Losartan accord 100 mg - tabl 100mg n28; n21; n30; n98; n90 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Losartan Accord 100 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg losartaankaaliumi, mis vastab 91,7 mg losartaanile.

INN. Losartanum

Abiaine:

104 mg laktoosi õhukese polümeerikattega tabletis. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valged kuni tuhmvalged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille üks külg on sile ja teisele küljele on pressitud „100“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel ning lastel ja noorukitel vanuses 6…18 eluaastat.

Neeruhaiguse ravi hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga patsientidel, kellele esineb proteinuuria enam kui 0,5 g päevas (osana hüpertensioonivastasest ravist).

Kroonilise südamepuudulikkuse ravi täiskasvanud patsientidel, kui ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega ei peeta sobivaks, näiteks köha, või vastunäidustuse tõttu. Südamepuudulikkusega patsiente, kes on stabiliseeritud AKE inhibiitoritega, ei tohi üle viia losartaanravile. Patsientide vasaku vatsakese väljutusfraktsioon peab olema ≤ 40%, nad peavad olema kliiniliselt stabiilsed ning saama kroonilise südamepuudulikkuse standardravi.

Insuldi riski vähendamine hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on EKG alusel dokumenteeritud vasaku vatsakese hüpertroofia (vt lõik 5.1 LIFE-uuring, rass).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Hüpertensioon

Tavaline alg- ja säilitusannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Maksimaalne antihüpertensiivne toime saabub 3...6 nädalat pärast ravi alustamist. Mõnel juhul võib täiendavat kasu saada annuse suurendamisest 100 mg-ni üks kord ööpäevas (hommikul).

Losartaani tablette võib manustada koos teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, eriti diureetikumidega, nt hüdroklorotiasiid (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Hüpertensiivsed II tüüpi diabeediga patsiendid, kellel esineb proteinuuria ≥ 0,5 g päevas

Tavaline algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Vererõhu väärtuse põhjal võib pärast ühe kuu möödumist ravi algusest annust suurendada 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Losartaani tablette võib manustada koos teiste hüpertensioonivastaste ravimitega (nt diureetikumid, kaltsiumikanali blokaatorid, alfa- või beetablokaatorid ja tsentraalselt toimivad ravimid) ning samuti koos insuliini ja teiste tavaliselt kasutatavate vere glükoosisisaldust langetavate ravimitega (nt sulfonüüluuread, glitasoonid ja glükosidaasi inhibiitorid).

Südamepuudulikkus

Südamepuudulikkusega patsientide losartaani tavaline algannus on 12,5 mg üks kord ööpäevas. Annust tuleb tavaliselt suurendada üks kord nädalas (nt 12,5 mg ööpäevas, 25 mg ööpäevas, 50 mg ööpäevas, 100 mg ööpäevas, kuni maksimaalse annuseni 150 mg üks kord ööpäevas) vastavalt patsiendi taluvusele.

Insuldi riski vähendamine hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on EKG alusel dokumenteeritud vasaku vatsakese hüpertroofia

Tavaline algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Vererõhu väärtuste alusel tuleb lisada väikeses annuses hüdroklorotiasiid ja/või suurendada losartaani annust 100 mg-ni üks kord ööpäevas.

Patsientide erigrupid

Kasutamine vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsientidel

Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsiendile (nt suures annuses diureetikume saavad patsiendid) tuleb algannusena manustada 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Kasutamine neerukahjustusega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel

Neerukahjustustega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole esialgne annuse kohandamine vajalik.

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel

Maksakahjustuse anamneesiga patsientide ravimisel tuleb mõelda väiksema annuse kasutamisele. Raske maksakahjustuse korral ravikogemused puuduvad. Seetõttu ei soovitata losartaani kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

6 kuused kuni alla 6-aastased

Ohutust ja efektiivsust 6 kuu vanustel kuni alla 6-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

6...18-aastased

Patsientide jaoks, kes suudavad tablette neelata, on soovitatav annus 25 mg üks kord ööpäevas kehakaalu puhul >20 kg kuni <50 kg. Erandjuhtudel võib annust suurendada maksimaalselt 50 mg-ni üks kord ööpäevas. Annust tuleb korrigeerida vastavalt vererõhuväärtustele.

Patsientidel kehakaaluga >50 kg on tavaline annus 50 mg üks kord ööpäevas. Erandjuhtudel võib annust suurendada maksimaalselt 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Annuseid üle 1,4 mg/kg (või üle 100 mg) ei ole laste puhul uuritud.

Losartaani ei soovitata kasutada alla 6 aasta vanustel lastel, sest selle vanuserühma kohta on saadud vähe andmeid.

Losartaani ei soovitata kasutada lastel glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m2 vastavate andmete puudumise tõttu (vt lõik 4.4).

Samuti ei soovitata losartaani maksakahjustusega lastele (vt lõik 4.4).

Kasutamine eakatel

Kuigi üle 75-aastastel patsientidel tuleb kaaluda ravi alustamist annusega 25 mg, ei ole annuse kohandamine eakate patsientide puhul tavaliselt vajalik.

Manustamisviis

Losartaani tabletid tuleb alla neelata koos klaasitäie veega.

Losartaani tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõikudes 4.4 ja 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Raske maksakahjustus.

