Lopinavirritonavir ranbaxy 100mg25 mg - õhukese polümeerikattega tablett (100mg +25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy 100 mg/25 mg

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lopinaviiri ja 25 mg ritonaviiri, mis on lopinaviiri farmakokineetiline tugevdaja.

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoos (186,50 mg).

Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy 200 mg/50 mg

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lopinaviiri ja 50 mg ritonaviiri, mis on lopinaviiri farmakokineetiline tugevdaja.

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoos (373,00 mg).

INN. Lopinavirum, ritonavirum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy 100 mg/25 mg

Helekollase, kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sissepressitud "LR 1" ja teine külg on sile. Tabletid on 16,1mm ± 0,3 mm pikad ja 8,3 mm ± 0,3 mm laiad.

Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy 200 mg/50 mg

Helekollase, kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sissepressitud "LR 2" ja teine külg on sile. Tabletid on 20,4 mm ± 0,3 mm pikad ja 10,6 mm ± 0,3 mm laiad.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni ravi täiskasvanutel, noorukitel ja üle 2-aastastel lastel.

Lopinaviiri/ritonaviiri valik HIV-1-ga nakatunud ning varem proteaasi inhibiitoriteid manustanud patsientide ravimiseks peab baseeruma individuaalsel viiruse resistentsuse määramisel ja patsiendi ravianamneesil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy‘t tohib välja kirjutada ainult HIV infektsiooni ravi alal kogenud arst.

Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy tablette peab alla neelama tervelt, neid ei tohi närida, katki teha ega purustada.

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel ja noorukitel: tavaline soovitatav lopinaviiri/ritonaviiri tablettide annus on 400/100 mg (kaks 200/50 mg) tabletti kaks korda ööpäevas sisse võetud koos toiduga või ilma. Täiskasvanud patsientidel, juhul kui üks kord ööpäevas manustamist peetakse patsiendi jaoks vajalikuks, võib lopinaviiri/ritonaviiri tablette manustada 800/200 mg (neli 200/50 mg tabletti) üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Üks kord päevas manustamise kasutamine peab piirduma nendel täiskasvanud patsientidel, kellel esineb väga vähe proteaasi inhibiitoriga (PI) seotud mutatsioone (st vähem kui 3 PI mutatsiooni vastavalt kliinilise uuringu tulemustele, täieliku populatsiooni kirjeldust vt lõik 5.1) ja tuleb arvestada viroloogilise supressiooni vähenenud jätkusuutlikkuse riskiga (vt lõik 5.1) ning suurema kõhulahtisuse riskiga (vt lõik 4.8) võrreldes soovitatud tavalise kaks korda ööpäevas annustamisega.

Lapsed (2-aastased ja vanemad)

Lopinaviiri / ritonaviiri tablettide (400/100 mg kaks korda ööpäevas) täiskasvanu annust võib kasutada lastel kehakaaluga 40 kg või rohkem või kelle kehapindala (KP)* on suurem kui 1,4 m. Lastele kehakaaluga alla 40 kg või KPga 0,5...1,4 m2 ning nad on võimelised tablette neelama, palun lugege annustamise juhist tabelist.

Enne lopinaviiri / ritonaviiri tabletid määramist imikutele ja väikelastele tuleb hinnata nende võimet neelata terveid tablette. Kui laps ei ole võimeline alla neelama lopinaviiri/ritonaviiri tablette, tuleb määrata lopinaviiri/ritonaviiri suukaudne lahus. Lopinaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamist ei ole lastel uuritud.

Järgnevas tabelis on toodud lopinaviiri/ritonaviiri 100/25 mg tablettide annustamise juhised põhinedes KP-le.

Kui patsiendile sobib, võib kaaluda lopinaviiri/ritonaviiri 200/50 mg tablettide võtmist üksi või koos lopinaviiri/ritonaviiri 100/25 mg tablettidega, et saavutada soovitud annus.

* Kehapindala saab arvutada järgmise valemi abil:

KP (m) = √ (Pikkus (cm) X Kehakaal (kg) / 3600)

Alla 2-aastased lapsed: lopinaviiri/ritonaviiri ohutust ja efektiivsust alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta pole võimalik anda.

Kaasuv ravi: efavirensi või nevirapiiniga

Järgnev tabel sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri tablettide annustamise juhiseid põhinedes KP-le, kui lastel kasutatakse lopinaviiri/ritonaviiri tablette koos efavirensi või nevirapiiniga.

Annustamine juhised koos efarivensi või nevirapiini kasutamisel lastel

* Lopinaviiri/ritonaviiri tablette ei tohi närida, katki teha ega purustada.

Maksakahjustus: Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega HIV-infektsiooniga patsientidel on täheldatud ligikaudu 30%-list lopinaviiri mõju tõusu, kuid eeldatavalt ei oma see kliinilist tähtsust (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta. Nendele patsientidele ei tohi lopinaviiri/ritonaviiri manustada (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus: kuna lopinaviiri/ritonaviiri renaalne kliirens on tühine, ei ole neerukahjustusega patsientidel plasmatasemete tõusu oodata. Tulenevalt lopinaviiri/ritonaviiri ulatuslikust seondumisest valkudega, on ebatõenäoline, et neid saab märkimisväärselt eemaldada hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga.

Manustamisviis

Lopinaviiri/ritonaviiri tablette manustatakse suukaudselt ja tableti peab tervelt alla neelama, ei tohi närida, katki teha ega purustada. Lopinaviir/ritonaviiri tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksapuudulikkus.

Lopinavir / Ritonavir Ranbaxy sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Lopinaviiri/ritonaviiri ei tohi kasutada samaaegselt selliste ravimpreparaatidega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemisel võivad tekkida rasked ja/või eluohtlikud nähud. Sellisteks ravimiteks on:

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus: lopinaviiri/ritonaviiri ohutus ja efektiivsus väljendunud maksahäirete korral ei ole kindlaks tehtud. Lopinaviir/ritonaviir on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kroonilise B või C-hepatiidi patsientidel, keda on ravitud kombineeritud retroviirusevastaste ravimitega, on suurenenud oht raskete ja potentsiaalselt eluohtlike hepaatiliste kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B või C-hepatiidi viirusevastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga patsientidel, k.a krooniline hepatiit, esineb kombineeritud retroviirusevastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ning neid patsiente tuleb vastavalt tavapraktikale jälgida. Maksahaiguse halvenemisel tuleks nendel patsientidel kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Teatatud on transaminaaside tõusust koos või ilma bilirubiini taseme tõusuta patsientidel, kes on nakatunud ainult HIV-1-ga ja keda on ravitud ekspositsioonijärgse profülaktika mõttes alates 7ndast päevast pärast lopinaviir/ritonaviiri ravi alustamist koos teiste retroviirusevastaste ainetega. Mõningatel juhtudel oli maksafunktsiooni häire tõsine.

Enne ravi alustamist lopinaviir/ritonaviiriga tuleks läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ning ravi ajal tuleks patsiente hoolikalt jälgida.

Neerukahjustus: kuna lopinaviiri ja ritonaviiri neerukliirens on praktiliselt olematu, ei tohiks neerukahjustuse korral ravimi kontsentratsioonid suureneda. Kuna nii lopinaviir kui ritonaviir on tugevasti seondunud vereplasma valkudega, ei ole nende oluline eritumine hemo- või peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline.

