Lopinavirritonavir sandoz - õhukese polümeerikattega tablett (200mg +50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Sandoz 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lopinaviiri ja 50 mg ritonaviiri.

INN Lopinavirum, ritonavirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Lopinavir/Ritonavir Sandoze tabletid on kollased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid (19,00 x 10,20 mm), mille ühele küljele on pressitud "H" ja teisele küljele "L3“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV- 1) infektsiooni ravi täiskasvanutel, noorukitel ja üle 2-aastastel lastel.

Lopinaviiri/ritonaviiri valik HIV-1-ga nakatunud ning varem proteaasi inhibiitoreid manustanud patsientide ravimiseks peab baseeruma individuaalsel viiruse resistentsuse määramisel ja patsiendi ravianamneesil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Lopinavir/Ritonavir Sandozt tohib välja kirjutada ainult HIV-infektsiooni ravi alal kogenud arst. Lopinavir/Ritonavir Sandoz õhukese polümeerikattega tabletid tuleb alla neelata tervelt, neid ei tohi närida, murda ega purustada.

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid

Lopinavir/Ritonavir Sandoze soovitatav annus on 400/100 mg (kaks 200/50 mg õhukese polümeerikattega tabletti) kaks korda ööpäevas, manustatuna koos toiduga või ilma. Juhul kui üks kord ööpäevas manustamist peetakse patsiendi toimetulekuks hädavajalikuks, võib täiskasvanud patsientidele Lopinavir/Ritonavir Sandozt manustada 800/200 mg (neli 200/50 mg õhukese polümeerikattega tabletti) üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Selline üks kord ööpäevas manustamine peab piirduma nende täiskasvanud patsientidega, kellel esineb vaid väga üksikuid proteaasi inhibiitoriga (PI) seotud mutatsioone (st vähem kui 3 PI mutatsiooni reas kliinilise uuringu tulemustes, vt lõik 5.1 populatsiooni täielikku kirjeldust) ning tuleb arvestada riskiga viroloogilise supressiooni väiksema püsivuse (vt lõik 5.1) ja kõhulahtisuse tekkeks (vt lõik 4.8) võrreldes soovitatava standardse annustamisega kaks korda ööpäevas. Nende patsientide jaoks, kellel on neelamisega raskusi, on saadaval suukaudne lahus. Lopinaviiri/ritonaviiri suukaudset lahust võivad kasutada ka patsiendid, kes ei saa õhukese polümeerikattega tablette võtta.

Lapsed (2-aastased ja vanemad)

Lopinavir/Ritonavir Sandoze õhukese polümeerikattega tablettide annust täiskasvanuile (400/100 mg kaks korda ööpäevas) võib kasutada lastel kehakaaluga 40 kg või rohkem või kehapindalaga (KP)* üle

1. ,4 m. Manustamise kohta lastel kehakaaluga alla 40 kg või kehapindalaga 0,5...1,4 m2 ja kes on suutelised õhukese polümeerikattega tablette neelama, palun lugege alltoodud annustamise juhist tabelist. Lastele, kes ei ole suutelised õhukese polümeerikattega tablette neelama, võivad kättesaadavad olla teised Lopinavir/Ritonavir Sandoze ravimvormid. Lopinavir/Ritonavir Sandoze annustamist üks kord ööpäevas ei ole lastel hinnatud.

*Kehapindala saab arvutada järgneva valemi järgi:

KP (m) = √ (pikkus (cm) X kehamass (kg) / 3600)

Alla 2-aastased lapsed: Lopinavir/Ritonavir Sandoze ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Praegu olemasolevad andmed on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid annustamissoovitusi ei saa anda.

Kaasuv ravi: efavirens või nevirapiin

Järgnevas tabelis on Lopinavir/Ritonavir Sandoze õhukese polümeerikattega tablettide annustamise juhised põhinedes kehapindalale, kui lastel, kes suudavad õhukese polümeerikattega tablette tervelt neelata, kasutatakse koos efavirensi või nevirapiiniga. Mõned annused ei ole Lopinavir/Ritonavir Sandozega saavutatavad.

Annustamisjuhised lastel efavirensi või nevirapiiniga kooskasutamisel

* Lopinavir/Ritonavir Sandoze õhukese polümeerikattega tablette ei tohi närida, poolitada ega purustada.

† Kuna Lopinavir/Ritonavir Sandoze õhukese polümeerikattega tablette ei tohi poolitada, siis seda annust kasutada ei saa.

Maksakahjustus: kerge kuni mõõduka maksakahjustusega HIV-infektsiooniga patsientidel on täheldatud ligikaudu 30%-list lopinaviiri mõju tugevnemist, kuid eeldatavalt ei oma see kliinilist tähtsust (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta. Nendele patsientidele ei tohi Lopinavir/Ritonavir Sandozt manustada (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus: kuna lopinaviiri ja ritonaviiri renaalne kliirens on tühine, ei ole neerukahjustusega patsientidel plasmasisalduse suurenemist oodata. Tulenevalt lopinaviiri ja ritonaviiri ulatuslikust seondumisest valkudega, on ebatõenäoline, et neid saab märkimisväärselt eemaldada hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

•Lopinaviir/ritonaviiri annuste kohandamine raseduse ajal ja sünnitusjärgsel perioodil ei ole vajalik

•Lopinaviir/ritonaviiri manustamine üks kord ööpäevas ei ole rasedate puhul soovitatav, sest puuduvad farmakokineetilised ja kliinilised andmed.

Manustamisviis

Lopinavir/Ritonavir Sandoze õhukese polümeerikattega tablette manustatakse suukaudselt, need peab alla neelama tervelt, neid ei tohi närida, purustada ega murda. Lopinavir/Ritonavir Sandoze õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske maksapuudulikkus.

Lopinavir/Ritonavir Sandoz sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Lopinavir/Ritonavir Sandozt ei tohi kasutada samaaegselt selliste ravimpreparaatidega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemisel võivad tekkida rasked ja/või eluohtlikud nähud. Sellisteks ravimiteks on näiteks:

Maksakahjustus

Lopinaviiri/ritonaviiri ohutus ja efektiivsus väljendunud maksahäirete korral ei ole kindlaks tehtud. Lopinavir/Ritonavir Sandoz on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kroonilise B- või C-hepatiidi patsientidel, keda on ravitud kombineeritud retroviirusevastaste ravimitega, on suurenenud oht raskete ja potentsiaalselt eluohtlike hepaatiliste kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusevastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga patsientidel, k.a krooniline hepatiit, esineb kombineeritud retroviirusevastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ning neid patsiente tuleb vastavalt tavapraktikale jälgida. Maksahaiguse halvenemisel tuleks nendel patsientidel kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Teatatud on transaminaaside aktiivsuse suurenemisest koos bilirubiini sisalduse suurenemisega või ilma selleta patsientidel, kes on nakatunud ainult HIV-1-ga ja keda on ravitud ekspositsioonijärgse profülaktika mõttes alates 7ndast päevast pärast lopinaviir/ritonaviiri ravi alustamist koos teiste retroviirusevastaste ainetega. Mõningatel juhtudel oli maksafunktsiooni häire tõsine.

Enne ravi alustamist lopinaviir/ritonaviiriga tuleks läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ning ravi ajal tuleks patsiente hoolikalt jälgida.

Neerukahjustus

Kuna lopinaviiri ja ritonaviiri renaalne kliirens on tühine, ei ole neerukahjustusega patsientidel plasmasisalduse suurenemist oodata. Tulenevalt lopinaviiri ja ritonaviiri ulatuslikust seondumisest valkudega, on ebatõenäoline, et neid saab märkimisväärselt eemaldada hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga.