Losartan Accord’i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate toodetega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GRF < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Angioödeem

Angioödeemi (näo, huulte, kõri ja/või keele turse) anamneesiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Hüpotensioon ja elektrolüütide/vedeliku tasakaalu häired

Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga ja/või naatriumi vähesusega patsientidel (nt suurtes annustes diureetilise ravi, piiratud soolatarbimise, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu) võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon, eriti esimese annuse manustamise ja annuse suurendamise järgselt. Need seisundid tuleb korrigeerida enne losartaaniga ravi alustamist või kasutada väiksemat algannust (vt lõik 4.2). See kehtib ka 6...18-aastaste laste kohta.

Elektrolüütide tasakaaluhäired

Neerukahjustuse korral esineb diabeediga ja diabeedita haigetel elektrolüütide tasakaaluhäireid sageli ning neile tuleb tähelepanu pöörata. Nefropaatiaga II tüüpi diabeedihaigetel läbi viidud kliinilises uuringus oli hüperkaleemia esinemissagedus losartaani kasutamisel suurem kui platseeborühmas (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida kaaliumi plasmakontsentratsiooni ning ka kreatiniini kliirensi väärtusi, eriti südamepuudulikkusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on

30…50 ml/min.

Samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide ja kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine koos losartaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Farmakokineetiliste andmete alusel on tsirroosihaigetel losartaani kontsentratsioon plasmas märkimisväärselt suurenenud, mistõttu tuleks maksakahjustusega haigete ravimisel kasutada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2). Puudub losartaanravi kasutamise kogemus raske maksakahjustuse korral. Seetõttu ei tohi raske maksakahjustusega patsientidele losartaani manustada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Samuti ei soovitata losartaani maksakahjustusega lastele (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni häired

Reniin-angiotensiin süsteemi inhibeerimise tulemusena on tekkinud neerufunktsiooni häired, sh neerupuudulikkus (eriti patsientidel, kelle neerufunktsioon sõltub reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemist, nt raske südamepuudulikkuse või olemasoleva neerufunktsiooni häirega patsiendid). Nagu ka teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimite puhul, võib mõlemapoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeru arteri stenoosiga patsientidel suureneda uurea sisaldus veres ja kreatiniini sisaldus seerumis; need neerufunktsiooni muutused võivad olla ravi lõpetamise järgselt

pöörduvad. Mõlemapoolse neeruarteri stenoosiga või ühe neeru arteri stenoosiga patsientidel tuleb losartaani kasutada ettevaatusega.

Kasutamine neerufunktsiooni häirega lastel

Losartaani ei soovitata lastele glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m, sest andmed selle kohta puuduvad (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni tuleb ravi ajal losartaaniga regulaarselt jälgida, sest see võib halveneda. See kehtib eriti siis, kui losartaani manustatakse teiste seisundite (palavik, dehüdratsioon) esinemise korral, mis halvendavad tõenäoliselt neerufunktsiooni.

On näidatud, et samaaegne losartaani ja AKE inhibiitorite kasutamine halvendab neerufunktsiooni. Seetõttu samaaegset kasutamist ei soovitata (vt lõik 4.5).

Neerusiirdamine

Puudub kogemus hiljuti neerusiirdamise läbi teinud patsientidega.

Primaarne hüperaldosteronism

Üldiselt ei allu primaarse aldosteronismiga patsiendid antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniini-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole losartaani tablettide kasutamine soovitatav.

Koronaartõbi ja tserebrovaskulaarne haigus

Nagu kõikide antihüpertensiivsete ravimite puhul, võib ülemäärane vererõhu langus isheemilise kardiovaskulaarse ja tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

Südamepuudulikkus

Südamepuudulikkuse korral esineb neerukahjustusega või –kahjustuseta patsientidel – nagu ka teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimite puhul – risk raske arteriaalse hüpotensiooni ning (sageli ägeda) neerukahjustuse tekkeks.

Südamepuudulikkuse ja kaasuva raske neerukahjustusega patsientidel, raske südamepuudulikkusega (NYHA IV klass) ning südamepuudulikkuse ja sümptomaatiliste eluohtlike südame rütmihäiretega patsientidel pole losartaanravi kasutamise kogemus piisav. Seetõttu tuleb losartaani nendel patsientidel kasutada ettevaatusega. Losartaani kombinatsioonis beetablokaatoriga tuleb kasutada ettevaatlikult (vt lõik 5.1).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, on eriline ettevaatus vajalik aordi- või mitraalstenoosiga või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Abiained

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Rasedus

Losartaanravi ei tohi alustada raseduse ajal. Kui losartaanravi jätkamist peetakse oluliseks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil on sobiv raseduse ajal kasutamiseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi losartaaniga otsekohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muud hoiatused ja ettevaatusabinõud

Nagu on täheldatud angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, on losartaan ja teised angiotensiini antagonistid vähem efektiivsed vererõhu langetamisel musta rassi kuuluvate inimeste puhul, kui mitte mustanahalistel, arvatavasti vähese reniinisisaldusega seisundite sagedasema esinemise tõttu musta rassi kuuluvas hüpertensiivses populatsioonis.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teised antihüpertensiivsed ravimid võivad suurendada losartaani hüpotensiivset toimet. Muud ravimid, mis põhjustavad hüpotensiooni, nagu tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid, baklofeen, amifostiin: samaaegne kasutamine koos nende ravimitega, mis langetavad vererõhku peamise või kõrvaltoimena, võib suurendada hüpotensiooni riski.

