RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Meropenem Venus Pharma 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Meropeneem Venus Pharma 1 g süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Meropenem Venus Pharma 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati koguses, mis vastab 500 mg veevabale meropeneemile. Meropeneem Venus Pharma 1 g süste-/infusioonilahuse pulber Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati koguses, mis vastab 1 g veevabale meropeneemile.

INN. Meropenemum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 500 mg viaal sisaldab 104 mg naatriumkarbonaati, mis vastab ligikaudu 2 milliekvivalendile naatriumile (ligikaudu 45,1 mg). Üks 1 g viaal sisaldab 208 mg naatriumkarbonaati, mis vastab ligikaudu 4 milliekvivalendile naatriumile (ligikaudu 90,2 mg).

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber Valge kuni kergelt kollane kristalliline pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Meropeneem on näidustatud täiskasvanutele ja 3 kuu vanustele ja vanematele lastele järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• raske pneumoonia, kaasa arvatud haiglatekkene ja ventilaatorpneumoonia; bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral; kuseteede tüsistunud infektsioonid; kõhuõõne tüsistunud infektsioonid; sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid; naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid; äge bakteriaalne meningiit.

Meropeneemi võib kasutada neutropeeniaga patsientidel raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist tingitud palaviku korral. Baktereemia ravi patsientidel, kellel baktereemia on seotud või tõenäoliselt seotud ükskõik millise ülalnimetatud infektsiooniga. Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Allolevates tabelites on toodud üldised annustamissoovitused. Manustatav meropeneemi annus ja ravi kestus määratakse vastavalt ravitava infektsiooni tüübile ja raskusele ning ravivastusele. Teatud tüüpi infektsioonide, näiteks vähemtundlike bakteriliikide (nt Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) poolt põhjustatud või väga raskete infektsioonide korral võib olla eriti kohane kasutada täiskasvanutel ja noorukitel annust kuni 2 g kolm korda ööpäevas ning lastel kuni 40 mg/kg kolm korda ööpäevas. Neerupuudulikkusega patsientide ravimisel tuleb annuste suurus veelgi kaaluda (vt allpool).

Täiskasvanud ja noorukid

Infektsioon Iga 8 tunni järel manustatav annus Raske kopsupõletik, kaasa arvatud haiglatekkene ja 500 mg või 1 g ventilaatorpneumoonia Bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise 2 g fibroosi korral Kuseteede tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1 g

Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1 g Sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid 500 mg või 1 g Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1 g Äge bakteriaalne meningiit 2 g

Febriilse neutropeeniaga patsiendid 1 g Meropeneemi manustatakse tavaliselt intravenoosse infusioonina ligikaudu 15 kuni 30 minuti jooksul (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6). Teise võimalusena võib kuni 1 g suuruseid annuseid manustada intravenoosse boolussüstena ligikaudu 5 minuti jooksul. Olemasolevad ohutusandmed ei ole piisavad toetamaks 2 g annuse manustamist täiskasvanutele intravenoosse boolussüstena.

Neerukahjustus Täiskasvanutel ja noorukitel, kelle kreatiniini kliirens on alla 51 ml/min, tuleb annust vähendada nii nagu allpool näidatud. Olemasolevad andmed ei ole piisavad toetamaks 2 g üksikannust. Kreatiniini kliirens Annus (põhineb Sagedus (ml/min) „ühikannuse“ 500 mg või 26...50 üks ühikannus iga 12 tunni järel. 10...25 pool ühikannust iga 12 tunni järel. <10 pool ühikannust iga 24 tunni järel.

Meropeneem on hemodialüüsitav ja hemofiltreeritav. Vajaminev annus tuleb manustada pärast hemodialüüsi protseduuri lõppu. Peritoneaaldialüüsi patsientidele ei ole eraldi annustamissoovitusi kehtestatud.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

Eakad Normaalse neerufunktsiooni korral või kui kreatiniini kliirens on üle 50 ml/min, ei ole eakatel annuse kohandamine vajalik.

