Lercapin ace 20mg20mg - õhukese polümeerikattega tablett (20mg +20mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lercapin Ace 20 mg/20 mg, õhukese polümeerkattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg enalapriilmaleaati (vastab 15,29 mg enalapriilile) ja 20 mg lerkanidipiinvesinikkloriidi (vastab 18,88 mg lerkanidipiinile).

INN. Enalaprilum, lercanidipinum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 204 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Oranžid ümarad kaksikkumerad tabletid 12 mm suurusega.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel 20 mg enalapriili ja 20 mg lerkanidipiini eraldi manustamine on taganud piisava vererõhu languse.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas, vähemalt 15 minutit enne sööki.

Eakad patsiendid

Annus peab sõltuma patsiendi neerufunktsioonist (vt „Kasutamine neerukahjustuse korral“).

Neerukahjustusega patsiendid

Lercapin Ace on vastunäidustatud raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel või patsientidel, kes saavad hemodialüüsi (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Eriti ettevaatlik tuleb olla ravi alustamisel kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid

Lercapin Ace on vastunäidustatud raske maksafunktsiooni häire puhul. Eriti ettevaatlik tuleb olla ravi alustamisel kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel.

Lapsed

Puudub Lercapin Ace’i asjakohane kasutamine lastel hüpertensiooni ravis.

Manustamisviis

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid.

Vastunäidustused

• Ravimit tuleb eelistatult manustada hommikul, vähemalt 15 minutit enne hommikusööki.
• Seda ravimit ei tohi manustada koos greibimahlaga (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Lercapin Ace’i ei tohi võtta järgmistel juhtudel:

−ülitundlikkus mis tahes AKE-inhibiitori või dihüdropüridiini rühma kuuluva kaltsiumikanali blokaatori või selle ravimi mis tahes muu koostisosa suhtes;

−anamneesis AKE-inhibiitori raviga seonduv angioödeem;

−pärilik või idiopaatiline angioödeem;

−raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6);

−vasaku vatsakese väljavoolu takistus, sh aordistenoos;

−ravimata südame paispuudulikkus;

−ebastabiilne stenokardia;

−ühe kuu jooksul pärast müokardiinfarkti;

−raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), sh hemodialüüsi saavad patsiendid;

−raske maksafunktsiooni kahjustus;

−koosmanustamine:

Otugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5);

Otsüklosporiiniga (vt lõik 4.5);

Ogreibimahlaga (vt lõik 4.5).

Lercapin Ace’i kooskasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega diabeedi või neerufunktsiooni kahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus – GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidel on vastunäidustatud (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sümptomaatiline hüpotensioon

Tüsistusteta hüpertensiivsetel patsientidel esineb sümptomaatilist hüpotensiooni harva. Hüpertensiivsetel patsientidel, kes saavad enalapriili, on sümptomaatilise hüpotensiooni teke tõenäolisem juhul, kui neil on vähenenud vedelikumaht, nt diureetilise ravi, piiratud soolatarbimise, dialüüsi, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu (vt lõik 4.5). Südamepuudulikkusega patsientidel on, sõltumata seostuvast neerupuudulikkusest, täheldatud sümptomaatilist hüpotensiooni. Seda esineb kõige tõenäolisemalt raske südamepuudulikkusega patsientidel, mida kajastab suures koguses lingudiureetikumide kasutamine, hüponatreemia või neerufunktsiooni kahjustus. Neil patsientidel tuleb ravi alustada meditsiinilise järelevalve all ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida iga kord, kui enalapriili ja/või diureetikumi annust muudetakse. Samad kaalutlused võivad kehtida südame isheemiatõvega või aju veresoonkonna haigusega patsientidele, kellel võib vererõhu ülemäärane langus põhjustada müokardiinfarkti või tserebrovaskulaarseid atakke.

Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient panna selili asendisse ja vajadusel manustada intravenoosse infusioonina füsioloogilist lahust. Mööduv hüpotensioon ei ole vastunäidustuseks edasiste annuste manustamisel; manustamine on tavaliselt probleemideta pärast seda, kui vererõhk on veremahu suurenemise järgselt tõusnud.

Mõnel südamepuudulikkusega patsiendil, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib süsteemne vererõhk enalapriili kasutamisel veelgi langeda. See toime on ootuspärane ja ei tingi tavaliselt ravi katkestamist. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib vajalikuks osutuda diureetikumi ja/või enalapriili annuse vähendamine ja/või katkestamine.

Siinussõlme nõrkuse sündroom

Eriti ettevaatlik tuleb olla lerkanidipiini kasutamisel siinussõlme nõrkuse sündroomiga patsientidel (kellel ei ole südamestimulaatorit).

Vasaku vatsakese funktsioonihäire ja südame isheemiatõbi

Kuigi kontrollrühmaga hemodünaamika uuringutes vatsakeste funktsiooni halvenemist ei täheldatud, tuleb olla ettevaatlik vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsientide ravimisel kaltsiumikanalite blokaatoritega. Arvatakse, et südame isheemiatõvega patsientidel suureneb teatavate lühiajalise toimega dihüdropüridiinidega ravimisel südame-veresoonkonna haiguste oht. Kuigi lerkanidipiin on pikaajalise toimega, tuleb nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik.

Teatavad dihüdropüridiinid võivad harvadel juhtudel põhjustada prekordiaalset valu või stenokardiat. Olemasoleva stenokardiaga patsientidel võib väga harva esineda nende haigushoogude esinemissageduse, kestuse või raskusastme suurenemist. Üksikjuhtudel võib esineda müokardiinfarkti (vt lõik 4.8).

Kasutamine neerukahjustuse korral

Eriti ettevaatlik tuleb olla enalapriil-ravi alustamisel kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Nende patsientide seerumi kaaliumi- ja kreatiniinitaseme rutiinne jälgimine on tavalise meditsiinilise järelevalve osa.

Enalapriili kasutamisega seoses on teatatud neerupuudulikkuse juhtudest, seda peamiselt raske südamepuudulikkusega või olemasoleva neeruhaigusega, sh neeruarterite stenoosiga patsientidel. Kui enalapriil-raviga seonduv neerupuudulikkus diagnoositakse kohe ja ravitakse asjakohaselt, on see tavaliselt pöörduv.

Mõnel hüpertensiooniga patsiendil, kellel puudub olemasolev neeruhaigus, võib enalapriili kasutamine koos diureetikumiga tõsta vere kusihappe- ja kreatiniinitaset. Vajalikuks võib osutuda enalapriili annuse vähendamine ja/või diureetikumi katkestamine. Neil juhtudel tuleb kahtlustada võimalikku neeruarteri stenoosi (vt lõik 4.4 „Renovaskulaarne hüpertensioon“).

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kahepoolse neeruarteri stenoosi või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga patsientide ravimisel AKE-inhibiitoriga suureneb hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkimise oht. Neerufunktsiooni langusega võib kaasneda vaid kerge muutus seerumi kreatiniinitasemes. Neil patsientidel tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all väikeste annustega, annuste hoolika tiitrimise ning neerufunktsiooni jälgimisega.

Neerusiirdamine

Lerkanidipiini või enalapriili kasutamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel kogemused puuduvad. Lercapin Ace-ravi ei ole seetõttu soovitatav.

