist informatsiooni ei ole saadaval. Ei ole teada, kas montelukast on dialüüsitav peritoneaal- või hemodialüüsil.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm teised süsteemsed hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, leukotrieeni retseptorite antagonistid, ATC-kood: RO3DCO3

Toimemehhanism

Tsüsteinüülleukotrieenid (LTC, LTD, LTE) on tugevatoimelised põletikulised eikosanoidid, mis vabanevad erinevatest rakkudest, sh nuumrakkudest ja eosinofiilidest. Need tähtsad proastmaatilised mediaatorid seonduvad tsüsteinüülleukotrieenide (CysLT) retseptoritega, mida leidub inimese hingamisteedes ja mis põhjustavad reaktsioone hingamisteedes, sh bronhide ahenemist, rögaeritust, veresoonte läbilaskvust ja eosinofiilide kogunemist.

Farmakodünaamilised toimed

1. Montelukast on suukaudselt toimiv ühend, mis seondub suure afiinsuse ja selektiivsusega CysLT1 retseptoritega. Kliinilistes uuringutes pärssis juba montelukasti 5 mg annus LTD4 poolt põhjustatud bronhide ahenemist. Bronhide lõõgastumist täheldati 2 tunni jooksul pärast ravimi suukaudset manustamist. Beetaagonisti bronhe lõõgastav toime oli aditiivne montelukasti vastavale toimele. Ravi montelukastiga pärssis antigeeniga kokkupuutest tingitud varase ja hilise faasi bronhide ahenemist. Võrreldes platseeboga vähenes montelukasti toimel perifeerse vere eosinofiilide arv nii täiskasvanul kui lastel. Eraldi uuringus vähenes montelukast-ravi toimel oluliselt eosinofiilide hulk hingamisteedes (määratuna rögas) ja perifeerses veres ning samal ajal paranes kliiniline kontroll astma üle.

Kliiniline efektiivsus

1. Täiskasvanute uuringutes viis montelukasti manustamine annuses 10 mg üks kord ööpäevas platseeboga võrreldes hommikuse FEV1 (10,4% vs 2,7% muutus algväärtusest), ennelõunase ekspiratoorse tippvoolu kiiruse (PEFR) (24,5 l/min vs 3,3 l/min muutus algväärtusest) olulise paranemise ning beetaagonisti kogu kasutamise olulise vähenemiseni (-26,1% vs -4,6% muutus algväärtusest). Patsientide poolt kirjeldatud päevasel ajal ja öösel esinevate astmanähtude skoori paranemine oli oluliselt suurem kui platseebo puhul.
2. Täiskasvanute uuringutes demonstreeriti montelukasti võimet suurendada inhaleeritava kortikosteroidi kliinilist toimet (% muutus algväärtusest inhaleeritava beklometasooni pluss montelukasti vs beklometasooni puhul vastavalt FEV: 5,43% vs 1,04%; beetaagonisti kasutamine: -8,70% vs 2,64%). Inhaleeritava beklometasooniga (200 mikroggrammi kaks korda ööpäevas läbi vahemahuti) võrreldes saavutati montelukasti puhul kiirem esialgne ravivastus, kuigi 12-nädalase uuringu jooksul andis beklometasoon suurema keskmise raviefekti (% muutus algväärtusest montelukasti vs beklometasooni puhul vastavalt FEV: 7,49% vs 13,3%; beetaagonisti kasutamine: -28,28% vs -43,89%). Kuid võrreldes beklometasooniga saavutas kõrge protsent montelukastiga ravitud patsiente sarnase kliinilise ravivastuse (nt 50% beklometasooniga ravitud patsientidest saavutas FEV1 paranemise algväärtusest ligikaudu 11% või enam, samal ajal kui ligikaudu 42% montelukastiga ravitud patsientidest saavutas samasuguse ravivastuse).

12-nädalases platseebokontrollitud uuringus 2...5-aastastel lastel paranesid 4 mg montelukasti üks kord ööpäevas manustamisel platseeboga võrreldes astma kontrolli näitajad, vaatamata samaaegsele baasravile (inhaleeritavad/nebuliseeritavad kortikosteroidid või inhaleeritav/nebuliseeritav naatriumkromoglükaat). 60% patsientidest ei saanud mingit baasravi. Võrreldes platseeboga vähenesid montelukasti toimel päevasel ajal esinevad sümptomid (sh köha, vilisev hingamine, hingamisraskus ja tegevuse piiratus) ning öised sümptomid. Montelukasti toimel vähenes ka platseeboga võrreldes beetaagonisti „vastavalt vajadusele” kasutamine ja astma süvenemise tõttu kortikosteroid hooravimi kasutamine. Montelukasti saanud patsientidel oli rohkem astmanähtudeta päevi kui platseebot saanutel. Ravitoime saabus pärast esimese annuse manustamist.