Hemofiilia: A- ja B-tüüpi hemofiiliaga patsientide ravimisel proteaasi inhibiitoritega on olnud teateid veritsuse tugevnemise, sealhulgas spontaansete subkutaansete hematoomide ja hemartrooside kohta. Mõningatele patsientidele manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati sellise ravikuuri ajal või pärast seda ka ravi proteaasi inhibiitoritega. Põhjusliku seose olemasolus ollakse kindlad, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliapatsiente tuleb veritsuse suurenemise ohust informeerida.

Lipiidide taseme tõus

Ravi lopinaviiri/ritonaviiriga on põhjustanud kolesterooli ja triglütseriidide kontsentratsiooni tõusu, mis mõningail juhtudel on olnud märkimisväärne. Enne lopinaviiri/ritonaviiriga ravi alustamist tuleb määrata triglütseriidide ja kolesterooli tasemed ning ravikuuri kestel tuleb määramisi perioodiliste intervallide järel korrata. Eraldi tähelepanu tuleks pöörata patsientidele, kelle vastavad algväärtused on kõrged või kelle anamneesis on lipiidide ainevahetushäireid. Lipiidide häireid tuleb vastavalt vajadusele ravida (täiendava informatsiooni saamiseks koostoimete kohta HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega vt ka lõik 4.5).

Pankreatiit

Lopinaviiri/ritonaviiri saavatel patsientidel, ka neil, kellel kujunes välja hüpertriglütserideemia, on esinenud pankreatiiti. Enamikul sellistest patsientidest oli anamneesis varasemaid pankreatiidijuhte ja/või nad said kaasuva ravina selliseid preparaate, mis võivat põhjustata pankreatiiti. Märkimisväärne triglütseriidide taseme tõus on pankreatiidi kujunemise riskifaktoriks. Kaugelearenenud HIV-ga patsientidel võib samuti esineda triglütseriidide taseme tõusu ning tekkida pankreatiit.

Pankreatiiti tuleks kahtlustada, kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) või ilmnevad pankreatiidile viitavad laboratoorsete näitajate (seerumi lipaasi või amülaasi aktiivsuse tõus) hälbed. Haiguse olemasolule viitavate nähtude ja sümptomitega patsientidel tuleks pankreatiidi diagnoosimisel ravi lopinaviiri/ritonaviiriga katkestada (vt lõik 4.8).

Hüperglükeemia

Proteaasi inhibiitoritega ravitud patsientidel on esmakordselt avaldunud suhkurdiabeet, hüperglükeemia ning esinenud olemasoleva suhkurdiabeedi ägenemist. Mõningail juhtudel oli hüperglükeemia raske ning sellega kaasnes ketoatsidoos. Paljudel patsientidel esines ka kaasuvaid haigusseisundeid, mida raviti selliste preparaatidega, mille kasutamisega seoses on esinenud suhkurtõve või hüperglükeemia kujunemist.

Rasvladestuse ümberjaotumine ja ainevahetushäired

Retroviirusevastast kombinatsioonravi on seostatud organismi rasvladestuse ümberjaotumisega (lipodüstroofiaga) HIV-patsientidel. Nende nähtude kaugtagajärjed ei ole hetkel teada. Samuti on teadmised selle tekkemehhanismi kohta ebapiisavad. Oletatud on, et esineb seos proteaasi inhibiitorite kasutamise ja vistseraalse lipomatoosi ning nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite kasutamise ja lipoatroofia vahel. Lipodüstroofia tekke kõrgenenud riskifaktorid on patsiendispetsiifilised, näiteks kõrge iga ja ravimist lähtuvad, näiteks pikemaajaline retroviirusevastane ravi ja sellega seotud ainevahetushäired. Haigete kliinilisel jälgimisel tuleb hinnata ka rasva ümberjaotumist. Kaaluda tuleks ka tühja kõhuga patsiendil vereseerumi lipiidide ja veresuhkru määramist. Lipiidide häireid tuleb vastavalt ravida (vt lõik 4.8).

Immuunsuse reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt

põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

PR intervalli pikenemine

Lopinaviir/ritonaviir on uuringutes mõnedel tervetel täiskasvanutel näidanud mõõdukat sümptomaatilist PR-intervalli pikendavat toimet. Harva on teatatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemisest lopinaviir/ritonaviiri saavatel patsientidel, kellel on kaasnev strukturaalne südamehaigus või juhtesüsteemi häired või kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad PR-intervalli (sh verapamiil või atasanaviir). Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy’t tuleb sellistel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Koostoimed teiste ravimitega

Lopinavir / Ritonavir Ranbaxy sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis mõlemad on P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Suure tõenäosusega suurendab lopinaviir/ritonaviir peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel manustamisel koos lopinaviiri/ritonaviiriga võib nende ravimite plasmakontsentratsiooni tõus tugevdada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nagu proteaasi inhibiitorid) võivad suurendada bedakviliini ekspositsiooni, mis võib tõsta bedakviliiniga seotud kõrvaltoimete riski. Seega tuleb hoiduda bedakviliini ja lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisest. Juhul kui ravist saadav kasu kaalub siiski üles riskid, tohib bedakviliini koos lopinaviiri/ritonaviiriga manustada vaid ettevaatusega. Soovitatav on sagedasem elektrokardiogrammi tegemine ja transaminaaside aktiivsuse jälgimine (vt lõik 4.5 ja bedakviliini ravimi omaduste kokkuvõte).

Vältida tuleb ravimi samaaegset manustamist kolhitsiiniga, eeskätt neeru- või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.5).

Lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsioon:

-tadalafiiliga, mille näidustuseks on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-fusidiinhappega luu-liigese infektsioonide korral ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-salmeterooliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-rivaroksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Lopinaviir/ritonaviir ja atorvastatiini kombinatsiooni ei soovitata kasutada. Kui atorvastatiini kasutamine on tingimata vajalik, tuleb kasutada atorvastatiini madalaimat annust koos hoolika ohutuse monitoorimisega. Kui lopinaviiri/ritonaviiri kasutatakse samaaegselt rosuvastatiiniga, tuleb ka seda teha ettevaatusega ja kaaluda annuste vähendamist. Kui on näidustatud ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, tuleks eelistada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5).

PDE5 inhibiitorid: patsientidele, kes saavad lopinaviiri/ritonaviiri, tuleb sildenafiili ja tadalafiili erektiilse düsfunktsiooni raviks määrata erilise ettevaatusega. Nende ravimite koosmanustamine lopinaviiri/ritonaviiriga oodatavalt tõstab oluliselt nende kontsentratsioone ja võib põhjustada sellega seostatavaid kõrvaltoimeid, nagu hüpotensioon, minestus, nägemishäired ja pikenenud kestusega erektsioon (vt lõik 4.5). Vardenafiili ja lopinaviiri/ritonaviiri kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiili kooskasutamine lopinaviiri/ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Eriti ettevaatlik tuleb olla lopinaviiri/ritonaviiri ja QT-intervalli pikendava toimega ravimpreparaatide (kloorfeniramiin, kinidiin, erütromütsiin, klaritromütsiin) koosmanustamisel. Samaaegsel manustamisel võib lopinaviir/ritonaviir suurendada nende ravimite kontsentratsiooni ning selle kaudu tugevdada nende kardiaalseid kõrvaltoimeid. Prekliinilistes uuringutes on lopinaviiri/ritonaviiril täheldatud toimet südamele, seetõttu ei saa välistada lopinaviiri/ritonaviiri potentsiaalset toimet südamele (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Lopinaviiri/ritonaviiri ja rifampitsiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Rifampitsiini kasutamine samaaegselt lopinaviiri/ritonaviiriga põhjustab lopinaviiri kontsentratsiooni olulist langust ja pärsib märkimisväärselt lopinaviiri ravitoimet. Piisav lopinaviiri/ritonaviiri ravitoime on võimalik saavutada suurema lopinaviiri/ritonaviiri annuse manustamisega, kuid see on omakorda seotud kõrgema maksa- ning seedetrakti toksilisusega. Seetõttu peaks koosmanustamist vältima või kasutama ainult äärmise vajaduse korral (vt lõik 4.5).