Lapsed Lapsed vanuses alla 3 kuu Meropeneemi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 kuu ei ole tõestatud ning optimaalset annustamisskeemi eiole kindlaks tehtud. Siiski, piiratud farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et 20 mg/kg iga 8 tunni järel võib olla sobiv annustamisskeem (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 3 kuud kuni 11 aastat ning kehakaaluga kuni 50 kg Soovitatavad annustamisskeemid on toodud järgnevas tabelis: Infektsioon Iga 8 tunni järel manustatav annus Raske kopsupõletik, kaasa arvatud haiglatekkene 10 või 20 mg/kg ja ventilaatorpneumoonia Bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise 40 mg/kg fibroosi korral Kuseteede tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Äge bakteriaalne meningiit 40 mg/kg Febriilse neutropeeniaga patsiendid 20 mg/kg

Lapsed kehakaaluga üle 50 kg Manustada täiskasvanu annus. Puudub kogemus ravimi kasutamisest neerukahjustusega lastel.

Manustamisviis Meropenem Venus Pharma manustatakse tavaliselt intravenoosse infusioonina ligikaudu 15 kuni 30 minuti jooksul (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6). Teise võimalusena võib kuni 20 mg/kg suuruseid annuseid manustada intravenoosse boolussüstena ligikaudu 5 minuti jooksul. Olemasolevad andmed ei ole piisavad toetamaks 40 mg/kg manustamist lastele veenisisese boolussüstena. Juhiseid ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Ülitundlikkus mis tahes teise karbapeneemrühma antibakteriaalse ravimi suhtes. Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mis tahes teise beetalaktaamrühma antibakteriaalse ravimi (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Otsuse langetamisel ravida patsienti meropeneemiga tuleb arvestada karbapeneemrühma antibiootikumi sobivust ning selliseid tegureid, nagu infektsiooni raskusaste, resistentsus teistele sobivatele antibakteriaalsetele ravimitele ning riski, et tegemist võib olla karbapeneemresistentsete bakteritega.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter spp. resistentsus Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp resistentsus peneemide suhtes varieerub Euroopa Liidus. Arstid peavad arvestama nende bakterite peneem-resistentsuse kohalikku levimust.

Ülitundlikkusreaktsioonid Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on teatatud tõsistest ning mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioonidest (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkust karbapeneemide, penitsilliinide või teiste beetalaktaamantibiootikumide suhtes, võivad olla ülitundlikud ka meropeneemi suhtes. Enne ravi alustamist meropeneemiga tuleb hoolikalt uurida varem esinenud ülitundlikkusreaktsioone beetalaktaamantibiootikumide suhtes.

Kui tekib raske allergiline reaktsioon, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja rakendada vajalikke abinõusid. Meropeneemi saavatel patsientidel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, nagu Stevensi- Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalnekrolüüs (TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), multiformne erüteem (erythema multiforme, EM) ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) (vt lõik 4.8). Kui ilmnevad neile reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb meropeneemi kasutamine kohe lõpetada ning kaaluda alternatiivset ravi.

Antibiootikumidega seotud koliit Antibiootikumidega seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist on teatatud peaaegu kõikide antibakteriaalsete ravimite, kaasa arvatud meropeneemi kasutamisel ja selle raskus võib ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Seetõttu on tähtis arvestada selle diagnoosiga patsientidel, kellel ravi ajal meropeneemiga või pärast seda tekib kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Tuleb kaaluda meropeneemi ravi katkestamist ning Clostridium difficile spetsiifilise ravi alustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi kasutada.

Krambihood Ravi ajal karbapeneemide, sealhulgas meropeneemiga on harva teatatud krambihoogudest (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine Ravi ajal meropeneemiga tuleb hoolikalt jälgida maksafunktsiooni, kuna esineb risk hepatotoksilisuse tekkeks (maksafunktsiooni kahjustus kolestaasi ja tsütolüüsiga) (vt lõik 4.8). Kasutamine maksahaigusega patsientidel: teadaolevate maksahäirete korral tuleb ravi ajal meropeneemiga jälgida maksafunktsiooni. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Otsese antiglobuliini testi (Coombsi test) serokonversioon Ravi ajal meropeneemiga võib otsene või kaudne Coombsi test muutuda positiivseks.

Valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi samaaegne kasutamine Meropeneemi ja valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Meropenem Venus Pharma sisaldab naatriumi. Meropenem Venus Pharma 500 mg Ravim sisaldab ligikaudu 45,1 mg naatriumi 500 mg annuses, mis on võrdne 2,25%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Meropenem Venus Pharma 1 g Ravim sisaldab ligikaudu 90,2 mg naatriumi 1g annuses, mis on võrdne 4,50%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimitega, kui probenetsiid, ei ole spetsiaalseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Probenetsiid konkureerib meropeneemiga aktiivse tubulaarse sekretsiooni osas ning vähendab seega meropeneemi renaalset ekskretsiooni, mille tulemuseks on meropeneemi eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemine ja plasmakontsentratsiooni suurenemine. Meropeneemi ja probenetsiidi koosmanustamisel

on vajalik ettevaatus.

Meropeneemi võimalikku toimet teiste ravimite valkudega seondumisele või metabolismile ei ole uuritud. Siiski on seonduvus valkudega sedavõrd vähene, et selle mehhanismi kaudu ei ole koostoimed teiste ainetega ootuspärased.

Teatatud on valproehappe sisalduse vähenemisest veres, kui seda manustatakse koos karbapeneemrühma ravimitega, mille tulemusel valproehappe sisaldus võib ligikaudu kahe päeva jooksul väheneda 60...100%.

Vähenemise kiire alguse ning ulatuse tõttu võib valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi manustamine koos karbapeneemrühma ravimiga olla raskesti juhitav ning seetõttu tuleb sellest hoiduda (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid Antibiootikumide samaaegne manustamine koos varfariiniga võib suurendada selle hüübimisvastast toimet. Palju on teatatud suukaudsete antikoagulantide, sealhulgas varfariini, hüübimisvastase toime tugevnemisest patsientidel, kes saavad samal ajal antibakteriaalseid ravimeid.

Risk võib erineda sõltuvalt kaasuvast infektsioonist, vanusest ja patsiendi üldseisundist, mistõttu on antibiootikumi panust INR (rahvusvaheline normaliseeritud suhe, international normalised ratio) väärtuse suurenemisse raske hinnata. Antibiootikumi ja suukaudse antikoagulandi samaaegsel manustamisel ja lühiajaliselt pärast seda on soovitatav INR-i sageli kontrollida.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Meropeneemi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivtoksilisusele (vt lõik 5. 3). Ettevaatusena on parem vältida meropeneemi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine On teatatud, et meropeneem eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Meropeneemi ei tohi kasutada last rinnaga toitvatel naistel, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu emale kaalub üles võimaliku riski lapsele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Autot juhtides või masinaid käsitsedes tuleb siiski arvestada, et seoses meropeneemi kasutamisega on teatatud peavalust, paresteesiast ja krampidest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte 4872 patsiendi andmeil, kes olid saanud ravi meropeneemiga 5026 juhul, olid kõige sagedasemateks meropeneemiga seotud kõrvaltoimeteks kõhulahtisus (2,3%), nahalööve (1,4%), iiveldus/oksendamine (1,4%) ja süstekoha põletik (1,1%). Meropeneemiga seotud kõige sagedamini teatatud laboratoorsed kõrvaltoimed olid trombotsütoos (1,6%) ja maksaensüümide aktiivsuse tõus (1,5…4,3%).

Kõrvaltoimete risk

Alljärgnevas tabelis on loetletud kõik kõrvaltoimed organsüsteemi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt suuõõne ja vaginaalne kandidiaas

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage trombotsüteemia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt angioödeem, anafülaksia (vt lõigud 4.3 ja Psühhiaatrilised häired Harv deliirium Närvisüsteemi häired Sage peavalu

Seedetrakti häired Sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, Maksa ja sapiteede häired Sage Transaminaaside aktiivsuse suurenemine,

Naha ja nahaaluskoe häired Sage lööve, kihelus Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt kreatiniini sisalduse suurenemine veres, Üldised häired ja manustamiskoha Sage põletik, valu tingimused

