Mycamine

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mycamine 50 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 mg mikafungiini (mikafungiinnaatriumina).

Pärast lahustamist sisaldab üks milliliiter 10 mg mikafungiini (mikafungiinnaatriumina).

Abiained:

Üks 50 mg viaal sisaldab 200 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kompaktne pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mycamine on näidustatud:

Täiskasvanud, ≥ 16aastased noorukid ja eakad:

- Invasiivse kandidoosi ravi.

- Söögitoru kandidoosi ravi patsientidel, kellel on sobilik kasutada veenisisest ravi.

- Candida infektsiooni profülaktika patsientidel, kellele tehakse allogeenne vereloome

tüvirakkude siirdamine, või patsientidel, kellel on oodata neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv

< 500 rakku/μl) esinemist 10 või enama päeva vältel.

Lapsed (sealhulgas vastsündinud) ja < 16aastased noorukid

- Invasiivse kandidoosi ravi.

- Candida infektsiooni profülaktika patsientidel, kellele tehakse allogeenne vereloome

tüvirakkude siirdamine, või patsientidel, kellel on oodata neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv

< 500 rakku/μl) esinemist 10 või enama päeva vältel.

Mycamine’i kasutamise otsuse juures tuleks arvesse võtta maksakasvajate tekkimise võimalikku riski

(vt lõik 4.4). Seepärast tuleks Mycamine’i kasutada ainult siis, kui teised seentevastased preparaadid ei

sobi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Arvesse peab võtma ametlikke / riiklikke suuniseid seentevastaste ainete õige kasutamise kohta.

Mycamine-ravi peab alustama seeninfektsioonide ravikogemusega arst.

Proovid seenekülvi ja teiste asjakohaste laboratoorsete uuringute jaoks (sh patohistoloogia) tuleb võtta

enne ravi, et isoleerida ja kindlaks teha haigustekitaja(d). Ravi võib alustada enne külvi ja teiste

laboratoorsete uuringute tulemuste selgumist. Kuid nende tulemuste selgumise järgselt tuleb ravi

vastavalt korrigeerida.

Mycamine’i annustamise skeem sõltub patsiendi kehakaalust vastavalt alltoodud tabelites esitatud

andmetele:

Kasutamine täiskasvanutel, ≥ 16 aastastel noorukitel ja eakatel

Näidustus

Kehakaal > 40 kg Kehakaal ≤ 40 kg

Invasiivse kandidoosi ravi 100 mg ööpäevas* 2 mg/kg ööpäevas*

Söögitoru kandidoosi ravi 150 mg ööpäevas 3 mg/kg ööpäevas

Candida infektsiooni profülaktika 50 mg ööpäevas 1 mg/kg ööpäevas

* Kui patsiendi ravivastus ei ole piisav, nt külv püsib positiivne või kliiniline seisund ei parane, võib annust

suurendada kuni 200 mg-ni ööpäevas > 40 kg kehakaaluga patsientidel või kuni 4 mg/kg kohta ööpäevas ≤ 40 kg

kehakaaluga patsientidel.

Ravi kestus

Invasiivne kandidoos: Candida infektsiooni ravi peab kestma vähemalt 14 päeva. Seenevastane ravi

peab jätkuma vähemalt nädal aega pärast kahte järjestikust negatiivset külvi ja pärast kliiniliste

infektsiooninähtude taandumist.

Söögitoru kandidoos: Söögitoru kandidoosi raviks peab Mycamine’i manustama vähemalt nädal aega

pärast kliiniliste haigusnähtude taandumist.

Candida infektsiooni profülaktika: Candida infektsiooni profülaktikaks peab Mycamine’i manustama

vähemalt nädal aega pärast neutrofiilide arvu normaliseerumist.

Kasutamine lastel (sealhulgas vastsündinutel) ja < 16 aastastel noorukitel

Näidustus

Kehakaal > 40 kg Kehakaal ≤ 40 kg

Invasiivse kandidoosi ravi 100 mg ööpäevas* 2 mg/kg ööpäevas*

Candida infektsiooni profülaktika 50 mg ööpäevas 1 mg/kg ööpäevas

*Kui patsiendi ravivastus ei ole piisav, nt külv püsib positiivne või kliiniline seisund ei parane, võib annust

suurendada kuni 200 mg-ni ööpäevas > 40 kg kehakaaluga patsientidel või kuni 4 mg/kg kohta ööpäevas ≤ 40 kg

kehakaaluga patsientidel.

Ravi kestus

Invasiivne kandidoos: Candida infektsiooni ravi peab kestma vähemalt 14 päeva. Seenevastane ravi

peab jätkuma vähemalt nädal aega pärast kahte järjestikust negatiivset külvi ja pärast kliiniliste

infektsiooninähtude taandumist.

Candida infektsiooni profülaktika: Candida infektsiooni profülaktikaks peab Mycamine’i manustama

vähemalt nädal aega pärast neutrofiilide arvu normaliseerumist. Mycamine’i kasutamise kogemus alla

2-aastastel lastel on piiratud.

