Lercapin ace 20mg10mg - õhukese polümeerikattega tablett (20mg +10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lercapin Ace 20 mg/10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg enalapriilmaleaati (vastab 15,29 mg enalapriilile) ja 10 mg lerkanidipiinvesinikkloriidi (vastab 9,44 mg lerkanidipiinile).

INN. Enalaprilum, lercanidipinum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 92,0 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollane ümmargune kaksikkumer 8,5 mm tablett.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel 20 mg enalapriili monoteraapia ei taga piisavat vererõhu langust.

Fikseeritud annuste kombinatsioon (20 mg enalapriili/10 mg lerkanidipiini) ei sobi hüpertensiooni ravi alustamiseks.

Annustamine ja manustamisviis

Patsientidel, kellel 20 mg enalapriili monoteraapia ei taga piisavat vererõhu langust, võib kas enalapriili annust monoteraapiana suurendada suurema annuseni või minna üle Lercapin Ace 20 mg/10 mg-le.

Soovitatav on komponentide individuaalse annuse tiitrimine. Kui see on kliiniliselt sobiv, võib kaaluda monoteraapialt otse lülitumist fikseeritud kombinatsioonile.

Annustamine

Soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas vähemalt 15 minutit enne sööki.

Eakad patsiendid

Annus peab sõltuma patsiendi neerutalitlusest (vt „Kasutamine neerukahjustuse korral“).

Neerukahjustusega patsiendid

Lercapin Ace on vastunäidustatud raske neerufunktsiooni häire korral (kreatiniini kliirens

< 30 ml/min) või hemodialüüsitavatel patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Eriline ettevaatus on vajalik ravi alustamisel kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid

Lercapin Ace on vastunäidustatud raske maksafunktsiooni häire korral. Eriline ettevaatus on vajalik ravi alustamisel kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel.

Lapsed

Puudub Lercapin Ace asjakohane kasutus lastel hüpertensiooni näidustusel.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud enne ravimi käsitlemist või manustamist

Vastunäidustused

• Ravimit tuleks eelistatavalt manustada hommikul vähemalt 15 minutit enne hommikusööki.
• Seda ravimit ei tohi manustada koos greibimahlaga (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Lercapin Ace ei tohi võtta järgmistel juhtudel.

−ülitundlikkus mis tahes AKE inhibiitori või dihüdropüridiini kaltsiumikanali blokaatori või selle ravimi mis tahes muu koostisosa suhtes.

−anamneesis AKE-inhibiitor-raviga seotud angioödeem.

−pärilik või idiopaatiline angioödeem.

−raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

−kooskasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega patsientidel, kellel on suhkurtõbi või neerukahjustus (GFR < 60 ml/min/1,73 m) (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

−vasaku vatsakese väljavoolu takistus, sh aordi stenoos.

−ravimata südame paispuudulikkus.

−ebastabiilne stenokardia.

−ühe kuu vältel pärast müokardiinfarkti.

−raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), sh hemodialüüsitavad patsiendid.

−raske maksakahjustus.

−koosmanustamisel järgmiste ravimitega:

Otugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid (vt lõik 4.5);

Otsüklosporiin (vt lõik 4.5);

Ogreibimahl (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sümptomaatiline hüpotensioon

Sümptomaatiline hüpotensioon esineb tüsistusteta hüpertensiivsetel patsientidel harva. Sümptomaatiline hüpotensioon võib suurema tõenäosusega tekkida enalapriili saavatel hüpertensiivsetel patsientidel, kui patsiendil on vähenenud vedelikumaht, nt diureetilise ravi, soolasisaldust piirava dieedi, dialüüsi, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu (vt lõik 4.5). Südamepuudulikkusega patsientidel (kas seonduva neerupuudulikkusega või ilma selleta), on ilmnenud sümptomaatiline hüpotensioon. See tekib suurema tõenäosusega nendel patsientidel, kellel on raske südamepuudulikkus, millele osutab lingudiureetikumide kasutamine suures annuses, hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Nendel patsientidel tuleb ravi alustada meditsiinilise järelevalve all ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida iga kord pärast enalapriili ja/või diureetikumi annuse muutmist. Sarnased kaalutlused võivad kehtida ka isheemilise südamehaigusega või tserebrovaskulaarse haigusega patsientidele, kellel võib vererõhu ülemäärane langemine põhjustada müokardiinfarkti või tserebrovaskulaarse kahjustuse.

Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient paigutada seliliasendisse ja ta peab vajadusel saama füsioloogilise soolalahuse intravenoosset infusiooni. Mööduv hüpotensiivne reaktsioon ei ole vastunäidustus järgnevatele annustele, mida võib manustada tavapäraselt ilma probleemita, kui vererõhk on pärast vedelikumahu suurenemist jälle tõusnud.

Mõnedel südamepuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib enalapriili kasutamisel tekkida täiendav süsteemse vererõhu langus. See toime on oodatav ega ole tavaliselt

põhjuseks ravi katkestada. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib osutuda vajalikuks diureetikumi ja/või enalapriili annuse vähendamine ja/või manustamise katkestamine.

Siinussõlme nõrkuse sündroom

Eriline ettevaatus on soovitatav lerkanidipiini kasutamisel siinussõlme nõrkuse sündroomiga (südamerütmurita) patsientidel.

Vasaku vatsakese funktsioonihäire ja isheemiline südamehaigus

Ehkki hemodünaamiliselt kontrollitud uuringutes ei avaldunud ventrikulaarse funktsiooni kahjustust, tuleb vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsientide ravimisel kaltsiumikanali blokaatoritega olla ettevaatlik. Viidatud on sellele, et isheemilise südamehaigusega patsientidel ilmneb ravimisel mõnede lühitoimeliste dihüdropüridiinidega suurem kardiovaskulaarne risk. Ehkki lerkanidipiin on pikatoimeline, on soovitatav nende patsientide puhul olla ettevaatlik.

Harvadel juhtudel võivad mõned dihüdropüridiinid põhjustada valu südameesises piirkonnas või stenokardiat. Väga harvadel juhtudel võib olemasoleva stenokardiaga patsientidel esineda nende haigushoogude esinemissageduse, kestuse või raskusastme suurenemine. Esineda võib isoleeritud müokardiinfarkti juhtumeid (vt lõik 4.8).

Kasutamine neerukahjustuse korral

Eriline ettevaatus enalapriiliga on nõutav ravi alustamisel kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Seerumi kaaliumisisalduse ja kreatiniini korrapärane jälgimine kuulub nendel patsientidel tavalisse meditsiinipraktikasse.

Neerupuudulikkusest on seoses enalapriiliga teatatud peamiselt patsientidel, kellel on raske südamepuudulikkus või kaasuv neeruhaigus, sh neeruarteri stenoos. Kohesel tuvastamisel ja asjakohasel ravimisel on enalapriilraviga seotud neerupuudulikkus tavaliselt pöörduva iseloomuga. Mõnedel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel ei ole olemasolevat neeruhaigust, on suurenenud uurea- ja kreatiniinisisaldus veres, kui neile on enalapriili antud samaaegselt koos diureetikumiga. Vajalikuks võib osutuda enalapriiliannuse vähendamine ja/või diureetikumi manustamise katkestamine. See olukord peaks suurendama olemasoleva neeruarteri stenoosi tekkimise võimalust (vt lõik 4.4, Renovaskulaarne hüpertensioon).

