Levnibiot – Infoleht

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levnibiot 5 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab 5 mg levofloksatsiini levofloksatsiinhemihüdraadina. 100 ml infusioonilahust sisaldab 500 mg levofloksatsiini levofloksatsiinhemihüdraadina.

INN. Levofloxacinum

Teadaolevat toimet omavad abiained 1 ml infusioonilahust sisaldab 0,15 mmol (3,54 mg) naatriumi. 100 ml infusioonilahust sisaldab 15,40 mmol (354,20 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Selge, rohekas-kollane lahus, ilma nähtavate osakesteta.

pH: 4,5…5,1 Osmolaalsus: 282 mOsmol/kg – 322 mOsmol/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Levofloksatsiini infusioonilahus on näidustatud järgnevate infektsioonide raviks täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• äge püelonefriit ja kuseteede tüsistunud infektsioonid (vt lõik 4.4);
• krooniline bakteriaalne prostatiit;
• Siberi katku tekitajate sissehingamine: kokkupuutejärgne profülaktika ja ravi (vt lõik 4.4).

Ravimit tohib kasutada alltoodud infektsioonide korral ainult siis, kui nende infektsioonide raviks tavaliselt kasutatavad antibakteriaalsed ravimid on sobimatud.

• Olmetekkene pneumoonia.
• Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Levnibiot’i infusioonilahust manustatakse aeglase intravenoosse infusioonina üks või kaks korda ööpäevas. Ravimi annus sõltub infektsiooni tüübist ja raskusastmest ning eeldatava infektsioonitekitaja tundlikkusest. Pärast algset intravenoosset manustamist, võib ravi Levnibiot’iga jätkata suu kaudu õhukese polümeerikattega tablettidega, vastavuses nende ravimi omaduse kokkuvõttega, kui seda peetakse konkreetse patsiendi jaoks kohaseks. Parenteraalne ja suukaudne ravimvorm on bioekvivalentsed, mistõttu annustamine on sarnane.

Annustamine Levnibiot’i annustamissoovitused on järgmised:

Annustamine normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens > 50 ml/min)

Näidustus Annustamisskeem ööpäevas Ravi kestus1 (sõltuvalt Olmetekkene pneumoonia 500 mg 1 või 2 korda ööpäevas 7…14 päeva

Äge püelonefriit 500 mg 1 kord ööpäevas 7…10 päeva Kuseteede tüsistunud infektsioonid 500 mg 1 kord ööpäevas 7…14 päeva

Krooniline bakteriaalne prostatiit 500 mg 1 kord ööpäevas 28 päeva Naha ja pehmete kudede tüsistunud 500 mg 1 või 2 korda ööpäevas 7…14 päeva infektsioonid

Siberi katku tekitajate inhaleerimine 500 mg 1 kord ööpäevas 8 nädalat 1Ravi kestuse hulka arvatakse veenisisese ja suukaudse ravi kestus. Veenisiseselt ravilt suukaudsele ravile ülemineku aeg sõltub kliinilisest seisundist, tavaliselt on see 2...4 päeva.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min)

Kreatiniini kliirens esimene annus: 250 mg esimene annus: 500 mg esimene annus: 500 mg 50...20 ml/min seejärel: 125 mg/24 h seejärel: 250 mg/24 h seejärel: 250 mg/12 h 19...10 ml/min seejärel: 125 mg/48 h seejärel: 125 mg/24 h seejärel: 125 mg/12 h

< 10 ml/min (k.a seejärel: 125 mg/48 h seejärel: 125 mg/24 h seejärel: 125 mg/24 h hemodialüüs ja PAPD)1 1Pärast hemodialüüsi või pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (PAPD) ei ole täiendavate annuste manustamine vajalik.

Maksafunktsiooni kahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik, sest levofloksatsiin ei metaboliseeru maksas olulisel määral ning eritub põhiliselt neerude kaudu. Eakad Eakatel patsientidel on annuste kohandamine vajalik ainult neerufunktsiooni häirete korral (vt lõik 4.4, „Tendiniit ja kõõluse rebend“ ja „QT-intervalli pikenemine“).

Lapsed Levofloksatsiin on vastunäidustatud lastele ja kasvueas noorukitele (vt lõik 4.3).

Manustamisviis Levnibiot’i infusioonilahus on ette nähtud ainult aeglaseks intravenoosseks infusiooniks; seda manustatakse üks või kaks korda ööpäevas. Levnibiot’i infusioonilahuse infusiooniaeg peab 250 mg manustamisel olema vähemalt 30 minutit ja 500 mg puhul 60 minutit (vt lõik 4.4).

Sobimatus vt lõik 6.2 ja sobimatus teiste infusioonilahustega vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Levofloksatsiini infusioonilahust ei tohi kasutada:

• patsientidel, kellel on ülitundlikkus levofloksatsiini, teiste kinoloonide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,
• epilepsiaga patsientidel,
• patsientidel, kellel on anamneesis kõõluskahjustus seoses fluorokinoloonide manustamisega,
• lastel ja kasvueas noorukitel,
• raseduse ajal,
• imetavatel emadel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Levofloksatsiini kasutamist tuleb vältida patsientidel, kellel on varem esinenud kinolooni ja fluorokinolooni sisaldavate ravimite kasutamisel tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel tohib alustada ravi levofloksatsiiniga ainult alternatiivsete ravivõimaluste puudumisel ning pärast hoolikat kasu/riski hindamist (vt ka lõik 4.3).