Sugu/rass

Annuse kohandamine vastavalt soole või rassile ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2). Praegu

puuduvad piisavad andmed Mycamine’i kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel,

mistõttu nendele patsientidele seda ei soovitata (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Kasutamine neerukahjustusega patsientidel

Annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Pärast lahustamist ja lahjendamist peab lahust manustama veenisisese infusioonina ligikaudu 1 tunni

jooksul. Kiirema infusiooni korral esinevad histamiini vahendatud reaktsioonid sagedamini.

Lahustamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed maksale:

Pärast 3 kuu pikkust või pikemat ravi uuriti rottidel muundunud hepatotsüütidega kollete ja

hepatotsellulaarsete kasvajate teket. Kasvajate tekke eeldatav lävi rottidel on ligikaudne

kliinilise ekspositsiooni tasemega. Selle leiu tähtsust ravimi kasutamisel patsientidel ei ole

võimalik välistada. Maksafunktsiooni peab hoolikalt jälgima mikafungiini ravi ajal. Adaptiivse

regeneratsiooni või sellele potentsiaalselt järgneva maksakasvaja moodustumise riski

vähendamiseks on soovitatav ravimi varane katkestamine olulise ja püsiva ALAT/ASAT

aktiivsuse tõusu esinemisel. Ravi mikafungiiniga võib läbi viia ainult hoolika riski/kasu analüüsi

alusel, eriti patsientidel, kellel on raske maksafunktsiooni häire või mõni krooniline

maksahaigus, mis on teadaolevalt preneoplastiline seisund, näiteks kaugelearenenud

maksafibroos, tsirroos, viirushepatiit, vastsündinute maksahaigus või kaasasündinud

ensüümidefektid, või kes saavad samaaegset ravi hepatotoksiliste ja/või genotoksiliste

omadustega ravimitega.

Ravi mikafungiiniga seostatakse maksafunktsiooni olulise kahjustuse tekkega (ALAT, ASAT

aktiivsuse või üldbilirubiini sisalduse suurenemine >3 korda üle normi ülemise piiri) nii tervetel

vabatahtlikel kui ka patsientidel. Mõnedel patsientidel on kirjeldatud raskemat maksa düsfunktsiooni,

hepatiiti või maksapuudulikkust, sealhulgas surmaga lõppevaid juhtumeid. < 1-aastased lapsed on

maksakahjustuse tekke suhtes vastuvõtlikumad (vt lõik 4.8).

Mikafungiini manustamise ajal võivad tekkida anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid, sh šokk.

Nende reaktsioonide tekkimisel tuleb mikafungiini infusioon katkestada ning alustada sobivat ravi.

Mikafungiiniga ravitud patsientidel on harva kirjeldatud hemolüüsi juhtusid, sh ägedat

intravaskulaarset hemolüüsi või hemolüütilist aneemiat. Patsiente, kellel tekivad mikafungiinravi ajal

hemolüüsi kliinilised või laboratoorsed tunnused, tuleb hoolikalt jälgida selle seisundi süvenemise

suhtes ning hinnata riski/kasu suhet mikafungiinravi jätkamiseks.

Mikafungiin võib põhjustada neeruprobleeme, neerupuudlikkust ja kõrvalekaldeid neerufunktsiooni

testides. Patsiente peab neerufunktsiooni halvenemise suhtes hoolikalt jälgima.

Mikafungiini ja amfoteritsiin B desoksükolaadi samaaegne manustamine on lubatud üksnes juhul, kui

saadav kasu ületab selgelt ohud. Seejuures tuleb teraselt jälgida amfoteritsiin B desoksükolaadi

toksilisi toimeid (vt lõik 4.5).

Patsiente, kes saavad siroliimust, nifedipiini või itrakonasooli kombinatsioonis Mycamine’iga,

tuleb jälgida siroliimuse, nifedipiini või itrakonasooli toksilisuse suhtes ning vajadusel tuleb

siroliimuse, nifedipiini või itrakonasooli annust vähendada (vt lõik 4.5).

Mõnede kõrvaltoimete esinemissagedus oli lastel suurem kui täiskasvanutel (vt lõik 4.8).

See veenisiseseks kasutamiseks mõeldud ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev

pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei

tohiks seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mikafungiinil on madal potentsiaal koostoimete tekkeks CYP3A vahendusel metaboliseeruvate

ravimitega.

Tervetel inimestel viidi läbi ravimite koostoimeuuringud, et hinnata võimalikke koostoimeid

mikafungiini ning mükofenolaatmofetiili, tsüklosporiini, takroliimuse, prednisolooni, siroliimuse,

nifedipiini, flukonasooli, ritonaviiri, rifampitsiini, itrakonasooli, vorikonasooli ja amfoteritsiin B vahel.

