Miflexin - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1.
RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MIFLEXIN 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (bisulfaadina).
Abiained: iga tablett sisaldab laktoosmonohüdraati ja 2 mg hüdrogeenitud riitsinusõli.

INN. Clopidogrelum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3.
RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosad, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.


4.
KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude vältimiseks:

·
müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7
päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral.
·
ägeda koronaarsündroomiga patsientidel:
- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne
stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt) kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega
(ASH), sealhulgas patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde võrktoru
(koronaarstent) perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus.
- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral kombinatsioonis ASH-ga
farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

·
Täiskasvanud ja eakad.

Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena koos toiduga või ilma.

Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:
-
ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse
stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), alustatakse ravi klopidogreeliga ühekordse
löökannusega 300 mg, seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord päevas (koos
atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75...325 mg päevas). Kuna ASH suuremad annused
suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid ASH annuseid kui 100 mg. Ravi
optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal võiks soovitada kuni
12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik 5.1).
-
ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral peab klopidogreeli
manustama 75 mg üks kord päevas, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis
ASH-ga koos trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta vanustel patsientidel
peab alustama ravi klopidogreeliga ilma küllastusannuseta. Kombinatsioonravi peab
alustama nii ruttu kui võimalik pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädalat.
Klopidogreeli ja ASH kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise
korral ei ole antud näidustusel uuritud (vt lõik 5.1).

·
Pediaatrilised patsiendid
Lastel ja noorukitel puuduvad andmed klopidogreeli ohutuse ja efektiivsuse kohta.

·
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

·
Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on
kasutamise kogemus piiratud.

4.3 Vastunäidustused

·
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiainete suhtes.
·
Raske maksakahjustus.
·
Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki
muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,
hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sealhulgas
Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga hoolikalt
jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast
invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete
antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab
kohest ravi, k.a plasmaferees.

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi
esimese 7 päeva jooksul.

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2) .

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

MIFLEXIN sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või
glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

See ravim sisaldab hüdrogeenitud riitsinusõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid
Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib
suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4).

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid
Klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade,
operatsioonide või muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja keda
samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH)
ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsiooni, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda päevas ühe
päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Klopidogreeli
ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab verejooksu riski,
on võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja
klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini
annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei
avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele.
Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab
verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid
Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide
samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste
veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütliste ravimite ja hepariini
manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA)
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni
samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud
teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi
MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2
inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasnev ravi
Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike
farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist
farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,
nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust eriti
ei mõjutanud samaaegne fenobarbitaali, tsimetidiini ega östrogeenide manustamine.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini
farmakokineetikat. Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

Uuringud inimese maksa mikrosoomidega viitavad sellele, et klopidogreeli karboksüülhappe
metaboliit võib pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivust. See võib põhjustada tsütokroom P450 2C9
vahendusel metaboliseeruvate ravimite nagu fenütoiini, tolbutamiidi ja MSVPA-de
plasmakontsentratsiooni tõusu. CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi võib
klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid
veel teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga
väga paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,
kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,
antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid, hormoonasendusravi ja GPIIb/IIIa
antagonistid, mis ükski ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6
Rasedus ja imetamine

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajall puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.

Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,
poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).

Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi MIFLEXIN"iga ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.

4.7
Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime
ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed


Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa
arvatud enam kui 9000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE, CURE, CLARITY ja
COMMIT uuringutes täheldatud kliiniliselt olulisi reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt. Kokkuvõtvalt
oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325
mg/ööpäevas sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on
täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti
esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.