Hemofiilia

A- ja B-tüüpi hemofiiliaga patsientide ravimisel proteaasi inhibiitoritega on olnud teateid veritsuse tugevnemise, sealhulgas spontaansete subkutaansete hematoomide ja hemartrooside kohta. Mõningatele patsientidele manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati sellise ravikuuri ajal või pärast seda ka ravi proteaasi inhibiitoritega. Põhjusliku seose olemasolus ollakse kindlad, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliapatsiente tuleb veritsuse suurenemise ohust informeerida.

Pankreatiit

Lopinaviiri/ritonaviiri saavatel patsientidel, ka neil, kellel kujunes välja hüpertriglütserideemia, on esinenud pankreatiiti. Enamikul sellistest patsientidest oli anamneesis varasemaid pankreatiidijuhte ja/või nad said kaasuva ravina selliseid preparaate, mis võivad põhjustada pankreatiiti. Märkimisväärne triglütseriidide sisalduse suurenemine on pankreatiidi kujunemise riskifaktoriks. Kaugelearenenud HIV-ga patsientidel võib samuti esineda triglütseriidide sisalduse suurenemist ning tekkida pankreatiit.

Pankreatiiti tuleks kahtlustada, kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) või ilmnevad pankreatiidile viitavad laboratoorsete näitajate (seerumi lipaasi või amülaasi aktiivsuse suurenemine) hälbed. Haiguse olemasolule viitavate nähtude ja sümptomitega patsientidel tuleks pankreatiidi diagnoosimisel ravi lopinaviiri/ritonaviiriga katkestada (vt lõik 4.8).

Põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Immuunrekonstitutsiooni korral on teatatud ka autoimmuunhäiretest (nt Gravesi tõbi). Samas on aeg haiguse puhkemiseni varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunosupressiooni ja suur kehamassiindeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

PR-intervalli pikenemine

Lopinaviir/ritonaviir on uuringutes mõnedel tervetel täiskasvanutel näidanud PR-intervalli pikenemise mõõdukat sümptomaatilist toimet. Harva on teatatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemisest lopinaviir/ritonaviiri saavatel patsientidel, kellel on kaasnev strukturaalne südamehaigus või juhtesüsteemi häired või kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad PR- intervalli (sh verapamiil või atasanaviir). Lopinavir/Ritonavir Sandoz’t tuleb sellistel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.1)

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tõusta kehakaal ning suureneda vere lipiidide ja glükoosi sisaldus. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide ja glükoosi sisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida kliinilise vajaduse järgi.

Koostoimed teiste ravimitega

Lopinavir/Ritonavir Sandoz sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis mõlemad on P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Suure tõenäosusega suurendab Lopinavir/Ritonavir Sandoz peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel manustamisel koos lopinaviiri/ritonaviiriga võib nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemine tugevdada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nagu proteaasi inhibiitorid) võivad suurendada ekspositsiooni bedakviliinile, mis võib suurendada bedakviliiniga seotud kõrvaltoimete riski. Seega tuleb hoiduda bedakviliini ja lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisest. Kui ravist saadav kasu kaalub siiski üles riskid, peab bedakviliini koos lopinaviiri/ritonaviiriga manustama ettevaatusega. Soovitatav on sagedasem elektrokardiogrammi tegemine ja transaminaaside aktiivsuse jälgimine (vt lõik 4.5 ja bedakviliini ravimi omaduste kokkuvõte).

Delamaniidi manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitoriga (nt lopinaviir/ritonaviir) võib suureneda delamaniidi metaboliidi ekspositsioon, mida on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Seetõttu, kui osutub vajalikuks delamaniidi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga, on soovitatav väga sage EKG monitooring kogu delamaniidiga teostatava ravi jooksul (vt lõik 4.5 ja delamaniidi ravimi omaduste kokkuvõte).

Kolhitsiini ja tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ritonaviir) ravitud patsientidel on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimite koostoimetest. Samaaegne manustamine kolhitsiiniga on neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Lopinavir/Ritonavir Sandoze kombinatsioon:

• tadalafiiliga, mille näidustuseks on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);
• riotsiguaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);
• vorapaksaariga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);
• fusidiinhappega luuliigese infektsioonide korral ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);
• salmeterooliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);
• rivaroksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Lopinaviir/ritonaviir ja atorvastatiini kombinatsiooni ei soovitata kasutada. Kui atorvastatiini kasutamine on tingimata vajalik, tuleb kasutada atorvastatiini väikseimat annust koos hoolika ohutuse monitoorimisega. Kui Lopinavir/Ritonavir Sandozt kasutatakse samaaegselt rosuvastatiiniga, tuleb ka seda teha ettevaatusega ja kaaluda annuste vähendamist. Kui on näidustatud ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, tuleks eelistada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5).

PDE5 inhibiitorid

Patsientidele, kes saavad Lopinavir/Ritonavir Sandozt tuleb sildenafiili ja tadalafiili erektiilse düsfunktsiooni raviks määrata erilise ettevaatusega. Nende ravimite koosmanustamine Lopinavir/Ritonavir Sandozega oodatavalt suurendab oluliselt nende kontsentratsioone ja võib põhjustada sellega seostatavaid kõrvaltoimeid, nagu hüpotensioon, minestus, nägemishäired ja pikenenud kestusega erektsioon (vt lõik 4.5). Avanafiili või vardenafiili ja lopinaviir/ritonaviiri koos kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiili kooskasutamine Lopinavir/Ritonavir Sandoz’ega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eriti ettevaatlik tuleb olla Lopinavir/Ritonavir Sandoze ja QT-intervalli pikendava toimega ravimpreparaatide (kloorfeniramiin, kinidiin, erütromütsiin, klaritromütsiin) koosmanustamisel. Samaaegsel manustamisel võib Lopinavir/Ritonavir Sandoz suurendada nende ravimite kontsentratsiooni ning selle kaudu tugevdada nende kardiaalseid kõrvaltoimeid. Prekliinilistes uuringutes on lopinaviiri/ritonaviiriga täheldatud toimet südamele, seetõttu ei saa välistada Lopinavir/Ritonavir Sandoze potentsiaalset toimet südamele (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Lopinavir/Ritonavir Sandoze ja rifampitsiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Rifampitsiini kasutamine samaaegselt lopinaviiri/ritonaviiriga põhjustab lopinaviiri kontsentratsiooni olulist vähenemist ja pärsib märkimisväärselt lopinaviiri ravitoimet. Piisav lopinaviir/ritonaviiri ravitoime on võimalik saavutada suurema Lopinavir/Ritonavir Sandoze annuse manustamisega, kuid see on omakorda seotud suurema maksa- ning seedetrakti toksilisusega. Seetõttu peab koosmanustamist vältima või kasutama ainult äärmise vajaduse korral (vt lõik 4.5).

Lopinavir/Ritonavir Sandoze ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide, nagu budesoniid, samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Muu

Lopinavir/Ritonavir Sandoz ei ravi HIV-ist või AIDS-ist terveks. Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele. Ka Lopinavir/Ritonavir Sandoz’ega ravitavatel inimestel võivad areneda HIV haiguse ja AIDS-iga seotud infektsioonid ja haigused.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lopinavir/Ritonavir Sandoz sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad in vitro P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Lopinavir/Ritonavir Sandoze samaaegne kasutamine koos peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimpreparaatidega võib põhjustada nende plasmakontsentratsiooni suurenemist, ning seetõttu tugevdada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimed. Kliinilises kasutuses olevates kontsentratsioonides ei pärsi lopinaviir/ritonaviir CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ega CYP1A2 (vt lõik 4.3).

In vivo indutseerib lopinaviir/ritonaviir iseenda metabolismi ning suurendab mõningate tsütokroom P450 kaudu (sh CYP2C9 ja CYP2C19) ja glükuronisatsiooni teel metaboliseeruvate ravimite biotransformatsiooni. Selle tulemusel võib väheneda samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioon ning väheneda nende efektiivsus.