Lopinaviiri/ritonaviiri ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide, nt budesoniid, samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Muud

Lopinaviir/ritonaviir ei ravi HIV-st või AIDS-ist terveks. Lopinaviiri/ritonaviiri kasutades püsib endiselt risk kanda HIV-i seksuaalsel teel või verega teistele inimestele üle. Rakendada tuleb vastavaid ettevaatusabinõusid. Ka lopinaviiri/ritonaviiriga ravitavatel inimestel võivad areneda HIV haiguse ja AIDS-iga seotud infektsioonid ja haigused.

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi- galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad in vitro P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Lopinaviiri/ritonaviiri samaaegne kasutamine koos peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimpreparaatidega võib põhjustada nende plasmakontsentratsiooni tõusu ning seetõttu tugevdada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimed. Kliinilises kasutuses olevates kontsentratsioonides ei pärsi lopinaviir/ritonaviir CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ega CYP1A2 (vt lõik 4.3).

In vivo indutseerib lopinaviir/ritonaviir iseenda metabolismi ning suurendab mõningate tsütokroom P450 kaudu (sh CYP2C9 ja CYP2C19) ja glükuronisatsiooni teel metaboliseeruvate ravimite biotransformatsiooni. Selle tulemusel võib langeda samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioon ning väheneda nende efektiivsus.

Ravimpreparaadid, mille samaaegne kasutamine on spetsiifiliste koostoimete ulatuslikkuse ja võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu vastunäidustatud, on loetletud lõigus 4.3.

Kõik koostoimete uuringud, kui ei ole teisiti märgitud, on läbi viidud lopinaviiri/ritonaviiri kapslitega, mille lopinaviiri saadavus on ligikaudu 20% väiksem kui 200/50 mg tablettidel.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud retroviirusevastaste ja mitte-retroviirusevastaste ravimite vahel on toodud allolevas tabelis.

Koostoimete tabel

Koostoimed lopinaviiri/ritonaviiri ja samaaegselt manustatavate ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (tõus on märgitud kui “↑”, langus kui “↓”, muutuseta kui “↔”, üks kord ööpäevas kui “QD”, kaks korda ööpäevas kui “BID” ja kolm korda ööpäevas kui "TID").

Välja arvatud juhul kui on öeldud teisiti, on alltoodud uuringutes kasutatud lopinaviiri/ritonaviiri soovitatavat annust (so 400/100 mg kaks korda ööpäevas).

C: ↓ 30%

Lopinaviir: ↔

Koosmanustamine teiste HIV proteaasi inhibiitoritega (PId)

Vastavalt kehtivatele ravijuhistele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldjuhul soovitatav.

kõrvaltoimete riski suurenemine tulenevalt seerumikontsentratsiooni tõusust lopinaviiri/ritonaviiri CYP3A inhibeeriva toime tõttu.

Verehüübimist takistavad ained

Lopinaviir: ↔

Taimsed ravimid

Tuginedes teadaolevatele ainevahetusprofiilidele, ei ole kliiniliselt olulised koostoimed oodatavad lopinaviir/ritonaviiri ja dapsooni, trimetoprimi/sulfametoksasooli, asitromütsiini või flukonasooli puhul.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Otsustades kasutada retroviirusevastaseid aineid HIV infektsiooni raviks rasedatel naistel ning sellest tulenevalt HIV vertikaalse ülekandumise riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta loomkatsete andmeid ning kliinilist kogemust rasedatel, et iseloomustada ravi ohutust lootele.

Lopinaviiri/ritonaviiri kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole läbi viidud adekvaatseid ja hästikontrollitud uuringuid. Jaanuaris 1989 asutatud retroviirusevastaste ravimite rasedusregistri (Antiretroviral Pregnancy Registry) alusel läbi viidud turuletulekujärgse vaatluse käigus, milles kasutati enam kui 600 lopinaviiri/ritonaviiri raseduse esimese trimestri jooksul kasutanud naise andmeid, ei täheldatud sünnidefektide suurenenud tekkeriski. Sünnidefektide esinemissagedus pärast ükskõik millisel trimestril toimunud kokkupuudet lopinaviiriga on võrreldav üldpopulatsioonis täheldatud esinemissagedusega. Tavapärasele etioloogiale viitavat sünnidefektide mustrit ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Mainitud piiratud andmete alusel on väärarengute tekkerisk inimestel ebatõenäoline.

Imetamine

Rottidel teostatud uuringud näitasid, et lopinaviir eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Üldreeglina on soovitatav, et HIV-infektsiooniga emad mitte mingil juhul oma lapsi ei imetaks, et ennetada HIV ülekandumist.

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud toimet fertiilsusele. Lopinaviiri/ritonaviiri toime kohta inimeste viljakusele andmed puuduvad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiente tuleb informeerida, et lopinaviiri/ritonaviiri-ravi ajal on teatatud iivelduse tekkimisest (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Lopinaviiri/ritonaviiri ohutust on II...IV faasi kliinilistes uuringutes hinnatud rohkem kui 2600-l patsiendil, kellest üle 700-l oli kasutatav annus 800/200 mg (6 kapslit või 4 tabletti) üks kord ööpäevas. Lisaks nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritele (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTId) kasutati mõnedes uuringutes lopinaviiri/ritonaviiri koos efavirensi või nevirapiiniga.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia. Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine võivad ilmneda ravi alguses, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia aga ravi lõpus. Raviga seotud kõrvaltoimete tõttu katkestas enneaegselt ravi 7% II...IV faasi uuringutes osalenud patsientidest.

On oluline märkida, et lopinaviiri/ritonaviiriga ravitud patsientidel on esinenud pankreatiiti, sealhulgas ka neil, kel kujunes hüpertriglütserideemia. Lisaks sellele esines harvadel juhtudel lopinaviir/itonaviiri-ravi käigus Printervalli pikenemist (vt lõik 4.4).

b. Kõrvaltoimete tabel

Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel ja lastel:

Järgnevatest juhtudest on teavitatud kui kõrvaltoimetest. Sagedus hõlmab kõiki esinenud mõõduka kuni raske raskusastmega kõrvaltoimeid, hoolimata individuaalsetest põhjuste hinnangutest.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimetest, mille sageduseks on märgitud ”teadmata”, teavitati turuletulekujärgse järelvalve käigus.

Täiskasvanud patsientidel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt avaldunud kõrvaltoimed

1 Vt lõik 4.4: lipiidide taseme tõus ja pankreatiit.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ritonaviiri ja inhaleeritavat või intranasaalselt manustatavat flutikasoonpropionaati saavatel patsientidel on täheldatud Cushingi sündroomi; see peaks ilmnema ka teiste P450 3A kaudu metaboliseeruvate kortikosteroidide, nt budesoniidi kasutamisel (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Seoses proteaasi inhibiitoritega, eriti kombinatsioonis nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega, on teatatud kreatiinfosfokinaasi (KFK) taseme tõusust, müalgiast, müosiidist ja harva rabdomüolüüsist.