Maksapuudulikkus

Maksa funktsioonihäirega patsientidel võib lerkanidipiini antihüpertensiivne toime võimenduda. Harva on AKE-inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikteruse või hepatiidiga, areneb edasi fulminantseks maksanekroosiks ning lõpeb mõnikord surmaga. Selle sündroomi mehhanism ei ole teada. Patsientidel, kellel tekib ravi ajal AKE-inhibiitoritega ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne tõus, tuleb AKE-inhibiitori kasutamine katkestada ning nad peavad jääma asjakohase meditsiinilise järelvalve alla.

Neutropeenia/agranulotsütoos

AKE-inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Normaalse neerufunktsiooniga ja muude riskiteguriteta patsientidel esineb neutropeeniat harva. Enalapriili tuleb eriti ettevaatlikult kasutada veresoonte kollageenhaigusega või immunosupressiivset ravi, allopurinool- või prokaiinamiid-ravi saavatel patsientidel või mitme sellise riskiteguriga patsientidel, eriti kui nende neerufunktsioon on halvenenud. Mõnel neist patsientidest tekkis raske infektsioon, mis mõnedel juhtudel ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Enalapriili kasutamisel sellistel patsientidel on soovitatav regulaarselt jälgida leukotsüütide arvu ja nõustada patsiente, et nad teataksid arstile mis tahes infektsiooninähust.

Ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem

AKE-inhibiitorite, sh enalapriiliga ravitud patsientidel on esinenud näo, jäsemete, huulte, keele, häälepilu ja/või kõri angioneurootilist ödeemi. See võib tekkida mis tahes ajal kogu ravi vältel. Sellisel juhul tuleb enalapriil-ravi kohe katkestada. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida veendumaks, et kõik

sümptomid on enne haiglast lahkumist täielik kadunud. Isegi juhtudel, kus esines ainult keele paistetus ilma respiratoorsete häireteta, võib vajalikuks osutuda pikemaajalisem jälgimine, kuna antihistamiin- ja kortikosteroidravi ei pruugi olla piisav.

Väga harva on teatatud kõri- või keeleödeemiga seotud angioödeemist tingitud surmajuhtumitest. Patsientidel, kelle ödeem hõlmab keelt, häälepilu või kõri, võib tekkida hingamisteede obstruktsioon, seda eriti neil, kellel on anamneesis hingamisteede operatsioon.

Kui ödeem hõlmab keelt, häälepilu või kõri, mis võib põhjustada hingamisteede obstruktsiooni, tuleb kohe alustada asjakohast ravi, mis võib hõlmata epinefriini lahuse 1:1000 (0,3...0,5 ml) subkutaanset manustamist, ja/või rakendada meetmeid hingamisteede vabastamiseks.

Mustanahalistel patsientidel, keda ravitakse AKE-inhibiitoritega, on angioödeemi esinemissagedus suurem kui mittemustanahalistel.

Patsientidel, kellel on anamneesis AKE-inhibiitorite raviga mitteseotud angioödeem, võib AKE- inhibiitorite ravi ajal esineda suurem angioödeemi tekkerisk (vt lõik 4.3).

Anafülaktoidsed reaktsioonid kiletiivaliste mürgi vastu desensibiliseerimise ajal

Patsientidel, kes on kiletiivaliste mürgi vastu desensibiliseerimise ajal kasutanud AKE-inhibiitoreid, on harva esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Nende reaktsioonide vältimiseks peatati enne iga desensibiliseerimist ajutiselt ravi AKE-inhibiitoritega.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL afereesi ajal

Patsientidel, keda on samaaegselt madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) afereesiga (dekstraansulfaadiga) ravitud AKE-inhibiitoritega, on harva esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Nende reaktsioonide vältimiseks peatati enne iga afereesi ajutiselt ravi AKE- inhibiitoritega.

Hüpoglükeemia

Diabeedihaigeid, keda ravitakse suukaudsete antidiabeetikumide või insuliiniga ja kes alustavad ravi AKE-inhibiitoritega, tuleb nõustada hoolikalt jälgima hüpoglükeemia nähte, seda eriti esimesel kooskasutamise kuul (vt lõik 4.5).

Köha

AKE-inhibiitorite kasutamisel on esinenud köha. Iseloomulik on kuiv, püsiv köha, mis pärast ravi katkestamist kaob. AKE-inhibiitori poolt esilekutsutud köha tuleb arvesse võtta ka köha diferentsiaaldiagnostikas.

Operatsioonid/anesteesia

Suurema operatsiooni või vererõhku alandavate ravimitega esilekutsutud anesteesia korral pärsib enalapriil angiotensiin II moodustumist, mis muidu järgneb kompensatoorsele reniini vabanemisele. Kui tekib hüpotensioon, mis leitakse olevat sellest mehhanismist põhjustatud, saab seda korrigeerida vedelikumahu suurendamisega.

Hüperkaleemia

Mõnel AKE-inhibiitoritega, sh enalapriiliga ravitud patsiendil on täheldatud seerumi kaaliumitaseme tõusu. Hüperkaleemia tekkimise riskitegurite hulka kuuluvad neerupuudulikkus; neerufunktsiooni halvenemine; vanus (> 70 eluaastat); diabeet; interkurrentsed haiguslikud seisundid, eriti dehüdratatsioon; äge südame dekompensatsioon; metaboolne atsidoos ja samaaegne ravi kaaliumit säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajatega; või ravi teiste ravimitega, mis võivad seerumi kaaliumitaset tõsta (nt hepariin). Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, seda eriti neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, võib oluliselt seerumi kaaliumitaset tõsta. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord letaalse lõppega arütmiaid. Kui enalapriili kasutamist koos mõne eelnimetatud ainega peetakse asjakohaseks, tuleb nende kasutamisel olla ettevaatlik ning sageli jälgida seerumi kaaliumitaset (vt lõik 4.5).

Liitium

Liitiumi ja enalapriili kombinatsiooni üldjuhul ei soovitata (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine angiotensiin II retseptorite antagonistide või aliskireeniga suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemise riski (sh äge neerupuudulikkus). Seetõttu ei ole RAAS-i kahekordne blokaad AKE-inhibiitori kombineerimisel angiotensiin II retseptori antagonisti või aliskireeniga soovitatav (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordne blokaad on äärmiselt vajalik, peab see toimuma ainult arsti järelevalve all ja sellega peab kaasnema sage neerufunktsiooni, elektrolüütide sisalduse ja vererõhu jälgimine.

Diabeetilise nefropaatiaga patsientidel on AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide samaaegne kasutamine vastunäidustatud.

CYP3A4 indutseerijad

CYP3A4 indutseerijad, nagu näiteks antikonvulsandid (nt fenütoiin, karbamasepiin) ja rifampitsiin, võivad vähendada lerkanidipiini taset seerumis, mille tulemusena võib ravi efektiivsus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.5).

Etnilised eripärad

Nagu teisedki AKE-inhibiitorid, võib enalapriil olla mustanahaliste patsientide vererõhu alandamisel vähem efektiivne kui mittemustanahalistel. Selle põhjus võib olla madala reniinitaseme suurem esinemissagedus mustanahaliste hüpertooniahaigete seas.