Nende uuringute käigus ei täheldatud muutusi mikafungiini farmakokineetikas. Nende ravimite

samaaegsel manustamisel ei ole mikafungiini annuse kohandamine vajalik. Mikafungiini toimel

suurenes vähesel määral itrakonasooli, siroliimuse ja nifedipiini ekspositsioon (AUC) (vastavalt 22%,

21% ja 18%).

Mikafungiini ja amfoteritsiin B desoksükolaadi samaaegset manustamist seostati amfoteritsiin B

desoksükolaadi ekspositsiooni 30% tõusuga. Kuna see võib olla kliiniliselt oluline, peaks neid aineid

samaaegselt manustama üksnes juhul, kui saadav kasu ületab selgelt ohud. Seejuures tuleb teraselt

jälgida amfoteritsiin B desoksükolaadi toksilisi toimeid (vt lõik 4.4).

Patsiente, kes saavad siroliimust, nifedipiini või itrakonasooli kombinatsioonis Mycamine’iga, tuleb

jälgida siroliimuse, nifedipiini või itrakonasooli toksilisuse suhtes ning vajadusel tuleb siroliimuse,

nifedipiini või itrakonasooli annust vähendada (vt lõik 4.4).

4.6 Rasedus ja imetamine

Mikafungiini kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Loomkatsetes läbis mikafungiin

platsentaarbarjääri ja esines kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele

ei ole teada.

Mycamine’i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Ei ole teada, kas mikafungiin eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et mikafungiin

eritub rinnapiima. Otsuse tegemisel imetamise jätkamise/katkestamise või Mycamine’iga ravi

jätkamise/katkestamise kohta tuleb arvesse võtta imetamise kasulikkust lapsele ja Mycamine’iga ravi

kasulikkust emale.

Loomkatsetes täheldati toksilisi toimeid munanditele (vt lõik 5.3). Mikafungiin võib siiski mõjutada

meeste viljakust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Siiski võivad esineda kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Mikafungiini ohutusprofiil põhineb kliinilistes uuringutes mikafungiiniga ravitud 3028 patsiendilt

saadud andmetel: 2002 patsiendil oli Candida infektsioon (sh kandideemia, invasiivne kandidoos ja

söögitoru kandidoos), 375 patsiendil oli invasiivne aspergilloos (peamiselt refraktaarsed infektsioonid)

ja 651 said ravimit süsteemsete seeninfektsioonide profülaktikaks.

Kliinilistes uuringutes mikafungiiniga ravitud patsiendid esindavad kriitiliselt haigete patsientide

populatsiooni, kes vajavad samaaegselt mitmeid ravimeid, sh kasvajavastast kemoteraapiat,

tugevatoimelisi süsteemseid immunosupressante ja laia toimespektriga antibiootikume. Neil

patsientidel oli palju erinevaid komplitseeritud põhihaigusi, nagu pahaloomulised hematoloogilised

kasvajad ja HIV-infektsioon, või oli tegemist siirdamise läbiteinud ja/või intensiivravi saavate

patsientidega. Mikafungiini profülaktiliselt saanud patsiendid olid need, kellele tehti vereloome

tüvirakkude siirdamine ja kellel oli suur risk seeninfektsioonide tekkeks.

Üldiselt esines 32,2% patsientidest kõrvaltoimeid. Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks olid

iiveldus (2,8%), vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine (2,7%), flebiit (2,5%%, peamiselt

perifeerse veeniteega HIV patsientidel), oksendamine (2,5%) ja aspartaataminotransferaasi aktiivsuse

suurenemine (2,3%). Ohutusandmete analüüsimisel soo või rassi järgi kliiniliselt olulisi erinevusi ei

täheldatud.

Alljärgnevas tabelis on kõrvaltoimed loetletud organsüsteemide klassi ja MedDRA eelistatud termini

järgi. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Võimalikud allergiataolised sümptomid

Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud selliseid sümptomeid nagu lööve ja külmavärinad. Enamik neist

sümptomitest olid kerge kuni mõõduka raskusega ning ei piiranud ravi. Tõsiseid reaktsioone (nt

anafülaktoidne reaktsioon 0,2%, 6/3028) on mikafungiinravi ajal kirjeldatud aeg-ajalt ning ainult

tõsise põhihaigusega (nt kaugelearenenud AIDS, pahaloomulised kasvajad) patsientidel, kes vajavad

samaaegselt mitmeid ravimeid.

Maksa kõrvaltoimed

Mikafungiiniga ravitud patsientidel oli kliinilistes uuringutes maksa kõrvaltoimete üldine

esinemissagedus 8,6% (260/3028). Enamik maksa kõrvaltoimetest olid kerged ja mõõduka raskusega.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid alkaalse fosfataasi (2,7%), ASAT (2,3%) ja ALAT (2,0%)

aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine (1,6%) ning kõrvalekalded

maksafunktsiooni testides (1,5%). Mõnel patsiendil (1,1%, 0,4% rasked juhud) katkestati ravi maksa

kõrvaltoime tõttu. Aeg-ajalt esines tõsiseid maksafunktsiooni häireid (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Ükski süstekoha kõrvaltoimetest ei olnud ravi limiteeriv.