Ravimpreparaadid, mille samaaegne kasutamine on spetsiifiliste koostoimete ulatuslikkuse ja võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu vastunäidustatud, on loetletud lõigus 4.3.

Kõik koostoimeuuringud, kui ei ole märgitud teisiti, viidi läbi lopinaviir/ritonaviiri kapslitega, mille puhul on ekspositsioon lopinaviirile ligikaudu 20% väiksem kui 200/50 mg õhukese polümeerikattega tablettidega.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud retroviirusevastaste ja mitte-retroviirusevastaste ravimite vahel on toodud allolevas tabelis.

Koostoimete tabel

Koostoimed lopinaviiri/ritonaviiri ja samaaegselt manustatavate ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (suurenemine on märgitud kui “↑”, vähenemine kui “↓”, muutuseta kui “↔”, üks kord ööpäevas kui “QD”, kaks korda ööpäevas kui “BID” ja kolm korda ööpäevas kui "TID").

Välja arvatud juhul kui on öeldud teisiti, on alltoodud uuringutes kasutatud lopinaviir/ritonaviiri soovitatavat annust (so 400/100 mg kaks korda ööpäevas).

RETROVIIRUSEVASTASED AINED

Nukleosiid/nukleotiid pöördtranskriptaasi inhibiitorid (Nucleoside/Nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTId)

Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTId)

Koosmanustamine teiste HIV proteaasi inhibiitoritega (PId)

Vastavalt kehtivatele ravijuhistele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldjuhul soovitatav.

Tuginedes teadaolevatele ainevahetusprofiilidele, ei ole kliiniliselt olulised koostoimed oodatavad lopinaviiri/ritonaviiri ja dapsooni, trimetoprimi/sulfametoksasooli, asitromütsiini või flukonasooli puhul.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Otsustades kasutada retroviirusevastaseid aineid HIV infektsiooni raviks rasedatel naistel ning sellest tulenevalt HIV vertikaalse ülekandumise riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta loomkatsete andmeid ning kliinilist kogemust rasedatel, et iseloomustada ravi ohutust lootele.

Lopinaviir/ritonaviiri toimet raseduse ajal hinnati rohkem kui 3000 naisel, sh rohkem kui 1000-l esimese trimestri jooksul.

Jaanuaris 1989 asutatud retroviirusevastaste ravimite rasedusregistri (Antiretroviral Pregnancy Registry) alusel läbi viidud turuletulekujärgse vaatluse käigus, milles kasutati enam kui 1000 Lopinavir/Ritonavir Sandozt raseduse esimese trimestri jooksul kasutanud naise andmeid, ei

täheldatud sünnidefektide suurenenud tekkeriski. Sünnidefektide esinemissagedus pärast ükskõik millisel trimestril toimunud kokkupuudet lopinaviiriga on võrreldav üldpopulatsioonis täheldatud esinemissagedusega. Tavapärasele etioloogiale viitavat sünnidefektide mustrit ei täheldatud.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Mainitud piiratud andmete alusel on väärarengute tekkerisk inimestel ebatõenäoline. Kliinilise vajaduse korral võib lopinaviiri raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Rottidel teostatud uuringud näitasid, et lopinaviir eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Üldreeglina on soovitatav, et HIV-infektsiooniga emad mitte mingil juhul oma lapsi ei imetaks, et ennetada HIV ülekandumist.

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud toimet fertiilsusele. Lopinaviir/ritonaviiri toime kohta inimeste viljakusele andmed puuduvad.

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole teostatud. Patsiente tuleb informeerida, et lopinaviiri/ritonaviiri ravi ajal on teatatud iivelduse tekkimisest (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Lopinaviiri/ritonaviiri ohutust on II-IV faasi kliinilistes uuringutes hinnatud rohkem kui 2600-l patsiendil, kellest üle 700-l oli kasutatav annus 800/200 mg (6 kapslit või 4 õhukese polümeerikattega tabletti) üks kord ööpäevas. Lisaks nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritele (NRTId) kasutati mõnedes uuringutes lopinaviiri/ritonaviiri koos efavirensi või nevirapiiniga.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia. Kõhulahtisuse risk võib olla suurem, kui Lopinavir/Ritonavir Sandozt manustatakse üks kord ööpäevas. Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine võivad ilmneda ravi alguses, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia aga ravi lõpus. Raviga seotud kõrvaltoimete tõttu katkestas enneaegselt ravi 7% II-IV faasi uuringutes osalenud patsientidest.

On oluline märkida, et lopinaviiri/ritonaviiriga ravitud patsientidel on esinenud pankreatiiti, sealhulgas ka neil, kel kujunes hüpertriglütserideemia. Lisaks sellele esines harvadel juhtudel lopinaviiri/ritonaviiri ravi käigus PR-intervalli pikenemist (vt lõik 4.4).

b. Kõrvaltoimete tabel

Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel ja lastel

Järgnevatest juhtudest on teavitatud kui kõrvaltoimetest. Sagedus hõlmab kõiki esinenud mõõduka kuni raske raskusastmega kõrvaltoimeid, hoolimata individuaalsetest põhjuste hinnangutest. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimetest, mille sageduseks on märgitud „teadmata“, teavitati turuletulekujärgse järelvalve käigus.

Täiskasvanud patsientidel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt avaldunud kõrvaltoimed

Vt lõik 4.4: lipiidide sisalduse suurenemine ja pankreatiit.

c . Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ritonaviiri ja inhaleeritavat või intranasaalselt manustatavat flutikasoonpropionaati saavatel patsientidel on täheldatud Cushingi sündroomi; see peaks ilmnema ka teiste P450 3A kaudu metaboliseeruvate kortikosteroidide, nt budesoniidi kasutamisel (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Seoses proteaasi inhibiitoritega, eriti kombinatsioonis nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega, on teatatud kreatiinfosfokinaasi (KFK) sisalduse suurenemisest, müalgiast, müosiidist ja harva rabdomüolüüsist.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tõusta kehakaal ning suureneda vere lipiidide ja glükoosi sisaldus (vt lõik 4.4).

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusevastase kombinatsioonravi alguses tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike infektsioonide suhtes. Samuti on teatatud autoimmuunhäiretest (nt Gravesi tõbi). Samas on aeg haiguse puhkemiseni on varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid

pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega saanud retroviirusevastast kombinatsioonravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

d. Lapsed

2-aastaste ja vanemate lastel on ohutusprofiil olemuselt sarnane täiskasvanute puhul kehtivaga (vt tabel lõigus b).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Praeguseks on andmeid liponaviir/ritonaviiri üleannustamise kohta inimestel vähe.

Koertel täheldatud kliinilised nähud olid: suurenenud süljeeritus, oksendamine ja kõhulahtisus/väljaheite muutused. Hiirtel, rottidel ja koertel täheldatud toksilisussümptomiteks olid aktiivsuse vähenemine, ataksia, kõhnumine, dehüdratatsioon ja treemor.

Spetsiifiline antidoot puudub. Lopinaviiri/ritonaviiri üleannustamise ravi seisneb üldistes toetavates meetmetes, sealhulgas tuleb jälgida elulisi funktsioone ning patsiendi kliinilist seisundit. Vajadusel võib imendumata toimeaine elimineerimiseks kutsuda esile oksendamist või teostada maoloputust. Samuti võib manustada aktiveeritud sütt. Kuna lopinaviiri/ritonaviir seondub suures ulatuses proteiinidega, on tema oluline eritumine dialüüsil vähetõenäoline.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: otsese toimega viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC kood: J05AR10.

Toimemehhanism: Lopinavir/Ritonavir Sandoze viirusevastase toime tagab lopinaviir. Lopinaviir on HIV-1 ja HIV-2 proteaaside inhibiitor. HIV proteaaside inhibeerimise tulemusel takistatakse polüproteiini gag-pol lahtilõikamist, mistõttu tekib ebaküps, mitte-infektsioosne viirus.