Rasedus

Lercapin Ace’i ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Ravi AKE-inhibiitoritega, nagu enalapriil, ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhud, kus jätkuv ravi AKE-inhibiitoriga on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille ohutusprofiil on sobiv raseduse ajal kasutamiseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE-inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivraviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Lerkanidipiini kasutamine ei ole samuti soovitatav raseduse ajal ega naistel, kes plaanivad rasestuda (vt lõik 4.6).

Imetamine

Lercapin Ace’i ei soovitata kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Lapsed

Selle ravimkombinatsiooni ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Alkohol

Alkoholi tarvitamisest tuleb hoiduda, sest see võib tugevdada veresooni laiendavate antihüpertensiivsete ravimite toimet (vt lõik 4.5).

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi Lercapin Ace’i kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lercapin Ace’i antihüpertensiivset toimet võivad tugevdada teised vererõhku alandavad ravimid, nt diureetikumid, beetablokaatorid, alfablokaatorid ja teised ained.

Lisaks sellele on täheldatud järgmisi koostoimeid selle kombineeritud ravimi ühe või teise koostisosaga.

Enalapriilmaleaat

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

Kliinilised uuringud on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad AKE-inhibiitorite kombineerimisel angiotensiin II retseptorite antagonistide või aliskireeniga

suurendab kõrvaltoimete esinemissageduse riski, nagu hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemine (sh äge neerupuudulikkus), võrreldes raviskeemidega, kus kasutati ainult ühte RAAS-süsteemi ravimit (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumilisandid

AKE-inhibiitorid leevendavad diureetikumidest põhjustatud kaaliumikaotust. Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad märkimisväärselt suurendada kaaliumisisaldust seerumis. Kui kooskasutamine on näidustatud ilmnenud hüpokaleemia tõttu, tuleb nende kasutamisel olla ettevaatlik ning sageli jälgida seerumi kaaliumitaset (vt lõik 4.4).

Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid)

Varasem ravi suurtes annustes diureetikumidega võib põhjustada vedelikuhulga vähenemist ja enalapriil-ravi alustamisel hüpotensiooni tekkimise ohtu (vt lõik 4.4). Hüpotensiivse toime vähendamiseks võib katkestada diureetikumi kasutamise, suurendada vedeliku- või soolatarbimist või alustada ravi enalapriili väikeste annustega.

Teised hüpertensioonivastased ravimid

Kooskasutamine nende ravimitega võib suurendada enalapriili hüpotensiivset toimet. Kooskasutamine nitroglütseriini ja teiste nitraatidega, või muude veresoonte laiendajatega, võib vererõhku veelgi langetada.

Liitium

Liitiumi manustamisel koos AKE-inhibiitoritega on esinenud liitiumi seerumikontsentratsioonide ja toksilisuse pöörduvat suurenemist. AKE-inhibiitorite kooskasutamine tiasiiddiureetikumidega võib seerumi liitiumitaset veelgi suurendada ja seega suurendada liitiumimürgistuse ohtu. Enalapriili kasutamine koos liitiumiga ei ole soovitatav, ent kui see ravimikombinatsioon osutub vajalikuks, tuleb hoolikalt jälgida seerumi liitiumitaset (vt lõik 4.4).

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid/narkootikumid

Teatud anesteesiaravimite, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide kooskasutamine AKE-inhibiitoritega võib vererõhku veelgi alandada (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid, võivad vähendada diureetikumide ja teiste antihüpertensiivsete ravimite toimet. Seetõttu võivad MSPVA-d, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid, nõrgendada angiotensiin II retseptori antagonistide või AKE-inhibiitorite antihüpertensiivset toimet.

MSPVA-de (sh COX-2 inhibiitorid) koosmanustamine angiotensiin II retseptori antagonistide või AKE-inhibiitoritega avaldab aditiivset toimet seerumi kaaliumisisalduse tõusule ja võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemist. Need muutused on tavaliselt pöörduvad. Harvadel juhtudel võib tekkida äge neerupuudulikkus, eriti neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (nt eakad või vedelikuvaegusega patsiendid, sh diureetikumravi saajad). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik sellise kombinatsiooni manustamisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele. Patsiendid peavad olema hästi hüdreeritud ja nende neerufunktsiooni tuleb jälgida ravi alustamisel ning seejärel regulaarselt ravimi kasutamise ajal.

Kuld

Samaaegselt AKE-inhibiitoriga, sh enalapriiliga kullasüste (naatriumaurotiomalaat) saanud patsientidel on harva esinenud nitritoidseid reaktsioone (sümptomid on muuhulgas näoõhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).

Sümpatomimeetikumid

Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE-inhibiitorite antihüpertensiivset toimet.

Diabeediravimid

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE-inhibiitorite ja diabeediravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ained) kooskasutamine võib suurendada vere glükoositaset alandavat toimet, millega kaasneb hüpoglükeemia oht. See nähtus näis olevat tõenäolisem kombineeritud ravi esimestel nädalatel ja neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Alkohol

Alkohol tugevdab AKE-inhibiitorite hüpotensiivset toimet.

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütikumid ja beetablokaatorid

Enalapriili võib ohutult manustada samaaegselt atsetüülsalitsüülhappe (kardioloogilistes annustes), trombolüütikumide ja beetablokaatoritega.

Lerkanidipiin

CYP3A4 inhibiitorid

Kuna lerkanidipiini metaboliseerib ensüüm CYP3A4, võib samaaegne CYP3A4 inhibiitorite ja indutseerijate manustamine mõjutada lerkanidipiini metabolismi ja eritumist.

Lerkanidipiini kooskasutamine tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, erütromütsiin, troleandomütsiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Koostoimeuuringus tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga tõusis märkimisväärselt lerkanidipiini plasmasisaldus (kontsentratsioonikõvera alune pindala – AUC – suurenes 15-kordselt ja eutomeeri S- lerkanidipiini CMAX 8-kordselt).

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja lerkanidipiini ei tohi koos kasutada (vt lõik 4.3).

Koosmanustamise järgselt on täheldatud mõlema ravimi plasmakontsentratsioonide suurenemist. Uuringus noorte tervete vabatahtlikega täheldati, et kui 3 tunni möödumisel lerkanidipiini manustamisest võeti tsüklosporiini, lerkanidipiini tasemed vereplasmas ei muutunud, kuid tsüklosporiini AUC suurenes 27% võrra. Lerkanidipiini koosmanustamisel tsüklosporiiniga suurenes lerkanidipiini tase vereplasmas 3-kordselt ja tsüklosporiini AUC suurenes 21% võrra.

Greibimahl

Lerkanidipiini ei tohi võtta koos greibimahlaga (vt lõik 4.3).

Nagu teistegi dihüdropüridiinide puhul, võib greibimahla joomine pärssida lerkanidipiini metabolismi, mille tulemusena suureneb lerkanidipiini süsteemne saadavus ja hüpotensiivne toime.

Alkohol

Alkoholi tarvitamisest tuleb hoiduda, kuna see võib tugevdada veresooni laiendavate antihüpertensiivsete ravimite toimet (vt lõik 4.4).

CYP3A4 substraadid

Lerkanidipiini määramisel koos teiste CYP3A4 substraatidega, nagu terfenadiin, astemisool, III klassi antiarütmikumid, nt amiodaroon, kinidiin, peab olema ettevaatlik.