Lapsed

Mõnede kõrvaltoimete (loetletud alltoodud tabelis) esinemissagedus oli lastel suurem kui

täiskasvanutel. Lisaks esines < 1-aastastel lastel ALAT, ASAT ja AP aktiivsuse tõusu ligikaudu kaks

korda sagedamini kui vanematel lastel (vt lõik 4.4). Kõige tõenäolisem erinevuste põhjus oli kaasuvate

seisundite erinevus võrreldes kliinilistes uuringutes jälgitud täiskasvanute või vanemate lastega.

Uuringusse sisenemisel oli neutropeeniaga laste osakaal mitu korda kõrgem kui täiskasvanutel (lastel

ja täiskasvanutel vastavalt 40,2% ja 7,3%), samuti oli laste hulgas rohkem allogeense hematopoeetilise

tüviraku siirdamise läbinud patsiente (vastavalt 29,4% ja 13,4%) ja pahaloomuliste hematoloogiliste

kasvajatega patsiente (vastavalt 29,1% ja 8,7%).

Vere ja lümfisüsteemi häired

sage trombotsütopeenia

Südame häired

sage tahhükardia

Vaskulaarsed häired

sage hüpertensioon, hüpotensioon

Maksa ja sapiteede häired

sage hüperbilirubineemia, hepatomegaalia

Neerude ja kuseteede häired

sage äge neerupuudulikkus, vere uureasisalduse suurenemine

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on täiskasvanud patsientidele korduvate ööpäevaste annustena manustatud kuni

8 mg/kg kohta (maksimaalne koguannus 896 mg) ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta.

Ühel juhul manustati vastsündinud patsiendile vale annust 7,8 mg/kg ööpäevas 7 päeva jooksul. Selle

suure annusega seotud kõrvaltoimeid ei täheldatud.

Mikafungiini üleannustamise kogemus puudub. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldisi

toetavaid abinõusid ja sümptomaatilist ravi. Mikafungiin seondub ulatuslikult valkudega ning ei ole

dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised seentevastased ained, mis on mõeldud süsteemseks kasutamiseks,

ATC-kood: J0AX05

Toimemehhanism

Mikafungiin inhibeerib mittekonkureerivalt seeneraku seina tähtsa komponendi 1,3-β-D-glükaani

sünteesi. 1,3-β-D-glükaani ei leidu imetajarakkudes.

Mikafungiinil on fungitsiidne toime enamike Candida liikide vastu ning ta inhibeerib märkimisväärselt

Aspergillus liikide seeneniitide aktiivset kasvu.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

Aditiivne või sünergistlik farmakodünaamiline koostoime leiti mikafungiini ja amfoteritsiin B vahel

kopsu aspergilloosi hiiremudelis (immunosupressioon hüdrokortisooniga, intranasaalne infektsioon

Aspergillus fumigatus’ega).

Resistentsusmehhanism(id)

Nagu kõigi antimikroobsete ainete korral on teatatud vähenenud tundlikkuse ja resistentsuse juhtudest;

välistada ei saa ka ristresistentsust teiste ehhinokandiinidega. Langenud tundlikkust

ehhinokandiinidele on seostatud mutatsioonidega glükaansüntaasi suurt alaühikut kodeerivas Fks1

geenis.

Läviväärtused

Tundlikkustestid viidi läbi kasutades modifitseeritud Kliiniliste ja Laboratoorsete Standardite

Instituudi meetodeid M27-A2 (Candida liigid) ja M38-A (Aspergillus liigid). Siiani ei ole

1,3-β-D-glükaani sünteesi inhibiitorite suhtes tundlikkuse testimise standardiseeritud meetodeid välja

töötatud ning tundlikkustestide tulemused ei pruugi tingimata olla korrelatsioonis kliinilise

ravitulemusega.

Kuigi ehhinokandiinide minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) läviväärtuseid ei ole välja

töötatud, hõlmab MIC ≤ 2 mg/l > 99% kõigist Candida spp kliinilistest isolaatidest ilma liikide rühmi

eraldamata ning tähistab kontsentratsiooni, mida on võimalik annustamisintervalli jooksul kergesti

säilitada. Sellesse MIC vahemikusse jäävate Candida spp tüvede tekitatud infektsioonid tõenäoliselt

reageerivad ravile.

Resistentsuse levimus võib erinevates geograafilistes piirkondades ja ajas teatud liikide suhtes

varieeruda, mistõttu on ravimisel vajalik kohalik info resistentsuse kohta, eriti raskete infektsioonide

puhul. Järgnev info on ainult viide, mis näitab mikroorganismi mikafungiinitundlikkuse esinemise

tõenäosust. Võimalusel on sulgudes toodud individuaalsete mikroorganismide omandatud

resistentsuse vahemik Euroopas.