Lapsed Meropenem võib kasutada üle 3 kuu vanustel lastel. Piiratud olemasolevate andmete alusel puuduvad tõendid mis tahes kõrvaltoimete riski suurenemise kohta lastel. Kõik lastel esinenud kõrvaltoimed ühtivad täiskasvanutel täheldatutega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest

kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Neerukahjustusega patsientidel on võimalik suhteline üleannustamine, kui annust ei ole kohandatud vastavalt kirjeldusele lõigus 4.2. Turuletulekujärgne piiratud kogemus näitab, et üleannustamise korral tekkivad kõrvaltoimed vastavad oma profiililt lõigus 4.8 kirjeldatud kõrvaltoimetele, on üldiselt kerged ning taanduvad annuse vähendamisel või ravi katkestamisel. Tuleb kaaluda sümptomaatilist ravi. Normaalse neerufunktsiooniga isikutel esineb kiire renaalne eliminatsioon. Meropeneem ja selle metaboliit on hemodialüüsitavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid ATC kood: J01DH02.

Toimemehhanism Meropeneemi bakteritsiidne toime avaldub bakteriraku seina sünteesi pärssimises grampositiivsetel ning gramnegatiivsetel bakteritel, seondudes penitsilliiniga seonduvate valkudega (penicillin-binding proteins, PBP).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised (FK/FD) toimed Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on näidatud, et aeg, mil meropeneemi kontsentratsioon ületab minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) (T>MIK), korreleerub kõige paremini efektiivsusega. Prekliinilistes mudelites oli meropeneem aktiivne, kui kontsentratsioon plasmas ületas haigustekitajate MIK ligikaudu 40% annustamisintervalli ajast. Seda eesmärki kliinilistes tingimustes seatud ei ole.

Resistentsuse mehhanism Meropeneemi mõjutavad resistentsuse mehhanismid on järgmised: 1) gramnegatiivsete bakterite välismembraani vähenenenud läbilaskvus (poriinide sünteesi vähenemise tõttu); 2) eesmärk-PBP-de afiinsuse vähenemine; 3) väljavoolupumba koostisosade avaldumise tõus; 4) beetalaktamaaside tootmine, mis võivad karbapeneeme hüdrolüüsida.

Euroopa Liidus on teatatud karbapeneemresistentsetest haigustekitajatest põhjustatud infektsioonide kohalikest puhangutest. Meropeneemil ja kinolooni, aminoglükosiidi, makroliidi ja tetratsükliini rühma ravimitel ei ole ristuvat resistentsust eesmärkvalkude osas. Mikroorganismid võivad siiski üles näidata resistentsust enam kui ühe antibakteriaalse ravimrühma suhtes, kui tabatud toimemehhanismide hulka kuuluvad läbilaskvuse kadumine teatud osakeste suhtes ja/või väljavoolupump (väljavoolupumbad).

Murdepunktid Allpool on toodud Antimikroobse Tundlikkuse Euroopa Analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIK testide kliinilised murdepunktid.

EUCAST-i kliinilised MIK murdepunktid meropeneemi kohta (2020-01-01, v 10,0)

Organismi tundlik (S) resistente (R)

Enterobakterales ≤ 2 > 8 Pseudomonas spp. ≤ 2 > 8 Acinetobacter spp. ≤ 2 > 8

Streptococcus, rühmad A, B, C ja G märkus 5 märkus 5 Streptococcus pneumoniae 1 ≤ 2 > 2

Viridans group streptococci 2 ≤ 2 > 2 Staphylococcus spp. märkus 3 märkus 3 Haemophilus influenzae 1 ir Moraxella catarrhalis 2 ≤ 2 > 2

Neisseria meningitidis 2,4 ≤ 0,25 > 0,25 Gram-positiivsed anaeroobid, v.a Clostridioides difficile ≤ 2 > 8 Gram-negatiivsed anaeroobid ≤ 2 > 8

Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,25 Liikidega mitteseotud murdepunktid ≤ 2 > 8 Kingella kingae ≤ 0,03 > 0,03 Enterococcus spp. -- -- Aerococcus sanguinicola ja uriini ≤ 0,25 > 0,25