Renovaskulaarne hüpertensioon

Bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ühe töötava neeruga neeruarteri stenoosiga patsientidel on AKE-inhibiitoriga ravimisel suurem oht hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Neerufunktsiooni kaotus võib ilmneda ainult kergete muutustega seerumi kreatiniinisisalduses. Nendel patsientidel tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all väikeste annustega ja ettevaatliku tiitrimisega ning neerufunktsiooni jälgimisega.

Neeru siirdamine

Puudub lerkanidipiini või enalapriili kasutamise kogemus patsientidel, kellele on hiljuti siirdatud neer. Ravi Lercapin Acega ei ole seetõttu soovitatav.

Maksapuudulikkus

Lerkanidipiini antihüpertensiivne toime võib maksafunktsiooni häirega patsientidel tugevneda. Harva on AKE-inhibiitorid olnud seotud sündroomiga, mis algab kolestaatilise kollatõvega või hepatiidiga ja progresseerub fulminantseks maksatsirroosiks ning lõpeb mõnikord surmaga. Selle sündroomi mehhanism ei ole teada. AKE-inhibiitoreid saavad patsiendid, kellel tekib kollatõbi või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, peavad katkestama AKE-inhibiitori kasutamise ja neid tuleb asjakohaselt meditsiiniliselt jälgida.

Neutropeenia/agranulotsütoos

AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia esinemisest. Normaalse neerufunktsiooniga ja muude tüsistusteguriteta patsientidel tekib neutropeenia harva. Enalapriili tuleb kasutada äärmise ettevaatusega patsientidel, kellel esineb kollageenne veresoonte haigus, kes saavad immunosupressiivset ravi, ravi allopurinooliga, prokaiinamiidiga või kellel esineb nende tüsistustegurite kombinatsioon, eriti juhul, kui on olemas

eelnev neerufunktsiooni kahjustus. Mõnedel nendest patsientidest tekkisid rasked infektsioonid, mis ei reageerinud üksikutel juhtudel intensiivsele ravile antibiootikumidega. Enalapriili kasutamisel sellistel patsientidel on soovitatav korrapäraselt jälgida vere valgeliblede arvu ja patsiente tuleb juhendada teatama igast infektsioonimärgist.

Ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem

AKE-inhibiitoritega, sh enalapriil, ravitud patsientidel on teatatud näo, jäsemete, huulte, keele, kõri ja/või neelu angioneurootilisest ödeemist. See võib tekkida ravi ükskõik millises järgus. Sellistel juhtudel tuleb enalapriili manustamine viivitamatult katkestada ja alustada asjakohast jälgimist, et veenduda sümptomite täielikus kadumises enne patsiendil lahkuda lubamist. Isegi neil juhtudel, mis hõlmavad ainult keeleturset ilma hingamisteede kitsenemiseta, võivad patsiendid vajada pikemat jälgimist, sest ravist antihistamiinikumidega ja kortikosteroididega ei pruugi piisata.

Väga harva on teatud surmaga lõppenud juhtudest angioödeemi tõttu, mis on seotud kõri- või keeleödeemiga. Hingamisteede takistus võib tõenäolisemalt tekkida patsientidel, kellel on tursega seotud keel, kõri või neel, eriti, kui neil on anamneesis eelnev hingamisteede operatsioon.

Kui tursega on seotud keel, kõri või neel, mis võivad tõenäoliselt põhjustada hingamisteede obstruktsiooni, tuleb viivitamatult alustada asjakohast ravi, mis võib koosneda subkutaansest epinefriinilahusest 1:1000 (0,3 ml…0,5 ml) ja/või patsiendi hingamisteid avatuna hoidvatest meetmetest.

AKE-inhibiitoreid saavatel mustanahalistel patsientidel on teatatud angioödeemi suuremast esinemissagedusest võrreldes mittemustanahalistega.

Patsientidel, kellel on esinenud AKE-inhibiitori raviga mitte seotud angioödeem, võib AKE-inhibiitori saamisel olla suurem oht angiödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensitisatsiooni ajal kiletiivaliste mürgiga

Harvadel juhtudel on patsientidel, kes saavad kiletiivaliste mürgi vastase desensibiliseeriva ravi ajal AKE-inhibiitoreid, tekkinud eluohtlikud anafülaktoidsed reaktsioonid. Neid reaktsioone välditi, lükates ravi AKE-inhibiitoriga enne igat desensibiliseerimist ajutiselt edasi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-i afereesi ajal

Harvadel juhtudel on patsientidel, kes saavad AKE-inhibiitoreid väikese tihedusega lipoproteiini (LDL) afereesi ajal dekstraansulfaadiga, tekkinud eluohtlikud anafülaktoidsed reaktsioonid. Neid reaktsioone välditi, lükates ravi AKE-inhibiitoriga enne igat afereesi ajutiselt edasi.

Hüpoglükeemia

Suukaudsete antidiabeetikumide või insuliiniga ravitavate diabeediga patsientidel, kes alustavad ravi AKE inhibiitoriga, tuleb paluda ennast hoolikalt jälgida hüpoglükeemia suhtes, eriti kombineeritud kasutuse esimesel kuul (vt lõik 4.5).

Köha

AKE-inhibiitorite kasutamisel on teatud köhast. Iseloomulikult on köha ebaproduktiivne, kestev ja taandub pärast ravi katkestamist. AKE-inhibiitorist põhjustatud köha tuleb pidada ka köha diferentsiaaldiagnostika osaks.

Operatsioon/anesteesia

Patsientidel, kellele tehakse suuremahulist operatsiooni või anesteesia ajal ainetega, mis tekitavad hüpotensiooni, blokeerib enalapriil angiotensiin II moodustumise sekundaarselt kompensatoorsele reniini vabastamisele. Hüpotensiooni tekkimisel ja juhul, kui seda peetakse sellest mehhanismist põhjustatuks, saab seda korrigeerida vedelikumahu suurendamisega.

Hüperkaleemia

Mõnedel AKE-inhibiitoritega, sh enalapriil, ravitud patsientidel on täheldatud seerumi kaaliumisisalduse suurenemist. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktorite hulka kuuluvad neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70 aastat), suhkurtõbi, muu haiguse taustal tekkivad sündmused, iseäranis dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid),

kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate samaaegne kasutamine; või need patsiendid, kes võtavad teisi ravimeid, mis seostuvad seerumi kaaliumisisalduse suurenemisega (nt hepariin). Kaaliumilisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine, iseäranis kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel, võib põhjustada kaaliumisisalduse märkimisväärset suurenemist seerumis. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsist, mõnikord surmaga lõppevat arütmiat. Kui enalapriili ja ükskõik millise ülalnimetatud aine samaaegset kasutamist peetakse asjakohaseks, tuleb neid kasutada ettevaatusega ja seerumi kaaliumisisalduse sagedase jälgimisega (vt lõik 4.5).

Liitium

Liitiumi ja enalapriili kombinatsioon ei ole üldjuhul soovitatav (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (sh äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetaksevältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

CYP3A4 indutseerijad

CYP3A4 indutseerijad, nt krambivastased ained (nt fenütoiin, karbamasepiin) ja rifampitsiin võivad vähendada seerumi lerkanidipiinisisaldust nii, et ravimi efektiivsus võib olla eeldatust väiksem (vt lõik 4.5).