Toimed elektrokardiogrammile: QTcF intervalli hinnati randomiseeritud, platseebo-kontrolliga ja aktiivses (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) ristuuringus 39-l tervel täiskasvanul kolmandal uuringupäeval kaheteistkümne tunni jooksul teostatud kümne mõõtmise käigus. Maksimaalsed keskmised (95%-lise ülemise usalduspiiriga) QTcF erinevused olid platseeboga võrreldes 3,6 (6,4) lopinaviir/ritonaviiril 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 13,1 (15,8) terapeutilist annust ületava 800/200 mg kaks korda ööpäevas puhul. Suure annuse lopinaviir/ritonaviiri (800/200 mg kaks korda ööpäevas) esilekutsutud QRS intervalli pikenemine 6 millisekundilt 9,5 millisekundile põhjustab QT pikenemist. Need kaks režiimi põhjustasid kolmandal uuringupäeval 1,5 ja 3 korda suuremat ravimi ekspositsiooni, kui on täheldatud soovitatud raviskeemi, lopinaviir/ritonaviir üks või kaks korda ööpäevas, järginutel tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Mitte ühelgi uuringus osalenul ei esinenud, võrreldes algtasemega, QTcF intervalli ≥ 60 ms pikenemist, mis oleks ületanud potentsiaalset kliiniliselt olulist 500 ms piiri.

Samas uuringus lopinaviir/ritonaviiri saanud patsientidel ilmnes kolmandal uuringupäeval PR intervalli mõõdukas pikenemine. Keskmine PR muutus algtasemega võrreldes oli 11,6...24,4 ms 12 tunni jooksul pärast manustamist. Maksimaalne PR-intervall oli 286 ms, ning ei täheldatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemist (vt lõik 4.4).

Viirusevastane aktiivsus in vitro: Lopinaviiri in vitro viirusevastast toimet laboratoorsete HIV tüvede suhtes uuriti ägedalt infitseeritud lümfoblastilise rea rakkudel ning kliiniliste HIV tüvede suhtes perifeersest verest pärit lümfotsüütidel. Lopinaviiri keskmine IC50 viie erineva laboratoorse HIV-1 tüve vastu oli inimese seerumi puudumisel 19 nM. MT4 rakkudes paikneva HIV-1IIIb tüve vastu oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 17 nM ning 50% inimese seerumi juuresolekul 102 nM. Erinevate HIV-1 kliiniliste isolaatide suhtes oli lopinaviiri keskmine I C50 inimese seerumi puudumisel 6,5 nM.

Resistentsus

In vitro resistentsuse valik

In vitro on välja selekteeritud HIV-1 isolaate, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes on vähenenud. HIV-1 on in vitro kultiveeritud koos lopinaviiriga ning lopinaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga sellistes kontsentratsioonides, mis jäljendavad lopinaviiri/ritonaviir-ravi ajal esinevat plasmakontsentratsioonisuhete vahemikku. Kultuuridest isoleeritud viiruste geno- ja fenotüüpide analüüsil leiti, et ritonaviiri selliste kontsentratsioonisuhete juures ei mõjuta lopinaviir-resitentsete viirustüvede selekteerumist mõõdetaval määral. Kokkuvõtteks näitas in vitro fenotüüpide iseloomustamine ristuva resistentsuse esinemist lopinaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite vahel. Seega korreleerub viiruse tundlikkuse vähenemine lopinaviiri suhtes täielikult tundlikkuse vähenemisega ritonaviiri ja indinaviiri suhtes; täielikku korrelatsiooni ei esine aga lopinaviiri ning amprenaviiri, sakvinaviiri ja nelfinaviiri tundlikkuse vähenemise osas.

Resistentsuse analüüs patsientidel, kes ei ole varem retroviirusevastast (ARV) ravi saanud

Kliiniliste uuringute käigus, kus analüüsiti piiratud hulka isolaate, ei tuvastatud retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel resistentsuse valikut lopinaviiri suhtes ilma olulise resistentsuseta proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel. Vaata pikemalt kliiniliste uuringute detailset kirjeldust.

Resistentsuse analüüs proteaasi inhibiitoriga (PI) ravitud patsientidel

Lopinaviir-resistentsuse valimit patsientide hulgas, kellel eelnev ravi proteaasi inhibiitoriga ei olnud tulemust andnud, iseloomustati, analüüsides pikaajalisi isolaate 19-lt proteaasi inhibiitoritega ravitud patsiendilt kahest II faasi uuringust ja ühest III faasi uuringust, kellel oli kas puudulik viroloogiline supressioon või kellel esines viirusinfektsiooni taasteke pärast esialgset reageerimist lopinaviiri/ritonaviir-ravile ning kellel täheldati täiendavat in vitro resistentsust, kui testide väärtusi võrreldi enne ravi ja pärast infektsiooni taasteket (viimast defineeriti kui uue mutatsiooni ilmnemist või

kahekordset muutust fenotüübi tundlikkuses lopinaviiri suhtes). Täiendav resistentsus tekkis kõige sagedamini patsientidel, kellelt enne ravi isoleeritud viirustel esines mitmeid proteaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone, kuid tundlikkus lopenaviiri suhtes oli enne ravi vähenenud < 40 korda. Kõige sagedamini ilmnesid mutatsioonid V82A, I54V ja M46I. Täheldati ka mutatsioone L33F, I50V ja V32I koos mutatsiooniga I47V/A. 19-ne isolaadi I C50 oli võrreldes enne ravi täheldatuga suurenenud 4,3 korda (6,2-kordsest 43-kordseks, võrreldes metsikut tüüpi viirusega).

Genotüübilised iseärasused korreleeruvad teiste proteaasi inhibiitorite abil välja selekteeritud viiruste fenotüübis ilmneva tundlikkuse nõrgenemisena lopinaviiri suhtes. Uuriti lopinaviiri viirusvastast toimet in vitro 112 kliinilisel isolaadil, mis olid võetud patsientidelt, kelle puhul ravi ühe või mitme proteaasi inhibiitoriga oli ebaõnnestunud. Sellest paneelist olid HIV-proteaasis toimunud mutatsioonidest seotud in vitro tundlikkuse vähenemisega lopinaviiri suhtes järgmised mutatsioonid: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T,I84V ja L90M. Lopinaviiri keskmine EC50 erinevate tüvede vastu, millel esines 0...3, 4...5, 6...7 ja 8...10 mutatsiooni ülalmainitud aminohappelistes positsioonides, oli vastavalt 0,8; 2,7; 13,5; ja 44 korda suurem kui EC50HIV algviirustüvede vastu. Kõigil 16 viirusel, millel esines enam kui 20-kordne tundlikkuse muutus, olid toimunud mutatsioonid positsioonides 10, 54, 63 pluss 82 ja/või 84. Lisaks sellele kandsid nad keskmiselt 3 mutatsiooni aminohapete positsioonides 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Lisaks ülalkirjeldatud mutatsioonidele on pärast infektsiooni taasteket lopinaviiri/ritonaviiri Lopinavir/Ritonavir Sandoz-ravi saavatelt patsientidelt (keda eelnevalt raviti proteaasi inhibiitoritega) isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli vähenenud, täheldatud ka mutatsioone V32I ja I47A ja lopinaviiri/ritonaviir-ravi saavatelt patsientidelt isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli vähenenud, mutatsioone I47A ja L76V.

Seoses konkreetsete mutatsioonide või mutatsioonimustritega seotud järeldused võivad täiendavate andmete kogumisel muutuda ja seetõttu on soovitatav resistentsuse testide tulemuste analüüsimisel alati arvesse võtta kehtivaid tõlgendamissüsteeme.

Lopinavir/Ritonavir Sandoze viirusevastane aktiivsus patsientidel, kellel ravi proteaasi inhibiitoritega

ebaõnnestus.