Burkholderia pseudomallei ≤ 2 > 2

Streptococcus pneumoniae ja Haemophilus influenzae meropeeni murdepunktid meningiidi korral on ≤ 0,25 mg/l (vastuvõtlikud) ja > 0,25 mg/l (resistentne). Mittetundlikud isolaate esineb harva või ei ole veel teatatud. Iga sellise isolaati identifitseerimis- ja antimikroobse tundlikkuse katse tulemus tuleb kinnitada ning isolaat saata referentlaborisse. Stafülokokkide vastuvõtlikkus karbapeneemidele tuleneb tsefoksitiini tundlikkusest. Murdepunktid on seotud ainult meningiidiga. Streptokokkide A-, B-, C- ja G- rühma vastuvõtlikkus karbapeneemidele tuleneb bensüülpenitsilliini tundlikkusest. Omandatud resistentsuse levimus võib valitud liikide puhul geograafiliselt ja ajaliselt erineda ning soovitav on kohalik teave resistentsuse kohta, eriti raskete nakkuste ravimisel. Vajadusel tuleks küsida asjatundlikku nõu, kui resistentsuse kohalik levimus on selline, et haigusetekitaja kasulikkus vähemalt teatud tüüpi infektsioonide korral on küsitav. See loetletud patogeenide tabel on koostatud lähtuvalt kliinilistest uuringutest ja ravijuhenditest. Tavaliselt tundlikud liigid Gram-positiivsed aeroobid Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (metitsilliinile vastuvõtlik) Staphylococcus'e liigid (metitsilliinile vastuvõtlikud), sealhulgas Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (rühm B) Streptococcus milleri rühm (S. anginosus, S. constellatus ja S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (rühm A) Gram-negatiivsed aeroobid

Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Gram-positiivsed anaeroobid Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptokoki liigid (sh P. micros, P anaeroobne, P. magnus)

Gram-negatiivsed anaeroobid Bacteroides caccae Bacteroides fragilis rühm Prevotella bivia Prevotella disiens

Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib olla probleem Gram-positiivsed aeroobid Enterococcus faecium Gram-negatiivsed aeroobid Acinetobacteri liigid Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Loomupärase resistentsusega liigid Gram-negatiivsed aeroobid Stenotrophomonas maltophilia Legionella liigid

Teised mikroorganismid Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $ Liigid, millel on loomupärane tundlikkus £ Kõik metitsilliiniresistentsed stafülokokid on meropeneemi suhtes resistentsed † Ühes või mitmes ELi riigis resistentsuse määr ≥50%. Malleus ja melioidoos: Meropeneemi kasutamine inimestel põhineb B. mallei ja B. pseudomallei in vitro saadud tundlikkusandmetel ning piiratud andmetel inimese kohta. Malleuse ja melioidoosi ravi määravatel arstidel tuleb juhinduda riiklikest ja/või rahvusvahelistest konsensusdokumentidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel isikutel on keskmine plasma poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund; keskmine jaotusruumala on ligikaudu 0,25 l/kg (11...27 l) ja keskmine kliirens 287 ml/min 250 mg juures, langedes 2 g juures 205 ml/min-ni. 30 minuti jooksul infundeeritud annused 500, 1000 ja 2000 mg annavad keskmiseks C väärtuseks vastavalt ligikaudu 23, 49 ja 115 mikrogrammi/ml, vastavad AUC väärtused olid vastavalt 39, 3, 62, 3 ja 153 mikrogrammi h/ml. Pärast infusiooni 5 minuti jooksul on Cmax väärtused vastavalt 52 ja 112 mikrogrammi/ml pärast 500 ja 1000 mg annuseid. Kui normaalse neerufunktsiooniga isikutele manustatakse 8-tunnist mitmekordset annust, siis meropeneemi akumuleerumist ei toimu. Uuring 12 patsiendiga, kellele manustati meropeneemi 1000 mg 8 tundi pärast kirurgilist operatsiooni kõhuõõne infektsioonide korral, ilmnes, et C ja poolväärtusaeg olid võrreldavad tervete isikute vastavate väärtustega, kuid jaotusruumala oli suurem, 27 l. Jaotumine Meropeneemi keskmine seonduvus plasmavalkudega oli ligikaudu 2% ning see ei sõltunud kontentratsioonist. Pärast kiiret manustamist (kuni 5 minutit) on farmakokineetika bieksponentsiaalne, kuid see väheneb pärast 30-minutilist infusiooni. Meropeneem penetreerub hästi enamikesse kehavedelikesse ning kudedesse, sealhulgas kopsudesse, bronhisekreeti, sappi, seljaajuvedelikku, günekoloogilistesse kudedesse, nahka, sidekoesse, lihastesse ja peritoneaaleksudaati. Biotransformatsioon Meropeneem metaboliseerub beetalaktaamringi hüdrolüüsil, moodustades mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidi. In vitro on langenud meropeneemi tundlikkus inimese dehüdropeptidaas-I-ga (DHP-I) seotud hüdrolüüsile võrreldes imipeneemiga ja puudub vajadus manustada samaaegselt DHP- I inhibiitorit.