CYP3A4 indutseerijad

Lerkanidipiini kooskasutamisel CYP3A4 indutseerijate, nagu krambivastaste ainete (nt fenütoiin, karbamasepiin) ja rifampitsiiniga tuleb olla ettevaatlik, sest need võivad vähendada lerkanidipiini antihüpertensiivset toimet. Seetõttu tuleb vererõhku jälgida tavalisest sagedamini.

Digoksiin

20 mg lerkanidipiini manustamisel patsientidele, kes said pikaajalist ravi beeta-metüüldigoksiiniga, farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud. Tervetel vabatahtlikel, keda raviti digoksiiniga, täheldati pärast 20 mg lerkanidipiini manustamist digoksiini CMAX suurenemist keskmiselt 33%, kuid AUC ega neerukliirens märkimisväärselt ei muutunud. Samaaegselt digoksiini kasutavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida digoksiinimürgistuse kliiniliste nähtude suhtes.

Midasolaam

Eakatel vabatahtlikel suurendas samaaegne 20 mg midasolaami suukaudne manustamine lerkanidipiini imendumist (ligikaudu 40% võrra) ja vähendas selle imendumiskiirust (tMAX pikenes 1,75 tunnilt 3 tunnini). Midasolaami kontsentratsioonid ei muutunud.

Metoprolool

Lerkanidipiini samaaegsel kasutamisel metoprolooliga, mis on valdavalt maksa kaudu erituv beetablokaator, jäi metoprolooli biosaadavus samaks, kuid lerkanidipiini biosaadavus vähenes 50% võrra. See toime võib tuleneda maksa verevoolu vähenemisest beetablokaatorite toimel ning võib seetõttu tekkida ka teiste samasse klassi kuuluvate ravimite kasutamisel. Lerkanidipiini võib sellegipoolest ohutult kasutada koos beetaadrenergiliste retseptorite blokaatoritega.

Tsimetidiin

Tsimetidiini 800 mg suuruse ööpäevase annuse samaaegne manustamine ei muuda märkimisväärselt lerkanidipiini tasemeid vereplasmas, kuid suuremate annuste puhul peab olema ettevaatlik, sest lerkanidipiini biosaadavus ja seega hüpotensiivne toime võib suureneda.

Fluoksetiin

Koostoimeuuring fluoksetiiniga (CYP2D6 ja CYP3A4 inhibiitor), milles osalesid terved vabatahtlikud vanuses 65 ± 7 eluaastat (keskmine ± standardhälve) ei näidanud lerkanidipiini farmakokineetikas kliiniliselt olulisi muutusi.

Simvastatiin

Lerkanidipiini 20 mg annuse korduval manustamisel koos 40 mg simvastatiiniga lerkanidipiini AUC oluliselt ei muutunud, kuid simvastatiini AUC suurenes 56% võrra ja selle peamise aktiivse metaboliidi beetahüdroksühappe AUC suurenes 28% võrra. Need muutused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised. Kui lerkanidipiini manustatakse hommikul ja simvastatiini juhendipõhiselt õhtul, ei ole koostoimet ette näha.

Varfariin

20 mg lerkanidipiini koosmanustamine ei mõjutanud tühja kõhuga tervetel vabatahtlikel varfariini farmakokineetikat.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Enalapriil

AKE-inhibiitorite (enalapriil) kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE-inhibiitorite (enalapriil) kasutamine raseduse 2. ja 3. trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid, et AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril võib põhjustada teratogeenset riski, ei ole piisavalt veenvad. Siiski väikest riski tõusu ei saa välistada. Välja arvatud juhud, kus jätkuv ravi AKE-inhibiitoriga on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille ohutusprofiil on sobiv raseduse ajal kasutamiseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE-inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivraviga.

Ravi AKE-inhibiitoriga raseduse teisel ja kolmandal trimestril võib teadaolevalt põhjustada inimesel lootetoksilisust (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, kraniaalne hüpoplaasia) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Tekkinud on oligohüdramnion, mis eeldatavasti väljendub loote halvenenud neerufunktsioonis ning mille tagajärjel võivad tekkida jäsemete kontraktuurid, näokolju arenguhäired ja kopsude hüpoplaasia. Kui alates raseduse teisest trimestrist on kasutatud AKE-inhibiitoreid, on soovitatav ultraheli abil

neerufunktsiooni ja koljut kontrollida. Lapsi, kelle emad on raseduse ajal AKE-inhibiitoreid võtnud, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lerkanidipiin

Loomkatsetes lerkanidipiiniga teratogeenset toimet ei täheldatud, kuid teiste dihüdropüridiinühendite kasutamisel on neid esinenud.

Lerkanidipiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid, seetõttu ei ole soovitatav seda kasutada raseduse ajal ega naistel, kes soovivad rasestuda, v.a tõhusate rasestumisvastaste vahendite kasutamisel.

Enalapriili ja lerkanidipiini kooskasutamine

Enalapriilmaleaadi/lerkanidipiinvesinikkloriidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Lercapin Ace’i ei tohi kasutada raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Ravimit ei ole soovitav kasutada raseduse esimesel trimestril ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Enalapriil

Piiratud farmakokineetilistel andmetel on ravimi kontsentratsioon rinnapiimas väga madal (vt lõik 5.2). Ehkki selline kontsentratsioon näib olevat kliiniliselt ebaoluline, ei soovitata enalapriili kasutada enneaegsete imikute imetamisel ning esimestel sünnitusjärgsetel nädalatel, kuna esineb hüpoteetiline risk kardiovaskulaarsete ja neeruprobleemide tekkeks ning kliinilised kogemused on ebapiisavad. Vanemate imikute puhul võib enalapriili kasutamist imetaval emal kaaluda juhul, kui ravi on emale vajalik ning last jälgitakse mis tahes kõrvaltoimete tekkimise osas.

Lerkanidipiin

Lerkanidipiini eritumine inimese rinnapiima ei ole teada.

Enalapriili ja lerkanidipiini kooskasutamine

Seetõttu ei tohi Lercapin Ace’i rinnaga toitmise ajal kasutada.

Fertiilsus

Mõnel kanaliblokaatoritega ravitud patsiendil on esinenud spermatosoidide peades pöörduvaid biokeemilisi muutusi, mis võivad kahjustada eostamist. Kui in vitro viljastamine on korduvalt ebaõnnestunud ja muid põhjusi ei leita, võib põhjuseks olla kaltsiumikanali blokaatorite kasutamine.

Toime reaktsioonikiirusele

Lercapin Ace mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Soovitatav on siiski olla ettevaatlik, sest võib tekkida pearinglus, asteenia, väsimus ja harvadel juhtudel unisus (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Lercapin Ace’i ohutust on hinnatud viies topeltpimedas kontrollrühmaga kliinilises uuringus ja kahes pikaajalises avatud uuringu jätkufaasis. Kokku 1141 patsienti on saanud Lercapin Ace’i annustes 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ja 20 mg/20 mg. Kombinatsioonravi kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed olid sarnased kummagi koostisaine eraldi manustamisel tekkinud kõrvaltoimetega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed Lercapin Ace-ravi ajal olid köha (4,03%), pearinglus (1,67%) ja peavalu (1,67%).