Losartaan metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 (CYP) 2C9 vahendusel aktiivseks karboksüülhappe metaboliidiks. Kliinilises uuringus leiti, et flukonasooli (CYP2C9 inhibiitor) toimel väheneb aktiivse metaboliidi ekspositsioon ligikaudu 50%. Leiti, et losartaani ja rifampitsiini (metaboolsete ensüümide indutseerija) samaaegsel manustamisel vähenes aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon 40%. Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. Fluvastatiiniga (CYP2C9 nõrk inhibiitor) koosmanustamisel ekspositsiooni erinevusi ei leitud.

Nagu ka teiste angiotensiin II retseptorite blokaatorite puhul, võib samaaegsel kaaliumi säästvate diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen, spironolaktoon), kaaliumitaset tõstvate ravimite (nt hepariin), kaaliumipreparaatide ja kaaliumi sisaldavate soolaasendajate manustamisel suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Nende ravimite samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Liitiumi ja AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud seerumi liitiumisisalduse ja liitiumi toksilisuse pöörduvat suurenemist. Väga harva on seda kirjeldatud ka angiotensiin II antagonistide puhul. Liitiumi ja losartaani samaaegsel manustamisel peab olema ettevaatlik. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb ravi ajal kontrollida seerumi liitiumisisaldust.

Angiotensiin II antagonistide manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustes ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib väheneda antihüpertensiivne toime. Samaaegsel angiotensiin II antagonistide või diureetikumide ja MSPVA-de kasutamisel võib suureneda neerufunktsiooni halvenemise, sealhulgas võimaliku ägeda neerupuudulikkuse ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemise risk, eriti olemasoleva neerufunktsiooni häirega patsientidel. Sellist kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatlikult eriti eakatele patsientidele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja kaaluda tuleb neerufunktsiooni jälgimist pärast samaaegse ravi alustamist ja perioodiliselt ka hiljem.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes ühe RAAS toimeaine kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Mõned uuringud on näidanud, et väljakujunenud ateroskleroosiga, südamepuudulikkusega või lõpporgani kahjustusega diabeediga patsientidel seostatakse reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi kaksikblokaadi hüpotensiooni, minestamise, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste (sh äge neerupuudlikkus) suurema esinemissagedusega, võrreldes reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi ühe aine kasutamisega. Ärge manustage aliskireeni koos losartaaniga diabeediga või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min) patsientidele (vt lõik 4.3).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Losartaani ei soovitata kasutada raseduse esimese trimestri jooksul (vt lõik 4.4). Losartaani kasutamine on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestri jooksul (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei näita teratogeensuse riski pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega raseduse esimesel trimestril, siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori inhibiitoritega (AIIRAd), võivad ka selle ravimite klassi puhul esineda sarnased riskid. Kui AIIRA-ravi jätkamist ei peeta äärmiselt vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia antihüpertensiivsele ravile, millel on tõestatud ohutusprofiil raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi losartaaniga otsekohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

On teada, et kokkupuude AIIRA raviga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab fetotoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, aeglustunud kolju luustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui kokkupuude losartaaniga on toimunud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring.

Vastsündinuid, kelle emad on võtnud losartaani, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Kuna puuduvad andmed losartaani kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole losartaani kasutamine soovitatav ning eelistatavad on alternatiivsed ravivõimalused, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb autojuhtimisel või masinatega töötamisel arvestada sellega, et hüpertensioonivastase raviga (eriti ravi alustamisel või annuse suurendamisel) võib mõnikord kaasneda pearinglus või uimasus.

4.8Kõrvaltoimed

Losartaani on kliinilistes uuringutes hinnatud järgmiselt:

-kontrollitud kliinilistes uuringutes rohkem kui 3000 essentsiaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsiendil vanuses alates 18 eluaastat,

-kontrollitud kliinilises uuringus 177 hüpertensiivsel lapsel vanuses 6...16 aastat,

-kontrollitud kliinilises uuringus rohkem kui 9000 vasaku vatsakese hüpertroofiaga hüpertensiivsel patsiendil vanuses 55...80 aastat (vt uuringut LIFE, lõik 5.1),

-kontrollitud kliinilistes uuringutes rohkem kui 7700 kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud patsiendil (vt uuringut ELITE I, ELITE II ja HEAAL, lõik 5.1),

-kontrollitud kliinilises uuringus rohkem kui 1500 proteinuuriaga II tüüpi diabeediga patsiendil vanuses alates 31 eluaastat (vt uuringut RENAAL, lõik 5.1).

Nendes kliinilistes uuringutes oli kõige sagedasem kõrvaltoime pearinglus.

Järgnevalt loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Hüpertensioon

* tavaliselt lahenes pärast ravi lõpetamist

Hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsiendid

9193-l hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofiaga 55...80-aastasel patsiendil läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus kirjeldati järgmisi kõrvaltoimeid:

Krooniline südamepuudulikkus

Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel läbi viidud kontrollitud kliinilistes uuringutes (vt uuringud ELITE I, ELITE II ja HEAAL, lõik 5.1) kirjeldati järgmisi kõrvaltoimeid:

* sage patsientidel, kes said 50 mg losartaani asemel 150 mg losartaani

Hüpertensioon ja II tüüpi diabeet koos neeruhaigusega

1513-l proteinuuriaga II tüüpi diabeediga vähemalt 31-aastasel patsiendil läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus (RENAAL-uuring, vt lõik 5.1) olid losartaani puhul kirjeldatud kõige sagedasemad ravimiga seotud kõrvaltoimed järgmised:

* Nefropaatiaga II tüüpi diabeedihaigetel läbi viidud kliinilises uuringus tekkis hüperkaleemia (> 5,5 mmol/l) 9,9% losartaani tablettidega ravitud ja 34% platseebot saanud patsientidest.