Retroviirusevastast kombinatsioonravi on HIV patsientidel seostatud keharasva ümberjaotumisega (lipodüstroofia), sh perifeerse ja näopiirkonna nahaaluse rasva vähenemine, kõhuõõnesisese ja vistseraalse rasvkoe suurenemine, rindade hüpertroofia ja dorsotservikaalne rasva kogunemine (härja turi).

Retroviiruste vastast kombinatsioonravi on seostatud ainevahetushäiretega, nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliinresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusevastase kombinatsioonravi alguses tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike infektsioonide suhtes. (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega saanud retroviirusevastast kombinatsioonravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

d. Lapsed

2-aastaste ja vanemate lastel puhul on ohutusprofiil olemuselt sarnane täiskasvanute puhul kehtivaga (vt Tabel lõigus b).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Praeguseks on andmeid lopinaviiri/ritonaviiri üleannustamise kohta inimestel vähe.

Koertel täheldatud kliinilised nähud olid: suurenenud süljeeritus, oksendamine ja kõhulahtisus/väljaheite muutused. Hiirtel, rottidel ja koertel täheldatud toksilisussümptomiteks olid aktiivsuse langus, ataksia, kõhnumine, dehüdratatsioon ja treemor.

Spetsiifiline antidoot puudub. Lopinaviiri/ritonaviiri üleannustamise ravi seisneb üldistes toetavates meetmetes, sealhulgas tuleb jälgida elulisi funktsioone ning patsiendi kliinilist seisundit. Vajadusel võib imendumata toimeaine elimineerimiseks kutsuda esile oksendamist või teostada maoloputust. Samuti võib manustada aktiveeritud sütt. Kuna lopinaviir/ritonaviir seondub suures ulatuses proteiinidega, on tema oluline eritumine dialüüsil vähetõenäoline.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC kood: J05AR10

Toimemehhanism: Lopinavir / Ritonavir Ranbaxy viirusevastase toime tagab lopinaviir. Lopinaviir on HIV-1 ja HIV-2 proteaaside inhibiitor. HIV proteaaside inhibeerimise tulemusel takistatakse polüproteiini gag-pol lahtilõikamist, mistõttu tekib ebaküps, mitte-infektsioosne viirus.

Toimed elektrokardiogrammile: QTcF intervalli hinnati randomiseeritud, platseebo-kontrollitud ja aktiivses (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) ristuuringus 39-l tervel täiskasvanul kolmandal uuringupäeval kaheteistkümne tunni jooksul teostatud kümne mõõtmise käigus. Maksimaalsed keskmised (95%-lise ülemise usalduspiiriga) QTcF erinevused olid platseeboga võrreldes 3,6 (6,4) lopinaviiri/ritonaviiril 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 13,1 (15,8) terapeutilist annust ületava 800/200 mg kaks korda ööpäevas puhul. Suure annuse lopinaviiri/ritonaviiri (800/200 mg kaks korda ööpäevas) esilekutsutud QRS intervalli pikenemine 6 millisekundilt 9,5 millisekundile põhjustab QT pikenemist. Need kaks režiimi põhjustasid kolmandal uuringupäeval 1,5 ja 3 korda kõrgemat ravimi ekspositsiooni, kui on täheldatud soovitatud raviskeemi, lopinaviiri/ritonaviiri üks või kaks korda ööpäevas, järginutel tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Mitte ühelgi uuringus osalenul ei esinenud, võrreldes algtasemega, QTcF intervalli ≥ 60ms pikenemist, mis oleks ületanud potentsiaalset kliiniliselt olulist 500 ms piiri.

Samas uuringus lopinaviiri/ritonaviiri saanud patsientidel ilmnes kolmandal uuringupäeval PR intervalli mõõdukas pikenemine. Keskmine PR muutus algtasemega võrreldes oli 11,6...24,4 ms 12 tunni jooksul pärast manustamist. Maksimaalne PR intervall oli 286 ms, ning ei täheldatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemist (vt lõik 4.4).

Viirusevastane aktiivsus in vitro: Lopinaviiri in vitro viirusevastast toimet laboratoorsete HIV tüvede suhtes uuriti ägedalt infitseeritud lümfoblastilise rea rakkudel ning kliiniliste HIV tüvede suhtes perifeersest verest pärit lümfotsüütidel. Lopinaviiri keskmine IC50 viie erineva laboratoorse HIV-1 tüve vastu oli inimese seerumi puudumisel 19 nM. MT4 rakkudes paikneva HIV-1IIIb tüve vastu oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 17 nM ning 50% inimese seerumi juuresolekul

102 nM. Erinevate HIV-1 kliiniliste isolaatide suhtes oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 6,5 nM.

Resistentsus

In vitro resistentsuse valik:

In vitro on välja selekteeritud HIV-1 isolaate, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes on vähenenud. HIV-1 on in vitro kultiveeritud koos lopinaviiriga ning lopinaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga sellistes kontsentratsioonides, mis jäljendavad lopinaviir/ritonaviir-ravi ajal esinevat plasmakontsentratsioonisuhete vahemikku. Kultuuridest isoleeritud viiruste geno- ja fenotüüpide analüüsil leiti, et ritonaviiri selliste kontsentratsioonisuhete juures ei mõjuta lopinaviir-resitentsete viirustüvede selekteerumist mõõdetaval määral. Kokkuvõtteks näitas in vitro fenotüüpide iseloomustamine ristuva resistentsuse esinemist lopinaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite vahel. Seega korreleerub viiruse tundlikkuse vähenemine lopinaviiri suhtes täielikult tundlikkuse vähenemisega ritonaviiri ja indinaviiri suhtes; täielikku korrelatsiooni ei esine aga lopinaviiri ning amprenaviri, sakvinaviiri ja nelfinaviiri tundlikkuse vähenemise osas.

Resistentsuse analüüs patsientidel, kes ei ole varem retroviirusevastast (ARV) ravi saanud:

Kliiniliste uuringute käigus, kus analüüsiti piiratud hulka isolaate, ei tuvastatud retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel resistentsuse valikut lopinaviiri suhtes ilma olulise resistentsuseta proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel. Vaata pikemalt kliiniliste uuringute detailset kirjeldust.

Resistentsuse analüüs proteaasi inhibiitoriga (PI) ravitud patsientidel:

Lopinaviir-resistentsuse valimit patsientide hulgas, kellel eelnev ravi proteaasi inhibiitoriga ei olnud tulemust andnud, iseloomustati, analüüsides pikaajalisi isolaate 19-lt proteaasi inhibiitoritega ravitud patsiendilt kahest II faasi uuringust ja ühest III faasi uuringust, kellel oli kas puudulik viroloogiline supressioon või kellel esines viirusinfektsiooni taasteke pärast esialgset reageerimist lopinaviir/ritonaviir-ravile ning kellel täheldati täiendavat in vitro resistentsust, kui testide väärtusi võrreldi enne ravi ja pärast infektsiooni taasteket (viimast defineeriti kui uue mutatsiooni ilmnemist või kahekordset muutust fenotüübi tundlikkuses lopinaviiri suhtes). Täiendav resistentsus tekkis kõige sagedamini patsientidel, kellelt enne ravi isoleeritud viirustel esines mitmeid proteaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone, kuid tundlikkus lopenaviiri suhtes oli enne ravi vähenenud < 40 korda. Kõige sagedamini ilmnesid mutatsioonid V82A, I54V ja M46I. Täheldati ka mutatsioone L33F, I50V ja V32I koos mutatsiooniga I47V/A. 19-ne isolaadi IC50 oli võrreldes enne ravi täheldatuga suurenenud 4,3 korda (6,2-kordsest 43-kordseks, võrreldes metsikut tüüpi viirusega).