In vitro viiruse algse geno- ja fenotüübi alusel hinnati lopinaviir-tundlikkuse vähenemise kliinilise tähenduse välja selgitamiseks 56 patsiendil, kellel varem oli ravi mitme proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestunud, viroloogilist reageerimist lopinaviiri/ritonaviir-ravile. Lopinaviiri EC50 väärtus 56 erineva algse viirustüve suhtes varieerus ulatuslikult võrreldes EC50 väärtusega metsikut tüüpi HIV suhtes – nende omavaheline suhe kõikus vahemikus 0,6...96-korda. 48-nädalase kombineeritud lopinaviiri/ritonaviir-, efavirens- ja nukleosiidse pöördtranskriptaasravi järel täheldati HIV RNA koopiaid ≤ 400 koopia/ml patsientidel järgmiselt: 93% (25/27) patsientidest lopinaviir-tundlikkuse vähenemine algväärtusest < 10 korra, 73% (11/15) 10...40 korda, ja 25% (2/8) > 40 korra. Lisaks sellele täheldati viroloogilist reageerimist 91% (21/23) patsientidel, kelle vähenenud in vitro lopinaviir-tundlikkusega viirustüve proteaasis oli 0...5 ülalkirjeldatud mutatsiooni, 71% (15/21), kel oli 6...7 mutatsiooni ning 33% (2/6) 8...10 mutatsiooniga tüve puhul. Kuna need patsiendid ei olnud varem saanud ravi lopinaviiri/ritonaviiri ega efavirensiga, võib osa viirusevastasest toimest omistada efavirensile, eriti nende patsientide puhul, kellel oli tegemist lopinaviiri suhtes tugevalt resistentsete viirustüvedega. Uuringus ei olnud kontrollrühma, kus oleks kombinatsioonist puudunud lopinaviir/ritonaviir.

1. Ristuv resistentsus: Teiste proteaasi inhibiitorite toime eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsientidelt isoleeritud viirustesse, millel tekkis täiendav resistentsus lopinaviiri suhtes pärast lopinaviiri/ritonaviiri ravi: Ristuva resistentsuse olemasolu teiste proteaasi inhibiitorite suhtes analüüsiti 18-lt eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsiendilt (kellel viirusinfektsioon tekkis uuesti) isoleeritud viirusel, mille resistentsuse areng ilmnes kolmes lopinaviiri/ritonaviiri II faasi uuringus ja ühes lopinaviiri/ritonaviiri III faasi uuringus. Nende 18-ne isolaadi puhul oli lopenaviiri keskmine IC50 vastavalt 6,9-kordne (enne ravi) ja 63-kordne (taastekkinud infektsioonide puhul), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Üldiselt uuesti tekkinud infektsioonide korral isoleeritud viirused kas säilitasid oma esialgse ristuva resistentsuse või arenes neil märkimisvääre ristuv resistentsus indinaviiri, sakvinaviiri ja atasanaviiri suhtes. Täheldati ka amprenaviiri toime tagasihoidlikku nõrgenemist – keskmine IC50 suurenes vastavalt 3,7 (enne ravi) kuni 8 korda (taastekkinud
2. infektsioonide puhul isoleeritud viirustel). Enne ravi isoleeritud viirused säilitasid oma tundlikkuse tipranaviiri suhtes – keskmine IC50 suurenes vastavalt 1,9 korda (enne ravi isoleeritud viirustel) ja 1,8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Täiendava info saamiseks tipranaviiri kasutamise kohta lopinaviir-resistentsete HIV-1 infektsioonide ravis, sealhulgas eeldatavalt tundlike viiruste genotüüpide kohta, vt Aptivus’e ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kliinilised tulemused

Lopinaviir/ritonaviiri toimet (kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste preparaatidega) bioloogilistele markeritele ( HIV RNA tasemele plasmas ja CD4+ T-rakkude arvule) on uuritud 48 kuni 360-nädalase kestusega kontrolliga lopinaviiri/ritonaviiri kliinilistes uuringutes.

Kasutamine täiskasvanutel

Patsiendid, kes pole retroviirusevastast ravi varem saanud

1. Uuring M98-863 oli randomiseeritud, topelt-pime uuring 653-l varasemat retroviirusevastast ravi mittesaanud patsiendil, milles uuritavaks ravimiks oli lopinaviiri/ritonaviir (400/100 mg kaks korda ööpäevas) ja võrdlusravimiks nelfinaviir (750 mg kolm korda ööpäevas) koos stavudiini ja lamivudiiniga. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 259 rakku/mm3 (vahemikus 2...949 rakku/mm) ja keskmine HIV-1 RNA algtase plasmas oli 4,9 log10 koopiat/ml (vahemikus 2,6...6,8 log10 koopiat/ml).

Tabel 1

48. nädala tulemused: uuring M98-863

* ravikavatsuse alusel teostatud (ITT) analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena

† p < 0,001

113 nelfinaviiriga ja 74 lopinaviir/ritonaviir-kombinatsiooniga ravitud patsiendi puhul oli HIV RNA tase üle 400 koopia/ml ravi vältel 48. nädalast 96. nädalani. Resistentsuse uuringuteks õnnestus neist viirus isoleerida ja amplifitseerida 96-l nelfinaviiri saanud patsiendil ja 51-l lopinaviir/ritonaviiri saanud patsiendil. Resistentsust nelfinaviiri suhtes, mida määratleti proteaaside D30N või L90M mutatsioonide olemasolu järgi, täheldati 41/96 (43%) patsientidest. Resistentsust lopinaviiri suhtes, mida määratleti kõigi proteaaside primaarsete või aktiivtsentri mutatsioonide olemasolu järgi (vt eespool), täheldati 0/51 (0%) patsientidest. Resistentsuse puudumist lopinaviiri suhtes kinnitasid ka fenotüübi analüüsid.

Uuring M05-730 oli randomiseeritud, avatud, mitmetsentriline uuring 664-l varem retroviirusevastast ravi mittesaanud patsiendil, milles võrreldi raviskeeme lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg üks kord ööpäevas pluss tenofoviir DF ja emtritsitabiin versus lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas pluss tenofoviir DF ja emtritsitabiin. Teadaoleva farmakokineetilise koostoime tõttu lopinaviiri/ritonaviiri ja tenofoviiri vahel (vt lõik 4.5) ei pruugi selle uuringu andmed olla vahetult ekstrapoleeritavad, kui lopinaviiri/ritonaviiri kasutatakse teistsuguse põhiskeemi järgi. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 333) või lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 331). Järgnev stratifikatsioon toimus iga rühma siseselt suhtes 1:1 (tablett versus pehmekapsel). 8 nädala jooksul manustati patsientidele kas tableti või pehmekapsli ravimvormi, misjärel manustati ülejäänud uuringu jooksul kõigile patsientidele tableti ravimvormi üks või kaks korda ööpäevas. Patsientidele manustati 200 mg emtritsitabiini üks kord ööpäevas ja 300 mg tenofoviir DF üks kord ööpäevas. Üks kord ööpäevas annustamise korral demonstreeriti protokolli järgi määratletud mitte-halvemust võrreldes annustamisega kaks korda ööpäevas, kui vastavate isikute (üks kord ööpäevas minus kaks korda ööpäevas) proportsiooni erinevuse

1. % usaldusintervalli alumine piir ei ületanud 48. nädalal -12%. Värvatud patsientide keskmine vanus oli 39 aastat (vahemik: 19 kuni 71); 75% olid kaukaasia rassist ja 78% olid meessoost. Keskmine esialgne CD4+ T-rakkude hulk oli 216 rakku/mm3 (vahemik: 20 kuni 775 rakku/mm) ja keskmine esialgne vereplasma HIV-1 RNA tase oli 5,0 log10 koopiat/ml (vahemik: 1,7 kuni 7,0 logkoopiat/ml).