Järgmised kõrvaltoimed esinesid sagedamini losartaani saanud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega:

** Eriti intravaskulaarse defitsiidiga patsientidel, nt raske südamepuudulikkusega või suurte annustega diureetikumide ravi korral.

Neerude ja kuseteede häired

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tagajärjel on riskirühma patsientidel kirjeldatud neerufunktsiooni häireid, sh neerupuudulikkust; need neerufunktsiooni muutused võivad ravi lõpetamise järgselt olla pöörduvad (vt lõik 4.4).

Lapsed

Lastel täheldatud kõrvaltoimete profiil tundub olevat sarnane täiskasvanud patsientide omaga. Andmed laste kohta on piiratud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu

4.9Üleannustamine

Mürgistuse sümptomid

Üleannustamise kohta inimestel on piiratud andmed. Üleannustamine avaldub kõige tõenäolisemalt hüpotensiooni ja tahhükardiana; bradükardia võiks esineda parasümpaatilise (n. vaguse) stimulatsiooni tõttu.

Mürgistuse ravi

Hüpotensiooni tekkel tuleb rakendada toetavat ravi. Meetmed sõltuvad ravimi manustamise ajast ning sümptomite olemusest ja raskusest. Kõige tähtsam on vereringe stabiliseerimine. Suukaudse manustamise järgselt on näidustatud piisavas annuses aktiivsöe manustamine. Seejärel tuleb hoolikalt jälgida elulisi näitajaid ning neid vajadusel korrigeerida. Losartaan ega tema aktiivne metaboliit ei ole organismist eemaldatavad hemodialüüsi teel.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiin II antagonistid

ATC-kood: C09CA01

Losartaan on sünteetiline suukaudselt manustatav angiotensiin II retseptorite (tüüp AT) antagonist. Tugev vasokonstriktor angiotensiin II on reniin-angiotensiin süsteemi tähtsaim aktiivne hormoon, millel on oluline osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II seondub kudedes (veresoonte silelihastes, neerupealistes, neerudes ja südames) leiduvate AT-retseptoritega ja kutsub esile olulisi bioloogilisi toimeid, kaasa arvatud vasokonstriktsiooni ja aldosterooni vabanemist. Samuti stimuleerib angiotensiin II silelihasrakkude proliferatsiooni.

Losartaan blokeerib selektiivselt AT1-retseptorid. In vitro ja in vivo blokeerivad nii losartaan kui losartaani farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit karboksüülhape (E-3174) kõik angiotensiin II füsioloogiliselt olulised toimed, hoolimata nende päritolust või sünteesimise teest.

Losartaanil ei ole agonistlikku toimet ning ta ei blokeeri teiste hormoonide retseptoreid ega ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis. Peale selle ei inhibeeri losartaan AKE’t (kininaas II), ensüümi, mis lagundab bradükiniini. Seega ei tugevne bradükiniini poolt vahendatud soovimatud toimed.

Negatiivse tagasisidemehhanismi tõttu suureneb losartaani manustamise ajal reniini aktiivsus plasmas. Reniini aktiivsuse tõus põhjustab angiotensiin II hulga suurenemist plasmas. Kuid isegi see ei mõjuta losartaani antihüpertensiivset toimet ja plasma aldosterooni supressiooni; angiotensiin II retseptorite efektiivne blokaad säilib.

Pärast losartaani ärajätmist vähenesid reniini aktiivsus plasmas ja angiotensiin II väärtused kolme päeva jooksul algväärtusteni.

Nii losartaanil kui tema aktiivsel põhimetaboliidil on palju suurem afiinsus AT- kui AT-retseptorite suhtes. Aktiivsel metaboliidil on losartaanist 10...40 korda suurem aktiivsus kehakaalu alusel.

Hüpertensiooni uuringud

Kontrollitud kliinilistes uuringutes kutsus losartaani üks kord päevas manustamine kerge ja mõõduka essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel esile süstoolse ja diastoolse vererõhu statistiliselt olulise languse. Vererõhu mõõtmine 24 tundi ja 5…6 tundi pärast ravimi manustamist näitas vererõhu langust 24 tunni jooksul; säilis loomulik ööpäevane rütm. Vererõhu langus vahetult enne uut annust oli 70…80% võrreldes 5…6 tundi pärast eelmise annuse manustamist täheldatud toimega.

Losartaanravi katkestamine hüpertensiivsetel patsientidel ei põhjustanud järsku vererõhu tõusu (tagasilöögi efekti). Vaatamata märkimisväärsele vererõhku langetavale toimele ei ole losartaanil kliiniliselt olulist mõju südame löögisagedusele.

Losartaan on võrdselt efektiivne nii nais- kui meespatsientidel, nii noorematel (vanus alla 65 aasta) kui vanematel hüpertensiooniga patsientidel.