Metitsilliin-resistentne S. aureus on tõenäoliselt resistentne fluorokinoloonide, k.a levofloksatsiini suhtes. Seetõttu ei soovitata levofloksatsiini teadaoleva MRSA-infektsiooni või selle kahtluse korral, välja arvatud siis, kui laboratoorsed analüüsid on kinnitanud tekitaja tundlikkust levofloksatsiinile (ja MRSA-infektsiooni raviks tavapäraselt soovitatavad antibakteriaalsed ravimid ei ole sobivad).

Kuseteede infektsioonide kõige sagedasema tekitaja, E. coli, resistentsus fluorokinoloonide suhtes varieerub Euroopa Liidu piires. Ravimit määrates tuleb arvestada E. coli piirkondliku resistentsusega fluorokinoloonide suhtes.

Siberi katku tekitajate sissehingamine: kasutamine inimeste raviks põhineb Bacillus anthracis’e tundlikkusandmetel in vitro ning loomkatsetel ja inimuuringute piiratud andmetel. Raviarst peab lähtuma kohalikust ja/või rahvusvahelisest konsensusdokumendist siberi katku ravi kohta.

Infusiooniaeg Tuleb järgida levofloksatsiini infusioonilahuse soovituslikku infusiooniaega, mis 250 mg manustamisel on vähemalt 30 minutit ja 500 mg puhul vähemalt 60 minutit. Ofloksatsiini kohta on teada, et infusiooni ajal võib tekkida tahhükardia ja ajutine vererõhu langus. Harva võib väljendunud vererõhu languse tõttu tekkida tsirkulaarne kollaps. Kui levofloksatsiini (ofloksatsiini L-isomeer) infusioonilahuse manustamise ajal tekib märgatav vererõhu langus, tuleb infusioon kohe katkestada. Pikaajalised, puuet põhjustavad ja potentsiaalselt pöördumatud tõsised kõrvaltoimed Kinoloone ja fluorokinoloone saavatel patsientidel (nende east ja olemasolevatest riskiteguritest olenemata) on väga harva teatatud pikaajalistest (kuid või aastaid kestvad), puuet põhjustavatest ja potentsiaalselt pöördumatutest tõsistest kõrvaltoimetest, mis kahjustavad erinevaid ja vahel mitmeid organsüsteeme (lihased, luustik, närvisüsteem, psüühika ja meeleelundid). Mis tahes tõsise kõrvaltoime esimeste nähtude või sümptomite ilmnemisel tuleb levofloksatsiini manustamine kohe lõpetada ja patsiendile tuleb soovitada konsulteerida ravimi määranud arstiga nõu saamiseks.

Tendiniit ja kõõluserebend Kõõlusepõletik ja kõõluserebend (peamiselt Achilleuse kõõlus, kuid mitte ainult), mõnikord mõlemapoolne, võib tekkida juba 48 tunni jooksul pärast ravi alustamist kinoloonide ja fluorokinoloonidega ja seda on täheldatud isegi kuni mitme kuu möödumisel ravi lõpetamisest. Tendiniidi ja kõõluserebendi oht on suurem eakatel, neerukahjustusega patsientidel, siirdatud elundiga patsientidel, ööpäevast annust 1000 mg saavatel ja samaaegselt kortikosteroididega ravitavatel patsientidel. Seetõttu tuleb vältida kortikosteroidide samaaegset kasutamist. Kõõlusepõletiku esimeste nähtude (nt valulik turse, põletik) ilmnemisel tuleb ravi levofloksatsiiniga lõpetada ja kaaluda alternatiivset ravimeetodit. Kahjustatud jäset (jäsemeid) tuleb nõuetekohaselt ravida (nt hoida liikumatuna). Tendinopaatia nähtude ilmnemisel ei tohi kortikosteroide kasutada.

Müokloonus

Levofloksatsiini saavatel patsientidel on teatatud müokloonuse juhtudest (vt lõik 4.8). Müokloonuse risk suureneb vanematel patsientidel ja neerukahjustusega patsientidel, kui levofloksatsiini annust ei kohandata vastavalt kreatiniini kliirensile. Levofloksatsiini manustamine tuleb koheselt katkestada müokloonuse esmasel tekkimisel ja alustada sobivat ravi.