12 kuud kestnud platseebokontrollitud uuringus 2...5-aastastel kerge astma ja episoodiliste ägenemistega lastel viis montelukast 4 mg üks kord ööpäevas platseeboga võrreldes astma ägenemise episoodide aastase esinemissageduse olulise (p≤0,001) vähenemiseni (vastavalt 1,60 vs 2,34 episoodi) [astma ägenemise episoodi defineeriti kui ≥3 järjestikusel päeval päevasel ajal esinevaid sümptomeid, mis vajavad beetaagonisti või kortikosteroidide (suukaudsed või inhaleeritavad) kasutamist või astma tõttu hospitaliseerimist]. Astma ägenemise episoodide aastase esinemissageduse protsentuaalne vähenemine oli 31,9%, 95% CI 16,9; 44,1.

12 kuud kestnud platseebokontrollitud uuringus 6 kuu kuni 5-aasta vanustele vahelduva astmaga, kuid mitte püsiva astmaga lastele manustati montelukast-ravi kas 4 mg üks kord ööpäevas või 12-päevaste ravikuuridena, alustades igat ravikuuri peale vahelduva astma episoodi sümptomite ilmnemist. Ei täheldatud olulist erinevust patsientide vahel, keda raviti 4 mg montelukasti või platseeboga astmahooga lõppevate astma episoodide esinemise sageduse osas, mida defineeritakse kui astma episoodi, mis nõuab tervishoiu ressursside kasutamist, nagu erakorralist visiiti arsti juurde, erakorralise meditsiini osakonda või haiglasse või ravi suukaudse, intravenoosse või intramuskulaarse kortikosteroidiga.

1. -nädalases uuringus 6...14-aastastel lastel viis montelukast 5 mg üks kord ööpäevas platseeboga võrreldes hingamisfunktsiooni olulise paranemiseni (FEV1 8,71% vs 4,16% muutus algväärtusest; AM PEFR 27,9 l/min vs 17,8 l/min muutus algväärtusest) ja „vastavalt vajadusele” beetaagonisti kasutamise vähenemiseni (-11,7% vs +8,2% muutus algväärtusest).

12-kuulises uuringus, mis võrdles montelukasti ja inhaleeritava flutikasooni toimet astmakontrollile 6...14-aastastel kerge püsiva astmaga lastel, oli montelukast samaväärne flutikasooniga esmase tulemusnäitaja – astma hooravimi vabade päevade protsendi – suurendamisel. Keskmiselt suurenes 12- kuulise raviperioodi jooksul astma hooravimi vabade päevade protsent 61,6-lt 84,0-ni montelukasti rühmas ning 60,9-lt 86,7-ni flutikasooni rühmas. Astma hooravimi vabade päevade protsendi vähimruutude (LS) keskmise suurenemise rühmadevaheline erinevus oli statistiliselt oluline (-2,8%, 95% CI -4,7; -0,9), kuid jäi eelnevalt kindlaksmääratud kliinilise samaväärsuse piiridesse. Nii montelukasti kui flutikasooni toimel paranesid ka astmakontrolli teisesed muutujad, mida hinnati 12- kuulise raviperioodi jooksul:

1. -FEV1 suurenes 1,83 liitrist 2,09 liitrini montelukasti rühmas ja 1,85 liitrist 2,14 liitrini flutikasooni rühmas. FEV1 vähimruutude (LS) keskmise suurenemise rühmadevaheline erinevus oli -0,02 l, 95% CI -0,06; 0,02. % eeldatava FEV1 keskmine suurenemine algväärtusest oli 0,6% montelukasti ravirühmas ja 2,7% flutikasooni ravirühmas. % eeldatava FEV1 algväärtusest muutuse LS keskmiste erinevus oli oluline: -2,2%, 95% CI -3,6; -0,7.