LIFE-uuring

LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) uuring oli randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kolmekordne pimeuuring, millest võttis osa 9193 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli EKG uuringul kindlaks tehtud vasaku vatsakese hüpertroofia. Patsiendid randomiseeriti saama 50 mg losartaani või 50 mg atenolooli üks kord ööpäevas. Kui vererõhu sihtväärtust (<140/90 mmHg) ei õnnestunud saavutada, siis lisati kõigepealt hüdroklorotiasiid (12,5 mg) ja edasise vajaduse korral võis suurendada losartaani või atenolooli annust 100 mg-ni üks kord ööpäevas. Vererõhu sihtväärtuse saavutamiseks lisati vajaduse korral teisi antihüpertensiivseid ravimeid (välja arvatud AKE-inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid või beetablokaatorid). Keskmine jälgimise aeg oli 4,8 aastat.

Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarne haigestumus ja suremus, mida mõõdeti kardiovaskulaarse surma, insuldi ja müokardiinfarkti kombineeritud esinemissageduse vähenemise järgi. Kahes grupis langes vererõhk märkimisväärselt sarnaste tasemeteni. Esmase kombineeritud tulemusnäitaja riski vähendas losartaan 13,0% (p=0,021, 95% usaldusvahemik 0,77...0,98) võrreldes atenolooliga. See oli peamiselt tingitud insuldi esinemissageduse vähenemisest. Losartaani manustamisel vähenes insuldi tekkerisk 25% võrreldes atenolooliga (p=0,001, 95% usaldusvahemik 0,63...0,89). Kardiovaskulaarse surma ja müokardiinfarkti esinemissagedus ei olnud oluliselt erinev ravigruppide vahel.

Rass

LIFE-uuringu tulemuste põhjal esines losartaaniga ravitud mustanahalistel patsientidel suurem risk esmase kombineeritud tulemusnäitaja, st kardiovaskulaarse sündmuse (nt südameinfarkti, kardiovaskulaarse surma) ja eriti insuldi tekkeks võrreldes atenolooliga ravitud mustanahaliste patsientidega. Seetõttu ei kehti LIFE-uuringus losartaani ja atenolooli võrdlemisel saadud tulemused kardiovaskulaarse haigestumuse/suremuse kohta mustanahalistel patsientidel, kellel esineb hüpertensioon ja vasaku vatsakese hüpertroofia.

RENAAL uuring

RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) oli ülemaailmne kontrollitud kliiniline uuring, milles osales 1513 proteinuuriaga II tüüpi diabeedihaiget kaasuva hüpertensiooniga või ilma. 751 patsienti raviti losartaaniga. Uuringu eesmärk oli lisaks losartaankaaliumi vererõhku langetavale toimele demonstreerida ka selle nefroprotektiivset toimet.

Proteinuuria ja seerumi kreatiniinisisaldusega 1,3…3,0 mg/dl patsiendid randomiseeriti saama losartaani 50 mg üks kord ööpäevas, võimalusega annust suurendada vastavalt vererõhu väärtustele, või platseebot lisaks tavapärasele antihüpertensiivsele ravile, v.a AKE inhibiitorid ja angiotensiin II antagonistid.

Uurijad võisid uuringuravimi annust vastavalt vajadusele suurendada 100 mg-ni ööpäevas; 72% patsientidest kasutas enamuse ajast 100 mg ööpäevast annust. Mõlemas grupis võis vastavalt vajadusele lisada teisi antihüpertensiivseid ravimeid (diureetikumid, kaltsiumkanali blokaatorid, alfa- ja beetablokaatorid ning ka tsentraalselt toimivad ravimid). Patsiente jälgiti kuni 4,6 aastat (keskmiselt 3,4 aastat).

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kombineeritud: seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise, lõppstaadiumis neerupuudulikkuse (vajadus dialüüsi või transplantatsiooni järele) või surma esinemine.

Tulemused näitasid, et ravi losartaaniga (327 juhtu) vähendas esmase kombineeritud tulemusnäitaja riski 16,1% (p=0,022) võrreldes platseeboga (359 juhtu). Losartaani grupis vähenes risk oluliselt järgmiste esmase tulemusnäitaja üksikute ja kombineeritud komponentide osas: seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise risk vähenes 25,3% (p=0,006), lõppstaadiumis neerupuudulikkuse esinemise risk vähenes 28,6% (p=0,002), lõppstaadiumis neerupuudulikkuse või surma esinemise risk vähenes 19,9% (p=0,009), seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise või lõppstaadiumis neerupuudulikkuse esinemise risk vähenes 21,0% (p=0,01).

Üldine suremus kahes ravigrupis oluliselt ei erinenud.

Selles uuringus oli losartaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist esines sarnaselt platseebogrupiga.

HEAAL uuring

HEAAL (The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) oli kontrollitud kliiniline uuring, mis viidi läbi ülemaailmselt 3834-l südamepuudulikkusega (NYHA klass II...IV) patsiendil vanuses 18…98 aastat, kellel esines talumatus AKE inhibiitorravi suhtes. Patsiendid jaotati juhuvaliku alusel saama kas 50 mg või 150 mg losartaani üks kord ööpäevas, mis lisandus konventsionaalsele ravile, millest olid välja lülitatud AKE inhibiitorid.

Patsiente jälgiti rohkem kui 4 aastat (keskmiselt 4,7 aastat). Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kombineeritud tulemusnäitaja, mis hõlmas suremust igal põhjusel või hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu.