Aordianeurüsm ja dissektsioon ning südameklapi regurgitatsioon/puudulikkus Epidemioloogilised uuringud näitavad fluorokinoloonide manustamise järgset suurenenud aordianeurüsmi ja dissektsiooni riski, eriti eakatel patsientidel, ning suurenenud aordi-ja mitraalklapi regurgitatsiooni riski. Fluorokinoloone kasutanud patsientidel on teatatud aordianeurüsmi ja dissektsiooni juhtudest, mõnikord koos aordirebendi komplikatsioonidega (sh letaalse lõppega juhud), ja mis tahes südameklappide regurgitatsiooni/puudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8). Seepärast tohib fluorokinoloone kasutada ainult pärast hoolikat kasu ja riski suhte hindamist ning pärast muude ravivõimaluste kaalumist patsientidel, kellel on aneurüsm perekonnaanamneesis, kaasasündinud südameklapi häire või kellel on juba diagnoositud olemasolev aordianeurüsm ja/või dissektsioon või südameklapi häire või kellel on teiste riskitegurite või –seisundite esinemise tõttu eelsoodumus

• nii aordianeurüsmiks ja dissektsiooniks kui ka südameklapi regurgitatsiooniks/puudulikkuseks (nt sidekoehaigused, nagu Marfani sündroom või Ehlersi-Danlosi sündroom, Turneri sündroom, Becheti tõbi, hüpertensioon, reumatoidartriit) või lisaks
• aordianeurüsmiks ja dissektsiooniks (nt vaskulaarsed häired, nagu Takayasu arteriit või hiidrakuline arteriit või teadaolev ateroskleroos või Sjögreni sündroom) või lisaks
• südameklapi regurgitatsiooniks/puudulikkuseks (nt infektsioosne endokardiit).

Samuti võib samaaegsete süsteemsete kortikosteroidide kasutamine suurendada aordianeurüsmi ja dissektsiooni ning ka aordirebendi riski. Patsiente peab juhendama äkki tekkinud kõhu-, rindkere- või seljavalu korral kohe erakorralise meditsiini osakonna arsti poole pöörduma. Patsientidele tuleb soovitada viivitamatult arsti poole pöörduda, kui neil tekib äge hingeldus, varasemalt mitte esinenud südamepekslemine või turse kõhu- või alajäsemete piirkonnas.

Clostridium difficile’st põhjustatud haigus Ravi ajal levofloksatsiiniga või pärast seda (sh mitu nädalat pärast ravi lõpetamist) tekkinud kõhulahtisuse põhjustajaks, eriti kui see on raske, püsiv ja/või verine, võib olla Clostridium difficile. Clostridium difficile põhjustatud haiguse raskusaste võib varieeruda kergest kuni eluohtlikuni; kõige raskem vorm on pseudomembranoosne koliit (vt lõik 4.8). Seetõttu on tähtis arvestada selle diagnoosi võimalusega patsientidel, kellel ravi ajal levofloksatsiiniga või pärast seda tekib tõsine kõhulahtisus. Clostridium difficile põhjustatud haiguse või selle kahtluse korral tuleb levofloksatsiini manustamine otsekohe peatada ja alustada viivitamatult asjakohast ravi. Sooleperistaltikat pärssivad ravimid on selles kliinilises olukorras vastunäidustatud.

Krambivalmidusega patsiendid Kinoloonid võivad alandada krambiläve ja esile kutsuda krambihoogusid. Levofloksatsiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle anamneesis on epilepsia (vt lõik 4.3), ning sarnaselt teistele kinoloonidele tuleb seda äärmise ettevaatlikkusega manustada krambivalmidusega patsientidele või kaasuva ravi korral toimeainetega, mis alandavad krambiläve, nt teofülliin (vt lõik 4.5). Konvulsiivsete krambihoogude korral (vt lõik 4.8) tuleb ravi levofloksatsiiniga katkestada. Glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi puudulikkusega patsiendid Patsientidel, kellel on latentsed või avaldunud defektid glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi aktiivsuses, võivad ravi ajal antibakteriaalsete kinoloonidega tekkida hemolüütilised reaktsioonid. Nende patsientide ravimisel levofloksatsiiniga peab regulaarselt kontrollima hemolüüsi võimalikku teket.

Neerukahjustusega patsiendid Levofloksatsiin eritub põhiliselt neerude kaudu, mistõttu tuleb neerukahjustusega patsientidel levofloksatsiini annust kohandada (vt lõik 4.2).

Ülitundlikkusreaktsioonid Levofloksatsiin võib põhjustada tõsiseid, potentsiaalselt fataalseid ülitundlikkusreaktsioone (nt

angioödeemist kuni anafülaktilise šokini), üksikjuhtudel pärast esimest annust (vt lõik 4.8). Patsiendid peavad kohe ravi katkestama ja võtma ühendust oma arsti või erakorralise meditsiiniabi osakonna arstiga, kes alustab asjakohase erakorralise raviga.

Rasked naha kõrvaltoimed Seoses levofloksatsiiniga on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sh toksiline epidermise nekrolüüs (TEN, teise nimega Lyell’i sündroom), Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimilööve (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Ravimi määramisel tuleb patsiente teavitada raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui tekivad nendele reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, peab kohe lõpetama levofloksatsiini kasutamise ning kaaluma alternatiivset ravi. Kui patsiendil on levofloksatsiini kasutamisel arenenud tõsine reaktsioon, nagu SJS, TEN või DRESS, ei tohi ravi levofloksatsiiniga sellel patsiendil enam kunagi uuesti alustada.