Farmakokineetilised omadused

1. Füüsilisest koormusest tingitud bronhokonstriktsiooni olulist vähenemist demonstreeriti 12-nädalases uuringus täiskasvanutel (FEV1 maksimaalne langus 22,33% montelukasti vs 32,40% platseebo puhul; aeg taastumiseni 5% piiridesse FEV1 algväärtusest 44,22 min vs 60,64 min). See toime püsis kogu 12- nädalase uuringuperioodi vältel. Füüsilisest koormusest tingitud bronhokonstriktsiooni vähenemist demonstreeriti ka lühiajalises uuringus 6...14-aastastel lastel (FEV1 maksimaalne langus 18,27% vs 26,11%; aeg taastumiseni 5% piiridesse FEV1 algväärtusest 17,76 min vs 27,98 min). Mõlemas uuringus demonstreeriti toimet üks kord ööpäevas annustamisintervalli lõpus.
2. Aspiriini suhtes tundlikel astmahaigetel, kes said samaaegselt inhaleeritavaid ja/või suukaudseid kortikosteroide, viis ravi montelukastiga astmakontrolli olulise paranemiseni platseeboga võrreldes (FEV1 8,55% vs -1,74% muutus algväärtusest ja kogu beetaagonisti kasutamise vähenemine -27,78% vs 2,09% muutus algväärtusest).

• Beetaagonisti kasutamise päevade protsent vähenes 38,0lt 15,4ni montelukasti rühmas ja 38,5 lt 12,8ni flutikasooni rühmas. Beetaagonisti kasutamise päevade protsendi LS keskmiste rühmadevaheline erinevus oli oluline: 2,7, 95% CI 0,9; 4,5.
• Astmahooga patsientide protsent (astmahoogu defineeritakse kui astma süvenemise perioodi, mis vajas suukaudset hormoonravi, plaanivälist külastust arsti juurde, erakorralise meditsiini osakonda või hospitaliseerimist) oli 32,2 montelukasti rühmas ja 25,6 flutikasooni rühmas; riskisuhe (95% CI) oli oluline: 1,38 (1,04; 1,84).
• Uuringuperioodi jooksul süsteemset (peamiselt suukaudset) kortikosteroidravi kasutanud patsientide protsent oli 17,8% montelukasti rühmas ja 10,5% flutikasooni rühmas. LS keskmiste rühmadevaheline erinevus oli oluline: 7,3%, 95% CI 2,9; 11,7.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub montelukast kiiresti. Täiskasvanutel saabub tühja kõhuga manustatud 10 mg õhukese polümeerikattega tableti keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) kolme tunniga (TMAX) pärast manustamist. Keskmine biosaadavus suukaudsel manustamisel on 64%. Suukaudsel manustamisel ei mõjuta standardne toit keskmist biosaadavust ega -i.MAXC Ohutust ja efektiivsust demonstreeriti kliinilistest uuringutes, kus 10 mg õhukese polümeerikattega tablette manustati sõltumata söömise ajast.

Täiskasvanutel saavutatakse tühja kõhuga manustatud 5 mg närimistablettidega CMAX kahe tunni jooksul pärast manustamist. Keskmine biosaadavus suukaudsel manustamisel on 73% ning see langeb 63%-ni tavalise toiduga võttes.

Pärast 4 mg närimistableti manustamist 2…5-aastastele tühja kõhuga lastele saavutatakse CMAX kahe tunni jooksul pärast manustamist. Keskmine CMAX on 66% kõrgem, samas kui keskmine CMIN on madalam kui täiskasvanutel, kes said 10 mg tableti.

Jaotumine

Montelukast seondub enam kui 99% ulatuses plasmavalkudega. Montelukasti püsikontsentratsiooni jaotusruumala on keskmiselt 8…11 liitrit. Radioaktiivse märgisega montelukasti katsed rottidel näitavad minimaalset hematoentsefaalbarjääri läbivust. Lisaks oli radioaktiivse märgisega materjali kontsentratsioon 24 tundi pärast manustamist kõikides teistes kudedes minimaalne.

Biotransformatsioon

Montelukast metaboliseerub ulatuslikult. Raviannustega uuringutes ei ole montelukasti metaboliitide plasmakontsentratsioonid püsikontsentratsiooni tingimustes määratavad ei täiskasvanutel ega lastel.

Tsütokroom P450 2C8 on peamine ensüüm montelukasti metabolismis. Lisaks CYP 3A4 ja 2C9 võivad panustada vähemal määral, kuigi itrakonasool, CYP 3A4 inhibiitor, ei muutnud montelukasti farmakokineetilisi parameetreid tervetel uuritavatel, kes said 10 mg montelukasti ööpäevas. Põhinedes inimese maksa mikrosoomidega in vitro teostatud uuringute tulemustele ei inhibeeri montelukasti raviaegsed plasmakontsentratsioonid tsütokroome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 või 2D6. Metaboliitide panus montelukasti ravitoimesse on minimaalne.

Eritumine

Montelukasti plasmakliirens tervetel täiskasvanutel on keskmiselt 45 ml/min. Radioaktiivse märgisega montelukasti suukaudse manustamise järgselt leiti 86% radioaktiivsusest 5 päeva väljaheidete kogumis ning < 0,2% leiti uriinist. Seostades selle montelukasti hinnangulise suukaudse biosaadavusega, näitab see, et montelukast ja selle metaboliidid erituvad peaaegu ainult sapiga.

Erinevused patsientidel

Annuse kohandamine eakatel või kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vajalik. Neerukahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna montelukast ja selle metaboliidid erituvad sapiga, ei peeta annuse kohandamist neerukahjustusega patsientidel vajalikuks. Puuduvad andmed montelukasti farmakokineetika kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh skoor > 9).

Montelukasti suurte annuste puhul (20…60-kordne soovitatav annus täiskasvanutel) märgati teofülliini plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seda toimet ei täheldatud soovitatud annuse 10 mg üks kord ööpäevas puhul.

Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsetes täheldati ALAT, glükoosi, fosfori ja triglütseriidide sisalduse väheseid biokeemilisi muutusi seerumis, mis olid mööduva iseloomuga. Loomadel esinenud mürgistusnähtudeks oli suurenenud süljeeritus, seedetrakti sümptomid, vedel väljaheide ja ioonide tasakaalu häired. Need tekkisid annuste kasutamisel, mis andsid > 17 korda suurema süsteemse ekspositsiooni kui kliinilised annused. Ahvidel ilmnesid soovimatud toimed annuste puhul alates

150 mg/kg ööpäevas (> 232 korda suurem kui süsteemne ekspositsioon kliinilise annuse kasutamisel). Loomkatsetes ei mõjutanud montelukast fertiilsust ega reproduktsioonivõimet süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis ületasid kliinilist süsteemset ekspositsiooni rohkem kui 24 korda. Täheldati väikest langust poegade kehakaalus viljakuse uuringus emaste rottidega 200 mg/kg ööpäevas (> 69 korda suurem kliinilisest süsteemsest ekspositsioonist). Küülikutega läbi viidud uuringutes täheldati mittetäieliku luustumise esinemissageduse suurenemist, võrreldes samaaegsete kontroll-loomadega süsteemse ekspositsiooni korral, mis oli > 24 korda suurem kliinilisest süsteemsest ekspositsioonist kliinilise annuse korral. Kõrvalekaldeid ei täheldatud rottidel. On tõestatud, et montelukast läbib platsentaarbarjääri ning eritub emasloomade piima.

1. Ei esinenud surmajuhtumeid pärast ühekordset suukaudset montelukastnaatriumi manustamist annustes kuni 5000 mg/kg hiirtele ja rottidele (15000 mg/m2 ja 30000 mg/m2 hiirtel ja rottidel vastavalt), mis oli maksimaalne testitud annus. See annus on 25000 korda suurem ööpäevasest soovitatavast annusest täiskasvanutele (baseerub täiskasvanud patsiendi kehakaalul 50 kg).

Hiirtel ei olnud montelukast fototoksiline UVA, UVB või nähtava valguse spektri suhtes annuste kuni 500 mg/kg ööpäevas puhul (ligikaudu > 200-kordne annus süsteemse ekspositsiooni põhjal).

Montelukast ei olnud mutageenne in vitro ja in vivo testides ega tumorigeenne näriliste liikidel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Mikrokristalliline tselluloos

Kroskarmelloosnaatrium

Kirsi lõhna- ja maitseaine

Punane raudoksiid (E172)

Aspartaam (E951)

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendatud OPA-alumiinium-PVC/alumiinium blistrisse.

Pakendi suurused: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 ja 200 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.06.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.02.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2017