Genotüübilised iseärasused korreleeruvad teiste proteaasi inhibiitorite abil välja selekteeritud viiruste fenotüübis ilmneva tundlikkuse nõrgenemisena lopinaviiri suhtes. Uuriti lopinaviiri viirusevastast toimet in vitro 112 kliinilisel isolaadil, mis olid võetud patsientidelt, kelle puhul ravi ühe või mitme proteaasi inhibiitoriga oli ebaõnnestunud. Sellest paneelist olid HIV-proteaasis toimunud mutatsioonidest seotud in vitro tundlikkuse langusega lopinaviiri suhtes järgmised mutatsioonid: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ja L90M. Lopinaviiri keskmine EC50 erinevate tüvede vastu, millel esines 0...3, 4...5, 6...7 ja 8...10 mutatsiooni ülalmainitud aminohappelistes positsioonides, oli vastavalt 0,8; 2,7; 13,5; ja 44 korda kõrgem kui EC50 HIV algviirustüvede vastu. Kõigil 16 viirusel, millel esines enam kui 20-kordne tundlikkuse muutus, olid toimunud mutatsioonid positsioonides 10, 54, 63 pluss 82 ja/või 84. Lisaks sellele kandsid nad keskmiselt 3 mutatsiooni aminohapete positsioonides 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Lisaks ülalkirjeldatud mutatsioonidele on pärast infektsiooni taasteket lopinaviir/ritonaviir-ravi saavatelt patsientidelt (keda eelnevalt raviti proteaasi inhibiitoritega) isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, täheldatud ka mutatsioone V32I ja I47A ja lopinaviir/ritonaviir-ravi saavatelt patsientidelt isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, mutatsioone I47A ja L76V.

Järeldused, mis puudutavad konkreetseid mutatsioonie või resistentsusmudeleid võivad muutuda täiendavate andmete ilmnemisel ning on soovitatav alati tutvuda kehtivate interpretatsiooni süsteemidega resistentsuse testide tulemuste analüüsimisel.

Lopinaviiri/ritonaviiri viirusevastane aktiivsus patsientidel, kellel ravi proteaasi inhibiitoritega ebaõnnestus: In vitro viiruse algse geno- ja fenotüübi alusel hinnati lopinaviir-tundlikkuse vähenemise kliinilise tähenduse välja selgitamiseks 56 patsiendil, kellel varem oli ravi mitme proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestunud, viroloogilist reageerimist lopinaviir/ritonaviir-ravile. Lopinaviiri EC50 väärtus 56 erineva algse viirustüve suhtes varieerus ulatuslikult võrreldes EC50 väärtusega metsikut tüüpi HIV suhtes – nende omavaheline suhe kõikus vahemikus 0,6...96-korda. 48-nädalase kombineeritud lopinaviir/ritonaviir-, efavirens- ja nukleosiidse pöördtranskriptaasravi järel täheldati HIV RNA koopiaid ≤ 400 koopia/ml patsientidel järgmiselt: 93% (25/27) patsientidest lopinaviir- tundlikkuse vähenemine algväärtusest < 10 korra, 73% (11/15) 10...40 korda, ja 25% (2/8) > 40 korra. Lisaks sellele täheldati viroloogilist reageerimist 91% (21/23) patsientidel, kelle vähenenud in vitro lopinaviir-tundlikkusega viirustüve proteaasis oli 0...5 ülalkirjeldatud mutatsiooni, 71% (15/21), kel oli 6...7 mutatsiooni ning 33% (2/6) 8...10 mutatsiooniga tüve puhul. Kuna need patsiendid ei olnud varem saanud ravi lopinaviir/ritonaviiri ega efavirensiga, võib osa viirusevastasest toimest omistada efavirensile, eriti nende patsientide puhul, kellel oli tegemist lopinaviiri suhtes tugevalt resistentsete viirustüvedega. Uuringus ei olnud kontrollrühma, kus oleks kombinatsioonist puudunud lopinaviir/ritonaviir.

Ristuv resistentsus: Teiste proteaasi inhibiitorite toime eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsientidelt isoleeritud viirustesse, millel tekkis täiendav resistentsus lopinaviiri suhtes pärast lopinaviir/ritonaviirravi: Ristuva resistentsuse olemasolu teiste proteaasi inhibiitorite suhtes analüüsiti 18-lt eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsiendilt (kellel viirusinfektsioon tekkis uuesti) isoleeritud viirusel, mille resistentsuse areng ilmnes kolmes lopinaviir/ritonaviiri II faasi uuringus ja ühes lopinaviir/ritonaviiri III faasi uuringus. Nende 18-ne isolaadi puhul oli lopenaviiri keskmine IC50 vastavalt 6,9-kordne (enne ravi) ja 63-kordne (taastekkinud infektsioonide puhul), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Üldiselt uuesti tekkinud infektsioonide korral isoleeritud viirused kas säilitasid oma esialgse ristuva resistentsuse või arenes neil märkimisvääre ristuv resistentsus indinaviiri, sakvinaviiri ja atasanaviiri suhtes. Täheldati ka amprenaviiri toime tagasihoidlikku nõrgenemist – keskmine IC50 suurenes vastavalt 3,7 (enne ravi) kuni 8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel). Enne ravi isoleeritud viirused säilitasid oma tundlikkuse tipranaviiri suhtes – keskmine IC50 suurenes vastavalt 1,9 korda (enne ravi isoleeritud viirustel) ja 1,8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Täiendava info saamiseks tipranaviiri kasutamise kohta lopinaviirresistentsete HIV-1 infektsioonide ravis, sealhulgas eeldatavalt tundlike viiruste genotüüpide kohta, vt Aptivis’e ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kliinilised tulemused

Lopinaviiri/ritonaviiri toimet (kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste preparaatidega) bioloogilistele markeritele (HIV RNA tasemele plasmas ja CD4+ T-rakkude arvule) on uuritud 48 kuni 360-nädalase kestusega kontrollitud kliinilistes lopinaviiri/ritonaviiri-uuringutes.

Kasutamine täiskasvanutel

Patsiendid, kes pole retroviirusevastast ravi varem saanud

Uuring M98-863 oli randomiseeritud, topelt-pime uuring 653-l varasemat retroviirusevastast ravi mittesaanud patsiendil, milles uuritavaks ravimiks oli lopinaviir/ritonaviir (400/100 mg kaks korda ööpäevas) ja võrdlusravimiks nelfinaviir (750 mg kolm korda ööpäevas) koos stavudiini ja lamivudiiniga. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 259 rakku/mm3 (vahemikus 2...949 rakku/mm) ja keskmine HIV-1 RNA algtase plasmas oli 4,9 log10 koopiat/ml (vahemikus 2,6...6,8 log10 koopiat/ml).