Tavaliselt tundlikud liigid [MICi väärtuste vahemik Euroopas, mg/l]

Candida albicans [0,007-0,25]

Candida glabrata [0,007-0,12]

Candida tropicalis [0,007-0,12]

Candida krusei [0,015-0,12]

Candida kefyr [0,03-0,06]

Candida parapsilosis [0,12-2]

Candida guilliermondii [0,5]

Candida lusitaniae [0,12-0,25]

Candida spp. [0,015-0,5]

(sh C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa,C. stellatoidea ja C. zeylanoides)

Aspergillus fumigatus

Aspergillus flavus

Aspergillus niger

Aspergillus terreus

Aspergillus nidulans

Aspergillus versicolor

Dimorfsete seente mütseelid (nt Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cocciodioides

immitis)

Liigid, mille korral võib probleemiks olla omandatud resistentsus

Puuduvad

Loomuomaselt resistentsed organismid

Cryptococcus spp.

Pseudoallescheria spp.

Scedosporium spp.

Fusarium spp.

Trichosporon spp.

Zygomycetes spp.

Teave kliinilistest uuringutest

Kandideemia ja invasiivne kandidoos: Mikafungiin (100 mg ööpäevas või 2 mg/ kg kohta ööpäevas)

oli sama tõhus ja paremini talutav kui liposomaalne amfoteritsiin B (3 mg/kg), mis oli kandideemia ja

invasiivse kandidoosi esmavalikuravim randomiseeritud, topeltpimedas, rahvusvahelises samaväärsuse

uuringus. Mikafungiini ja liposomaalse amfoteritsiin B keskmine manustamisaeg oli 15 päeva

(vahemikus 4 kuni 42 päeva täiskasvanutel ja 12 kuni 42 päeva lastel).

Samaväärsus tõestati täiskasvanud patsientidel ning sarnaseid tulemusi täheldati laste

alapopulatsioonides (sealhulgas vastsündinutel ja enneaegsetel lastel). Efektiivsuse andmed olid

sarnased sõltumata haigustekitaja Candida liigist, esmasest infektsioonikohast ning neutropeenilisest

seisundist (vt tabel). Mikafungiini ravi ajal täheldati väiksemat keskmise glomerulaarfiltratsiooni

kiiruse langust (p < 0,001) ning väiksemat infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust

(p=0,001) kui liposomaalse amfoteritsiin B puhul.

Täiskasvanud ja lapsed koos, ravi üldine edukus Candida spp korral

Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)

Mitte-albicans liigid ¶: kõik 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)

C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)

C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)

C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)

C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)

† Mikafungiini määr miinus liposomaalse amfoteritsiin B määr ning üldise efektiivsuse sageduse

erinevuse kahepoolne 95% usaldusintervall suure valimi normaalse lähendamise põhjal.

‡ Kohandatud neutropeenilise staatuse järgi; esmane tulemusnäitaja.

§ Laste arv ei olnud piisav samaväärsuse hindamiseks.

¶ Kliinilist tõhusust täheldati (< 5 patsiendil) ka järgmiste Candida liikide korral: C. guilliermondii, C.

famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua ja C. dubliniensis.

Söögitoru kandidoos: Radomiseeritud topeltpimedas uuringus, milles uuriti mikafungiini vs

flukonasooli söögitoru kandidoosi esmavalikuravina, manustati 518 patsiendile vähemalt üks

uuringuravimi annus. Ravi keskmine kestusaeg oli 14 päeva ning ööpäevase annuse keskmine

mikafungiini korral (n=260) oli 150 mg ja flukonasooli korral (n=258) 200 mg. Ravi lõpus täheldati

endoskoopilise leiu 0 astet (endoskoopilist paranemist) 87,7% (228/260) mikafungiini ja 88,0%

(227/258) flukonasooli rühma patsientidest (erinevuse 95% usalduspiirid: [-5,9%, 5,3%]). 95%

usalduspiiride alumine piir oli kõrgem kui eelnevalt määratletud samaväärsuse piirväärtus -10%,

tõestades, et ravimid olid samaväärsed. Kõrvaltoimete olemus ja esinemissagedus oli ravirühmades

sarnane.

Profülaktika: Süsteemse seeninfektsiooni tekke suhtes kõrge riskiga patsientidel (vereloome

tüvirakkude siirdamise läbi teinud patsientidel randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises

uuringus) oli mikafungiin seeninfekstioonide ennetamises flukonasoolist tõhusam. Ravi efektiivsust

defineeriti kui tõestatud, tõenäolise või kahtlustatava süsteemse seeninfektsiooni puudumist ning

tõestatud või tõenäolise süsteemse seeninfektsiooni puudumist kuni uuringu lõpuni. Enamikel

patsientidel (97%, N=882) esines ravieelselt neutropeenia (< 200 neutrofiili/μl). Neutropeenia püsis

keskmiselt 13 päeva. Mikafungiini fikseeritud ööpäevane annus oli 50 mg (1,0 mg/kg) ja flukonasooli

fikseeritud ööpäevane annus oli 400 mg (8 mg/kg). Ravi keskmine kestus oli täiskasvanute

populatsioonis (N=798) 19 päeva mikafungiiniga ja 18 päeva flukonasooliga ja lastel (N=84) mõlemas

ravirühmas 23 päeva.