Eritumine Meropeneem eritub peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu; ligikaudu 70% (50…75%) annusest eritub muutumatul kujul 12 tunni jooksul. Lisaks eritub 28% mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidina. Väljaheitega eritub vaid ligikaudu 2% annusest. Renaalse kliirensi ja probenetsiidi toime mõõtmine näitab, et meropeneem läbib nii filtratsiooni kui tubulaarse sekretsiooni.

Neerupuudulikkus Neerukahjustus põhjustab meropeneemi plasma AUC kõvera tõusu ja poolväärtusaja pikenemise. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CrCl 33…74 ml/min) ilmnes AUC 2,4-kordne suurenemine. raske neerukahjustuse korral (CrCl 4…23 ml/min) 5-kordne suurenemine ja hemodialüüsi patsientidel (CrCl < 2 ml/min) 10-kordne suurenemine tervete isikutega võrreldes (CrCl > 80 ml/min). Mikrobioloogiliselt inaktiivse avatud ringiga metaboliidi AUC oli neerukahjustusega patsientidel samuti märgatavalt tõusnud. Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2). Meropeneem on hemodialüüsitav, kusjuures hemodialüüsil on kliirens ligikaudu 4 korda kiirem kui anuurilistel patsientidel. Maksapuudulikkus Alkohoolse tsirroosiga patsientide uuringus ei leitud pärast korduvaid annuseid maksahaiguse mõju meropeneemi farmakokineetikale.

Täiskasvanud patsiendid Patsientidel läbi viidud farmakokineetilistes uuringutes ei ole ilmnenud olulisi farmakokineetilisi erinevusi võrdse neerufunktsiooniga patsientide ja tervete isikute vahel. 79 kõhuõõne infektsiooni või kopsupõletikuga patsiendi populatsioonimudeli analüüsil leiti tsentraalse ruumala sõltuvus kehakaalust ja kliirensi sõltuvus kreatiniini kliirensist ja vanusest.