Tabel 1

* ravikavatsuse alusel teostatud (ITT) analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena

† p < 0.001

113 nelfinaviiriga ja 74 lopinaviir/ritonaviir-kombinatsiooniga ravitud patsiendi puhul oli HIV RNA tase üle 400 koopia/ml ravi vältel 48. nädalast 96. nädalani. Resistentsuse uuringuteks õnnestus neist viirus isoleerida ja amplifitseerida 96-l nelfinaviiri saanud patsiendil ja 51-l lopinaviiri/ritonaviiri saanud patsiendil. Resistentsust nelfinaviiri suhtes, mida määratleti proteaaside D30N või L90M mutatsioonide olemasolu järgi, täheldati 41/96 (43%) patsientidest. Resistentsust lopinaviiri suhtes, mida määratleti kõigi proteaaside primaarsete või aktiivtsentri mutatsioonide olemasolu järgi (vt eespool), täheldati 0/51 (0%) patsientidest. Resistentsuse puudumist lopinaviiri suhtes kinnitasid ka fenotüübi analüüsid.

Uuring M05-730 oli randomiseeritud, avatud, mitmetsentriline uuring 664-l varem retroviirusevastast ravi mittesaanud patsiendil, milles võrreldi raviskeeme lopinaviir/ritonaviir 800/200 mg üks kord ööpäevas pluss tenofoviir DF ja emtritsitabiin versus lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas pluss tenofoviir DF ja emtritsitabiin. Teadaoleva farmakokineetilise koostoime tõttu lopinaviir/ritonaviir ja tenofoviiri vahel (vt lõik 4.5) ei pruugi selle uuringu andmed olla vahetult ekstrapoleeritavad, kui lopinaviiri/ritonaviiri kasutatakse teistsuguse põhiskeemi järgi. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 333) või lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 331). Järgnev stratifikatsioon toimus iga rühma siseselt suhtes 1:1 (tablett versus pehmekapsel). 8 nädala jooksul manustati patsientidele kas tableti või pehmekapsli ravimvormi, misjärel manustati ülejäänud uuringu jooksul kõigile patsientidele tableti ravimvormi üks või kaks korda ööpäevas. Patsientidele manustati 200 mg emtritsitabiini üks kord ööpäevas ja 300 mg tenofoviir DF üks kord ööpäevas. Üks kord ööpäevas annustamise korral demonstreeriti protokolli järgi määratletud mitte- halvemust võrreldes annustamisega kaks korda ööpäevas, kui vastavate isikute (üks kord ööpäevas minus kaks korda ööpäevas) proportsiooni erinevuse 95% usaldusintervalli alumine piir ei ületanud 48. nädalal -12%. Värvatud patsientide keskmine vanus oli 39 aastat (vahemik: 19 kuni 71); 75% olid kaukaasia rassist ja 78% olid meessoost. Keskmine esialgne CD4+ T-rakkude hulk oli 216 rakku/mm3 (vahemik: 20 kuni 775 rakku/mm) ja keskmine esialgne vereplasma HIV-1 RNA tase oli 5,0 log10 koopiat/ml (vahemik: 1,7 kuni 7,0 log10 koopiat/ml).

Tabel 2

Uuritavate viroloogiline vastus 48. ja 96. nädalal

96 nädala jooksul oli kättesaadavad genotüübilise resistentsusanalüüsi andmed mittetäieliku viroloogilise paranemisega 25-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas ja 26-lt patsiendil, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas ei esinenud ühelgi patsiendil resistentsust lopinaviiri suhtes, ning ravimit kaks korda ööpäevas saanute hulgas esines ühel patsiendil, kel esines märgatav resistentsus proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel, täiendavalt resistentsus lopinaviiri suhtes.

Kestvat viroloogilist paranemist on lopinaviiri/ritonaviiri puhul (kombineeritult nukleosiidse/nukleotiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega) täheldatud ka ühes väikeseulatuslikus II-faasi uuringus (M97-720) 360-nädalase ravi kestel. Uuringus raviti algselt lopinaviiri/ritonaviiriga sadat patsienti (sealhulgas sai 51 patsienti 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 49 patsienti kas 200/100 mg kaks korda ööpäevas või 400/200 mg kaks korda ööpäevas). Kõik patsiendid viidi üle avatud uuringule lopinaviiri/ritonaviiri annusega 400/100 mg kaks korda ööpäevas 48. ja 72. nädala vahel. Kolmkümmend üheksa patsienti (39%) katkestasid uuringu, sh 16 katkestasid kõrvaltoimete tõttu (16%), millest üks oli seotud surmaga. Uuringu lõpetas kuuskümmend üks patsienti (35 patsienti said soovitatud annust 400/100 mg kaks korda ööpäevas kogu uuringu jooksul).

Tabel 3

360. nädala tulemused: uuring M97-720

360 nädala jooksul ravi saanud 19-l patsiendil 28-st, kelle HIV RNA tase oli suurem kui 400 koopiat/ml, edukalt läbi viidud genotüübi analüüs ei leidnud primaarseid ega aktiivtsentri punktmutatsioone (aminohapped positsioonides 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ja 90) ega ka proteaasi inhibiitori fenotüüpilist resistentsust.

Patsiendid, kes on varem retroviirusevastast ravi saanud.

Uuring M06-802 oli randomiseeritud, avatud uuring, milles 599 tuvastatava viiruskoormusega isikul võrreldi käsiloleva viirusevastase ravi jooksul lopinaviir/ritonaviir tablettide ohutust, talutavust ja viirusevastast toimet annustatuna üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas. Patsiendid ei olnud varem lopinaviir/ritonaviir-ravi saanud. Nad randomiseeriti 1:1 suhte alusel saama kas lopinaviir/ritonaviir 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 300) või lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 299). Patsientidele manustati vähemalt kahte uurija poolt valitud nukleosiidset/nukleotiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Hõlmatud populatsiooni kuulus mõõduka PI ravi kogemusega isikuid, kusjuures rohkem kui pooled patsientidest ei olnud varem kunagi PI ravi saanud ja ligikaudu 80% patsientidest esines viirustüvel vähem kui 3 PI mutatsiooni. Hõlmatud patsientide keskmine vanus oli 41 aastat (vahemik: 21 kuni 73); 51% olid europiidsest rassist ja 66% meessoost. Keskmine CD4+ rakkude algtase oli 254 rakku/mm3 (vahemik: 4 kuni 952 rakku/mm) ja keskmine HIV-1 RNA algtase oli 4,3 log10 koopiat/ml (vahemik: 1,7 kuni 6,6 log10 koopiat/ml). Ligikaudu 85%-l patsientidest oli viiruskoormus <100 000 koopiat/ml.

Tabel 4

Uuritavate viroloogiline vastus 48. nädalal, uuringus 802

48 nädala jooksul oli kättesaadavad genotüübilise resistentsusanalüüsi andmed mittetäieliku viroloogilise paranemisega 75-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas ja 75-lt patsiendil, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas esines proteaasi inhibiitori primaarseid mutatsioone (koodonid 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) 6/75 (8%) patsiendil; kaks korda ööpäevas ravimit saanute hulgas esines 12/77 (16%) patsiendil.

Kasutamine lastel

Uuring M98-940 oli avatud uuring, milles kasutati lopinaviiri/ritonaviiri suukaudset lahust 100 lapsel, kellest 44% ei olnud varem saanud ravi retroviirusevastaste ravimitega ja kellest 56% oli sellist ravi saanud. Ükski patsientidest ei olnud varem saanud ravi mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega. Patsiendid randomiseeriti kas 230 mg lopinaviir/57,5 mg ritonaviir/m-rühma või 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m-rühma. Varasemat ravi mittesaanud patsientidele manustati ka nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Varasemat viirusevastast ravi saanud patsientidele manustati nevirapiini koos kuni kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Nende kahe raviskeemi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetilisi omadusi hinnati 3- nädalase ravi järel kõigil patsientidel. Seejärel jätkati kõigil patsientidel ravi skeemi 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2 alusel. Patsientide keskmine vanus oli 5 aastat (vahemik 6 kuud kuni 12 aastat). 14 patsienti olid nooremad kui 2 aastat ja 6 patsienti nooremad kui 1 aasta. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 838 rakku/mm3 ja keskmine HIV-1 RNA algtase 4,7 log10 koopiat/ml.