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevas tabelis on toodud Lercapin Ace 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ja 20 mg/20 mg läbiviidud kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed, mille puhul esineb põhjendatav põhjuslik seos, ning need on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Allolevas tabelis on toodud topeltpimedas randomiseeritud faktoriaalse ülesehitusega kliinilises uuringus enalapriili ja lerkanidipiini monoteraapia kasutamisel sageli esinenud valitud kõrvaltoimed.

Lisateave individuaalsete komponentide kohta

Ühega individuaalsetest komponentidest (enalapriil või lerkanidipiin) esinenud kõrvaltoimed võivad tekkida ka Lercapin Ace’i kasutamisel, isegi kui neid ei täheldatud pärast kliinilisi uuringuid ega turuletulekujärgsel perioodil.

Enalapriil eraldi

Enalapriili kasutamisel teatatud kõrvaltoimete hulka kuulusid:

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: aneemia (sh aplastiline ja hemolüütiline).

Harv: neutropeenia, hemoglobiinisisalduse langus, hematokriti langus, trombotsütopeenia, agranulotsütoos, luuüdi depressioon, pantsütopeenia, lümfadenopaatia, autoimmuunhaigused.

Endokriinsüsteemi häired

Teadmata: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: hüpoglükeemia (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired ja psühhiaatrilised häired

Sage: peavalu, depressioon.

Aeg-ajalt: segasusseisund, unisus, unetus, närvilisus, paresteesia, vertiigo.

Harv: ebanormaalsed unenäod, unehäired.

Silma kahjustused

Väga sage: hägune nägemine.

Südame ja vaskulaarsed häired

Väga sage: pearinglus.

Sage: hüpotensioon (sh ortostaatiline hüpotensioon), sünkoop, valu rindkeres, südame rütmihäired, stenokardia, tahhükardia.

Aeg-ajalt: ortostaatiline hüpotensioon, palpitatsioonid, müokardiinfarkt või tserebrovaskulaarne atakk*, tõenäoliselt liigse hüpotensiooni tagajärjel suure riskiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Harv: Raynaud’i fenomen.

* Esinemissagedus oli võrreldav kliinilistes uuringutes platseebo- ja aktiivses kontrollrühmas täheldatutega.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage: köha.

Sage: düspnoe.

Aeg-ajalt: rinorröa, kurguvalu ja häälekähedus, bronhospasm/astma.

Harv: kopsuinfiltraadid, riniit, allergiline alveoliit/eosinofiilne pneumoonia.

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus.

Sage: diarröa, valu kõhus, maitsetundlikkuse muutus.

Aeg-ajalt: iileus, pankreatiit, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus, anoreksia, maoärritus, suukuivus, peptiline haavand.

Harv: stomatiit/aftoosne haavandumine, glossiit. Väga harv: intestiaalne angioödeem.

Maksa ja sapiteede häired

Harv: maksapuudulikkus, hepatiit – kas hepatotsellulaarne või kolestaatiline, hepatiit koos nekroosiga, kolestaas (sh ikterus).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem: teatatud on näo, jäsemete, huulte, keele, häälepilu ja/või kõri angioneurootilisest ödeemist (vt lõik 4.4).

Aeg-ajalt: diaforees, sügelus, urtikaaria, alopeetsia.

Harv: multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, eksfoliatiivne dermatiit, toksiline epidermaalne nekrolüüs, pemfigus, erütrodermia.

Teatatud on sümptomite kompleksist, mis võib hõlmata mõnda või kõiki järgnevaist: palavik, serosiit, vaskuliit, müalgia/müosiit, artralgia/artriit, positiivsed tuumavastased antikehad (ANA), kiirenenud settereaktsioon (ESR), eosinofiilia ja leukotsütoos. Tekkida võib lööve, valgustundlikkus või muu nahanäht.

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: neerufunktsiooni häire, neerupuudulikkus, proteinuuria.

Harv: oliguuria.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: impotentsus.

Harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: asteenia. Sage: väsimus.

Aeg-ajalt: lihaskrambid, nahaõhetus, tinnitus, halb enesetunne, palavik.

Uuringud

Sage: hüperkaleemia, seerumi kreatiniinisisalduse tõus.

Aeg-ajalt: vere uureasisalduse tõus, hüponatreemia.

Harv: maksaensüümide aktiivsuse tõus, seerumi bilirubiinisisalduse tõus.

Lerkanidipiin eraldi

Kontrollitud kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid peavalu, pearinglus, perifeerne ödeem, tahhükardia, palpitatsioonid ja nahaõhetus; neist igaüks esines vähem kui 1%-l patsientidest.

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: ülitundlikkus.

Psühhiaatrilised häired

Harv: unisus.

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: peavalu, pearinglus.

Südame häired

Aeg-ajalt: tahhükardia, palpitatsioonid.

Harv: stenokardia.

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: nahaõhetus.

Väga harv: sünkoop.

Seedetrakti häired

Harv: iiveldus, düspepsia, diarröa, kõhuvalu, oksendamine.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv: lööve.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv: müalgia.

Neerude ja kuseteede häired

Harv: polüuuria.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt: perifeerne ödeem. Harv: asteenia, väsimus.

Turuletulekujärgselt on spontaanselt teatatud väga harva (< 1/10 000) järgmistest kõrvaltoimetest: igemete hüpertroofia, maksa transaminaaside aktiivsuse pöörduv tõus seerumis, hüpotensioon, urineerimise sagenemine ja valu rindkeres.

Mõned dihüdropüridiinid võivad harva põhjustada prekordiaalset paikset valu või stenokardiat. Olemasoleva stenokardiaga patsientidel võib väga harva esineda nende haigushoogude esinemissageduse, kestuse või raskusastme suurenemist. Üksikjuhtudel võib esineda müokardiinfarkti. Lerkanidipiinil ei näi olevat negatiivset toimet vere glükoosisisaldusele või seerumi lipiididetasemele.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Turuletulekujärgselt teatati nii enalapriili kui lerkanidipiini 100...1000 mg annuste tahtliku üleannustamise mõnedest juhtudest, mis nõudsid haiglaravi. Teatatud sümptomid (süstoolse vererõhu langus, bradükardia, rahutus, unisus ja niudevalu) võisid olla tingitud ka teiste ravimite (nt beetablokaatorid) suurte annuste samaaegsest manustamisest.

Üleannustamise sümptomid enalapriili ja lerkanidipiini monoteraapia korral

Seni on enalapriili üleannustamise kõige iseloomulikumad nähud olnud märgatav hüpotensioon (mis algab ligikaudu kuus tundi pärast tablettide allaneelamist) samaaegselt reniini-angiotensiini süsteemi blokaadi, ja stuupor. AKE-inhibiitorite üleannustamisega seostatavate sümptomite hulka võivad kuuluda tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha. 300 mg ja 440 mg enalapriili suukaudsel manustamisel on teatatud vastavalt 100 ja 200 korda suuremast seerumi enalaprilaadi tasemest võrreldes tavapärase terapeutilise annuse seerumi tasemetega.

Nagu muude dihüdropüridiinide puhul, võib lerkanidipiini üleannustamine põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatsiooni koos väljendunud hüpotensiooni ning reflektoorse tahhükardiaga.