Ravi efektiivsuse määr oli mikafungiini puhul statistiliselt oluliselt suurem võrreldes flukonasooliga

(1.6% versus 2.4% läbimurdeinfektsioonid). Aspergillus´e läbimurdeinfektsioone täheldati 1-l

patsiendil 7-st ning tõestatud ja tõenäolisi Candida läbimurdeinfektsioone mikafungiini rühmas ja

flukonasooli rühmas vastavalt 4-l ja 2-l patsiendil. Teiste ravide foonil tekkinud infektsioonide

põhjuseks olid Fusarium (vastavalt 1 ja 2 patsienti) ja Zygomycetes (vastavalt 1 ja 0 patsienti).

Kõrvaltoimete olemus ja esinemissagedus olid ravirühmades sarnased.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Mikafungiin on intravenoosselt manustatav ravim.

Farmakokineetika on lineaarne ööpäevase annusevahemiku 12,5 - 200 mg ja 3 - 8 mg/kg piirides.

Puuduvad tõendid ravimi süsteemsest kuhjumisest korduval manustamisel ning püsikontsentratsioon

saabub üldjuhul 4 - 5 päeva jooksul.

Jaotumine

Veenisisese manustamise järgselt leiab aset mikafungiini kontsentratsiooni kahefaasiline langus.

Ravim jaotub kiiresti kudedesse.

Süsteemses vereringes seondub mikafungiin ulatuslikult plasmavalkudega (> 99%), peamiselt

albumiiniga. Albumiiniga seondumine ei sõltu mikafungiini kontsentratsioonist (10 - 100 μg/ml).

Jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni faasis (Vss) oli ligikaudu 18 – 19 liitrit.

Metabolism

Mikafungiin on muutumatul kujul põhiline tsirkuleeriv ühend süsteemses vereringes. Mikafungiin

metaboliseerub mitmeteks ühenditeks; süsteemses vereringes on nendest leitud M-1 (katehhoolvorm),

M-2 (M-1 metoksüvorm) ja M-5 (külgahela hüdroksüülimine). Nende metaboliitide ekspositsioon on

madal ja metaboliidid ei osale mikafungiini üldises toimes.

Isegi kui mikafungiin on CYP3A substraat in vitro, ei ole CYP3A vahendusel toimuv hüdroksüülimine

põhiline metabolismi rada in vivo.

Eliminatsioon ja eritumine

Keskmine terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 10 - 17 tundi ja see püsib muutumatuna annuste

kuni 8 mg/kg manustamisel ning pärast ühekordset ja korduvat manustamist. Tervetel isikutel ja

täiskasvanud patsientidel oli kogukliirens 0,15 - 0,3 ml/min/kg ning see ei sõltu annusest pärast

ühekordset ja korduvat manustamist.

Pärast 14C-mikafungiini ühekordse intravenoosse annuse (25 mg) manustamist tervetele vabatahtlikele

avastati 11,6% radioaktiivsusest uriinis ja 71,0% roojas 28 päeva jooksul. Need andmed näitavad, et

mikafungiini eliminatsioon on peamiselt mitterenaalne. Plasmas leidus metaboliite M-1 ja M-2 väga

vähe ning metaboliit M-5 (suurema sisaldusega metaboliit) moodustas kokku 6,5% toimeaine suhtes.

Patsientide erirühmad

Lapsed: Lastel olid AUC väärtused proportsionaalsed annusega vahemikus 0,5 - 4 mg/kg. Vanusel oli

mõju kliirensile, keskmised kliirensi väärtused väiksematel lastel (2 - 11-aastased) olid ligikaudu

1,3 korda suuremad kui vanematel lastel (12 - 17-aastased). Suurematel lastel olid keskmised kliirensi

väärtused sarnased täiskasvanud patsientidega. Enneaegsetel imikutel (raseduse kestus ligikaudu

26 nädalat) oli keskmine kliirens ligikaudu 5 korda suurem kui täiskasvanutel.

Eakad patsiendid: 50 mg manustamisel ühekordse 1-tunnise infusioonina oli mikafungiini

farmakokineetika eakatel (vanuses 66 - 78 aastat) sarnane noorte (20 - 24-aastaste) inimestega. Annuse

kohandamine eakatel ei ole vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid: Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh skoor 7 - 9) patsientidel

(n=8) tehtud uuringus ei erinenud mikafungiini farmakokineetika oluliselt ravimi farmakokineetikast

tervetel uuritavatel (n=8). Seega ei ole annuse kohandamine kerge kuni mõõduka maksakahjustusega

patsientidel vajalik. Raske maksapuudulikkusega patsientidega läbi viidud uuringus (Child-Pugh skoor

10–12) (n=8) täheldati madalamaid mikafungiini plasma kontsentratsioone ja kõrgemaid hüdroksiidi

metaboliidi plasma kontsentratsioone (M-5) võrreldes tervete uurimisalustega (n=8). Need andmed on

ebapiisavad, et toetada manustamissoovitusi raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustusega patsiendid: Raske neerukahjustus (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 30 ml/min) ei

mõjutanud oluliselt mikafungiini farmakokineetikat. Annuse kohandamine neerukahjustusega

patsientidel ei ole vajalik.