Düsglükeemia Sarnaselt teiste kinoloonidega, on täheldatud vereglükoosi kõikumisi, k.a hüpoglükeemiat ja hüperglükeemiat, mis tekivad sagedamini eakatel, tavaliselt diabeediga patsientidel, kes saavad samaaegset ravi suukaudsete suhkurtõve ravimitega (nt glibenklamiid) või insuliiniga. Teatatud on hüpoglükeemilise kooma juhtudest. Diabeediga patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida vere glükoositaset (vt lõik 4.8). Ravi levofloksatsiiniga tuleb koheselt lõpetada, kui patsient teatab vere glükoositaseme kõikumisest ja kaaluda tuleb alternatiivset antibakteriaalset ravi mitte-fluorokinoloonidega.

Fotosensibilisatsiooni ennetamine Levofloksatsiiniga on täheldatud fotosensibilisatsiooni (vt lõik 4.8). Patsientidel on soovitatav vältida põhjendamatut viibimist tugeva päikesevalguse või kunstliku UV-kiirguse käes (nt kvartslambid, solaarium) ravi ajal ja 48 tundi pärast ravi lõppu, et vältida fotosensibilisatsiooni teket.

K-vitamiini antagonistidega ravitavad patsiendid Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi levofloksatsiini ja K-vitamiini antagonistidega (nt varfariin), peab hüübivusnäitajate (PT/INR) võimaliku pikenemise ja/või veritsusohu tõttu jälgima protrombiini aega (vt lõik 4.5).

Psühhootilised reaktsioonid Kinoloonidega, k.a levofloksatsiiniga ravitavatel patsientidel on täheldatud psühhootilisi reaktsioone. Väga harvadel juhtudel on need arenenud suitsidaalseteks mõteteks ja ennastohustavaks käitumiseks – mõnikord isegi pärast levofloksatsiini üksikannuse manustamist (vt lõik 4.8). Kui patsiendil täheldatakse nimetatud sümptomeid, tuleb levofloksatsiini manustamine nende reaktsioonide esmaste nähtude või sümptomite ilmnemisel koheselt katkestada ning patsientidele tuleb soovitada pöörduda nõu saamiseks ravimi väljakirjutaja poole. Kaaluda tuleb alternatiivset antibakteriaalset ravi mitte- fluorokinoloonidega ning kasutusele võtta asjakohased meetmed. Psühhoosiga patsientide või varasemalt psühhiaatrilist haigust põdenud patsientide ravimisel levofloksatsiiniga peab olema ettevaatlik. QT-intervalli pikenemine Fluorokinoloone, sh levofloksatsiini, tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on teadaolevad QT-intervalli pikenemise ohutegurid, nt:

• kaasasündinud pikk QT-intervall;
• kaasuvate ravimite kasutamine, millel on QT-intervalli pikendav toime (nt IA ja III klassi antiarütmikumid, tritsüklilised antidepressandid, makroliidid, antipsühhootikumid);
• elektrolüütide sisalduse korrigeerimata kõrvalekalle (nt hüpokaleemia, hüpomagneseemia);
• südamehaigused (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, bradükardia).

Eakad patsiendid ja naised võivad olla tundlikumad QT-intervalli pikendavate ravimite suhtes. Seetõttu peab olema ettevaatlik fluorokinoloonide, k.a levofloksatsiini kasutamisel selles populatsioonis (vt lõigud 4.2 Eakad, 4.5, 4.8 ja 4.9).

Perifeerne neuropaatia Kinoloone ja fluorokinoloone saanud patsientidel on teatatud sensoorse või sensomotoorse polüneuropaatia juhtudest, mis avaldusid paresteesia, hüpesteesia, düsesteesia või nõrkusena. Vältimaks pöördumatute seisundite teket, tuleb patsiente, kes saavad ravi levofloksatsiiniga juhendada, et kui neil tekivad neuropaatia sümptomid nt valu, põletustunne, surin, tuimus või nõrkus, siis nad teavitaksid sellest oma arsti enne ravi jätkamist (vt lõik 4.8).

Maksa ja sapiteede häired Levofloksatsiiniga on täheldatud maksanekroosi kuni fataalse maksapuudulikkuseni, peamiselt kaasuva raske haigusega (nt sepsis) patsientidel(vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada vajadusest ravi katkestada ja võtta ühendust oma arstiga, kui ilmnevad maksahaiguse nähud ja sümptomid, nagu anoreksia, kollatõbi, uriini tume värvus, sügelus või kõhu valulikkus.

Myasthenia gravis’e ägenemine Fluorokinoloonid, sh levofloksatsiin, pärsivad neuromuskulaarset aktiivsust ja võivad süvendada lihasnõrkust Myasthenia gravis’ega patsientidel. Turuletulekujärgseid tõsiseid kõrvaltoimeid Myasthenia gravis’ega patsientidel, sh surm ja toetava ventilatsiooni vajadus, on seostatud fluorokinoloonide kasutamisega. Teadaoleva Myasthenia gravis’ega patsientidele ei soovitata levofloksatsiini.

Nägemishäired Nägemishäire või mis tahes silmakahjustuse tekkides tuleb kohe nõu pidada silmaarstiga (vt lõigud 4.7 ja 4.8).