Etnilised erinevused

Nagu teistegi AKE-inhibiitorite korral, on enalapriil vererõhu langetamisel mustanahalistel inimestel ilmselt vähem efektiivne kui mittemustanahalistel; arvatavasti põhjusel, et plasma reniinisisaldus on mustanahalistel hüpertensiivsetel inimestel sageli väiksem.

Rasedus

Lercapin Ace ei ole soovitatav raseduse ajal.

AKE-inhibiitorite, nt enalapriil, kasutamist ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi AKE-inhibiitoriga peetakse hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil raseduse ajal kasutamiseks on kindlaks tehtud. Raseduse kindlaks tegemisel tuleb ravi AKE-inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Ka lerkanidipiini ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ega naistel, kes võivad rasestuda (vt lõik 4.6).

Imetamine

Lercapin Ace ei ole soovitatav kasutada rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.6).

Lapsed

Selle seose ohutust ja efektiivsust ei ole lastel tõendatud.

Alkohol

Alkoholi tuleb vältida, sest see võib tugevdada vasodilateerivate antihüpertensiivsete ainete toimet (vt lõik 4.5).

Laktoos

Päriliku harvaesineva galaktoositalumatusega, laktaasi defitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi Lercapin Ace kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lercapin Ace antihüpertensiivset toimet võivad tugevdada teised vererõhku langetavad ravimid, nt diureetikumid, beetablokaatorid, alfablokaatorid ja teised ained.

Lisaks on kombineeritud ravimi ühe või teise koostisosaga täheldatud järgmisi koostoimeid.

Enalapriilmaleaat

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (sh äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumilisandid

AKE-inhibiitorid nõrgendavad diureetikumist põhjustatud kaaliumikadu. Kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine võib viia kaaliumisisalduse märkimisväärse suurenemiseni seerumis. Kui samaaegne kasutamine on näidustatud ilmneva hüpokaleemia tõttu, tuleb neid ravimeid kasutada ettevaatusega ning seerumi kaaliumisisaldust tuleb sageli kontrollida (vt

lõik 4.4).

Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid)

Eelnev ravi suurtes annustes diureetikumidega võib põhjustada vedelikumahu vähenemist ja hüpotensiooniriski ravi alustamisel enalapriiliga (vt lõik 4.4). Hüpotensiivseid toimeid saab vähendada diureetikumi manustamise katkestamisega, vedelikumahu või soolakasutuse suurendamisega või ravi alustamisega enalapriili väikese annusega.

Teised hüpertensioonivastased ained

Nende ainete samaaegne kasutamine võib suurendada enalapriili hüpotensiivseid toimeid. Samaaegne kasutamine nitroglütseriini ja muude nitraatidega või teiste vasodilataatoritega võib vererõhku veelgi langetada.

Liitium

Liitiumi manustamisel samaaegselt AKE-inhibiitoritega on täheldatud pöörduvat seerumi liitiumisisalduse ja toksilisuse suurenemist. Tiasiiddiureetikumide samaaegne kasutamine võib veelgi suurendada liitiumisisaldust ning suurendada AKE-inhibiitorite kasutamisega kaasneva liitiumimürgistuse riski. Enalapriili kasutamine koos liitiumiga ei ole soovitatav, kuid kui see kombinatsioon osutub vajalikuks, tuleb seerumi liitiumisisaldust hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootilised ained/anesteetikumid/narkootilised ained Teatud anesteetiliste ravimite, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootiliste ainete samaaegne kasutamine koos AKE-inhibiitoritega võib põhjustada vererõhu edasist langemist (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), sh selektiivsed tsüklooksügenaas–2 (COX–2) inhibiitorid

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (NSAID-id), sh selektiivsed tsüklooksügenaas–2 inhibiitorid (COX–2 inhibiitorid) võivad vähendada diureetikumide ja teiste hüpertensioonivastaste ravimite toimet. Seepärast võivad NSAID-id, sh selektiivsed COX–2 inhibiitorid vähendada angiotensiin II retseptori antagonistide või AKE-inhibiitorite antihüpertensiivset toimet.

NSAID-ide (sh COX–2 inhibiitorid) ja angiotensiin II retseptori antagonistide või AKE-inhibiitorite samaaegne manustamine avaldab täiendavat toimet seerumi kaaliumisisalduse suurenemisele ja võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemist. Need toimed on tavaliselt pöörduva iseloomuga. Harvadel juhtudel võib tekkida äge neerupuudulikkus, eriti kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel (nt eakad või patsiendid, kellel on vähenenud vee- ja soolamaht, sh need, kes saavad ravi diureetikumiga). Seetõttu tuleb seda kombinatsiooni manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on kahjustatud neerufunktsioon. Patsiendid peavad tarbima piisavalt vedelikku ning tähelepanu tuleb pöörata neerufunktsiooni jälgimisele pärast samaaegse ravi alustamist ning seejärel perioodiliste ajavahemike järel.

Kuld

Patsientidel, keda ravitakse samaaegselt süstitava kulla (naatriumaurotiomalaat) ja AKE-inhibiitoriga, sh enalapriil, on harva teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomite hulka kuuluvad näoõhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).

Sümpatomimeetikumid

Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE-inhibiitorite antihüpertensiivseid toimeid.

Diabeedivastased ravimid

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE-inhibiitorite ja diabeedivastaste ravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ained) samaaegne manustamine võib põhjustada vere glükoosisisaldust vähendava toime tugevnemist koos hüpoglükeemia tekkimise riskiga. See nähtus näis suurema tõenäosusega tekkivat kombineeritud ravi esimestel nädalatel ja neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4ja 4.8).

Alkohol

Alkohol tugevdab AKE-inhibiitorite hüpotensiivset toimet.

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütikumid ja beetablokaatorid

Enalapriili võib atsetüülsalitsüülhappega (kardioloogilistes annustes), trombolüütikumidega ja beetablokaatoritega samaaegselt ohutult manustada.

Lerkanidipiin

CYP3A4 inhibiitorid

Et ensüüm CYP3A4 metaboliseerib lerkanidipiini, võivad samaaegselt manustatud CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad mõjutada lerkanidipiini metabolismi ja eritumist.

Lerkanidipiini ja CYP3A4 tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, erütromütsiin, troleandomütsiin) kombinatsioon on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Koostoimeuuring ketokonasooliga (CYP3A4 tugev inhibiitor) näitas lerkanidipiinisisalduse märgatavat suurenemist plasmas (15–kordne suurenemine ravimi kontsentratsioonikõvera alusel pindalal (AUC) ja 8–kordne suurenemine eutomeeri S–lerkanidipiini -is).MAXC

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja lerkanidipiini ei tohi koos kasutada (vt lõik 4.3).

Samaaegsel manustamisel on täheldatud mõlema ravimi sisalduse suurenemist plasmas. Tervete noorte vabatahtlikega läbi viidud uuring ei näidanud muudatusi plasma lerkanidipiinisisalduses, kui tsüklosporiini võeti 3 tundi pärast lerkanidipiini sisse võtmist, kuid tsüklosporiini AUC suurenes 27% võrra. Lerkanidipiini manustamine koos tsüklosporiiniga põhjustas plasma lerkanidipiinisisalduse 3– kordse suurenemise ja 21% suurenemise tsüklosporiini AUC-s.