Tulemustest nähtus, et võrreldes 50 mg losartaaniga (889 juhtu) põhjustas ravi 150 mg losartaaniga (828 juhtu) esmase kombineeritud tulemusnäitajani jõudmise riski vähenemist 10,1% (p=0,027; 95% usaldusintervall 0,82…0,99). See oli peamiselt tingitud südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhtude esinemissageduse vähenemisest. Võrreldes 50 mg losartaaniga vähendas ravi 150 mg losartaaniga riski hospitaliseerimiseks südamepuudulikkuse tõttu 13,5% võrra (p=0,025; 95% usaldusintervall 0,76…0,98). Igal põhjusel surma esinemissagedus ei erinenud ravirühmades märkimisväärselt. 50 mg rühmaga võrreldes esines 150 mg rühmas sagedamini neerukahjustust, hüpotensiooni ja hüperkaleemiat, kuid need kõrvaltoimed ei põhjustanud oluliselt rohkem ravi katkestamisi kui 50 mg rühmas.

Uuringud ELITE I ja ELITE II

48 nädalat kestnud ELITE uuringus 722 südamepuudulikkusega patsiendil (NYHA II...IV klass) ei täheldatud losartaani ja kaptopriiliga ravitud patsientide vahel erinevust esmase tulemusnäitaja osas, milleks oli neerufunktsiooni pikaajaline muutus. ELITE I uuringu leid, et võrreldes kaptopriiliga vähendas losartaan suremuse riski, ei leidnud kinnitust järgnenud uuringus ELITE II.

Uuringus ELITE II võrreldi losartaani annuses 50 mg üks kord päevas (algannust 12,5 mg suurendati 25 mg ja seejärel 50 mg-ni üks kord ööpäevas) kaptopriiliga annuses 50 mg kolm korda päevas (algannust 12,5 mg suurendati 25 mg ja seejärel 50 mg-ni kolm korda ööpäevas). Selle prospektiivse uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine suremus.

Selles uuringus jälgiti 3152 südamepuudulikkusega patsienti (NYHA II...IV klass) peaaegu 2 aastat (keskmine jälgimisaeg 1,5 aastat), et hinnata, kas losartaan vähendab üldist suremust enam kui kaptopriil. Esmane tulemusnäitaja üldise suremuse osas ei näidanud losartaani ja kaptopriili vahel statistiliselt olulist erinevust.

Mõlemas võrdlusravimiga (mitte platseeboga) kontrollitud kliinilises uuringus südamepuudulikkusega patsientidel oli losartaani talutavus parem kui kaptopriilil, mida hinnati kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise ja köha oluliselt väiksema esinemissageduse põhjal.

Suurenenud suremust täheldati uuringus ELITE II väikeses patsientide alarühmas (22% kõikidest südamepuudulikkusega patsientidest), kes uuringu alguses kasutasid beetablokaatoreid.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) jaVA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägedaneerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed

Laste hüpertensioon

Losartaankaaliumi vererõhku langetav toime leidis kinnitust kliinilises uuringus, kus osales

177 hüpertensiooniga last vanuses 6...16 aastat, kelle kehakaal oli > 20 kg ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus > 30 ml/min/1,73 m. Patsiendid, kelle kehakaal jäi vahemikku 20...50 kg, said 2,5, 25 või

50 mg losartaani ööpäevas ning üle 50 kg kaaluvad patsiendid said 5, 50 või 100 mg losartaani ööpäevas. Kolme nädala möödudes viis losartaani üks kord päevas manustamine minimaalse vererõhu annusest sõltuva languseni.

Üldiselt oli ravivastus annusest sõltuv. Annuse-ravivastuse suhe ilmnes väga hästi väikese annuse rühmas võrreldes keskmise annuse rühmaga (I etapp: –6,2 mm Hg vs. –11,65 mmHg), kuid see oli väiksem võrreldes keskmise annuse rühma suure annuse rühmaga (I etapp: –11,65 mmHg vs.

-12,21 mmHg). Väikseimad uuritud annused (2,5 mg ja 5 mg), mis vastavad keskmisele ööpäevasele annusele 0,07 mg/kg, ei taganud ühesugust vererõhku langetavat toimet.

Neid tulemusi kinnitati uuringu II etapis, kus patsiendid randomiseeriti jätkama losartaani või platseebo kasutamist kolme ravinädala möödumisel. Vererõhu tõusu erinevus võrreldes platseeboga oli suurim keskmise annuse rühmas (6,70 mmHg keskmise annuse vs. 5,38 mmHg suure annuse korral). Minimaalse diastoolse vererõhu tõus oli ühesugune platseebot ja kummaski grupis losartaani väikseima annuse kasutamist jätkanud patsientidel, mis viitab taas sellele, et mõlemas grupis kasutatud väikseimal annusel ei olnud märkimisväärset vererõhku langetavat toimet.

Ei ole uuritud losartaani pikaajalist toimet kasvule, puberteedile ja üldisele arengule. Kindlaks ei ole tehtud ka losartaanravi pikaajalist efektiivsust kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamisel lapseeas.