Tabel 2

Uuritavate viroloogiline vastus 48. ja 96. nädalal.

96 nädala jooksul oli kättesaadavad genotüübilise resistentsusanalüüsi andmed mittetäieliku viroloogilise paranemisega 25-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas ja 26-lt patsiendil, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas ei esinenud ühelgi patsiendil resistentsust lopinaviiri suhtes, ning ravimit kaks korda ööpäevas saanute hulgas esines ühel patsiendil, kel esines märgatav resistentsus proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel, täiendavalt resistentsus lopinaviiri suhtes.

Kestvat viroloogilist paranemist on lopinaviir/ritonaviiri puhul (kombineeritult nukleosiidse/nukleotiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega) täheldatud ka ühes väikeseulatuslikus II- faasi uuringus (M97-720) 360-nädalase ravi kestel. Uuringus raviti algselt liponaviir/ritonaviiriga sadat patsienti (sealhulgas sai 51 patsienti 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 49 patsienti kas 200/100 mg kaks korda ööpäevas või 400/200 mg kaks korda ööpäevas). Kõik patsiendid viidi üle avatud uuringule lopinaviiri/ritonaviiri annusega 400/100 mg kaks korda ööpäevas 48. ja 72. nädala vahel. Kolmkümmend üheksa patsienti (39%) katkestasid uuringu, sh 16 katkestasid kõrvaltoimete tõttu (16%), millest üks oli seotud surmaga. Uuringu lõpetas kuuskümmend üks patsienti (35 patsienti said soovitatud annust 400/100 mg kaks korda ööpäevas kogu uuringu jooksul).

Tabel 3

360. nädala tulemused: uuring M97-720

360 nädala jooksul ravi saanud 19-l patsiendil 28-st, kelle HIV RNA tase oli suurem kui 400 koopiat/ml, edukalt läbi viidud genotüübi analüüs ei leidnud primaarseid ega aktiivtsentri punktmutatsioone (aminohapped positsioonides 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ja 90) ega ka proteaasi inhibiitori fenotüüpilist resistentsust.

Patsiendid, kes on varem retroviirusevastast ravi saanud.

Uuring M06-802 oli randomiseeritud, avatud uuring, milles 599 tuvastatava viiruskoormusega isikul võrreldi käsiloleva viirusevastase ravi jooksul lopinaviir/ritonaviir tablettide ohutust, talutavust ja viirusevastast toimet annustatuna üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas. Patsiendid ei olnud varem lopinaviir/ritonaviir-ravi saanud. Nad randomiseeriti 1:1 suhte alusel saama kas

lopinaviir/ritonaviir 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 300) või lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 299). Patsientidele manustati vähemalt kahte uurija poolt valitud nukleosiidset/nukleotiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Hõlmatud populatsiooni kuulus mõõduka PI ravi kogemusega isikuid, kusjuures rohkem kui pooled patsientidest ei olnud varem kunagi PI ravi saanud ja ligikaudu 80% patsientidest esines viirustüvel vähem kui 3 PI mutatsiooni. Hõlmatud patsientide keskmine vanus oli 41 aastat (vahemik: 21 kuni 73); 51% olid europiidsest rassist ja 66% meessoost. Keskmine CD4+rakkude algtase oli 254 rakku/mm3(vahemik: 4 kuni 952 rakku/mm) ja keskmine HIV-1 RNA algtase oli 4,3 log10 koopiat/ml (vahemik: 1,7 kuni 6,6 logkoopiat/ml). Ligikaudu 85%-l patsientidest oli viiruskoormus <100 000 koopiat/ml.

Tabel 4

Uuritavate viroloogiline vastus 48. nädalal, uuringus 802

48 nädala jooksul oli kättesaadavad genotüübilise resistentsusanalüüsi andmed mittetäieliku viroloogilise paranemisega 75-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas ja 75-lt patsiendil, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas esines proteaasi inhibiitori primaarseid mutatsioone (koodonid 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) 6/75 (8%) patsiendil; kaks korda ööpäevas ravimit saanute hulgas esines 12/77 (16%) patsiendil.

Kasutamine lastel

Uuring M98-940 oli avatud uuring, milles kasutati lopinaviiri/ritonaviiri suukaudset lahust 100 lapsel, kellest 44% ei olnud varem saanud ravi retroviirusevastaste ravimitega ja kellest 56% oli sellist ravi saanud. Ükski patsientidest ei olnud varem saanud ravi mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega.

1. Patsiendid randomiseeriti kas 230 mg lopinaviir/57,5 mg ritonaviir/m-rühma või 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m-rühma. Varasemat ravi mittesaanud patsientidele manustati ka nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Varasemat viirusvastast ravi saanud patsientidele manustati nevirapiini koos kuni kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Nende kahe raviskeemi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetilisi omadusi hinnati 3-nädalase ravi järel kõigil patsientidel. Seejärel jätkati kõigil patsientidel raviskeemi 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2 alusel. Patsientide keskmine vanus oli 5 aastat (vahemik 6 kuud kuni 12 aastat). 14 patsienti olid nooremad kui 2 aastat ja 6 patsienti nooremad kui 1 aasta. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 838 rakku/mm3 ja keskmine HIV-1 RNA algtase 4,7 log10 koopiat/ml.

Tabel 5

48. nädala tulemused: uuring M98-940

KONCERT/PENTA 18 oli prospektiivne mitmekeskuseline randomiseeritud avatud uuring, milles hinnati kombineeritud retroviirusvastase ravi osana kehakaalu järgi arvestatud lopinaviiri/ritonaviiri 100/25 mg tablettide kahekordse ja ühekordse ööpäevase annustamise farmakokineetilist profiili, efektiivsust ning ohutust viroloogiliselt supresseeritud HIV-1 infektsiooniga lastel (n = 173). Lapsed olid sobivad, kui nad olid nooremad kui 18 aastat, nende kehakaal oli ≥ 15 kg, nad said kombineeritud retroviirusvastast ravi, mis sisaldas lopinaviiri/ritonaviiri, HIV-1 ribonukleiinhappe (RNA) näit oli

< 50 koopiat/ml vähemalt 24 nädala jooksul ning nad olid võimelised neelama tablette. Kaks korda ööpäevas annustamise efektiivsus ja ohutus (n = 87) lastel, kellele anti lopinaviiri/ritonaviiri 100/25 mg tablette, oli 48. nädalal kooskõlas eelnevate täiskasvanute ja laste uuringute efektiivsus- ja ohutusandmetega, kus lopinaviiri/ritonaviiri kasutati kaks korda ööpäevas. Patsientide protsent, kellel esines järelkontrolli 48 nädala jooksul kinnitatud viiruse hulga suurenemine ≥ 50 koopiat/ml, oli lopinaviiri/ritonaviiri tablette üks kord ööpäevas saanud lastel suurem (12%) kui nendel, kes said kaks korda ööpäevas (8%, p = 0,19), peamiselt halvema ravijärgimuse tõttu üks kord ööpäevas saanute rühmas. Efektiivsusandmeid, mis soosivad kaks korda ööpäevas annustamisrežiimi, toetab farmakokineetiliste parameetrite erinevus, mis oluliselt soosib kaks korda ööpäevas annustamisrežiimi (vt lõik 5.2).

Farmakokineetilised omadused

Lopinaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikat nende koosmanustamisel on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel. Olulisi erinevusi nende kahe rühma vahel leitud ei ole. Lopinaviir metaboliseerub olulisel määral CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab sel viisil lopinaviiri kontsentratsiooni vereplasmas. Vaadates ristuvuuringuid, milles lopinaviiri/ritonaviiri manustati HIV-infektsiooniga patsientidele annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas, kujunes püsikontsentratsiooni tingimustes lopinaviiri plasmakontsentratsiooni väärtus 15...20 korda suuremaks kui ritonaviiri sama näitaja. Ritonaviiri sisaldus vereplasmas oli vähem kui 7% sellest, mis kujunes ritonaviiri annustamisel 600 mg kaks korda ööpäevas. Lopinaviiri viirusevastane EC50 on in vitro ligikaudu 10 korda väiksem kui ritonaviiril. Seetõttu on lopinaviir/ritonaviiri viirusevastane toime tingitud lopinaviirist.