Greibimahl

Lerkanidipiini ei tohi võtta koos greibimahlaga (vt lõik 4.3).

Nagu ka teiste dihüdropüridiinide korral, võib greibimahla joomine pärssida lerkanidipiini metabolismi, põhjustades lerkanidipiini süsteemse saadavuse suurenemist ja suuremat hüpotensiivset toimet.

Alkohol

Alkoholi tuleb vältida, sest see võib tugevdada vasodilateerivate antihüpertensiivsete ainete toimet (vt lõik 4.4).

CYP3A4 substraadid

Lerkanidipiini määramisel koos CYP3A4 teiste substraatidega, nt terfenadiin, astemisool, 3. klassi arütmiavastased ained, nt amiodaroon, kinidiin, tuleb olla ettevaatlik.

CYP3A4 indutseerijad

Lerkanidipiini samaaegsel kasutamisel selliste CYP3A4 indutseerijatega nagu krambivastased ained (nt fenütoiin, karbamasepiin) ja rifampitsiin tuleb olla ettevaatlik, sest lerkanidipiini antihüpertensiivne toime võib väheneda. Seepärast peab vererõhku jälgima sagedamini kui tavaliselt.

Digoksiin

20 mg lerkanidipiini manustamine patsientidele, kes saavad pidevat ravi beeta–metüüldigoksiiniga, ei näidanud farmakokineetilist koostoimet. Tervetel vabatahtlikel, keda raviti digoksiiniga pärast 20 mg lerkanidipiini manustamist, suurenes digoksiini CMAX keskmiselt 33%, samal ajal, kui ei AUC ega neerukliirens ei muutunud märkimisväärselt. Samaaegselt digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida digoksiinitoksilisuse kliiniliste märkide suhtes.

Midasolaam

Eakatel vabatahtlikel suurendas samaaegne midasolaami 20 mg suukaudne manustamine lerkanidipiini imendumist (ligikaudu 40% võrra) ja vähendas selle imendumiskiirust (tMAX lükkus 1,75 asemel 3-le tunnile). Muutusi midasolaamisisalduses ei tekkinud.

Metoprolool

Lerkanidipiini manustamisel koos metoprolooliga (beetablokaator, eritub valdavalt maksa kaudu) jäi metoprolooli biosaadavus muutumatuks, samal ajal kui lerkanidipiini biosaadavus vähenes 50% võrra. Seda toimet võib põhjustada maksa verevoolu vähenemine beetablokaatorite tõttu ja seega võib sama juhtuda ka teiste selle ravimrühma kuuluvate preparaatide kasutamisel. Siiski saab lerkanidipiini ohutult kasutada beetaadrenergiliste retseptorite samaaegsel kasutamisel.

Tsimetidiin

Tsimetidiini 800 mg ööpäevas samaaegne manustamine ei põhjusta märkimisväärseid muutusi plasma lerkanidipiinisisalduses, kuid suuremate annuste korral tuleb olla ettevaatlik, sest lerkanidipiini biosaadavus ja seega ka selle hüpotensiivne toime võib suureneda.

Fluoksetiin

Koostoimeuuring fluoksetiiniga (CYP2D6 ja CYP3A4 inhibiitor), mis viidi läbi tervete vabatahtlikega vanuses 65 ± 7 aastat (keskmine ± standardhälve), ei näidanud lerkanidipiini farmakokineetika kliiniliselt asjakohaseid muutusi.

Simvastatiin

20 mg lerkanidipiiniannuse korduval manustamisel koos 40 mg simvastatiiniga ei muutunud lerkanidipiini AUC märkimisväärselt, samas kui simvastatiini AUC suurenes 56% võrra ja selle peamise aktiivse metaboliidi, beetahüdroksühappe, AUC suurenes 28% võrra. Selliste muutuste kliiniline olulisus on vähetõenäoline. Lerkanidipiini manustamisel hommikul ja simvastatiini manustamisel õhtul (nagu on sellise ravimi puhul näidustatud) koostoimete esinemist ei eeldata.

Varfariin

20 mg lerkanidipiini koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele tühja kõhu tingimustes ei muutnud varfariini farmakokineetikat.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Enalapriil

AKE-inhibiitoreid (enalapriil) ei ole soovitav kasutada raseduse esimese trimestri ajal (vt lõik 4.4). AKE-inhibiitorid (enalapriil) on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogiline tõendus teratogeensuse riski kohta pärast AKE-inhibiitorite kasutamist raseduse esimese trimestri ajal ei ole olnud lõplik, kuid siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi AKE-inhibiitoriga peetakse hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil raseduse ajal kasutamiseks on kindlaks tehtud. Raseduse kindlaks tegemisel tuleb ravi AKE-inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga.

On teada, et ravi AKE-inhibiitoriga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel lootetoksilisust (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Esinenud on emapoolne oligohüdramnion, mis väljendub arvatavasti loote halvenenud neerufunktsioonis, ja see võib põhjustada kontraktuure jäsemetes, kolju ja näo deformatsioone ning hüpoplastilist kopsude arenemist. Kui kokkupuude AKE-inhibiitoriga on toimunud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring. Imikuid, kelle emad on võtnud AKE- inhibiitoreid, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lerkanidipiin

Loomkatsed lerkanidipiiniga ei ole näidanud teratogeenseid toimeid, kuid neid on täheldatud teiste dihüdropüridiiniühenditega.

Kliinilised andmed raseduse ajal kasutatava lerkanidipiini kohta puuduvad; seetõttu ei ole seda soovitatav kasutada raseduse ajal või fertiilses eas naistel, välja arvatud siis, kui kasutatakse efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Enalapriili ja lerkanidipiini kooskasutamine

Enalapriilmaleaadi/lerkanidipiinhüdrokloriidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Lercapin Ace ei tohi kasutada raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal. Seda ei ole soovitatav kasutada raseduse esimese trimestri ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Enalapriil

Piiratud farmakokineetilised andmed näitasid väga väikest sisaldust rinnapiimas (vt lõik 5.2). Ehkki need sisaldused näivad olevat kliiniliselt ebaolulised, ei ole enalapriili rinnaga toitmise ajal soovitatav kasutada enneaegsetel imikutel ja esimesel paaril nädalal pärast sünnitust kardiovaskulaarsete ja renaalsete toimete hüpoteetilise riski tõttu ning seetõttu, et puudub piisav kliiniline kogemus. Vanema imiku korral võib kaaluda enalapriili kasutamist rinnaga toitval emal, kui see ravi on emale vajalik ja last jälgitakse mis tahes kõrvatoime suhtes.

Lerkanidipiin

Ei ole teada, kas lerkanidipiin eritub rinnapiima.

Enalapriili ja lerkanidipiini kooskasutamine

Seega ei tohi Lercapin Ace kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Mõnedel kanaliblokaatoritega ravitud patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peaosas, mis võivad kahjustada viljastamist. Juhtudel, kui korduv in vitro

viljastamine on edutu ja kui muud selgitust ei leita, tuleb põhjusena kaaluda kaltsiumikanali blokaatorite võimalust.