Tabel 5

5.2Farmakokineetilised omadused

Lopinaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikat nende koosmanustamisel on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel. Olulisi erinevusi nende kahe rühma vahel leitud ei ole. Lopinaviir metaboliseerub olulisel määral CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab sel viisil lopinaviiri kontsentratsiooni vereplasmas. Vaadates ristuvuuringuid, milles lopinaviiri/ritonaviiri manustati HIV-infektsiooniga patsientidele annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas, kujunes püsikontsentratsiooni tingimustes lopinaviiri plasmakontsentratsiooni väärtus 15...20 korda kõrgemaks kui ritonaviiri sama näitaja. Ritonaviiri tase vereplasmas oli vähem kui 7% sellest, mis kujunes ritonaviiri annustamisel 600 mg kaks korda ööpäevas. Lopinaviiri viirusevastane EC50 on in vitro ligikaudu 10 korda madalam kui ritonaviiril. Seetõttu on lopinaviiri/ritonaviiri viirusevastane toime tingitud lopinaviirist.

Imendumine

Lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg korduval manustamisel kaks korda ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta kujunes lopinaviiri maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (Cmax) ± SD 12,3±5,4 µg/ml, mis saabus ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 8,1±5,7 µg/ml. Lopinaviiri AUC oli

12 tunnise annustamisintervalli juures 113,2±60,5 µg• h/ml. Lopinaviir+ritonaviir kombinatsioonpreparaadi absoluutset biosaadavust inimestel ei ole kindlaks tehtud.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Lopinaviiri/ritonaviiri tablettide ühekordsel 400/100 mg annuse manustamisel pärast sööki (kõrge rasvasisaldusega, 872 kcal, sellest 56% rasvast), võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ei olnud olulisi erinevusi Cmax ja AUCinf. Seetõttu võib lopinaviir/ritonaviiri tablette võtta koos söögiga või ilma. Lopinaviir/ritonaviir tablettidel on näidatud ka väiksemaid erinevusi farmakokineetikas sõltuvalt toidust kui lopinaviiri/ritonaviiri pehmekapslitel.

Jaotumine

Püsitingimustes on lopinaviir ligikaudu 98...99% ulatuses seondunud vereseerumi valkudega. Lopinaviir seondub nii alfa-1-happelise glükoproteiiniga (alpha-1-acid glycoprotein AAG) kui albumiiniga, kuid AAG suhtes on tal suurem afiinsus. Püsitingimustes, annustamisskeemi korral 400/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas, jääb lopinaviiri valkudega seonduvuse määr konstantseks ning selles osas ei ole erinevusi tervetel vabatahtlikel ja HIV infektsiooniga patsientidel.

Biotransformatsioon

In vitro eksperimendid inimese maksarakkude mikrosoomidel on näidanud, et lopinaviir allub ennekõike oksüdatiivsele metabolismile. Lopinaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas tsütokroom P450 süsteemis, pea täielikult CYP3A isosüümi kaudu. Ritonaviir on tugev CYP3A inhibiitor, mis inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab seeläbi tema plasmaväärtust. Ühes C-lopinaviiriga inimestel teostatud uuringus leiti, et 89% vereplasmast määratud radioaktiivsusest oli tingitud ühekordse 400/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri annuse manustamise järgselt lähteravimist. Inimesel on identifitseeritud vähemalt 13 lopinaviiri oksüdatiivset metaboliiti. Olulisemateks viirusevastase toimega metaboliitideks on 4-oksü- ja 4-hüdroksü-metaboliitide epimeeripaarid. Plasma üldradioaktiivsusest langeb neile aga väga väike osa. On leitud, et ritonaviir indutseerib metaboolseid ensüüme, mille tulemusel aktiveerub tema enda metabolism ning tõenäoliselt ka lopinaviiri metabolismi. Lopinaviiri annustamiseelsed kontsentratsioonid alanevad korduva manustamise käigus, stabiliseerudes ligikaudu 10 päeva kuni 2 nädala jooksul.

Eritumine

Pärast 400/100 mg C-lopinaviiri/ritonaviiri annuse manustamist on 14C-lopinaviirist umbes 10,4 ±2 ,3% leitav uriinist ning 82,6 ± 2,5% roojast. Muutumatul kujul on lopinaviiri uriinist leitud 2,2% ja roojast 19,8% peroraalselt manustatud annusest. Korduva manustamise tingimustes eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 3% annusest. Lopinaviiri efektiivne (maksimaalsest minimaalseni) poolväärtusaeg on 12 tunnise annustamisintervalli juures 5...6 tundi ning lopinaviiri peroraalne kliirens (CL/F) on 6...7 tundi.

Annustamine üks kord ööpäevas: Üks kord ööpäevas manustatud lopinaviiri/ritonaviiri farmakokineetikat on hinnatud HIV-infektsiooniga isikutel, kes ei ole varem retroviirusevastast ravi saanud. 800/200 mg lopinaviiri/ritonaviiri manustati raviskeemi osana üks kord ööpäevas kombinatsioonis koos 200 mg emtritsitabiini ja 300 mg tenofoviiriga. Lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg korduval manustamisel üks kord ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta (n=16) kujunes lopinaviiri keskmiseks maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (Cmax) ± SD 14,8±3,5 µg/ml, mis saabus ligikaudu 6 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 5,5±5,4 µg/ml. Lopinaviiri AUC oli 24 tunnise annustamisintervalli juures keskmiselt 206,5±89,7 µg• h/ml.

Võrreldes raviskeemiga kaks korda ööpäevas seostub üks kord ööpäevas annustamine Cmin/Ctrough väärtuste vähenemisega ligikaudu 50%.

Andmed erinevatel patsiendirühmadel

Lapsed:

Alla 2-aastaste laste kohta on farmakokineetilisi andmeid ebapiisavalt. Lopinaviiri/ritonaviiri suukaudse lahuse skeemi 300/75 mg/m2 kaks korda ööpäevas ja skeemi 230/57,5 mg/m2 kaks korda

ööpäevas farmakokineetikat on uuritud 53 lapsel, kelle vanus oli vahemikus 6 kuud kuni 12 aastat. Rühmas, kus raviskeem oli 230/57,5 mg/m2 lopinaviiri/ritonaviiri suukaudset lahust kaks korda ööpäevas, ilma nevirapiinita (n=12), olid püsitingimustes lopinaviiri AUC 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, Cmax 8,2 ± 2,9 µg/ml ja Cmin 3,4 ± 2,1 µg/ml ning rühmas, kus oli raviskeem 300/75 mg/m2 lopinaviiri/ritonaviiri suukaudset lahust kaks korda ööpäevas, koos nevirapiiniga (n=12), olid lopinaviiri AUC 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, Cmax 10,0 ± 3,3 µg/ml ja Cmin 3,6 ± 3,5 µg/ml. Nii annustamisskeemi 230/57,5 mg/m2 kaks korda päevas, ilma nevirapiinita rühmas kui ka 300/75 mg/m2 kaks korda ööpäevas, koos nevirapiiniga rühmas, kujunesid lopinaviiri plasmakontsentratsioonid sarnaseks neile, mis esinesid raviskeemi korral 400/100 mg ilma nevirapiinita. Lopinaviiri/ritonaviiri manustatuna üks kord ööpäevas ei ole lastel hinnatud.