Hüpertensiivsetel (N = 60) ja normotensiivsetel (N = 246) proteinuuriaga lastel hinnati losartaani toimet proteinuuriale 12-nädalases platseebo- ja aktiivse võrdlusravimiga (amlodipiin) kontrollitud kliinilises uuringus. Proteinuuria all mõeldakse olukorda, kus uriinis sisalduvate valkude/kreatiniini suhe on ≥ 0,3. Hüpertensiivsed patsiendid (vanuses 6…18 aastat) randomiseeriti saama losartaani (n = 30) või amlodipiini (n = 30). Normotensiivsed patsiendid (vanuses 1…18 aastat) randomiseeriti saama losartaani (n = 122) või platseebot (n = 124). Losartaani manustati annuses 0,7…1,4 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 100 mg ööpäevas). Amlodipiini manustati annuses 0,05…0,2 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 5 mg ööpäevas).

Üldiselt vähenes losartaani saanud patsientidel pärast 12-nädalast ravi proteinuuria algtasemega võrreldes statistiliselt olulisel määral (36%), platseebo-/amlodipiinigrupis suurenes proteinuuria 1% (p ≤ 0,001). Losartaani saanud hüpertensiivsetel patsientidel vähenes proteinuuria võrreldes algtasemega statistiliselt olulisel määral (–41,5%) (95% usaldusvahemik (CI) –29,9; –51,1) versus amlodipiinigrupp +2,4%-ga (95% usaldusvahemik (CI) –22,2; 14,1). Nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu langus oli suurem losartaanigrupis (–5,5 / –3,8 mm/Hg) võrreldes amlodipiinigrupiga (–0,1 / +0,8 mm/Hg). Normotensiivsetel lastel täheldati väikest vererõhu langust losartaanigrupis (–3,7 /

-3,4 mm/Hg) võrreldes platseeboga. Mingit märkimisväärset korrelatsiooni proteinuuria vähenemise ja vererõhu languse vahel ei täheldatud, kuid on võimalik, et osaliselt vähenes proteinuuria losartaanigrupis ka vererõhu languse tõttu. Proteinuuria vähenemise pikaajalist mõju lastele ei ole uuritud.

Losartaani pikaajalisi toimeid proteinuuriaga lastele uuriti kuni kolme aasta vältel sama uuringu ohutuse avatud jätku-uuringus, kuhu kutsuti osalema kõiki patsiente, kes olid lõpetanud 12-nädalase põhiuuringu. Avatud jätku-uuringusse registreeriti 268 patsienti, kes randomiseeriti saama losartaani (n = 134) või enalapriili (n = 134), ning 109 patsienti jälgiti ≥ 3 aasta (jätku-uuringus 3-aastase jälgimise lõpetanud ≥ 100 patsiendi eelnevalt määratletud lõpetamisaeg). Uurija andis losartaani ja enalapriili vabal valikul annusevahemikus, mis oli vastavalt 0,30 kuni 4,42 mg/kg/päevas ja

0,02 kuni 1,13 mg/kg/päevas. Uuringu jätkufaasi ajal ei ületanud enamik patsiente maksimaalset ööpäevast annust 50 mg < 50 kg kehakaalu korral ja 100 mg > 50 kg korral.

Kokkuvõttes näitavad ohutuse jätku-uuringu tulemused, et losartaani taluti hästi ja ravi andis tulemuseks proteinuuria püsiva vähenemise ilma glomerulaarse filtratsioonikiiruse (GFR) märkimisväärse muutumiseta kolme aasta vältel. Normotensiivsetel patsientidel (n = 205) oli enalapriilil losartaaniga võrreldes arvuliselt suurem toime proteinuuriale (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) ja GFR-ile (9,4 (95%CI 0,4; 18,4) vs -4,0 (95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m)). Hüpertensiivsetel patsientidel (n = 49) oli losartaanil arvuliselt suurem toime proteinuuriale (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) ja GFR-ile (18,9 (95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4 (95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m.

Losartaani ohutuse ja efektiivsuse uurimiseks 6-kuustel kuni 6-aastastel hüpertensiooniga lastel viidi läbi avatud, annusevahemikuga kliiniline uuring. Kokku randomiseeriti 101 patsienti ühele kolmest erinevast avatud-märgistusega losartaani algannusest: väike annus -0,1mg/kg ööpäevas (N=33), keskmine annus –0,3 mg/kg ööpäevas (N=34) või suur annus –0,7mg/kg ööpäevas (N=34). Nendest 27 olid imikud, määratletud vanusevahemikuga 6...23kuud. Uuringuravimi annust suurendati 3., 6. ja

9. nädalal nendel patsientidel, kes ei saavutanud vererõhu sihtväärtust ning kes veel ei kasutanud losartaani maksimaalset annust (1,4mg/kg ööpäevas, kuid mitte üle 100 mg ööpäevas).

99-st uuringuravimit saanud patsiendist jätkas 90 (90,9%) patsienti laiendatud uuringus, käies visiitidel iga 3 kuu järel. Ravi keskmine pikkus oli 264 päeva.

Kokkuvõttes oli vererõhu langus ravi algväärtusega võrreldes kõikides ravigruppides sarnane (süstoolse veerõhu muutus algväärtusest 3. nädalaks oli väikese, keskmise ja suure annuse korral vastavalt -7,3, -7,6 ja -6,7 mmHg; diastoolse vererõhu langus algväärtusest 3. nädalaks oli väikese, keskmise ja suure annuse korral vastavalt -8,2, -5,1 ja -6,7 mmHg); statistiliselt olulist annusest sõltuvalt toimet diastoolsele ja süstoolsele vererõhule siiski ei täheldatud.