Toime reaktsioonikiirusele

Lercapin Acel on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski tuleb olla ettevaatlik, sest võivad tekkida pearinglus, asteenia ja väsimus ning harvadel juhtudel unisus (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Lercapin Ace ohutust on hinnatud viies topeltpimedas kontrollitud kliinilises uuringus ja kahes pikaajalises avatud jätkufaasis. Kokku 1141 patsienti said Lercapin Ace annustes 10 mg/10 mg,

20 mg/10 mg ja 20 mg/20 mg. Kombinatsioonravis täheldatud kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida täheldati juba ühe või teise koostisosa eraldi andmisel. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ravi ajal Lercapin Acega olid köha (4,03%), pearinglus (1,67%) ja peavalu (1,67%).

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi loendatud kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilistes uuringutes ravimiga Lercapin Ace 10 mg/10 mg,

20 mg/10 mg ja 20 mg/20 mg ning mille kohta on olemas põhjuslikud seosed: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Kõrvaltoimed, mis esinevad ainult ühel patsiendil, on esinemissageduse „harv“ all.

Täiendav teave individuaalsete komponentide kohta

Enalapriil eraldi

Enalapriiliga seoses teatud kõrvaltoimed on järgmised:

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: aneemia (sh aplastiline ja hemolüütiline).

Harv: neutropeenia, vähenenud hemoglobiinisisaldus, vähenenud hematokritinäitaja, trombotsütopeenia, agranulotsütoos, luuüdi depressioon, pantsütopeenia, lümfadenopaatia, autoimmuunsed haigused.

Endokriinsüsteemi häired

Teadmata: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: hüpoglükeemia (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired ja psühhiaatrilised häired

Sage: peavalu, depressioon.

Aeg-ajalt: segasus, unisus, unetus, närvilisus, paresteesia, vertiigo.

Harv: tavatud unenäod, unehäired.

Silma kahjustused

Väga sage: nägemise hägustumine.

Südame häired ja vaskulaarsed häired

Väga sage: pearinglus.

Sage: hüpotensioon (sh ortostaatiline hüpotensioon), minestus, valu rindkeres, rütmihäired, stenokardia, tahhükardia.

Aeg-ajalt: ortostaatiline hüpotensioon, palpitatsioonid, müokardiinfarkt või tserebrovaskulaarne häire*, võimalik, et sekundaarselt ülemäärasele hüpotensioonile suure riskiga patsientidel (vt lõik 4.4). Harv: Raynaud’ fenomen.

* Esinemissageduse määrad olid kliinilistes uuringutes võrreldavad nii platseebo- kui ka aktiivse võrdlusravimi kontrollrühmades.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage: köha.

Sage: hingeldus.

Aeg-ajalt: nohu, kurguvalu ja kurgukähedus, bronhospasm/astma.

Harv: kopsuinfiltraadid, riniit, allergiline alveoliit/eosinofiilne kopsupõletik.

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus.

Sage: kõhulahtisus, kõhuvalu, muutused maitsemeeles.

Aeg-ajalt: iileus, pankreatiit, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus, anoreksia, maoärritused, suukuivus, peptiline haavand.

Harv: stomatiit/aftoossed haavandid, glossiit.

Väga harv: soole angioödeem.

Maksa ja sapiteede häired

Harv: maksapuudulikkus, hepatiit (kas hepatotsellulaarne või kolestaatiline), nekroosi hõlmav hepatiit, kolestaas (sh kollatõbi).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem: teatatud on näo, jäsemete, huulte, keele, kõri ja/või neelu angioneurootilisest ödeemist (vt lõik 4.4).

Aeg-ajalt: diaforees, sügelus, nõgestõbi, alopeetsia.

Harv: multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, eksfoliatiivne dermatiit, toksiline epidermaalne nekrolüüs, villtõbi, erütroderma.

Teatatud on sümptomite kompleksist, mis võib hõlmata mõnda või kõiki järgmistest sümptomitest: palavik, serosiit, vaskuliit, müalgia/müosiit, artralgia/artriit, positiivne ANA, suurenenud ESR, eosinofiilia ja leukotsütoos. Tekkida võivad lööve, valgustundlikkus või teised dermatoloogilised ilmingud.

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: neerude talitlushäire, neerupuudulikkus, proteinuuria.

Harv: oliguuria.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: impotentsus.

Harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: asteenia. Sage: väsimus.

Aeg-ajalt: lihaskrambid, nahaõhetus, tinnitus, halb enesetunne, palavik.

Uuringud

Sage: hüperkaleemia, seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine. Aeg-ajalt: vere uureasisalduse suurenemine, hüponatreemia.

Harv: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine.

Lerkanidipiin eraldi

Kontrollitud kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid peavalu, pearinglus, perifeerne ödeem, tahhükardia, palpitatsioon ja nahaõhetus, millest igaüks esines vähem kui 1%-l patsientidest.

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: ülitundlikkus.

Psühhiaatrilised häired

Harv: unisus.

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: peavalu, pearinglus.

Südame häired

Aeg-ajalt: tahhükardia, palpitatsioonid.

Harv: stenokardia.

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: nahaõhetus.

Väga harv: minestus.

Seedetrakti häired

Harv: iiveldus, düspepsia, kõhulahtisus, kõhuvalu, oksendamine.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv: lööve.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv: müalgia.

Neerude ja kuseteede häired

Harv: polüuuria.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt: perifeerne ödeem. Harv: asteenia,väsimus.

Turuletulekujärgselt on spontaanselt teatatud väga harva (< 1/10 000) järgmistest kõrvaltoimetest: igemete hüpertroofia, maksa transaminaaside aktiivsuse pöörduv suurenemine seerumis, hüpotensioon, urineerimise sagenemine ja valu rindkeres.

Mõned dihüdropüridiinid võivad harva viia valuni südameesises piirkonnas või stenokardiani. Väga harvadel juhtudel võib olemasoleva stenokardiaga patsientidel esineda nende haigushoogude esinemissageduse, kestuse või raskusastme suurenemine. Üksikjuhtudel võib tekkida müokardiinfarkt. Lerkanidipiinil ei ole täheldatud ühtegi kõrvaltoimet vere glükoosisisaldusele ega seerumi rasvasisaldusele.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetestKoduleht: www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Turuletulekujärgse kogemuse käigus teatati mõnedest tahtliku üleannustamise juhtudest, mis nõudsid hospitaliseerimist enalapriili/lerkanidipiini manustamisel annustes 100…1000 mg kummagi ravimi korral. Teatatud sümptomeid (süstoolse vererõhu langus, bradükardia, rahutus, unisus ja küljevalu) võis põhjustada ka teiste ravimite (nt beetablokaatorid) samaaegne manustamine suurtes annustes.

Üleannustamise sümptomid enalapriili ja lerkanidipiini monoteraapia korral

Siiani on enalapriili kasutamisel teatatud kõige olulisemad üleannustamise ilmingud märkimisväärne hüpotensioon (algab ligikaudu kuus tundi pärast tablettide sisse võtmist), millega kaasneb reniin- angiotensiini süsteemi samaaegne blokaad, ja stuupor. AKE-inhibiitorite üleannustamisega seotud sümptomite hulka võivad kuuluda tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide tasakaaluhäired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha. Raviannuste järgselt tavapärasest 100– ja 200–kordselt suurematest seerumi enalaprilaadisisaldustest on teavitatud vastavalt pärast 300 mg ja 440 mg enalapriili sisse võtmist.

Nagu teistegi dihüdropüridiinide korral võib lerkanidipiini üleannustamine eeldatavalt põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni koos väljendunud hüpotensiooni ja reflekstahhükardiaga.