CURE uuringus suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis sõltus ASH
annusest (<100 mg: 2,6%; 100...200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) nagu ka platseebo + ASH grupis
(<100 mg: 2,0%; 100...200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Verejooksu risk (eluohtlikud, suured,
vähemtähtsad ja teised) vähenes uuringu käigus: 0...1 kuu (klopidogreel: 9,6%; platseebo: 6,6%),
1...3 kuud (klopidogreel: 4,5%; platseebo 2,3%), 3...6 kuud (klopidogreel: 3,8%; platseebo 1,6%),
6...9 kuud (klopidogreel: 3,2%, platseebo: 1,5%), 9...12 kuud (klopidogreel: 1,9%, platseebo: 1,0%).
Klopidogreel + ASH rühmas ei esinenud suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaarsunteerimist
patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne operatsiooni (4,4% klopidogreeli + ASH vs 5,3%
platseebo + ASH). Patsientidel kes jätkasid selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli
verejooksu esinemine 9,6% klopidogreel + ASH grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel+ASH grupis (17,4%),
võrreldes platseebo+ASH grupiga (12,9%). Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne (1,3% klopidogreel+ASH grupis versus 1,1% platseebo+ASH grupis). Sama täheldati
lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alagruppides.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine
esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis (0,6% klopidogreel+ASH grupis versus
0,5% platseebo+ASH grupis).

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas
tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100, <1/10); aeg-ajalt (>
1/1000, <1/100); harv (>1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000). Igas organsüsteemi klassis on
kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Väga harv
klass
Vere ja

Trombotsütopeenia, Neutropeenia,
Trombootiline
lümfisüsteemi
leukopeenia,
sh
trombotsütopeeniline
häired
eosinofiilia
raske
purpur (TTP) (vt
neutropeenia
lõik 4.4), aplastiline
aneemia,
pantsütopeenia,
agranulotsütoos,
raske
trombotsütopeenia,
granulotsütopeenia,
aneemia
Immuunsüsteemi



Seerumtõbi,
häired
anafülaktoidsed
reaktsioonid
Psühhiaatrilised



Hallutsinatsioonid,
häired
segasus
Närvisüsteemi

Koljusisene

Maitsetundlikkuse
häired
verejooks (mõnel
häired
juhul lõppes
surmaga),peavalu,
paresteesia,
pearinglus
Silma

Tõsised veritsused

kahjustused
silmast
(konjunktivaaln
e, silma,
reetina)
Kõrva ja


Vertiigo

labürindi
Vaskulaarsed
Hematoom


Tõsine hemorraagia,
häired
operatsioonihaava
veritsus, hematoom,
vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorsed,
Epistaksis


Respiratoorse trakti
rindkere ja
veritsus (hemoptüüs,
mediastiinumi
kopsuveritsus),
häired
bronhospasm,
interstitsiaalne
pneumoniit
Seedetrakti
Seedetrakti
Maohaavand ja
Retroperitoneaal Letaalse lõppega
häired
veritsus,
duodenaalhaavand, ne
seedetrakti ja
diarröa,
gastriit,
veritsus
retroperitoneaalne
kõhuvalu,
oksendamine,
veritsus, pankreatiit,
düspepsia
iiveldus,
koliit (sealhulgas
kõhukinnisus,
haavandiline või
meteorism
lümfotsütaarne
koliit), stomatiit
lymphocytic colitis),
stomatitis
Maksa ja



Äge maksakahjustus,
sapiteede häired
hepatit,
maksafunktsiooni
ebatavalised
näitajad
Naha ja
Verevalum
Lööve, sügelemine,
Bulloossed dermatiit
nahaaluskoe
naha veritsemine
(toksiline epidermise
kahjustused
(purpur)
nekrolüüs, Stevens
Johnson sündroom,
multiformne
erüteem),
angioödeem,
erütematoosne
lööve, urtikaaria,
ekseem, lame lihhen
erythematous, urticaria,
eczema, lichen planus
Lihas-skeleti,



Lihas-skeleti
sidekoe ja luu
veritsus
kahjustused
(hemartroos), artriit,
artralgia, müalgia
Neerude ja

Hematuuria

Glomerulonefriit,
kuseteede häired
kreatiniini tõus veres
Üldised häired ja
Süstekoha


Palavik
manustamiskoha
veritsus
reaktsioonid
Uuringud

Veritsusaja


pikenemine,
neutrofiilide arvu
langus,
trombotsüütide
arvu langus

4.9 Üleannustamine


Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele
veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi.

Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja
korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED


5.1 Farmakodünaamilised
omadused


Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood:
B01AC04.

Klopidogreel pärsib valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) sidumist trombotsüütide retseptoritel ja
sellele järgnevat ADP vahendusel toimuvat GPIIb/IIIa kompleksi aktivatsiooni ning pärsib selle kaudu
trombotsüütide agregatsiooni. Trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimiseks on vajalik klopidogreeli
biotransformatsioon. Klopidogreel pärsib ka teiste agonistide poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsiooni, blokeerides trombotsüütide aktivatsiooni võimendamist vabanenud ADP kaudu.
Klopidogreeli toime seisneb trombotsüüdi ADP retseptori pöördumatus muutmises. Sellest tulenevalt
on klopidogreeliga kokku puutunud trombotsüüdid mõjutatud kogu oma elutsükli lõpuni ja normaalse
trombotsüütide funktsiooni taastumine toimub sama kiiresti kui trombotsüütide uuenemine.

Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni
pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja 7
päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus
40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5
päeva jooksul peale ravi katkestamist.

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles
osales üle 80 000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY
ja COMMIT uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga manustatuna koos ASH ja muulaadse
standardraviga.

Äsjane müokardi infarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringusse kaasati 19 185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (< 35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete
arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli 75
mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti
enamikku patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga.
Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH
rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga
1 000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0...20) patsiendil uue isheemilise
tüsistuse teke.

Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja ASH
rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis
täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD
alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat
efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7).
Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis klopidogreel
halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI: -
22,5...11,7). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli efekt oli üle 75
aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega < 75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

Äge koronaarsündroom

CURE-uuringusse kaasati 12 562 ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti
(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või
isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele
isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T
väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said
klopidogreeli (300 mg löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303),
mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord päevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti
kuni üks aasta. CURE-uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite
antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi ei
mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel.

Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või
insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski
langus (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%-line suhtelise riski langus
konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui neil oli PTCA ilma või koos stendiga ja 10% kui neil
teostati CABG). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, 22%-lise
(CI:8,6 , 33,4), 32%-lise (CI: 12,8 , 46,4), 4%-lise (CI:-26,9 , 26.7), 6%-lise (CI:-35,5 , 34,3) ja 14%-
lise (CI: -31,6 , 44,2) suhtelise riski langusega vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna.
Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud,
kuid verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).

Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI:24,3%,
57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega.

Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne
isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1 035 (16,5%) ja platseeborühmas 1 187 (18,8%),
14%-line suhtelise riski langus (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus
peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%)
klopidogreeli rühmas ja 363 (5,8%) platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga
patsientide rehospitaliseerimise sagedusele.

Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge risk,
diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses
esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17%
CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes
platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase
kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise
esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või
refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud
esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.
Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest
raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid, beeta-
adrenoblokaatorid, AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest
(75...325 mg üks kord päevas) sõltumatult.

ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust
2 randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja
COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli
möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli
(300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat
kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150...325 mg, seejärel 75...162 mg/päevas), fibrinolüütilise
ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli
infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne
koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane
tulemusnäitaja surm või korduv müokardi infarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist.
Patsiendipopulatsioonis oli 65-aastaseid naisi 19,7% ja mehi 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai
fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7%
beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis
esmase tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke
tõenäosuse vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24,.47%; p<0,001), peamiselt infarktiga
seotud arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni
ning fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.

2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45 852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate
sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST
elevatsioon, ST depressioon või His"i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati
klopidogreeli (75 mg/päevas, n=22 961) või platseebot (n=22 891), kombinatsioonis ASH-ga (162
mg/päevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid surm
mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.
Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, 60-aastaseid 58,4% (70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume
manustati 54,5% patsientidest.

Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja
reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002),
mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni
jooksul, sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.