Üleannustamise ravi enalapriili ja lerkanidipiini monoteraapia korral

Enalapriili üleannustamist on soovitatav ravida füsioloogilise lahuse intravenoosse infusiooniga. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient asetada šokiasendisse. Võimaluse korral võib kaaluda ka ravi angiotensiin II infusiooni ja/või intravenoossete katehhoolamiinidega. Kui tabletid võeti sisse hiljuti, tuleb rakendada meetmeid enalapriilmaleaadi elimineerimiseks (nt oksendamine, maoloputus, absorbentide või naatriumsulfaadi manustamine). Enalaprilaati saab eemaldada vereringest hemodialüüsiga (vt lõik 4.4). Ravile mittealluva bradükardia korral on näidustatud ravi südamestimulaatoriga. Pidevalt tuleb jälgida elutähtsaid parameetreid, seerumi elektrolüütide taset ja kreatiniinisisaldust.

Lerkanidipiini puhul võib raske hüpotensiooni, bradükardia ja teadvusetuse korral abi olla südame ja veresoonkonna toetamisest intravenoosse atropiiniga bradükardiavastase toime avaldamiseks. Lerkanidipiini pikaajalise farmakoloogilise toime tõttu tuleb üleannuse saanud patsientide südame ja veresoonkonna seisundit jälgida vähemalt 24 tundi. Dialüüsi kasulikkuse kohta andmed puuduvad.

Kuna ravim on väga lipofiilne, on väga ebatõenäoline, et selle tasemed vereplasmas näitaksid riskifaasi kestust. Dialüüs ei pruugi olla efektiivne.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja kaltsiumikanali blokaatorid: enalapriil ja lerkanidipiin.

ATC-kood: C09BB02

Lercapin Ace on AKE-inhibiitori (enalapriil) ja kaltsiumikanali blokaatori (lerkanidipiin) püsikombinatsioon; need on kaks antihüpertensiivset ainet, mille teineteist täiendav toimemehhanism aitab essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel vererõhku langetada.

Enalapriil

Enalapriilmaleaat on enalapriili maleaatsool, kahe aminohappe, L-alaniini ja L-proliini derivaat. Angiotensiini konverteeriv ensüüm (AKE) on peptidüüldipeptidaas, mis katalüüsib angiotensiin I konversiooni vererõhku tõstva toimega aineks angiotensiin II-ks. Pärast imendumist hüdrolüüsitakse enalapriil enalaprilaadiks, mis inhibeerib AKE-d. AKE inhibeerimise tagajärjel väheneb angiotensiin II sisaldus plasmas, mis viib plasma reniini aktiivsuse suurenemiseni (reniini vabanemise negatiivse tagasiside blokeerimise tõttu) ja aldosterooni sekretsiooni vähenemiseni.

Kuna AKE on identne kininaas II-ga, võib enalapriil inhibeerida ka bradükiniini, tugevatoimelise vasodepressorpeptiidi, degradatsiooni. Kuid selle mehhanismi roll enalapriili terapeutilise toime juures vajab veel selgitamist.

Kuigi enalapriili vererõhku langetava toime mehhanism arvatakse peamiselt seisnevat reniin- angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimises, avaldab enalapriil antihüpertensiivset toimet isegi seerumi madala reniinisisaldusega patsientidel.

Enalapriili manustamisel hüpertensiivsetele patsientidele langeb vererõhk (nii lamavas kui seisvas asendis) ilma südame löögisageduse olulise suurenemiseta.

Sümptomaatilist posturaalset hüpotensiooni esineb harva. Mõnel patsiendil nõuab optimaalsete vererõhuväärtuste saavutamine mitmenädalast ravi. Enalapriili manustamise järsku katkestamist ei ole seostatud vererõhu kiire tõusuga.

AKE efektiivne inhibeerimine toimub tavaliselt 2...4 tundi pärast enalapriili ühekordse annuse suukaudset manustamist. Vererõhku langetav toime ilmneb tavaliselt ühe tunni möödudes, toime on maksimaalne 4...6 tundi pärast manustamist. Toime kestus sõltub annusest, kuid soovitatavate annuste kasutamisel kestab antihüpertensiivne ja hemodünaamiline toime vähemalt 24 tundi.

Essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel läbiviidud hemodünaamika uuringutes kaasnes vererõhu langusega veresoonte perifeerse vastupanu vähenemine koos südame väljutusmahu suurenemisega; südame löögisagedus ei muutunud või muutus minimaalselt. Enalapriili manustamise järgselt tekkis neerude perfusiooni suurenemine; glomerulaarfiltratsiooni kiirus ei muutunud. Naatriumi- ega veepeetust ei tekkinud. Kuid patsientidel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus oli enne ravi madal, see tavaliselt tõusis.

Neeruhaigusega diabeetikutel ja mittediabeetikutel läbiviidud lühiajalistes kliinilistes uuringutes täheldati pärast enalapriili manustamist albuminuuria ning IgG ja üldvalgu uriiniga eritumise vähenemist.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski

suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lerkanidipiin

Lerkanidipiin on dihüdropüridiinide rühma kuuluv kaltsiumi antagonist, mis inhibeerib kaltsiumi transmembraanset sisenemist südamesse ja silelihastesse Antihüpertensiivse toime mehhanism põhineb veresoonte silelihaseid otseselt lõõgastaval toimel, mis vähendab üldist perifeerset vastupanu. Vaatamata lühikesele farmakokineetilisele plasma poolväärtusajale, on lerkanidipiinil kõrge membraani jaotuskoefitsiendi tõttu pikaajaline antihüpertensiivne toime ning puuduvad selle suure vaskulaarse selektiivsuse tõttu negatiivsed inotroopsed toimed.

Kuna lerkanidipiini esilekutsutud vasodilatatsioon tekib järk-järgult, on hüpertensiivsetel patsientidel vaid harva täheldatud ägedat hüpotensiooni koos reflektoorse tahhükardiaga.

Nagu teistelgi asümmeetrilistel 1,4-dihüdropüridiinidel, tuleneb lerkanidipiini antihüpertensiivne toime põhiliselt selle (S)-enantiomeerist.

Enalapriil/lerkanidipiin

Nende ravimite kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime, mille tulemusena saavutatakse suurem vererõhu langus kui kummagi ravimi eraldi kasutamisel.

• Lercapin Ace 10 mg/10 mg

Määrava tähtsusega III faasi topeltpimedas kliinilises lisauuringus, milles osales 342 patsienti, kellel ei olnud lerkanidipiin 10 mg-le ravivastust tekkinud [määratletud kui diastoolne vererõhk istudes (SDBP) 95...114 ja süstoolne vererõhk istudes (SSBP) 140...189 mmHg], vähenes 12-nädalase topeltpimeravi järel SSBP 5,4 mmHg võrra rohkem kombinatsiooni enalapriil 10 mg/lerkanidipiin 10 mg kasutamisel kui ainult lerkanidipiini 10 mg kasutamisel (-7,7 mmHg vs -2,3 mmHg, p < 0,001). Ka SDBP vähenes kombineeritud raviga 2,8 mmHg võrra rohkem kui monoteraapiaga (-7,1 mmHg vs -4,3 mmHg, p < 0,001). Ravivastuse määrad olid kombineeritud raviga oluliselt kõrgemad kui monoteraapia kasutamisel: SSBP puhul 41% vs 24% (p < 0,001) ja SDBP puhul 35% vs 24% (p=0,032). Võrreldes monoteraapiat saanud patsientidega, oli nende kombineeritud ravi saanud patsientide osakaal, kellel SSBP (39% vs 22%, p < 0,001) ja SDBP (29% vs 19%, p=0,023) normaliseerus, oluliselt suurem. Selle uuringu avatud pikaajalises jätkufaasis lubati tiitrida ravimikombinatsiooni annust tasemeni enalapriil 20 mg/lerkanidipiin 10 mg, kui vererõhk püsis > 140/90 mmHg: tiitrimist kasutati 133/221 patsiendil ja SDBP normaliseerus 1/3 neist juhtudest.