Sugu, rass ja vanus:

Lopinaviiri/ritonaviiri farmakokineetikat eakatel ei ole uuritud. Täiskasvanud patsientidel ei ole vanusest või soost tingitud farmakokineetilisi erinevusi täheldatud. Rassist tingitud farmakokineetilisi erinevusi ei ole täheldatud.

Neerupuudulikkus:

Lopinaviiri/ritonaviiri farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Kuna lopinaviiri neerukliirens praktiliselt puudub, siis ei ole neerupuudulikkuse puhul ravimi totaalse kliirensi langus tõenäoline.

Maksapuudulikkus:

Lopinaviiri tasakaaluseisundi farmakokineetilised parameetrid HIV-infektsiooniga kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid võrreldavad vastavate parameetritega HIVinfektsiooniga normaalse maksafunktsiooniga patsientidel kroonilise annustamise uuringus, milles manustati lopinaviir/ritonaviiri 400/100 mg kaks korda ööpäevas. Täheldati vähest (ligikaudu 30%) lopinaviiri kontsentratsiooni tõusu organismis, mis eeldatavalt ei oma kliinilist tähtsust (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes närilistel ja koertel leiti, et peamisteks sihtmärkorganiteks on maks, neerud, kilpnääre, põrn ja tsirkuleerivad vererakud. Maksas tekkisid muutused, mis väljendusid rakuturses koos keskse degeneratsiooniga. Kui eelnimetatud muutusi põhjustanud ekspositsioon ravimile oli võrreldav inimestel kliinilises praktikas esineva ekspositsiooniga või alla selle, ületasid katseloomadel kasutatud annused enam kui 6-kordselt inimestel kasutatavaid kliinilisi annuseid. Hiirtel, kellel ekspositsioon toimeainele ületas inimpraktikas esinevat vähemalt kahekordselt, esines kerget neerutorukeste degeneratsiooni. Rottidel ja koertel neerukahjustusi ei esinenud. Türoksiinitaseme langus seerumis põhjustas TSH vabanemise tõusu, sellest tulenes rottide kilpnäärme follikulaarrakkude hüpertroofia. Pärast ravimi manustamise lõpetamist need muutused taandusid ning hiirtel ja koertel ei esinenud neid üldse. Rottidel esines Coombs-negatiivset anisotsütoosi ja poikilotsütoosi, kuid hiirtel ja koertel seda ei esinenud. Rottidel esines põrna suurenemine koos histiotsütoosiga, aga teistel katseloomaliikidel seda ei täheldatud. Närilistel esines vereseerumi kolesteroolitaseme tõus, koertel seda ei täheldatud, samal ajal oli ainult hiirtel tõusnud triglütseriidide tase.

In vitro uuringutes kloonitud inimese südame kaaliumkanalitega (HERG) olid need inhibeeritud 30% ulatuses, kusjuures katsetes kasutati lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone, mis vastavad inimesel soovitatud maksimaalse terapeutilise annuse manustamise järgselt plasmas saadud seitsmekordsele kogu- ja viieteistkümnekordsele vabakontsentratsioonile. Vastupidiselt aga, sarnased lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioonid ei põhjustanud repolarisatsiooni hilinemist koerte südame Purkinje kiududes. Lopinaviiri/ritonaviiri madalamad kontsentratsioonid ei põhjustanud olulist kaaliumi (HERG) liikumise blokaadi. Rottidel läbiviidud koejaotuvusuuringutes ei leitud toimeaine olulist kardiaalset retensiooni; 72-tunni AUC südames oli ligikaudu 50% plasmas mõõdetavast AUCst. Seega oodatav lopinaviiri tase südames ei ole oluliselt kõrgem plasmatasemest.

Koertel oli elektrokardiogrammil näha väljendunud U-laineid, PR-intervalli pikenemist ning bradükardiat. Nende nähtude aluseks arvatakse olevat elektrolüütide tasakaalu häired.

Nende prekliiniliste andmete kliiniline tähendus pole teada, samas ei saa välistada preparaadi võimalikke kardiaalseid toimeid inimestel (vt ka lõigud 4.4 ja 4.8).

Rottidel täheldati emasloomadele toksilistes annustes embrüo-fetotoksilisi toimeid (tiinuse katkemist, loote eluvõime vähenemist, loote kehamassi langust, skeleti anomaaliate esinemissageduse suurenemist) ning toksilist toimet postnataalsele arengule (järglaste langenud elulemust). Emale ja loote arengule toksiliste annuste puhul oli ekspositsioon lopinaviirile/ritonaviirile väiksem kui inimestel raviks kasutatavate annuste korral.

Pikaajalistes kartsinogeensusuuringutes hiirtel täheldati lopinaviiril/ritonaviiril mitte-genotoksilist, mitogeenset maksakasvajate teket soodustavat toimet, kuid ravimi ohutuse seisukohast inimestel loeti see üldjuhul väheoluliseks.

Rottidel teostatud kartsinogeensusuuringutes kasvajate teket soodustavat toimet ei täheldatud. In vitro ja in vivo testide-patareis, millesse kuulusid Amesi bakteri pöördmutatsiooni test, hiire lümfoomirakkude test, hiire mikronukleuste test ja kromosomaalsete aberratsioonide test inimese lümfotsüütidel lopinaviiril/ritonaviiril mutageenset ja klastogeenset toimet ei täheldatud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kopovidoon K 28

Sorbitaanlauraat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Laktoosmonohüdraat

Naatriumstearüülfumaraat

Polümeerikate (Opadry II kollane 85F42187):

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid E171

Talk

Makrogoolid tüüp 3350

Kollane raudoksiid E172

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel.

Pärast esmast avamist: 30 päeva.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

HDPE pudel: Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Blisterpakend: Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

HDPE pudel: Pärast esmast avamist: Hoida temperatuuril kuni 25° C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Lopinavir/Ritonavir Ranbaxy 100 mg/25 mg

Valge läbipaistmatu kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudelid, mis on suletud propüleen (PP) korgiga. Iga pudel sisaldab 60 tabletti. Igas pakendis on 1 pudel (60 tabletti).

Kuivatusainega varustatud külmvormlaminaat blisterpakendid laminaatkattekihist tagumise poolega (oPA-Al-PE-dessicant/Al-PE ) karbis, mis sisaldab 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Lopinavir / Ritonavir Ranbaxy 200 mg/50 mg

Valge läbipaistmatu kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudelid, mis on suletud propüleen (PP) korgiga. Iga pudel sisaldab 120 tabletti.

Saadaval on kaks pakendi suurust:

-1 pudel 120 tabletiga;

-3 pudelit 120 tabletiga (360 tabletti).

Kuivatusainega varustatud külmvormlaminaat blisterpakendid laminaatkattekihist tagumise poolega (oPA-Al-PE-dessicant/Al-PE ).

Saadaval on kaks pakendi suurust:

-120 õhukese polümeerikattega tabletti,

-40 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pakend sisaldab 3 karpi (120 tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Ranbaxy (UK) Limited Building 4, Chiswick Park,

566 Chiswick High Road, London, W4 5YE, Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

100 mg/25 mg: 836214

200 mg/50 mg: 836314

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.01.2014

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2017