Imendumine

Lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg korduval manustamisel kaks korda ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta kujunes lopinaviiri maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (Cmax) ± SD 12,3±5,4 µg/ml, mis saabus ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi väikseim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 8,1±5,7 µg/ml. Lopinaviiri AUC oli 12 tunnise annustamisintervalli juures 113,2±60,5 µg• h/ml. Lopinaviir+ritonaviir kombinatsioonpreparaadi absoluutset biosaadavust inimestel ei ole kindlaks tehtud.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Lopinaviiri/ritonaviiri tablettide ühekordsel 400/100 mg annuse manustamisel pärast sööki (suure rasvasisaldusega, 872 kcal, sellest 56% rasvast), võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ei olnud olulisi erinevusi Cmax ja AUCinf. Seetõttu võib Lopinavir/Ritonavir Sandoze tablette võtta koos söögiga või ilma. Lopinaviiri/ritonaviiri tablettidel on näidatud ka väiksemaid erinevusi farmakokineetikas sõltuvalt toidust kui lopinaviiri/ritonaviiri pehmekapslitel.

Jaotumine

Püsitingimustes on lopinaviir ligikaudu 98...99% ulatuses seondunud vereseerumi valkudega. Lopinaviir seondub nii alfa-1-happelise glükoproteiiniga (alpha-1-acid glycoprotein AAG) kui albumiiniga, kuid AAG suhtes on tal suurem afiinsus. Püsitingimustes, annustamisskeemi korral 400/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas, jääb lopinaviiri valkudega seonduvuse määr konstantseks ning selles osas ei ole erinevusi tervetel vabatahtlikel ja HIV infektsiooniga patsientidel.

Biotransformatsioon

In vitro eksperimendid inimese maksarakkude mikrosoomidel on näidanud, et lopinaviir allub ennekõike oksüdatiivsele metabolismile. Lopinaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas tsütokroom P450 süsteemis, pea täielikult CYP3A isosüümi kaudu. Ritonaviir on tugev CYP3A inhibiitor, mis inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab seeläbi tema plasmaväärtust. Ühes 14C-lopinaviiriga inimestel teostatud uuringus leiti, et 89% vereplasmast määratud radioaktiivsusest oli tingitud ühekordse

400/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri annuse manustamise järgselt lähteravimist. Inimesel on identifitseeritud vähemalt 13 lopinaviiri oksüdatiivset metaboliiti. Olulisemateks viirusvastase toimega metaboliitideks on 4-oksü- ja 4-hüdroksü-metaboliitide epimeeripaarid. Plasma üldradioaktiivsusest langeb neile aga väga väike osa. On leitud, et ritonaviir indutseerib metaboolseid ensüüme, mille tulemusel aktiveerub tema enda metabolism ning tõenäoliselt ka lopinaviiri metabolismi. Lopinaviiri annustamiseelsed kontsentratsioonid alanevad korduva manustamise käigus, stabiliseerudes ligikaudu 10 päeva kuni 2 nädala jooksul.

Eritumine

Pärast 400/100 mg 14C-lopinaviir/ritonaviiri annuse manustamist on 14C-lopinaviirist ligikaudu 10,4 ±2,3% leitav uriinist ning 82,6 ± 2,5% roojast. Muutumatul kujul on lopinaviiri uriinist leitud 2,2% ja roojast 19,8% peroraalselt manustatud annusest. Korduva manustamise tingimustes eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 3% annusest. Lopinaviiri efektiivne (maksimaalsest minimaalseni) poolväärtusaeg on 12 tunnise annustamisintervalli juures 5...6 tundi ning lopinaviiri peroraalne kliirens (CL/F) on 6...7 tundi.

Annustamine üks kord ööpäevas: Üks kord ööpäevas manustatud lopinaviiri/ritonaviiri farmakokineetikat on hinnatud HIV-infektsiooniga isikutel, kes ei ole varem retroviirusvastast ravi saanud. 800/200 mg lopinaviiri/ritonaviiri manustati raviskeemi osana üks kord ööpäevas kombinatsioonis koos 200 mg emtritsitabiini ja 300 mg tenofoviiriga. Lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg korduval manustamisel üks kord ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta (n = 16) kujunes lopinaviiri keskmiseks maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (Cmax) ± SD 14,8 ±3,5 µg/ml, mis saabus ligikaudu 6 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi väikseim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 5,5 ±5,4 µg/ml. Lopinaviiri AUC oli 24 tunnise annustamisintervalli juures keskmiselt 206,5 ±89,7 µg• h/ml.

Võrreldes raviskeemiga kaks korda ööpäevas seostub üks kord ööpäevas annustamine Cmin/Ctrough väärtuste vähenemisega ligikaudu 50%.

Patsientide erirühmad

Lapsed

1. Alla 2-aastaste laste kohta on farmakokineetilisi andmeid ebapiisavalt. Lopinaviiri/ritonaviiri 300/75 mg/ m2 ja 230/57,5 mg/ m2 suukaudse lahuse kaks korda ööpäevas annustamise farmakokineetikat on uuritud kokku 53 lapsel vanuses 6 kuud kuni 12 aastat. Lopinaviiri/ritonaviiri 230/57,5 mg/m2 suukaudse lahuse kaks korda ööpäevas ilma nevirapiinita (n = 12) annustamisel olid lopinaviiri püsiseisundi AUC, Cmax ja Cmin vastavalt 72,6 ±31,1 µg•h/ml, 8,2 ±2,9 µg/ml ja
2. ,4 ±2,1 µg/ml. Lopinaviiri/ritonaviiri 300/75 mg/m2 suukaudse lahuse kaks korda ööpäevas nevirapiiniga (n = 12) annustamisel olid lopinaviiri püsiseisundi AUC, Cmax ja Cmin vastavalt
3. ,8 ±36,9 µg•h/ml, 10,0 ±3,3 µg/ml ja 3,6 ±3,5 µg/ml. Kaks korda ööpäevas 230/57,5 mg/m2 ilma nevirapiinita annustamise korral ja kaks korda ööpäevas 300/75 mg/m2 nevirapiiniga annustamisel kujunesid lopinaviiri plasmakontsentratsioonid sarnaseks nendega, mis esinesid täiskasvanud patsientidel 400/100 mg kaks korda ööpäevas ilma nevirapiinita annustamise korral.

Sugu, rass ja vanus

Lopinaviiri/ritonaviiri farmakokineetikat eakatel ei ole uuritud. Täiskasvanud patsientidel ei ole vanusest või soost tingitud farmakokineetilisi erinevusi täheldatud. Rassist tingitud farmakokineetilisi erinevusi ei ole täheldatud.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Ühte avatud farmakokineetilisse uuringusse kaasati 12 HIV-infektsiooniga rasedat, kellel raseduse gestatsioon oli alla 20 nädala ja kes said kombineeritud retroviirusevastast ravi. Uuritavatele manustati algselt lopinaviir/ritonaviiri annuses 400 mg/100 mg (kaks 200/50 mg tabletti) kaks korda ööpäevas kuni gestatsioonini 30 nädalat. 30. gestatsiooninädalal suurendati annust 500/125 mgni (kaks 200/50 mg tabletti ja üks 100/25 mg tablett) kaks korda ööpäevas, millega jätkati, kuni uuritaval oli sünnitusest möödunud 2 nädalat. Lopinaviiri kontsentratsioone plasmas mõõdeti nelja 12-tunnise perioodi jooksul: teisel trimestril (20 kuni 24 gestatsiooninädalat), kolmandal trimestril enne annuse suurendamist (30 gestatsiooninädalat), kolmandal trimestril pärast annuse suurendamist (32 gestatsiooninädalat) ja 8

nädalat pärast sünnitust. Annuse suurendamine ei põhjustanud lopinaviiri kontsentratsiooni olulist suurenemist plasmas.

Teises avatud farmakokineetilises uuringus osales 19 HIV-infektsiooniga rasedat. Neile manustati lopinaviir/ritonaviiri annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas osana kombineeritud retroviirusevastasest ravist kogu raseduse ajal, alates viljastumiseelsest perioodist. Uuritavatelt koguti vereanalüüside seeriad annustamise eelselt ja teatud intervallide järel 12-tunniste perioodide jooksul 2. trimestril, 3. trimestril, sünnituse ajal ja 4…6 nädalat pärast sünnitust (naistel, kes jätkasid ravi ka pärast sünnitust) ning teostati farmakokineetiline analüüs lopinaviiri üld- ja seondumata kontsentratsioonide leidmiseks plasmas.

Farmakokineetilised andmed, mis koguti kaks korda ööpäevas lopinaviir/ritonaviiri 400/100 mg tablette saanud HIV-1 infektsiooniga rasedatelt, on esitatud tabelis 6 (vt lõik 4.2).

Tabel 6

Lopinaviiri farmakokineetiliste parameetrite keskväärtus (%CV) tasakaaluseisundis HIV-infektsiooniga rasedatel naistel

Neerupuudulikkus

Lopinaviiri/ritonaviiri farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Kuna lopinaviiri neerukliirens praktiliselt puudub, siis ei ole neerupuudulikkuse puhul ravimi totaalse kliirensi vähenemine tõenäoline.

Maksapuudulikkus

Lopinaviiri tasakaaluseisundi farmakokineetilised parameetrid HIV-infektsiooniga kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid võrreldavad vastavate parameetritega

HIV infektsiooniga normaalse maksafunktsiooniga patsientidel kroonilise annustamise uuringus, milles manustati lopinaviir/ritonaviiri 400/100 mg kaks korda ööpäevas. Täheldati vähest (ligikaudu 30%) lopinaviiri kontsentratsiooni suurenemist organismis, mis eeldatavalt ei oma kliinilist tähtsust (vt lõik 4.2).

Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes närilistel ja koertel leiti, et peamisteks sihtmärkorganiteks on maks, neerud, kilpnääre, põrn ja tsirkuleerivad vererakud. Maksas tekkisid muutused, mis väljendusid rakuturses koos keskse degeneratsiooniga. Kui eelnimetatud muutusi põhjustanud ekspositsioon ravimile oli võrreldav inimestel kliinilises praktikas esineva ekspositsiooniga või alla selle, ületasid katseloomadel kasutatud annused enam kui 6-kordselt inimestel kasutatavaid kliinilisi annuseid. Hiirtel, kellel ekspositsioon toimeainele ületas inimpraktikas esinevat vähemalt kahekordselt, esines kerget neerutorukeste degeneratsiooni. Rottidel ja koertel neerukahjustusi ei esinenud. Türoksiini sisalduse vähenemine seerumis põhjustas TSH vabanemise suurenemise, sellest tulenes rottide kilpnäärme follikulaarrakkude hüpertroofia. Pärast ravimi manustamise lõpetamist need muutused taandusid ning hiirtel ja koertel ei esinenud neid üldse. Rottidel esines Coombs-negatiivset anisotsütoosi ja poikilotsütoosi, kuid hiirtel ja koertel seda ei esinenud. Rottidel esines põrna suurenemine koos histiotsütoosiga, aga teistel kasteloomaliikidel seda ei täheldatud. Närilistel esines vereseerumi

kolesterooli sisalduse suurenemine, koertel seda ei täheldatud, samal ajal oli ainult hiirtel suurenenud triglütseriidide sisaldus.

In vitro uuringutes kloonitud inimese südame kaaliumkanalitega (HERG) olid need inhibeeritud 30% ulatuses, kusjuures katsetes kasutati lopinaviir/ritonaviiri kontsentratsioone, mis vastavad inimesel soovitatud maksimaalse terapeutilise annuse manustamise järgselt plasmas saadud seitsmekordsele kogu- ja viieteistkümnekordsele vabakontsentratsioonile. Vastupidiselt aga, sarnased lopinaviir/ritonaviiri kontsentratsioonid ei põhjustanud repolarisatsiooni hilinemist koerte südame Purkinje kiududes. Lopinaviir/ritonaviiri väiksemad kontsentratsioonid ei põhjustanud olulist kaaliumi (HERG) liikumise blokaadi. Rottidel läbiviidud koejaotuvusuuringutes ei leitud toimeaine olulist kardinaalset retensiooni; 72-tunni AUC südames oli ligikaudu 50% plasmas mõõdetavast AUCst. Seega oodatav lopinaviiri sisaldus südames ei ole oluliselt suurem plasmasisaldusest.

Koertel oli elektrokardiogrammil näha väljendunud U-laineid, PR-intervalli pikenemist ning bradükardiat. Nende nähtude aluseks arvatakse olevat elektrolüütide tasakaalu häired.

Nende prekliiniliste andmete kliiniline tähendus pole teada, samas ei saa välistada preparaadi võimalikke kardiaalseid toimeid inimestel (vt ka lõigud 4.4 ja 4.8).

Rottidel täheldati emasloomadele toksilistes annustes embrüo-fetotoksilisi toimeid ( tiinuse katkemist, loote eluvõime vähenemist, loote kehamassi langust, skeleti anomaaliate esinemissageduse suurenemist) ning toksilist toimet postnataalsele arengule (järglaste langenud elulemust). Emale ja loote arengule toksiliste annuste puhul oli ekspositsioon lopinaviirile/ritonaviirile väiksem kui inimestel raviks kasutatavate annuste korral.

Pikaajalistes kartsinogeensusuuringutes hiirtel täheldati lopinaviiril/ itonaviiril mitte-genotoksilist, mitogeenset maksakasvajate teket soodustavat toimet, kuid ravimi ohutuse seisukohast inimestel loeti see üldjuhul väheoluliseks.

Rottidel teostatud kartsinogeensusuuringutes kasvajate teket soodustavat toimet ei täheldatud. In vitro ja in vivo testide-patareis, millesse kuulusid Amesi bakteri pöördmutatsiooni test, hiire lümfoomirakkude test, hiire mikronukleuste test ja kromosomaalsete aberratsioonide test inimese lümfotsüütidel lopinaviiril/ritonaviiril mutageenset ja klastogeenset toimet ei täheldatud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kopovidoon K30

Sorbitaanlauraat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumstearüülfumaraat

Polümeerikate

HPMC 2910 / hüpromelloos 6 cp (E464)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 400

Hüdroksüülpropüültselluloos (E463)

HPMC 2910 / hüpromelloos 15 cp (E464)

Talk (e553b)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Makrogool 3350

Kollane raudoksiid (E172)

Polüsorbaat 80 (E433)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

HDPE pudelid ja PVC/PVDC-AL blisterpakendid: 2 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE (valge kõrgtihedast polüetüleenist pudel sisaldab 2 grammi silikageeli kuivatusainega) suletud valge propüleenist keeratava korgiga.

Pakendi suurused:

• 1 pudel 120 õhukese polümeerikattega tabletiga
• 3 pudelit, igas 120 õhukese polümeerikattega tabletti (360 tabletti)

PVC/PVDC-AL blisterpakendid pappkarbis

Pakendi suurused:

• 30 õhukese polümeerikattega tabletti.
• 40 õhukese polümeerikattega tabletti.
• 60 õhukese polümeerikattega tabletti
• 120 õhukese polümeerikattega tabletti
• 120 (3x40) õhukese polümeerikattega tabletti.
• 360(3x120) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.10.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2018