• Lercapin Ace 20 mg/10 mg

Määrava tähtsusega III faasi topeltpimedas kliinilises lisauuringus, milles osales 327 patsienti, kellel ei olnud enalapriil 20 mg-le ravivastust tekkinud (määratletud kui SDBP 95...114 ja SSBP 140...189 mmHg), vähenes minimaalne SSBP (-9,8 vs -6,7 mmHg, p=0,013) ja minimaalne SDBP (- 9,2 vs -7,5 mmHg, p=0,015) kombinatsiooni enalapriil 20 mg/lerkanidpiin 10 mg saavatel patsientidel oluliselt rohkem kui monoteraapia kasutamisel. Kombineeritud ravi ravivastuse määrad ei olnud oluliselt kõrgemad kui monoteraapia kasutamisel (53% vs 43%, p=0,076 SDBP puhul ja 41% vs 33% p=0,116 SSBP puhul) ja patsientide osakaal, kelle SDBP (48% vs 36%, p=0,055) ning SSBP (33% vs 28%, p=0,325) normaliseerus, ei olnud oluliselt suurem.

• Lercapin Ace 20 mg/20 mg

Platseebo ja aktiivse võrdlusravimiga randomiseeritud topeltpimedas faktoriaalse ülesehitusega uuringus, kus osales 1039 mõõduka hüpertensiooniga patsienti [defineeritud kui töötingimustes SDBP

100...109 mmHg, SSBP < 180 mmHg ja kodutingimustes diastoolne vererõhk (DBP) ≥ 85 mmHg] langes enalapriil 20 mg/lerkanidipiin 20 mg saanud patsientide töö- ja kodutingimustes mõõdetud SDBP ja SSBP platseeboga võrreldes oluliselt rohkem (p < 0.001). Töötingimustes mõõdetud SDBP-s täheldati kombinatsiooniravi 20 mg/20 mg puhul olulist muutust (-15,2 mmHg, n=113) võrrelduna enalapriili 20 mg (–11,3 mmHg, p=0,004, n=113) või lerkanidipiini 20 mg (–13,0 mmHg, p=0,092, n=113) puhul eraldi. Samamoodi täheldati töötingimustes mõõdetud minimaalses SSBP-s kombinatsiooniravi 20 mg/20 mg puhul olulist muutust (-19,2 mmHg) võrrelduna lerkanidipiini 20 mg (-13,0 mmHg, p=0,002) või enalapriili 20 mg (-15,3 mmHg, p=0,055) puhul eraldi. Kliiniliselt olulisi erinevusi täheldati ka kodutingimustes SBP-s ja DBP-s. Kombinatsioonravi 20 mg/20 mg kasutamisel täheldati võrreldes platseebo (p < 0,001) ja mõlema monoteraapiaga (p < 0,01) oluliselt kiiremaid SDBP (75%) ja SSBP (71%) ravivastuseid. Kombinatsioonravi 20 mg/20 mg saanud patsientidel oli vererõhu normaliseerumise osakaal (42%) suurem kui platseebo puhul (22%).

Farmakokineetilised omadused

Enalapriili ja lerkanidipiini samaaegsel manustamisel ei ole farmakoloogilisi koostoimeid täheldatud.

Enalapriili farmakokineetika

Imendumine

Suukaudne enalapriil imendub kiiresti ja enalapriili maksimaalsed seerumikontsentratsioonid saavutatakse ühe tunni jooksul. Uriiniga eritumise põhjal imendub enalapriili suukaudsest enalapriilmaleaadist ligikaudu 60%. Toidu sisaldumine seedetraktis ei mõjuta suukaudse enalapriili imendumist.

Jaotumine

Pärast imendumist hüdrolüüsitakse suukaudne enalapriil kiiresti ja ulatuslikult enalaprilaadiks, tugevaks angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriks. Enalaprilaadi seerumikontsentratsioonid on maksimaalsed ligikaudu 4 tunni möödumisel enalapriilmaleaadi suukaudsest manustamisest. Enalaprilaadi akumulatsiooni efektiivne poolväärtusaeg pärast enalapriili suukaudset korduva annuse manustamist on 11 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga isikutel saabus enalaprilaadi seerumi püsikontsentratsioon pärast neli päeva kestnud ravi.

Terapeutiliselt olulises kontsentratsioonide vahemikus ei ületa enalaprilaadi seondumine inimese plasmavalkudega 60%.

Biotransformatsioon

Muid tõendeid, peale enalaprilaadiks konverteerumise, enalapriili olulise metabolismi kohta ei ole.

Eritumine

Enalaprilaat eritub peamiselt neerude kaudu. Uriinis sisalduvad põhikomponendid on enalaprilaat, mis moodustab ligikaudu 40% annusest, ja enalapriil muutumatul kujul (ligikaudu 20%).

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientidel suureneb enalapriili ja enalaprilaadi ekspositsioon. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 40...60 ml/min) oli enalaprilaadi püsikontsentratsiooni AUC pärast 5 mg manustamist üks kord ööpäevas ligikaudu kaks korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens ≤30 ml/min) suurenes AUC ligikaudu 8-kordselt. Selle neerupuudulikkuse taseme korral pikeneb enalapriilmaleaadi korduva annustamise järgselt enalaprilaadi efektiivne poolväärtusaeg ja püsikontsentratsiooni saabumine hilineb (vt lõik 4.2).

Enalapriilmaleaati saab eemaldada vereringest hemodialüüsiga. Dialüüsi kliirens on 62 ml/min.

Imetamine

Pärast 20 mg ravimi ühekordset suukaudset manustamist viiele äsja sünnitanud naisele oli enalapriili suurim kontsentratsioon rinnapiimas keskmiselt 1,7 µg/l (vahemik 0,54...5,9 µg/l). Selline kontsentratsioon saavutati 4...6 tundi pärast manustamist. Enalaprilaadi suurim kontsentratsioon oli keskmiselt 1,7 µg/l (vahemik 1,2...2,3 µg/l); see saavutati erinevatel ajahetkedel 24 tunni jooksul. Tuginedes andmetele maksimaalse kontsentratsiooni kohta rinnapiimas, on hinnanguliselt suurim

saadav ravimikogus ainult rinnapiimatoidul oleval lapsel ligikaudu 0,16% ema ravimiannusest, mis on arvestatud ema kehakaalu alusel. 11 kuu jooksul iga päev suu kaudu 10 mg enalapriili tarvitanud naistel olid suurimad enalapriili kontsentratsioonid rinnapiimas 2 µg/l 4 tundi pärast annuse manustamist ja suurimad enalaprilaadi kontsentratsioonid 0,75 µg/l ligikaudu 9 tundi pärast manustamist. 24 tunni jooksul mõõdetud enalapriili ja enalaprilaadi koguannused rinnapiimas olid vastavalt 1,44 µg/l ja 0,63 µg/l. 4 tundi pärast 5 mg enalapriili ühekordset manustamist ühele emale ja 10 mg manustamist kahele emale oli enalaprilaadi kontsentratsioon rinnapiimas allpool määramistaset (< 0,2 µg/l). Enalapriili sisaldust ei määratud.