Lapsed Infektsiooniga väikelastel ja lastel, kellel kasutati annuseid 10, 20 ja 40 mg/kg, ilmnesid farmakokineetiliselt C väärtused, mis võrdusid ligikaudu vastavate Cmax väärtustega 500, 1000 ja 2000 mg annuste kasutamisel täiskasvanutel. Sarnaselt täiskasvanutega ilmnes ühtlane farmakokineetika annuste ja poolväärtusaegade osas, välja arvatud noorimas lasterühmas (< 6-kuused, T1/2 1,6 tundi). Keskmised meropeneemi kliirensi väärtused olid 5,8 ml/min/kg (6…12-aastased), 6,2 ml/min/kg (2…5-aastased), 5,3 ml/min/kg (6…23-kuused) ja 4,3 ml/min/kg (2…5-kuused). Ligikaudu 60% annusest eritub uriiniga 12 tunni jooksul meropeneemi kujul, veel 12% metaboliidi kujul. Meningiiti põdevatel lastel moodustavad meropeneemi kontsentratsioonid seljaajuvedelikus ligikaudu 20% samaaegsest plasma tasemest, kuigi esinevad olulised isikutevahelised erinevused. Meropeneemi farmakokineetika uuringutes vastsündinuil, kes vajavad infektsioonivastast ravi, ilmnes kronoloogiliselt vanematel või pikema gestatsiooni pikkusega vastsündinutel parem kliirens, keskmine poolväärtusaeg oli 2,9 tundi. Monte Carlo simulatsioonil, mis põhines populatsiooni PK mudelil, leiti, et 95% enneaegsetest ning 91% ajaliselt sündinud vastsündinutest, kellele manustati annust 20 mg/kg iga 8 tunni järel, tõusis 60% T>MIK P. aeruginosa korral. Eakad Tervetel eakatel isikutel (65…80 aastased) läbi viidud farmakokineetilistel uuringutel on leitud plasmakliirensi vähenemist, mis korreleerus vanusega seotud kreatiniini kliirensi vähenemise ja mitterenaalse kliirensi kergema vähenemisega. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, välja arvatud mõõduka ja raske neerukahjustuse korral (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes ilmneb, et meropeneem on neerudele hästi talutav. Neerude tubulaarsed kahjustused olid hiirtel ja koertel histoloogiliselt jälgitavad alles 2000 mg/kg ja suuremate üksikannuste juures ning ahvidel 7-päevases uuringus annuse juures 500 mg/kg. Meropeneem on kesknärvisüsteemile üldiselt hästi talutav. Ägeda toksilisuse uuringutes närilistel täheldati toimet annuste juures, mis ületavad 1000 mg/kg. Intravenoossel manustamisel on närilistel meropeneemi LD suurem kui 2000 mg/kg. Kuni 6-kuulistes korduvannuse uuringutes leiti ainult kergeid kõrvaltoimeid, sh erütrotsüütide mõõtmete vähenemine koertel. Ravimi võimalik mutageensus ei leidnud tavapärases uuringusarjas tõestust; rottidel annusega kuni 750 mg/kg ja ahvidel annusega kuni 360 mg/kg läbi viidud uuringutes ei ilmnenud tõendeid reproduktsioonitoksilisuse kohta. Puuduvad tõendid, et noored isendid oleksid meropeneemi suhtes tundlikumad kui täiskasvanud loomad. Loomkatsetes oli intravenoossse ravimvormi talutavus hea. Meropeneemi ainsa metaboliidi toksilisuse profiil on loomkatsetes sarnane.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba naatriumkarbonaat

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist Manustamine intravenoosse boolussüstena Intravenoosse boolussüste lahuse valmistamiseks tuleb ravimpreparaat lahustada süsteveega lõpliku kontsentratsioonini 50 mg/ml. Boolussüsteks valmistatud lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 3 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C või 12 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Manustamine intravenoosse infusioonina Infusioonilahus valmistatakse ravimi lahustamisel kas 0, 9% naatriumkloriidi infusioonilahuses või 5% dekstroosi infusioonilahuses lõpliku kontsentratsioonini 1 kuni 20 mg/ ml. 0, 9% naatriumkloriidi lahust kasutava ettevalmistatud infusioonilahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on demonstreeritud 3 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C või 24 tundi külmutustingimustes (2...8°C). Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. 5% glükoosi lahusega manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe ära kasutada. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus: mitte lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus: mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Meropenem Venus Pharma 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Valge kuni kergelt kollakas kristalne pulber 10 ml II tüüpi klaasviaalis, millel on hall butüülkummist punnkork.

Meropenem Venus Pharma 1 g süste-/infusioonilahuse pulber Valge kuni kergelt kollakas kristalne pulber 20 ml II tüüpi klaasviaalis, millel on hall butüülkummist punnkork. Ravim on saadaval 10 viaaliga pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süste Intravenoosse boolussüstena süstimiseks tuleb Meropenem Venus Pharma muuta steriilse süsteveega manustamiskõlblikuks.

Infusioon Intravenoosseks infusiooniks võib Meropenem Venus Pharma viaali sisu manustamiskõlblikuks muuta 0,9% naatriumkloriidi või 5% glükoosi infusioonilahusega. Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Lahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb kasutada standardset aseptika meetodit. Lahust tuleb enne kasutamist raputada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Kõik antibiootikumide jääklahused ja kõik manustamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Venus Pharma GmbH, Am-Bahnhof 1-3, 59368, Werne, Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(ID)

500 mg: 1077822 1000 mg: 1076522

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.11.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2022