Üleannustamise ravi enalapriili ja lerkanidipiini monoteraapia korral

Enalapriili üleannustamisel on soovitatav ravi soolalahuse intravenoosne infundeerimine. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsiendid paigutada šokiasendisse. Kättesaadavuse korral võib

kaaluda ka ravi angiotensiin II infusiooniga ja/või intravenoossete katehhoolamiinidega. Kui tabletid võeti sisse hiljuti, tuleb kasutada enalapriilmaleaadi väljutamise meetodeid (nt oksendamine, maoloputus, absorbentide või naatriumsulfaadi manustamine). Enalaprilaati saab vereringest eemaldada hemodialüüsiga (vt lõik 4.4). Raviresistentse bradükardia korral on näidustatud ravi südamerütmuriga. Pidevalt tuleb jälgida elutähtsaid näitajaid, elektrolüütide ja kreatiniinisisaldust seerumis.

Lerkanidipiini üleannustamisel võib raske hüpotensiooni, bradükardia ja teadvusetuse korral olla abi kardiovaskulaarsest toetusest koos intravenoosse atropiini manustamisega bradükardia raviks. Lerkanidipiini pikaajalise farmakoloogilise toime seisukohast tuleb üleannuse võtnud patsiendi kardiovaskulaarset seisundit jälgida vähemalt 24 tundi. Puudub teave dialüüsi kasulikkuse kohta. Et ravim on väga lipofiilne, on väga ebatõenäoline, et sisalduse näitajad plasmas osutavad riskifaasi kestusele. Dialüüs ei pruugi olla efektiivne.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja kaltsiumikanali blokaatorid: enalapriil ja lerkanidipiin,

ATC-kood: C09BB02

Lercapin Ace on AKE-inhibiitori (enalapriil) ja kaltsiumikanali blokaatori (lerkanidipiin) fikseeritud kombinatsioon, kaks antihüpertensiivset ühendit koos täiendava toimemehhanismiga vererõhu langetamiseks essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Enalapriil

Enalapriilmaleaat on enalapriili maleaatsool –kahe aminohappe (L-alaniin ja L-proliin) derivaat. Angiotensiini konverteeriv ensüüm (AKE) on peptidüüldipeptidaas, mis katalüüsib angiotensiin I muutumist vasopressoorseks aineks angiotensiin II. Pärast imendumist hüdrolüüsitakse enalapriil enalaprilaadiks, mis inhibeerib AKE-t. AKE inhibeerimine põhjustab angiotensiin II sisalduse vähenemist plasmas, mis toob kaasa plasma reniiniaktiivsuse suurenemise (reniinivabastuse negatiivse tagasiside eemaldamise tõttu) ja aldosteroonisekretsiooni vähenemise.

Et AKE on identne kininaas II-ga, võib enalapriil inhibeerida ka bradükiniini (tugevatoimeline vasodepressori peptiid) degradatsiooni. Selle mehhanismi rolli enalapriili ravitoimetes ei ole veel siiski mõistetud.

Ehkki mehhanism, mille kaudu enalapriil vähendab vererõhku, omistatakse peamiselt reniin- angiotensiin-aldosterooni süsteemi supressioonile, on enalapriil hüpertensioonivastane isegi väikese reniinisisaldusega patsientidel.

Enalapriili manustamine hüpertensiivsetele patsientidele vähendab vererõhku nii lamavas kui ka seisvas asendis ilma pulsi märkimisväärse kiirenemiseta.

Sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon on harv. Mõnedel patsientidel võib optimaalse vererõhu languse tekkimine nõuda mitut ravinädalat. Enalapriili kasutamise järsk katkestamine ei ole seostunud vererõhu kiire tõusuga.

AKE aktiivsuse efektiivne inhibeerimine tekib tavaliselt 2…4 tundi pärast enalapriili ühekordse annuse suukaudset manustamist. Antihüpertensiivse toime algust täheldati tavaliselt ühe tunni möödumisel ja vererõhu maksimaalne langemine toimus 4…6 tundi pärast manustamist. Toime kestus sõltub annusest, kuid soovitatavate annuste juures on antihüpertensiivsed ja hemodünaamilised toimed kestnud vähemalt 24 tundi.

Hemodünaamilistes uuringutes essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel kaasnes vererõhu langusega perifeerse arteriaalse vastupanu vähenemine koos südame minutimahu suurenemisega ja südame löögisageduse vähese muutusega või muutuseta. Enalapriili manustamise järgselt suurenes neerude verevool; glomerulaarfiltratsiooni kiirus ei muutunud. Ühtegi tõendit naatriumi- või veepeetuse kohta ei esinenud. Ravieelse aeglase glomerulaarfiltratsiooni kiirusega patsientidel kiirus siiski tavaliselt suurenes.

Lühiajalistes kliinilistes uuringutes neeruhaigustega diabeetilistel ja mittediabeetilistel patsientidel täheldati pärast enalapriili manustamist albuminuuria ning IgG ja üldvalgu kuseteede kaudu väljutamise vähenemist.

Kahes suures randomiseeritud kontrollitud uuringus ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lerkanidipiin

Lerkanidipiin on dihüdropüridiinrühma kaltsiumi antagonist ja inhibeerib kaltsiumi transmembraanset sissevoolu südame- ja silelihasesse. Antihüpertensiivse toime mehhanism põhineb otsesel lõõgastaval toimel veresoonte silelihastele, vähendades seeläbi perifeerset kogutakistust. Vaatamata oma lühikesele farmakokineetilisele poolestusajale plasmas võimaldab lerkanidipiin pikemaajalist antihüpertensiivset toimet tänu membraani suurele jaotustegurile, ning ravimil puuduvad täielikult negatiivsed inotroopsed toimed oma suure vaskulaarse selektiivsuse tõttu.

Et lerkanidipiini toimel tekkiv vasodilatatsioon algab järk-järgult, on ägedat hüpotensiooni koos reflekstahhükardiaga hüpertensiivsetel patsientidel täheldatud ainult harva.

Nagu ka teiste asümmeetriliste 1,4–dihüdropüridiinide korral, tuleneb lerkanidipiini antihüpertensiivne toime peamiselt selle (S)–enantiomeeri tõttu.

Enalapriil/lerkanidipiin

Nende ainete kombinatsioonil on täiendav antihüpertensiivne toime, langetades vererõhku suuremal määral kui kumbki komponent eraldi.

• Lercapin Ace 10 mg/10 mg

Pöördelises III faasi topeltpimedas platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus 342 uuritavaga, kellel puudus ravivastus lerkanidipiinile annuses 10 mg (määratletud kui SDBP 95...114 ja SSBP 140...189 mmHg), oli minimaalse SSBP vähenemine 5,4 mmHg suurem kombinatsioonis enalapriil 10 mg/lerkanidipiin 10 mg kui ainult lerkanidipiiniga 10 mg pärast topeltpimeda uuringu 12 nädalat

(–7,7 mmHg vs –2,3 mmHg, p < 0,001). Ka minimaalse SDBP vähenemine oli kombinatsioonis 2,8 mmHg suurem võrrelduna monoteraapiaga (–7,1 mmHg vs –4,3 mmHg, p < 0,001). Ravivastuse määrad olid kombinatsioonravi korral märkimisväärselt suuremad kui monoteraapiaga: 41% vs 24% (p < 0,001) SSBP kohta ja 35% vs 24% (p = 0,032) SDBP kohta. Kombinatsioonravi saavatest

patsientidest koges märkimisväärselt suurem protsent SSBP (39% vs 22%, p < 0,001) ja SDBP (29% vs 19%, p = 0,023) normaliseerumist võrreldes monoteraapiat saavate patsientidega. Selle uuringu avatud pikaajalises jätkufaasis oli lubatud tiitrimine kombinatsiooni

enalapriil 20 mg/lerkanidipiin 10 mg korral, kui vererõhk jäi > 140/90 mmHg: tiitriti 133/221-st patsiendist ja SDBP normaliseerus pärast tiitrimist 1/3-l nendest juhtudest.