Superinfektsioon Levofloksatsiini kasutamine, eriti pikaajaline, võib põhjustada mittetundlike mikroorganismide vohamist. Kui ravi ajal tekib superinfektsioon, tuleb kasutusele võtta asjakohased meetmed.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele Levofloksatsiiniga ravitavatel patsientidel võib opiaatide määramine uriinis anda valepositiivse tulemuse. Positiivne sõeluuringu tulemus opiaadile vajab kinnitamist spetsiifilisema meetodiga.

Levofloksatsiin võib pidurdada Mycobacterium tuberculosis’e kasvu ja võib seetõttu anda valenegatiivse tulemuse tuberkuloosi bakterioloogilises diagnostikas.

Äge pankreatiit Levofloksatsiini kasutavatel patsientidel võib tekkida äge pankreatiit. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Patsiendid, kellel esineb iiveldus, halb enesetunne, ebamugavustunne kõhus, äge kõhuvalu või oksendamine, peavad viivitamatult läbima arstliku läbivaatuse. Ägeda pankreatiidi kahtluse korral tuleb levofloksatsiini kasutamine katkestada; diagnoosi kinnitumisel ei tohi ravi levofloksatsiiniga uuesti alustada. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis pankreatiit (vt lõik 4.8). Vere häired Levofloksatsiiniga ravi ajal võib tekkida luuüdi puudulikkus, sealhulgas leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia, hemolüütiline aneemia, trombotsütopeenia, aplastiline aneemia või agranulotsütoos (vt lõik 4.8). Kui kahtlustatakse mõnda neist verehäiretest, tuleb jälgida verepilti. Normiväliste tulemuste korral tuleb kaaluda levofloksatsiiniga ravi katkestamist.

Naatrium Ravim sisaldab 354,20 mg naatriumi 100 ml lahuses, mis on võrdne 17,7 %-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime levofloksatsiinile

Teofülliin, fenbufeen või samalaadsed mittesteroidsed põletikuvastased ained Kliinilistes uuringutes ei ole leitud farmakokineetilisi koostoimeid levofloksatsiini ja teofülliini vahel. Kinoloonide ning teofülliini, mittesteroidsete põletikuvastaste ainete ning teiste krambiläve alandavate ravimite koosmanustamine võib siiski märkimisväärselt suurendada krambivalmidust.

Fenbufeeni mõjul suurenes levofloksatsiini kontsentratsioon ligikaudu 13%, võrreldes kontsentratsiooniga monoteraapia korral.

Probenetsiid ja tsimetidiin Probenetsiid ja tsimetidiin mõjutavad statistiliselt oluliselt levofloksatsiini eritumist. Tsimetidiin vähendas levofloksatsiini eritumist neerude kaudu 24% ja probenetsiid 34%. See on tingitud sellest, et mõlemad ravimid on võimelised blokeerima levofloksatsiini eritumist neerutorukestes. Uuringuannuste puhul leitud statistiliselt olulised kineetilised erinevused ei oma tõenäoliselt kliinilist tähtsust.

Ettevaatlik tuleb olla levofloksatsiini manustamisel koos ravimitega, mis mõjutavad tubulaarset sekretsiooni neerudes, nt probenetsiid või tsimetidiin, eriti neerukahjustusega patsientidel.

Muu oluline teave Kliinilise farmakoloogia uuringutes on tuvastatud, et koosmanustamine järgnevate ravimitega ei mõjutanud levofloksatsiini farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral: kaltsiumkarbonaat, digoksiin, glibenklamiid, ranitidiin.

Levofloksatsiini toime teistele ravimitele

Tsüklosporiin Tsüklosporiini poolväärtusaeg pikenes levofloksatsiiniga koosmanustamisel 33%.

K-vitamiini antagonistid Levofloksatsiini ja K-vitamiini antagonistidega (nt varfariin) samaaegselt ravitud patsientidel on täheldatud hüübivusparameetrite (PT/INR) pikenemist ja/või veritsust, mis võib olla raske. Seetõttu tuleb samaaegsel ravil levofloksatsiini ja K-vitamiini antagonistidega jälgida patsientide hüübivusnäitajaid (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli Levofloksatsiini, nagu ka teisi fluorokinoloone, tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kes tarvitavad ravimeid, millel on teadaolev QT-intervalli pikendav toime (nt IA ja III klassi antiarütmikumid, tritsüklilised antidepressandid, makroliidid, antipsühhootikumid) (vt lõik 4.4, QT- intervalli pikenemine). Muu oluline teave Farmakokineetilise koostoime uuringus ei mõjutanud levofloksatsiin teofülliini (so CYP1A2 substraat) farmakokineetikat, mis viitab sellele, et levofloksatsiin ei ole CYP1A2 inhibiitor.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Andmed levofloksatsiini kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Inimuuringu andmete puudumisel ning arvestades kasvava organismi koormustkandvate kõhrede kahjustuse tekkeohtu fluorokinoloonide toimel, ei tohi levofloksatsiini rasedatel kasutada (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine Levofloksatsiin on vastunäidustatud imetavatele naistele. Levofloksatsiini eritumise kohta rinnapiima on andmed ebapiisavad; kuid teised fluorokinoloonid erituvad rinnapiima. Inimuuringu andmete puudumisel ning arvestades kasvava organismi koormustkandvate kõhrede kahjustuse tekkeohtu

fluorokinoloonide toimel, ei tohi levofloksatsiini imetavatel naistel kasutada (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Fertiilsus Levofloksatsiin ei kahjustanud rottide fertiilsust või reproduktsioonivõimet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Levofloksatsiin mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõned kõrvaltoimed (nt pearinglus/vertiigo, unisus, nägemishäired) võivad vähendada patsiendi kontsentreerumisvõimet ja reaktsioonikiirust ning seetõttu põhjustada ohtu olukordades, kus need võimed on eriti olulised (nt autojuhtimine või masinatega töötamine).