Suures annuses losartaani (1,4 mg/kg) talusid 6-kuused kuni 6-aastased hüpertensiivsed lapsed pärast 12-nädalast ravi üldiselt hästi. Üldine ohutusprofiil oli ravigruppide vahel võrreldav.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub losartaan hästi ja läbib esmase maksapassaaži, mille käigus moodustuvad aktiivne metaboliit karboksüülhape ja inaktiivsed metaboliidid. Losartaani tablettide süsteemne biosaadavus on ligikaudu 33%. Losartaani ja aktiivse metaboliidi maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub vastavalt 1 ja 3…4 tunni pärast.

Jaotumine

Nii losartaan kui aktiivne metaboliit seonduvad ≥ 99% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Losartaani jaotusruumala on 34 liitrit.

Biotransformatsioon

Ligikaudu 14% intravenoosselt või suu kaudu manustatud losartaanist muudetakse aktiivseks metaboliidiks. C-märgistatud losartaankaaliumi suukaudse ja intravenoosse manustamise järgselt leiti tsirkuleeriva plasma radioaktiivsus peamiselt losartaanil ja aktiivsel metaboliidil. Ligikaudu ühel protsendil uuritavatest toimus losartaani minimaalne konversioon aktiivseks metaboliidiks.

Lisaks aktiivsele metaboliidile moodustuvad ka inaktiivsed metaboliidid.

Eritumine

Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasma kliirens on vastavalt 600 ml/min ja 50 ml/min. Losartaani ja aktiivse metaboliidi renaalne kliirens on vastavalt 74 ml/min ja 26 ml/min. Suukaudsel manustamisel eritub uriiniga muutumatul kujul ligikaudu 4% ja aktiivse metaboliidina ligikaudu 6% annusest.

Losartaani ja aktiivse metaboliidi farmakokineetika on lineaarne losartaankaaliumi kuni 200 mg suukaudsete annuste puhul.

Pärast suu kaudu manustamist väheneb losartaani ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon polüeksponentsiaalselt; terminaalne poolväärtusaeg on vastavalt 2 tundi ja 6…9 tundi. 100 mg manustamisel üks kord päevas ei kumuleeru losartaan ega aktiivne metaboliit plasmas märkimisväärselt.

Losartaan ja metaboliidid erituvad sapi ja uriiniga. Pärast C-märgistatud losartaani suukaudset manustamist inimesele on ligikaudu 35%/43% radioaktiivsust määratav uriinis ja 58%/50% roojas.

Patsientide erirühmad

Losartaani ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioonid ei erine oluliselt eakatel ja noortel hüpertensiooniga patsientidel.

Hüpertensiooniga naistel oli losartaani plasmakontsentratsioon kuni kaks korda kõrgem kui hüpertensiooniga meestel, samal ajal kui aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ei olnud meestel ja naistel erinev.

Kerge ja keskmise raskusega alkohoolse maksatsirroosiga patsientidele losartaani suu kaudu manustamisel oli losartaani ja aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon vastavalt 5 ja 1,7 korda kõrgem kui vabatahtlikel noortel meestel.

Losartaani plasmakontsentratsioon ei muutu patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 10 ml/min. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes on hemodialüüsi saavatel patsientidel losartaani AUC ligikaudu 2 korda suurem.

Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon ei ole muutunud neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel.

Losartaan ja aktiivne metaboliit ei ole hemodialüüsi abil organismist eemaldatavad.

Farmakokineetika lastel

Losartaani farmakokineetikat on uuritud 50 hüpertensiooniga lapsel vanuses > 1 kuu kuni < 16 aastat pärast ligikaudu 0,54...0,77 mg/kg losartaani (keskmised annused) suukaudset manustamist üks kord päevas.

Tulemused näitasid, et losartaanist moodustub aktiivne metaboliit kõikides vanuserühmades. Tulemused näitasid üldjoontes samasuguseid losartaani farmakokineetilisi parameetreid pärast suukaudset manustamist imikutele ja väikelastele, eelkooliealistele lastele, kooliealistele lastele ja noorukitele. Metaboliidi farmakokineetilised parameetrid erinesid vanuserühmade vahel rohkem. Võrreldes eelkooliealisi lapsi noorukitega, muutusid need erinevused statistiliselt oluliseks. Ekspositsioon imikutel/väikelastel oli suhteliselt suur.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes põhjustas losartaani manustamine erütrotsüütide parameetrite (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) langust, uurealämmastiku sisalduse suurenemist seerumis ja mõnikord seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist, südame kaalu vähenemist (ilma histoloogilise korrelaadita) ja muutusi seedetraktis (limaskesta kahjustused, haavandid, erosioonid, verejooksud). On näidatud, et sarnaselt teiste otseselt reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega kutsub losartaan esile kõrvalekaldeid loote hilises arengus, põhjustades loote surma ja väärarendeid.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoos

Preželatiniseeritud maisitärklis

Povidoon K-90 (E1201)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Talk (E553b)

Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate:

Hüproloos (E463)

Hüpromelloos (E464)

Polüetüleenglükool 400

Titaandioksiid (E171)

Talk (E553b)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast 250 mikro polüvinüülkloriidkilest (PVC), 90-gsm polüvinülideenkloriidist (PVdC) ja siledast 25 mikro alumiiniumfooliumist blister.

Pakendi suurus: 21, 28, 30, 90 või 98 tabletti blistris. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House,

319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.06.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.04.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2015