• Lercapin Ace 20 mg/10 mg

Pöördelises III faasi topeltpimedas platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus 327 uuritavaga, kellel puudus ravivastus enalapriilile annuses 20 mg (määratletud kui SDBP 95...114 ja SSBP

140...189 mmHg), saavutasid kombinatsiooni enalapriil 20 mg/lerkanidpiin 10 mg saavad patsiendid võrdluses monoteraapiat saavate patsientidega märkimisväärselt suurema languse minimaalses SSBP-s (–9,8 vs –6,7 mmHg, p = 0,013) ja minimaalses SDBP-s (–9,2 vs –7,5 mmHg, p = 0.015). Ravivastuse määrad ei olnud kombinatsioonravi korral märkimisväärselt suuremad kui monoteraapia korral (53% vs 43%, p = 0,076 SDBP kohta ja 41% vs 33%, p = 0,116 SSBP kohta) ja kombinatsioonravi saavatest patsientidest ei kogenud SDBP (48% vs. 37%, p=0.055) ja SSBP (33% vs 28%, p=0.325) normaliseerumist märkimisväärselt suurem osa patsientidest, võrreldes monoteraapiat saanud patsientidega.

• Lercapin Ace 20 mg/20mg

Platseeboga ja aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud randomiseeritud topeltpimedas mitmetegurilise ülesehitusega uuringus mõõduka hüpertensiooniga 1039 patsiendiga (määratletud kui töine SDBP 100...109 mmHg, SSBP < 180 mmHg ja kodune SDBP ≥ 85 mmHg), ilmnes kombinatsiooni enalapriil 20 mg/lerkanidipiin 20 mg saavatel patsientidel märkimisväärselt suurem langus töises ja koduses SDBP-s ja SSBP-s, võrreldes platseeboga (p < 0,001). Kliiniliselt olulisi erinevusi muutuses töise minimaalse SDBP algväärtusest täheldati kombinatsioonravis 20 mg/20mg (–15,2 mmHg,

n = 113) võrdluses enalapriili 20 mg (–11,3 mmHg, p = 0,004, n = 113) või lerkanidipiini 20 mg (–13,0 mmHg, p = 0,092, n = 113) eraldi kasutamisega. Sarnaselt täheldati kliiniliselt olulisi erinevusi muutuses töise minimaalse SSBP algväärtusest kombinatsioonravis 20 mg/20mg (–19,2 mmHg) võrdluses lerkanidipiini 20 mg (–13,0 mmHg, p = 0,002) või enalapriili 20mg (–15,3 mmHg,

p = 0,055) eraldi kasutamisega. Kliiniliselt olulisi erinevusi täheldati ka koduses SBP-s ja DBP-s. Ravivastuse määrades SDBP kohta (75%) ja SSBP kohta (71%) täheldati märkimisväärset suurenemist kombinatsioonraviga 20 mg/20 mg võrreldes platseeboga (p < 0,001) ja mõlema monoteraapiaga (p < 0,01). Kombinatsioonraviga 20 mg/20 mg (42%) ravitutest saavutas vererõhu normaliseerumise suurem protsent patsientidest kui platseeboga ravitutest (22%).

Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilisi koostoimeid enalapriili ja lerkanidipiini samaaegsel manustamisel ei ole täheldatud.

Enalapriili farmakokineetika

Imendumine

Suukaudselt manustatud enalapriil imendub kiiresti ja enalapriili tippkontsentratsioon seerumis tekib ühe tunni jooksul. Uriinileiu põhjal on enalapriili imendumise ulatus suukaudselt manustatud enalapriilmaleaadist ligikaudu 60%. Suukaudse enalapriili imendumist ei mõjuta seedetraktis olev toit.

Jaotumine

Pärast imendumist hüdrolüüsitakse suukaudne enalapriil kiiresti ja ulatuslikult enalaprilaadiks, mis on tugevatoimeline angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor. Enalaprilaadi tippkontsentratsioon seerumis saabub ligikaudu 4 tundi pärast enalapriilmaleaadi suukaudset manustamist. Enalaprilaadi akumuleerumise efektiivne poolestusaeg pärast suukaudse enalapriili mitme annuse manustamist on

11 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga uuritavatel saabus enalaprilaadi püsikontsentratsioon seerumis pärast 4-päevast ravi.

Terapeutiliselt olulise kontsentratsioonivahemiku piirides ei ületa inimese plasmavalkudega seonduv enalaprilaat 60%.

Biotransformatsioon

Kui jätta kõrvale muutumine enalaprilaadiks, ei ole ühtegi tõendit enalapriili märkimisväärse metabolismi kohta.

Eritumine

Enalaprilaat eritub peamiselt neerude kaudu. Põhilised komponendid uriinis on enalaprilaat, mis vastab ligikaudu 40%-le annusest, ja muutumatu enalapriil (ligikaudu 20%).

Neerukahjustus

Enalapriili ja enalaprilaadi ekspositsioon suureneb neerupuudulikkusega patsientidel. Kerge kuni keskmise neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 40...60 ml/min), oli enalaprilaadi tasakaaluoleku AUC ligikaudu kaks korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel pärast 5 mg manustamist üks kord ööpäevas. Raske neerukahjustuse (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) korral suurenes AUC ligikaudu 8 korda. Enalapriili mitme annuse manustamise järgselt pikeneb enalaprilaadi efektiivne poolestusaeg sellel tasemel neerupuudulikkuse korral ja tasakaaluseisundi saavutamiseks kuluv aeg pikeneb (vt lõik 4.2).

Enalaprilaati saab üldisest vereringest eemaldada hemodialüüsiga. Dialüüsi kliirens on 62 ml/min.

Imetamine

Pärast ühekordse suukaudse annuse 20 mg manustamist viiele naisele sünnituse järgselt oli enalapriili keskmine tippväärtus 1,7 µg/l (vahemikus 0,54…5,9 µg/l) 4…6 tundi pärast annustamist. Enalaprilaadi keskmine tippväärtus oli 1,7 µg/l (vahemikus 1,2…2,3 µg/l); tippväärtused ilmnesid 24- tunnise aja vältel erinevatel aegadel. Kasutades piimas olevat tippväärtuse näitajat, saaks ainult rinnapiimatoidul olev imik maksimaalselt ligikaudu 0,16% emale kehakaalupõhiselt määratud annusest. Naisel, kes oli võtnud suukaudset enalapriili 10 mg ööpäevas 11 kuu vältel, oli enalapriili tippsisaldus 2 µg/l piimas 4 tundi pärast annustamist ja enalaprilaadi tippsisaldus 0,75 µg/l ligikaudu 9 tundi pärast annustamist. Enalapriili ja enalaprilaadi mõõdetud üldkogus piimas oli 24 tunni vältel vastavalt 1,44 µg/l ja 0,63 µg/l. Enalaprilaadisisaldus piimas oli mittetuvastatav (< 0,2 µg/l) 4 tundi pärast enalapriilil 5 mg ühekordset annust ühele emale ja 10 mg kahele emale; enalapriilisisaldust ei määratud.