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnev informatsioon põhineb kliinilistel uuringutel, milles osales üle 8300 patsiendi, ning ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel.

• Väga sage ( 1/10)
• Sage ( 1/100 kuni <1/10)
• Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni <1/100)
• Harv ( 1/10 000 kuni <1/1000)
• Väga harv (<1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja Seeninfektsioon, infestatsioonid sh Candida Vere ja Leukopeenia Trombotsüto- Luuüdi puudulikkus, lümfisüsteemi Eosinofiilia peenia sealhulgas aplastiline häired Neutropeenia aneemia, Immuunsüsteemi Angioödeem Anafülaktiline šokka häired Ülitundlikkus (vt Anafülaktoidne šokka Endokriinsüsteemi Antidiureetilise häired hormooni Ainevahetus- ja Anoreksia Hüpoglükeemia, Hüperglükeemia (vt toitumishäired eriti diabeediga lõik 4.4) Psühhiaatrilised Insomnia Ärevus Psühhootilised Psühhootilised häired häired* Segasusseisund reaktsioonid koos iseendale ohtliku

Närvisüsteemi Peavalu Unisus Krambihood (vt Perifeerne sensoorne häired* Pearinglus Treemor lõigud 4.3 ja 4.4) neuropaatia (vt lõik Silma Nägemishäired, Mööduv nägemiskadu kahjustused* nagu ähmane (vt lõik 4.4), uvetiit Kõrva ja labürindi Vertiigo Tinnitus Kurtus kahjustused* Kuulmiskahjustus Südame häired** Tahhükardia Ventrikulaarne Vaskulaarsed Ainult Hüpotensioon häired** intravenoosse Respiratoorsed, Düspnoe Bronhospasm, rindkere ja allergiline pneumoniit mediastiinumi häired Seedetrakti häired Diarröa Kõhuvalu Hemorraagiline

Maksa ja sapiteede Maksa- Bilirubiini- Ikterus ja raske häired ensüümide sisalduse tõus maksakahjustus, sh Naha ja Lööve Eosinofiilia ja Toksiline nahaaluskoe Sügelus süsteemsete epidermaalne kahjustusedb Urtikaaria sümptomitega nekrolüüs Lihaste, luustiku ja Artralgia Kõõluste Rabdomüolüüs sidekoe Müalgia kahjustused (vt Kõõluserebend (nt kahjustused* lõigud 4.3 ja Achilleuse kõõlus) (vt Neerude ja Kreatiniini- Äge neeru- kuseteede häired sisalduse tõus puudulikkus (nt Üldised häired ja Ainult Asteenia Püreksia Valu (sh selja, manustamiskoha intravenoosse rindkere ja käte- reaktsioonid* manustamise jalgade valu) a Anafülaktilised ja anafülaktoidsed reaktsioonid võivad tekkida isegi pärast esimest annust. b Limaskesta-nahareaktsioonid võivad mõnikord tekkida isegi pärast esimest annust. Muud kõrvaltoimed, mida on seostatud fluorokinoloonide manustamisega:

• porfüüria ägenemine porfüüriaga patsientidel.

* Kinoloonide ja fluorokinoloonide kasutamisega seoses on väga harvadel juhtudel teatatud pikaajalistest (kuni kuid või aastaid kestvad), puuet põhjustavatest ja potentsiaalselt pöördumatutest tõsistest kõrvaltoimetest, mis kahjustavad erinevaid ja vahel mitmeid organsüsteeme ja meeleelundeid

(sh sellised kõrvaltoimed, nagu kõõlusepõletik, kõõluserebend, artralgia, valu jäsemetes, kõnnakuhäired, paresteesia ja neuralgiaga seotud neuropaatiad, väsimus, psühhiaatrilised sümptomid (sh unehäired, ärevus, paanikahood, depressioon ja enesetapumõtted), mälu ja keskendumisvõime häired ning kuulmis-, nägemis-, maitsmis- ja haistmishäired), mõnel juhul olemasolevatest riskiteguritest olenemata (vt lõik 4.4).

** Fluorokinoloone kasutanud patsientidel on teatatud aordianeurüsmi ja dissektsiooni juhtudest, mõnikord koos aordirebendi komplikatsioonidega (sh letaalse lõppega juhud), ja mis tahes südameklappide regurgitatsiooni/puudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Toksilisuse loomkatsete või terapeutilisi annuseid ületavate annustega tehtud kliinilise farmakoloogia uuringute põhjal võib levofloksatsiini infusioonilahuse üleannustamise olulisemate ilmingutena eeldada kesknärvisüsteemi sümptomeid, nagu segasus, pearinglus, teadvusehäired ja krambid, QT- intervalli pikenemine.