Lerkanidipiini farmakokineetika

Imendumine

Lerkanidipiin imendub pärast suukaudset manustamist täielikult ja maksimaalsed tasemed vereplasmas saavutatakse ligikaudu 1,5...3 tunni pärast.

Lerkanidipiini kahel enantiomeeril on sarnane plasmatasemete profiil: aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni on sama ning (S)-enantiomeeri maksimaalne plasmakontsentratsioon ja AUC on keskmiselt 1,2 korda suuremad. Kahe enantiomeeri eliminatsiooni poolväärtusajad on sisuliselt samad. Kahe enantiomeeri vastastikust konverteerumist in vivo ei täheldata.

Suure esmase metabolismi tõttu on suukaudse lerkanidipiini absoluutne biosaadavus mitte tühja kõhu tingimustes ligikaudu 10%. Sellegipoolest moodustab biosaadavus tühja kõhuga tervetel vabatahtlikel sellest 1/3.

Lerkanidipiini suukaudne saadavus suureneb ligikaudu 4-kordselt selle manustamisel kuni 2 tunni jooksul pärast kõrge rasvasisaldusega toidukorda. Seega tuleb ravimit manustada enne söögikorda.

Jaotumine

Jaotumine plasmast kudedesse ja elunditesse toimub kiiresti ja ulatuslikult.

Lerkanidipiin seondub plasmavalkudega rohkem kui 98% ulatuses. Kuna raske neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel plasma valgutasemed vähenevad, võib ravimi vaba fraktsioon olla suurem.

Biotransformatsioon

Lerkanidipiini metaboliseerib ulatuslikult CYP3A4; uriinis ega roojas lähteainet ei sisaldu. See konverteerub valdavalt inaktiivseteks metaboliitideks ja ligikaudu 50% annusest eritub uriiniga.

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et lerkanidipiin inhibeerib veidi kaht ensüümi CYP3A4 ja CYP2D6 kontsentratsioonides, mis on vastavalt 160 ja 40 korda suuremad maksimaalsetest plasmatasemetest, mis saavutatakse pärast 20 mg annuse manustamist.

Lisaks sellele on koostoimeuuringud inimestega näidanud, et lerkanidipiin ei muuda CYP3A4 tüüpilise substraadi midasolaami ega CYP2D6 tüüpilise substraadi metoprolooli tasemeid vereplasmas. Seega, raviannustes kasutamisel ei inhibeeri lerkanidipiin eeldatavalt CYP3A4 või CYP2D6 poolt metaboliseeritavate ravimite biotransformatsiooni.

Eritumine

Eliminatsioon toimub põhiliselt biotransformatsiooni kaudu.

Arvutuste kohaselt oli eliminatsiooni lõplik keskmine poolväärtusaeg 8...10 tundi ja suure seonduvuse tõttu lipiidide membraanidega püsib ravitoime 24 tundi. Pärast korduvat manustamist akumulatsiooni ei esinenud.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Lerkanidipiini suukaudse manustamise tulemusena saavutatavad kontsentratsioonid vereplasmas ei ole annusega otseselt proportsionaalsed (mittelineaarne kineetika). Maksimaalsete

plasmakontsentratsioonide suhe pärast 10, 20 või 40 mg manustamist oli 1:3:8 ja plasmakontsentratsioonide ja aja kõverate suhe 1:4:18, mis viitas esmase metabolismi progresseeruvale küllastumisele. Seega annuse suurenedes saadavus suureneb.

Teised erirühmad

Lerkanidipiini farmakokineetika eakatel ja kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häirega või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel on sarnane patsientide üldise populatsiooniga. Raske neerufunktsiooni kahjustusega või dialüüsist sõltuvatel patsientidel oli ravimi kontsentratsioon suurem (ligikaudu 70%). Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel lerkanidipiini süsteemne biosaadavus tõenäoliselt suureneb, sest ravimi metaboliseerumine toimub üldjuhul maksas ja on ulatuslik.

Prekliinilised ohutusandmed

Enalapriili ja lerkanidipiini kombinatsioon

Enalapriili ja lerkanidipiini püsiva kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust uuriti rottidel pärast suukaudset manustamist kuni 3 kuu jooksul ja kahes genotoksilisuse katses. Ravimite kombinatsioon ei muutnud kummagi üksikkomponendi toksikoloogilist profiili.

Kahe üksikkomponendi, enalapriili ja lerkanidipiini kohta on olemas järgmised andmed.

Enalapriil

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse tavauuringutest pärinevad mittekliinilised andmed ei ole näidanud ravimi kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei näidanud enalapriili toimet rottide viljakusele ega paljunemisega seotud käitumisele ega selle teratogeensust. Uuringus, milles emastele rottidele manustati annus enne paaritumist ja tiinuse ajal, suurenes imetamise ajal rotipoegade suremus. On tõestatud, et ühend läbib platsenta ja imendub piima. On näidatud, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ravimirühma kuuluvad ained tekitavad kõrvaltoimeid loote arengu viimases etapis, põhjustades loote surma ja väärarenguid, mis hõlmavad eelkõige koljut. Esinenud on ka lootetoksilisust, emakasisest kasvupeetust ja avatud arterioosjuha. Need arenguhäired arvatakse tulenevat osaliselt AKE-inhibiitorite otsesest toimest loote reniini-angiotensiini süsteemile ja osaliselt ema hüpotensioonist põhjustatud isheemiast ning loote ja platsenta vere-, hapniku- ja toitainetevarustuse halvenemisest.

Lerkanidipiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse tavauuringutest pärinevad mittekliinilised andmed ei ole näidanud ravimi ohtlikkust inimesele.

Asjakohased toimed, mida täheldati pikaajalistes uuringutes rottide ja koertega, olid otseselt või kaudselt seotud Ca-antagonisti suurte annuste teadaoleva toimega, mis valdavalt kajastasid selle ülemäärast farmakodünaamilist toimet.

Ravi lerkanidipiiniga ei mõjutanud rottide viljakust ega üldist paljunemisega seotud käitumist, kuid suurtes annustes põhjustas implantatsioonieelseid ja -järgseid kaotusi ning loote arengu aeglustumist. Teratogeensust rottidel ja küülikutel ei ilmnenud, kuid teised dihüdropüridiinid on osutunud loomadele teratogeenseteks. Poegimise ajal suurtes annustes (12 mg/kg ööpäevas) manustatud lerkanidipiin põhjustas düstookiat.

Lerkanidipiini ja/või selle metaboliitide jaotumist tiinete loomade organismis ning imendumist piima ei ole uuritud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Povidoon K30

Naatriumvesinikkarbonaat

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate:

Hüpromelloos 5 cP Titaandioksiid (E171) Makrogool 6000

Kollane raudoksiid (E172) Talk

Punane raudoksiid (E172)

.Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüamiid-alumiinium-PVC/alumiiniumblistrid

Pakendi suurused: 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

RECORDATI Ireland Ltd.,

Raheens East, Ringaskiddy, Co. Cork,

Iirimaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.06.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2016