Lerkanidipiini farmakokineetika

Imendumine

Lerkanidipiin imendub pärast suukaudset manustamist täielikult ja tippsisaldus plasmas saavutatakse ligikaudu 1,5...3 tunni pärast.

Lerkanidipiini kahel enantiomeeril ilmneb sarnane plasmakontsentratsiooni profiil: plasma tippkontsentratsioonini jõudmine võtab sama aja ning plasma tippkontsentratsioon ja AUC on (S)– enantiomeeril keskmiselt 1,2 korda suuremad. Kahe enantiomeeri eritumise poolestusajad on põhimõtteliselt samad. Kahe enantiomeeri interkonversiooni in vivo ei täheldatud.

Suuremahulise esmase maksapassaaži tõttu on suukaudse lerkanidipiini absoluutne biosaadavus mitte tühja kõhu tingimustes ligikaudu 10%. Siiski väheneb biosaadavus tervetel vabatahtlikel pärast ravimi sissevõtmist 1/3-ni.

Lerkanidipiini suukaudne saadavus suureneb 4–kordselt, kui see võetakse sisse kuni 2 tundi pärast suure rasvasisaldusega söögikorda. Seega tuleb ravimit võtta enne sööki.

Jaotumine

Jaotumine plasmast kudedesse ja elunditesse on kiire ja ulatuslik.

Lerkanidipiini seondumise määr plasmavalkudega on üle 98%. Et raske neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on plasmavalkude sisaldus vähenenud, võib ravimi vaba fraktsioon olla suurem.

Biotransformatsioon

Lerkanidipiini metaboliseerib ulatuslikult CYP3A4; ühtegi põhiainet uriinis ega roojas ei leidu. See muudetakse valdavalt inaktiivseteks metaboliitideks ja ligikaudu 50% annusest väljutatakse uriiniga.

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et lerkanidipiin inhibeerib vähesel määral kaht ensüümi CYP3A4 ja CYP2D6 sisalduste juures, mis on 160 ja 40 korda suuremad kui tippsisaldused plasmas, mis saavutatakse pärast annuse 20 mg manustamist.

Lisaks on koostoimeuuringud inimestel näidanud, et lerkanidipiin ei muuda plasma midasolaamisisaldust (CYP3A4 tüüpiline substraat) ega metoproloolisisaldust (CYP2D6 tüüpiline substraat). Seega ei eeldata raviannustes manustatavalt lerkanidipiinilt CYP3A4 või CYP2D6 metaboliseeritavate ravimite biotransformatsiooni inhibeerimist.

Eritumine

Eritumine toimub põhiliselt biotransformatsiooni kaudu.

Keskmiseks lõplikuks eritumise poolestusajaks arvutati 8…10 tundi ja suuremahulise seondumise tõttu rasvade membraanidega kestab ravitoime 24 tundi. Korduva manustamise järgselt akumulatsiooni ei ilmnenud.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Lerkanidipiini suukaudne manustamine annab tulemuseks sisalduse plasmas, mis ei ole otseselt proportsioonis annusega (mittelineaarne kineetika). Pärast 10, 20 või 40 mg manustamist oli tippkontsentratsioonide suhe plasmas 1:3:8 ja AUC suhe 1:4:18, osutades esmase maksapassaaži progressiivsele saturatsioonile. Vastavalt sellele suureneb saadavus annuse suurenemisega.

Lisateave erirühmade kohta

On tõestatud, et lerkanidipiini farmakokineetiline käitumine eakatel patsientidel ja kerge kuni keskmise neerufunktsiooni häirega või kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel on sarnane sellega, mida on täheldatud patsientidel üldiselt. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või dialüüsist sõltuvatel patsientidel oli ravimi kontsentratsioon suurem (ligikaudu 70%). Keskmise kuni raske maksakahjustusega patsientidel on lerkanidipiini süsteemne biosaadavus tõenäoliselt suurenenud, sest tavaliselt metaboliseeritakse ravim ulatuslikult just maksas.

Prekliinilised ohutusandmed

Enalapriili/lerkanidipiini kombinatsioon

Enalapriili ja lerkanidipiini fikseeritud kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust uuriti rottidel pärast suukaudset manustamist kuni 3 kuu vältel ja kahes genotoksilisuse katses. Kombinatsioon ei muutnud kahe individuaalse komponendi toksikoloogilist profiili.

Kahe eraldi komponendi – enalapriil ja lerkanidipiin – kohta on olemas järgmised andmed.

Enalapriil

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud lubavad oletada, et enalapriilil puudub toime rottide fertiilsusele ja reproduktsioonijõudlusele ning et ravim ei ole teratogeenne. Uuringus, milles emastele rottidele manustati ravimit enne paaritumist ja kogu tiinuse vältel, ilmnes rotipoegade surmade esinemissageduse suurenemine imetamise ajal. Ühend läbib platsentat ja eritub piima. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritel kui ravimklassil, on ilmnenud omadus indutseerida kõrvaltoimeid loote hilisele arengule, põhjustades loote surma ja kaasasündinud kahjustusi, eriti neid, mis

kahjustavad koljut. Teatatud on ka lootetoksilisusest, emakasisesest kasvupeetusest ja avatud arterioosjuhast. Arvatakse, et need arenguanomaaliad on osaliselt tingitud AKE-inhibiitorite otsesest toimest loote reniin-angiotensiini süsteemile ning osaliselt isheemiast, mida põhjustab emapoolne hüpotensioon ja loote-platsenta verevoolu vähenemine ning hapniku/toitainete kande vähenemine lootele.

Lerkanidipiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Asjakohased toimed, mida on täheldatud rottide ja koerte pikaajalistes uuringutes, olid otseselt või kaudselt seotud Ca-antagonistide suurte annuste tuntud toimetega, peegeldades valdavalt ülemäärast farmakodünaamilist aktiivsust.

Lerkanidipiinravil puudus toime rottide fertiilsusele või üldisele reproduktsioonijõudlusele, kuid suured annused põhjustasid pre- ja postimplantatsioonilisi kadusid ning viivitust loote arengus. Tõendid teratogeensete toimete kohta rottidel ja küülikutel puudusid, kuid teistel dihüdropüridiinidel on tuvastatud teratogeenne toime loomadele. Lerkanidipiin tekitas suures annus (12 mg/kg ööpäevas) manustamisel raskusi poegimisel.

Lerkanidipiini ja/või selle metaboliitide jaotumist tiinetel loomadel ja eritumist piima ei ole uuritud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Povidoon K30

Naatriumvesinikkarbonaat

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate:

Hüpromelloos 5 cP Titaandioksiid (E171) Talk

Makrogool 6000

Kinoliinkollane alumiiniumlakk (E104) Kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüamiid-alumiinium-PVC/alumiiniumblister

Pakendid 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 ja 100 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Recordati Ireland Limited

Raheens East,

Ringaskiddy Co. Cork,

Iirimaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.08.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.03.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2015