5.2 Farmakokineetilised
omadused


Klopidogreel imendub kiiresti pärast korduvate - 75 mg/päevas - annuste manustamist.
Klopidogreeli kontsentratsioon plasmas pärast 2 tundi on väga madal ja määramise piirist (0,00025
mg/l) allpool. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest
uriiniga.

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. Peamine metaboliit on karboksüülhappe derivaat,
mis on inaktiivne ja moodustab umbes 85% plasmas ringlevast ühendist. Selle metaboliidi
maksimaalne kontsentratsioon plasmas (umbes 3 mg/l pärast korduvat suukaudset 75 mg annust)
ilmnes umbes 1 tund pärast manustamist.

Klopidogreel on eelravim. Aktiivne metaboliit, tioolderivaat, moodustub klopidogreeli oksüdatsioonil
2-okso-klopidogreeliks ja sellele järgneval hüdrolüüsil. Oksüdatsiooni reguleerivad peamiselt
tsütokroom P450 isoensüümid 2B6 ja 3A4 ja vähemal määral 1A1, 1A2 ja 2C19. Aktiivne
tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide
retseptoritega, inhibeerides sellega trombotsüütide agregatsiooni. Seda metaboliiti ei ole plasmas
leitud.

Peamise ringluses oleva metaboliidi kineetika oli lineaarne (plasma kontsentratsioon tõusis
proportsionaalselt annusega) klopidogreeli annuse vahemikus 50...150 mg.

Klopidogreel ja peamine ringluses olev metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese plasma
proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias
kontsentratsioonivahemikus.
14
Suukaudse klopidogreeli C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120
tunni jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Peamise ringluses oleva metaboliidi
eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Klopidogreeli korduvate 75 mg annuste järgselt päevas olid ringluses oleva peamise metaboliidi
tasemed plasmas madalamad raske neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5...15 ml/min)
võrreldes mõõduka neeruhaigusega patsientidega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) ja tasemetega,
mida on täheldatud teistes uuringutes tervetel uuritavatel. Kuigi ADP poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsiooni pärssimine oli võrreldes tervetel uuritavatel täheldatuga nõrgem (25%),
oli veritsuse pikenemine sarnane sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg
klopidogreeli päevas. Lisaks oli kliiniline talutavus hea kõigil patsientidel.

Klopidogreeli farmakokineetikat ja farmakodünaamikat hinnati ühekordsete ja korduvate annuste
uuringutes nii tervetel isikutel kui ka tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh" klass A või B).
Klopidogreeli päevane annus 75 mg 10 päeva jooksul oli ohutu ja seda taluti hästi. Klopidogreeli
Cmax nii ühekordse annusega kui ka püsivas faasis oli palju kordi kõrgem kui tervetel isikutel. Kuid
peamise metaboliidi tasemed plasmas, samuti klopidogreeli efekt ADP poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsioonile ja veritsusajale olid rühmade vahel võrreldavad.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed


Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).

Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele
104 nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui
inimeste kliiniline annus 75 mg päevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase
arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud
klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa
välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED


6.1 Abiainete
loetelu


Tableti sisu:
Mannitool (E421)
Maisitärklis, eelzelatiniseeritud
Mikrokristalne tselluloos
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Riitsinusõli, hüdrogeenitud
Hüdroksüpropüültselluloos, väheasendatud

Tableti kate:
Laktoosmonohüdraat
Hüpromelloos (E464)
Titaandioksiid (E171)
Triatsetiin
Punane raudoksiid (E172)
Kollane raudoksiid (E172)
Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus


Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg


2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Ärge kasutage pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

PA-Alu-PVC/Alu blisterpakendid papp-karbis, mis sisaldavad 14, 28 õhukese polümeerikattega
tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded
hävitamiseks


Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA


Zaklad Farmaceutyczny Adamed Pharma S.A.
Ul. Szkolna 33, 95-054 Ksawerów,
Poola


8. MÜÜGILOA
NUMBER


647709


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

29.09.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2009.