Sugu/rass: Sugu ja rass (valge, must rass, asiaadid) ei mõjutanud oluliselt mikafungiini

farmakokineetilisi omadusi. Mikafungiini annuse kohandamine vastavalt soole või rassile ei ole

vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Muundunud hepatotsüütidega kollete ja hepatotsellulaarsete kasvajate teke rottidel sõltus nii

mikafungiin-ravi annusest kui ka kestusest. 13-nädalase või pikema ravi järel registreeritud

muundunud hepatotsüütidega kolded püsisid pärast 13-nädalast jälgimisperioodi ja arenesid rottide

eluiga hõlmava ravivaba perioodi jooksul hepatotsellulaarseteks kasvajateks. Standardseid

kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud, kuid emastel rottidel hinnati 3- ja 6-kuulise ravi

lõpetamise järel vastavalt 20 ja 18 kuu pärast muundunud hepatotsüütide koldeid. Mõlemas uuringus

täheldati 18 ja 20 ravivaba kuu järel hepatotsellulaarsete kasvajate suuremat esinemissagedust / arvu

nii kõrgema annuse rühmas (32 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas) kui ka madalama annuse rühmas

(kuigi siin statistiliselt ebaolulisel määral). Kasvaja tekke eeldatav plasma läviväärtus rottidel (st annus,

mille korral muundunud maksarakkude koldeid ega maksakasvajaid ei täheldatud) oli samas

vahemikus kui kliinilise ekspositsiooni korral. Mikafungiini hepatokartsinogeense potentsiaali tähtsus

ravimi kasutamisel inimestel ei ole teada.

Mikafungiini toksikoloogilistes uuringutes põhjustas korduv veenisisene manustamine rottidel ja/või

koertel kõrvaltoimeid maksas, kuseteedes, punastes verelibledes ja isasloomade reproduktiivsetes

organites. Ekspositsioonitasemed, milles neid toimeid ei ilmnenud, olid samas vahemikus või

madalamad kui kliinilised ekspositsioonitasemed. Seega võib oodata nende kõrvaltoimete ilmnemist

mikafungiini kliinilisel kasutamisel inimesel.

Standardsetes farmakoloogilise ohutuse uuringutes ilmnesid mikafungiini kardiovaskulaarsed ja

histamiini vabastavad toimed, mis näisid olevat ajast sõltuvad. Selgus, et infusiooniaja pikendamine,

mille tulemusena vähenes maksimaalne plasmakontsentratsioon, vähendas neid toimeid.

Korduvannuse toksilisuse uuringutes rottidel ilmnenud hepatotoksilisuse tunnused seisnesid

maksaensüümide aktiivsuse suurenemises ja hepatotsüütide degeneratiivsetes muutustes, millega

kaasnesid kompensatoorse regeneratsiooni nähud. Koertel seisnesid maksa toimed maksa kaalu

suurenemises ja tsentrilobulaarse hüpertroofia tekkes, kuid hepatotsüütide degeneratiivseid muutusi ei

täheldatud.

Rottidel täheldati 26-nädalaste korduva manustamise uuringute käigus neeruvaagna epiteeli

vakuolisatsiooni ning samuti põieepiteeli vakuolisatsiooni ja paksenemist (hüperplaasiat). Teises 26-

nädalases uuringus esines kusepõie üleminekurakkude hüperplaasiat palju väiksema

esinemissagedusega. Nende leidude osas esines 18-kuulise jälgimisperioodi jooksul taandumise

tunnuseid. Nendes rottidel tehtud uuringutes ületas mikafungiini kasutamise kestus (6 kuud) tavalist

mikafungiini kasutamise kestust patsientidel (vt lõik 5.1).

Mikafungiin põhjustas küüliku vere hemolüüsi in vitro. Rottidel täheldati hemolüütilise aneemia

tunnuseid pärast mikafungiini korduvat boolussüstet. Korduvannuse uuringutes koertel hemolüütilist

aneemiat ei täheldatud.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringutes täheldati poegade sünnikaalu langust. Üks abort

leidis aset küülikutel annuse 32 mg/kg/päevas kasutamisel. Isastel rottidel, keda raviti 9 nädala jooksul

veenisiseselt, tekkis munandimanuse juhade epiteelirakkude vakuolisatsioon, munandimanuste kaalu

suurenemine ja spermatosoidide arvu vähenemine (15% võrra), kuigi 13- ja 26-nädalastes uuringutes

neid muutuseid ei tekkinud. Täiskasvanud koertel täheldati seemnetorukeste atroofiat koos

seemnetorukeste epiteeli vakuolisatsiooniga ja sperma hulga vähenemist munandimanustes pärast

pikaajalist ravi (39 nädalat), kuid mitte pärast 13-nädalast ravi. Noortel koertel 39-nädalane ravi ei

põhjustanud annusest sõltuvaid kahjustusi munandites ega munandimanustes ravi lõpus, kuid pärast

13-nädalast ravivaba perioodi täheldati annusest sõltuvalt neid kahjustusi ravitud taastusgruppides.