Turuletulekujärgselt on täheldatud toimeid kesknärvisüsteemile, sh segasusseisund, krambihood, müokloonus, hallutsinatsioonid ja treemor.

Ravi Üleannustamise korral on ravi sümptomaatiline. Tuleb jälgida QT-intervalli võimalikku pikenemist EKG-s. Hemodialüüs, sh peritoneaaldialüüs ja PAPD ei ole efektiivsed levofloksatsiini organismist eemaldamisel. Spetsiifiline antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kinoloonid, fluorokinoloonid, ATC-kood: J01MA12. Levofloksatsiin on sünteetiline fluorokinoloonrühma antibiootikum, ratseemilise toimeaine, ofloksatsiini S (-) enantiomeer.

Toimemehhanism Fluorokinoloonrühma bakteritsiidse antibiootikumina mõjutab levofloksatsiin DNA–DNA-güraasi kompleksi ning IV topoisomeraasi.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Levofloksatsiini bakteritsiidse toime tugevus sõltub maksimaalse seerumkontsentratsiooni (C ) või kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) suhtest minimaalsesse inhibeerivasse kontsentratsiooni (MIK). Resistentsuse tekkemehhanism Resistentsus levofloksatsiinile tekib toime sihtmärgi järk-järgulise mutatsiooniprotsessina mõlemat tüüpi II topoisomeraasis, DNA güraasis ja IV topoisomeraasis. Tundlikkust levofloksatsiinile võivad mõjutada ka teised resistentsusmehhanismid, nagu läbivusbarjäärid (sage Pseudomonas aeruginosa korral) ja väljavoolumehhanismid.

Levofloksatsiini ja teiste fluorokinoloonide vahel on täheldatud ristresistentsust. Tulenevalt

toimemehhanismist ei ole üldiselt ristresistentsust levofloksatsiini ja teiste antibakteriaalsete ainete klasside vahel.

Murdepunktid EUCAST soovitatud levofloksatsiini MIK murdepunktid, mis eristavad tundlikku mikroorganismi suuremale ekspositsioonile tundlikust ja suuremale ekspositsioonile tundlikku resistentsest mikroorganismist, on esitatud alloleva MIK määramistulemuste (mg/l) tabelis.

EUCAST kliinilised MIK murdepunktid levofloksatsiinile (versioon 10.0, 2020-01-01):

Patogeen Tundlikkus Resistentsus Enterobacterales ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l

Pseudomonas spp. ≤ 0,001 mg/l >1 mg/l Acinetobacter spp. ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l

Staphylococcus aureus ≤ 0,001 mg/l > 1 mg/l Koagulaas-negatiivsed stafülokokid Enterococcus spp.1 ≤ 4 mg/l > 4 mg/ml

Streptococcus pneumoniae ≤ 0,001 mg/l > 2 mg/l A, B, C ja G rühma streptokokid ≤ 0,001 mg/l > 2 mg/l

Haemophilus influenzae ≤ 0,06 mg/l > 0,06 mg/l Moraxella catarrhalis ≤ 0,125 mg/l > 0,125 mg/l

Helicobacter pylori ≤ 1 mg/l > 1 mg/l

Aerococcus sanguinicola ja urinae2 ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Aeromonas spp. ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l

FK-FD (liigiga mitteseotud) murdepunktid ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l 1 Ainult tüsistumata kuseteede infektsioonid 2 Tundlikkuse saab tuletada tsiprofloksatsiini tundlikkuse alusel

Teatud liikide resistentsuse levimus võib varieeruda geograafiliselt ja ajaliselt, mistõttu on soovitav kohalik teave resistentsuse kohta, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb konsulteerida eksperdiga, kui kohalik resistentsuse levimus on selline, et ravimi kasulikkus vähemalt mõnede infektsioonitüüpide puhul on küsitav.

Tavapärased tundlikud liigid Aeroobsed grampositiivsed bakterid Bacillus anthracis Staphylococcus aureus metitsilliin-tundlik Staphylococcus saprophyticus Streptococci, grupp C ja G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes

Aeroobsed gramnegatiivsed bakterid Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Anaeroobsed bakterid Peptostreptococcus Muud Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib osutuda probleemiks Aeroobsed grampositiivsed bakterid Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus metitsilliin-tundlik# Koagulaasnegatiivne Staphylococcus spp Aeroobsed gramnegatiivsed bakterid Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Anaeroobsed bakterid Bacteroides fragilis Algselt resistentsed tüved Aeroobsed grampositiivsed bakterid Enterococcus faecium # Metitsilliin-resistentne S. aureus on tõenäoliselt resistentne fluorokinoloonidele, k.a levofloksatsiinile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudselt manustatud levofloksatsiin imendub kiiresti ja peaaegu täielikult ning saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni 1...2 tunni jooksul. Absoluutne biosaadavus on 99%...100%. Toidul on vähene mõju levofloksatsiini imendumisele. Püsitasakaalu kontsentratsioon saavutatakse 48 tunni jooksul pärast 500 mg manustamist üks või kaks korda ööpäevas. Jaotumine Ligikaudu 30%...40% levofloksatsiinist seondub plasmavalkudega. Levofloksatsiini keskmine jaotusruumala pärast 500 mg ühekordset ja korduvat manustamist on ligikaudu 100 l, mis viitab ulatuslikule jaotumisele kudedes.

Penetratsioon kudedesse ja kehavedelikesse: Levofloksatsiin tungib bronhide limaskesta, epiteeliga piirnevatesse vedelikesse,

alveolaarmakrofaagidesse, kopsukoesse, nahka (vedelik villides), eesnäärmekoesse ja uriini. Levofloksatsiin tungib halvasti tserebrospinaalvedelikku.

Biotransformatsioon Levofloksatsiin metaboliseerub väga vähesel määral, peamisteks metaboliitideks on desmetüül- levofloksatsiin ja levofloksatsiini N-oksiid. Need metaboliidid moodustavad <5% annusest ja erituvad uriiniga. Levofloksatsiin on stereokeemiliselt stabiilne ega allu kimeerilisele inversioonile.

Eritumine Pärast levofloksatsiini suukaudset ja intravenoosset manustamist puhastub vereplasma sellest suhteliselt aeglaselt (t : 6...8 h). Põhiosa manustatud annusest (>85%) eritub neerude kaudu. Levofloksatsiini keskmine üldkliirens 500 mg ühekordse manustamise järgselt on 175+/- 29,2 ml/min. Levofloksatsiini farmakokineetika pärast suukaudset ja intravenoosset manustamist oluliselt ei erine, mistõttu on suukaudne ja intravenoosne manustamisviis vahetatavad. Lineaarsus Levofloksatsiini farmakokineetika on lineaarne annusvahemikus 50...1000 mg.

Eripopulatsioonid Neerupuudulikkusega patsiendid Neerukahjustus mõjutab levofloksatsiini farmakokineetikat. Neerufunktsiooni langusega väheneb eliminatsioon ja kliirens neerude kaudu ning suureneb eliminatsiooni poolväärtusaeg.

Farmakokineetika neerupuudulikkuse korral pärast ühekordset suukaudset annust 500 mg

Cl [ml/min] < 20 20… 49 50… 80 cr Cl [ml/min] 13 26 57 R t [t] 35 27 9 1/2 Eakad patsiendid Levofloksatsiini farmakokineetika noortel ja eakatel patsientidel oluliselt ei erine, välja arvatud kreatiniini kliirensiga seotud erinevused. Soolised erinevused Mees- ja naissoost patsientide eraldi analüüs näitas marginaalseid soolisi erinevusi levofloksatsiini farmakokineetikas. Nende sooliste erinevuste kliinilise olulisuse kohta ei ole tõendeid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse toksilise annuse, korduvtoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Levofloksatsiin ei põhjustanud rottidel fertiilsuse või reproduktsioonivõime kahjustust ja ainus toime lootele oli arengu hilinemine, mis oli tingitud ema toksikoosist.

Levofloksatsiin ei põhjustanud geenmutatsioone bakteritel ja imetajate rakkudel, kuid põhjustas kromosoomimutatsioone in vitro Hiina hamstri kopsu rakkudes. Need toimed võivad olla tingitud topoisomeraas II inhibeerimisest. In vivo uuringutes (mikrotuum, kromatiidi vahetus, mitteplaanipärane DNA süntees, dominantne letaalsustest) genotoksilised toimed puudusid.

Uuringud hiirtel näitasid, et levofloksatsiini fototoksiline toime ilmneb ainult väga suurte annuste korral. Levofloksatsiinil puudusid genotoksilised toimed fotomutageensetes uuringutes ja fotokantserogeensetes uuringutes kasvaja areng pidurdus.

Sarnaselt teistele fluorokinoloonidele, põhjustas levofloksatsiin kõhrekahjustusi (villid ja õõnsused)

rottidel ja koertel. Enam ilmnesid nimetatud muutused noortel loomadel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Kontsentreeritud soolhape (pH kohandamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada hepariini ega leeliseliste lahustega (nt naatriumbikarbonaat). Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kõlblikkusaeg pärast kummikorgi augustamist: kohene kasutamine (vt lõik 6.6). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja-tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi läbipaistvast klaasist 100 ml viaal, suletud bromobutüülkummikorgi ja alumiiniumkattega. Üks viaal sisaldab 100 ml infusioonilahust. Pakendis on 1, 5 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Levnibiot infusioonilahus tuleb ära kasutada kohe (3 tunni jooksul) pärast kummikorgi augustamist, et vältida bakteriaalset saastumist. Infusiooni ajal ei ole valguse eest kaitsmine vajalik.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult läbipaistvat, rohekas- kollast, osakestevaba lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Segamine teiste infusioonilahustega: Levnibiot infusioonilahust võib koos manustada järgnevate infusioonilahustega:

• 0,9 % naatriumkloriidi lahus
• 5 % glükoosilahus
• 2,5 % glükoos Ringer’i lahuses
• Kombineeritud parenteraalse toitumise lahused (aminohapped, glükoos, elektrolüüdid).

Sobimatus vt lõik 6.2.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

867515

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.03.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.10.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025