Rottidel tehtud viljakuse ja varase embrüonaalse arengu uuringutes isas- ega emasloomade viljakuse

häireid ei täheldatud.

Mikafungiin ei olnud mutageenne ega klastogeenne, kui seda hinnati standardsetes in vitro ja in vivo

testides, sealhulgas in vitro uuringus plaanivälise DNA sünteesi kohta rottide hepatotsüütides.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Veevaba sidrunhape (pH kohandamiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega infundeerida koos teiste ravimitega, välja arvatud nendega,

mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 3 aastat.

Lahustatud kontsentraat viaalis:

Lahustatuna naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahuses või glükoosi 50 mg/ml (5%)

infusioonilahuses püsib lahus temperatuuril 25°C keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 48 tundi.

Lahjendatud infusioonilahus:

Lahjendatuna naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusega või glükoosi 50 mg/ml (5%)

infusioonilahusega püsib lahus temperatuuril 25°C keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 96 tundi.,

kui lahust säilitada valguse eest kaitstult.

Mycamine ei sisalda säilitusaineid. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb lahustatud ja

lahjendatud lahused ära kasutada kohe. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab kasutamisele eelnevate

säilitusaegade ja -tingimuste eest kasutaja ning see ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 -

8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine ja lahjendamine on aset leidnud kontrollitud ja valideeritud

aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml I tüüpi klaasist viaal, mis on suletud isobutüleen-isopreenist (tefloniga lamineeritud)

kummikorgi ja ärarebitava kattekorgiga. Viaal on pakitud UV-kiirguse eest kaitsvasse kilesse.

Pakendis 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Mycamine’i ei tohi segada ega infundeerida koos teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on

loetletud allpool. Kasutades aseptilist tehnikat toatemperatuuril, lahustatakse ja lahjendatakse

Mycamine alljärgnevalt:

1. Viaalilt tuleb eemaldada plastmassist kattekork ja desinfitseerida kummikork alkoholiga.

2. Igasse viaali tuleb aseptiliselt ja aeglaselt mööda seina süstida 5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml

(0,9%) infusioonilahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahust (võetud 100 ml

pudelist/kotist). Kuigi kontsentraat vahutab, tuleb püüda viia tekkiva vahu hulk miinimumini.

Lahustada tuleb piisava arvu Mycamine’i viaalide sisu, et saada vajalik annus mg-des (vt tabel

allpool).

3. Viaali tuleb ettevaatlikult pöörata. MITTE LOKSUTADA. Pulber lahustub täielikult.

Kontsentraat tuleb ära kasutada kohe. Viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Seetõttu tuleb kasutamata jäänud lahustatud kontsentraat kohe minema visata.

4. Igast viaalist tuleb kogu lahustatud kontsentraat välja tõmmata ja süstida tagasi pudelisse/kotti,

kust see algselt võeti. Lahjendatud infusioonilahus tuleb ära kasutada kohe. Lahus püsib

temperatuuril 25°C keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 96 tundi, kui lahust säilitada valguse eest

kaitstult ja kui see on lahjendatud vastavalt ülalkirjeldatud juhistele.

5. Infusioonipudelit/-kotti tuleb ettevaatlikult pöörata, et lahjendatud lahus seguneks, kuid seda EI

tohi loksutada, vältimaks vahu teket. Ärge kasutage lahust, mis on hägune või milles on sade.

6. Lahjendatud infusioonilahust sisaldav infusioonipudel/-kott tuleb panna suletavasse

läbipaistmatusse kotti, et kaitsta lahust valguse eest.

Infusioonilahuse valmistamine

Annus (mg) Kasutatav Mycamine’i viaalide arv (mg/viaalis) Ühe viaali kohta lisatav naatriumkloriidi (0,9%) või glükoosi (5%) kogus Lahustatud pulbri maht (kontsentratsioon) Tavaline infusioon (lisatud kuni 100 ml) Lõplik kontsentratsioon

50 1 x 50 5 ml ligikaudu 5 ml (10 mg/ml) 0,50 mg/ml

100 1 x 100 5 ml ligikaudu 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml

150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml ligikaudu 10 ml 1,5 mg/ml

200 2 x 100 5 ml ligikaudu 10 ml 2,0 mg/ml

Pärast lahustamist ja lahjendamist peab lahuse manustama veenisisese infusioonina ligikaudu 1 tunni

jooksul.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V.

Elisabethhof 19

2353 EW Leiderdorp

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/448/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

25/04/2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel