Levetiracetam pharmaswiss 250 mg - tabl 250mg n10; n20; n30; n50; n60; n100; n120; n200 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levetiracetam PharmaSwiss 250 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Levetiracetam PharmaSwiss 500 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Levetiracetam PharmaSwiss 750 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Levetiracetam PharmaSwiss 1000 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

250 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg levetiratsetaami. 500 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg levetiratsetaami. 750 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 750 mg levetiratsetaami.

1000 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000 mg levetiratsetaami. INN: Levetiracetamum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

750 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,31 mg päikeseloojangukollast (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

250 mg: sinised, piklikud, kaksikkumerad kattega tabletid poolitusjoonega mõlemal küljel ning ühele küljele on sisse pressitud L9TT ja 250.

500 mg: kollased, piklikud, kaksikkumerad kattega tabletid poolitusjoonega mõlemal küljel ning ühele küljele on sisse pressitud L9TT ja 500.

750 mg: punakaskollased, piklikud, kaksikkumerad kattega tabletid poolitusjoonega mõlemal küljel ning ühele küljele on sisse pressitud L9TT ja 750.

1000 mg: valged, piklikud, kaksikkumerad kattega tabletid poolitusjoonega mõlemal küljel ning ühele küljele on sisse pressitud L9TT ja teisele 1000.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Levetiratsetaam on näidustatud monoteraapiana partsiaalsete krambihoogude, sekundaarse generaliseerumisega või ilma, raviks esmaselt diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16 aasta vanusest.

Levetiratsetaam on näidustatud täiendava ravina:

-partsiaalsete krambihoogude korral, sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutele, lastele ja imikutele alates 1 kuu vanusest;

-müoklooniliste krambihoogude korral täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest, kellel on juveniilne müoklooniline epilepsia;

-primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude korral idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Monoteraapia täiskasvanutele ja noorukitele alates 16 aasta vanusest

Soovitatav annus ravi alustamisel on 250 mg kaks korda ööpäevas, mida tuleb kahe nädala pärast suurendada esialgse terapeutilise annuseni 500 mg kaks korda ööpäevas. Annust võib edaspidi suurendada 250 mg kaupa kaks korda ööpäevas iga kahe nädala pärast olenevalt kliinilisest ravivastusest.

Maksimaalne annus on 1500 mg kaks korda ööpäevas.

Täiendav ravi täiskasvanutele (≥18-aastased) ja noorukitele (12…17-aastased) kehakaaluga 50 kg või rohkem

Esialgne annus on 500 mg kaks korda ööpäevas. Sellise raviannusega võib alustada esimesel päeval. Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest, võib päevaannust suurendada kuni 1500 mg-ni kaks korda ööpäevas. Annust võib suurendada või vähendada 500 mg kaupa kaks korda ööpäevas iga kahe kuni nelja nädala järel.

Patsientide erirühmad

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Annuse kohandamine on soovitatav neerukahjustusega eakatel patsientidel (vt “Neerukahjustus” allpool).

Neerukahjustus

Ööpäevane annus tuleb määrata individuaalselt, lähtuvalt neerufunktsioonist.

Täiskasvanud patsientide puhul lähtuge alltoodud tabelist ja kohandage annus vastavalt. Selle tabeli kasutamiseks tuleb eelnevalt määrata patsiendi kreatiniini kliirens (CLcr) ml/min. CLcr ml/min võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl) kasutades järgmist valemit täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg:

Annuse kohandamine neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele ja noorukitele kehakaaluga üle 50 kg

(1)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 750 mg levetiratsetaami.

(2)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 250…500 mg.

Neerukahjustusega lastel tuleb levetiratsetaami annust kohandada vastavalt neerufunktsiooni kahjustuse astmele, sest levetiratsetaami kliirens on seotud neerufunktsiooniga. See soovitus põhineb uuringul neerukahjustusega täiskasvanud patsientidega.

Noorukite, laste ja imikute CLcr ml/min/1,73 m2 võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl) kasutades järgmist valemit (Schwartzi valem):

ks= 0,45 (kuni 1-aastaste imikute puhul); ks= 0,55 (alla 13-aastaste laste ja naissoost noorukite puhul); ks= 0,7 (meessoost noorukite puhul)

Annuse kohandamine neerufunktsiooni langusega imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg

(1)Levetiratsetaami suukaudset lahust tuleb kasutada alla 250 mg annuste korral ning patsientidele, kellel on raskusi tablettide neelamisega.

(2)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) levetiratsetaami.

(3)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 15 mg/kg (0,15 ml/kg) levetiratsetaami.

(4)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 3,5...7 mg/kg (0,035...0,07 ml/kg).

(5)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 5...10 mg/kg (0,05...0,10 ml/kg).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustuse korral võib kreatiniini kliirens varjata neerupuudulikkust. Seetõttu on kreatiniini kliirensi korral <60 ml/min/1,73 m, vaja ööpäevast säilitusannust vähendada 50%.

Lapsed

Arst peab välja kirjutama vanusele, kehakaalule ja annusele kõige sobivama ravimvormi, pakendi suuruse ja tugevuse.

Levetiratsetaami suukaudne lahus on eelistatud ravimvormiks imikutele ja alla 6 aasta vanustele lastele. Lisaks ei ole tabletid sobivad ravi alustamiseks kehakaaluga alla 25 kg lastel, patsientidel kes ei suuda neelata tablette või alla 250 mg annuste manustamiseks. Kõigil neil juhtudel on vajalik kasutada levetiratsetaami suukaudset lahust.

Monoteraapia

Levetiracetam PharmaSwiss monoteraapia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 16-aastastel noorukitel pole tõestatud. Andmed puuduvad.

Täiendav ravi imikutele ja väikelastele (6...23-kuused), lastele (2…11-aastased) ja noorukitele (12…17-aastased) kehakaaluga alla 50 kg

Levetiratsetaami suukaudne lahus on eelistatud ravimvorm imikutele ja alla 6 aasta vanustele lastele.

Algannus on 10 mg/kg kaks korda ööpäevas.

Sõltuvalt kliinilisest ravivastusest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 30 mg/kg kaks korda ööpäevas. Annust ei tohi suurendada ega vähendada rohkem kui 10 mg/kg kaupa kaks korda ööpäevas iga kahe nädala järel. Tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust.

Annused lastele, kelle kehakaal on 50 kg või rohkem, on samad nagu täiskasvanutel.

Annusesoovitused imikutele (alates 6 kuu vanusest), lastele ja noorukitele:

(1)Lapsed kehakaaluga 25 kg või alla selle peaksid ravi alustama eelistatult levetiratsetaami 100 mg/ml suukaudse lahusega.

(2)Annused lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.

Täiendav ravi imikutele (1…6-kuused)

Imikutele sobiv ravimvorm on suukaudne lahus.

Manustamisviis

Õhukese polümeerikattega tablette võetakse suu kaudu, neelatakse alla koos piisava koguse vedelikuga ning neid võib võtta ilma või koos toiduga. Ööpäevane annus manustatakse kaheks võrdseks annuseks jagatuna.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või teiste pürrolidooni derivaatide või ravimi ükskõik millise koostisosa suhtes (loetletud lõigus 6.1).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi lõpetamine

Kui on vajalik ravi Levetiracetam PharmaSwiss’iga lõpetada, siis vastavalt praegusele kliinilisele praktikale on soovitatav see ära jätta järk-järgult (nt täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle

50 kg: vähendada annust 500 mg kaupa kaks korda ööpäevas iga 2...4 nädala järel; üle 6 kuu vanustel imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg: ei tohi annust vähendada rohkem kui 10 mg/kg kaks korda ööpäevas iga kahe nädala järel; alla 6 kuu vanustel imikutel: ei tohi annust vähendada rohkem kui 7 mg/kg kaks korda ööpäevas iga kahe nädala järel).

Neerupuudulikkus

Levetiracetam PharmaSwiss manustamine neerukahjustusega patsientidele nõuab annuse kohandamist. Raske maksafunktsioonihäirega patsientidel tuleb enne annuse valimist hinnata neerufunktsiooni (vt lõik 4.2).

Suitsiid

Epilepsiavastaste ainetega (k.a levetiratsetaam) ravitud patsientidel on täheldatud suitsiide, suitsiidikatseid ning suitsidaalseid mõtteid ja käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud platseebo-kontrollitud uuringute metaanalüüs näitab suitsidaalsete mõtete ja käitumise riski vähest suurenemist. Selle riski mehhanism pole teada.

Seetõttu peab patsiente jälgima depressiooni ja/või suitsidaalsete mõtete ja käitumise suhtes ning kaaluda tuleb sobiva ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) peab teavitama, et nad annaksid igast depressiooni ja/või suitsidaalse mõtte ja käitumise ilmingust koheselt teada meditsiinilise nõustamise saamiseks.

Lapsed

Tabletid ei ole sobiv ravimvorm imikutele ja alla 6-aastastele lastele.

Olemasolevad andmed ei viita ravimi mõjule laste kasvu ja puberteedi suhtes. Kuid ravimi pikaaegne toime laste õppimisvõimele, intelligentsusele, kasvule, endokriinsele funktsioonile, puberteedile ja viljastumisvõimele on teadmata.

Levetiratsetaami ohutust ja efektiivsust ei ole põhjalikult uuritud alla 1-aastastel epilepsiaga imikutel. Kliinilistest uuringutest võttis osa ainult 35 alla 1-aastast partsiaalsete krambihoogudega imikut, kellest 13 olid < 6 kuu vanused.

Abiaine:

Levetiracetam PharmaSwiss 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad päikeseloojangukollast (värvaine E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antiepileptilised ravimid

Täiskasvanutega läbiviidud turuletulekueelsete kliiniliste uuringute andmed viitavad sellele, et levetiratsetaam ei mõjuta kasutatava antiepileptilise ravimi (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape, fenobarbitaal, lamotrigiin, gabapentiin ja primidoon) seerumikontsentratsiooni ja et need antiepileptilised ravimid ei mõjuta levetiratsetaami farmakokineetikat.

Sarnaselt täiskasvanutega ei ole tõendeid kliiniliselt olulistest ravimi koostoimetest lastel, kui ravimit manustatakse kuni 60 mg/kg ööpäevas. Farmakokineetiliste koostoimete retrospektiivne hindamine epilepsiaga lastel ja noorukitel (vanuses 4...17 aastat) kinnitas, et täiendav ravi suukaudselt manustatud levetiratsetaamiga ei mõjutanud samaaegselt manustatud karbamasepiini ja valproaadi püsikontsentratsiooni seerumis. Kuigi andmed viitavad sellele, et levetiratsetaami kliirens on ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid kasutavatel lastel 20% suurem, ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Probenetsiid

Renaalset tubulaarsekretsiooni blokeeriv ravim probenetsiid (500 mg neli korda ööpäevas) inhibeerib põhimetaboliidi renaalset kliirensit, kuid mitte levetiratsetaami oma. Sellegipoolest jääb selle metaboliidi kontsentratsioon madalaks. Arvatakse, et teised aktiivse tubulaarsekretsiooni teel erituvad ravimid võivad samuti vähendada selle metaboliidi renaalset kliirensit. Levetiratsetaami toimet probenetsiidile ei ole uuritud, nagu ka ei ole teada levetiratsetaami toime teistele aktiivse tubulaarsekretsiooni teel erituvatele ravimitele, nt MSPVA-d, sulfoonamiidid ja metotreksaat.

Suukaudsed kontratseptiivid ja teised farmakokineetilised koostoimed

Levetiratsetaam 1000 mg ööpäevas ei mõjutanud suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikat; endokriinsed näitajad (luteiniseeriv hormoon ja progesteroon) ei muutunud. Levetiratsetaam annuses 2000 mg ööpäevas ei mõjutanud digoksiini ja varfariini farmakokineetikat; protrombiini aeg ei muutunud. Digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide ja varfariini koosmanustamine ei mõjutanud levetiratsetaami farmakokineetikat.

Antatsiidid

Puuduvad andmed antatsiidide mõju kohta levetiratsetaami imendumisele.

Toit ja alkohol

Toit ei muutnud levetiratsetaami imendumise ulatust, küll aga vähenes veidi imendumise kiirus. Puuduvad andmed levetiratsetaami koostoime kohta alkoholiga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Levetiratsetaami kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele ei ole teada. Levetiratsetaami ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud äärmisel vajadusel.

Füsioloogilised muutused raseduse ajal võivad avaldada toimet levetiratsetaami kontsentratsioonile (samuti ka teistele antiepileptilistele ravimitele). Raseduse ajal on ilmnenud levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni langust. Sagedamini esineb langust raseduse III trimestril (kuni 60% raseduseelse kontsentratsiooni tasemest). Rasedatele naistele, keda ravitakse levetiratsetaamiga tuleb tagada adekvaatne kliiniline jälgimine. Epilepsiavastaste ravimite ärajätmine võib viia haiguse ägenemiseni, mis võib olla kahjulik nii emale kui lootele.

Imetamine

Levetiratsetaam eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Kui levetiratsetaam-ravi on vajalik rinnaga toitmise ajal, siis tuleb hinnata ravimi kasu/riski suhet.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei ilmnenud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilised andmed puuduvad, võimalik risk inimesele on teadmata.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole teostatud. Võimaliku erineva individuaalse tundlikkuse tõttu võivad mõnel patsiendil tekkida unisus või muud kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid, eriti ravi alguses või pärast annuse suurendamist. Seetõttu peavad need patsiendid olema nimetatud tegevuste sooritamisel ettevaatlikud, nt autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel. Patsientidel soovitatakse mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid enne, kui nende võimekus selliste tegevuste sooritamiseks on selgunud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõrvaltoimete kokkuvõte põhineb kõigi näidustuste ühendatud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes osalenud patsientide (kokku oli 3416 levetiratsetaamiga ravitud patsienti) koondtulemustel.

Nimetatud andmeid on täiendatud levetiratsetaami avatud jätku-uuringutest saadud ning ka turuletulekujärgsete andmetega. Kõige sagedamini teatati järgmistest kõrvaltoimetest: nasofarüngiit, somnolentsus, peavalu, väsimus ja pearinglus. Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel (täiskasvanud ja lapsed) ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral.

Kõrvaltoimete loetelu

Järgnevalt on toodud kliinilistes uuringutes (täiskasvanud, noorukid, lapsed ja üle 1 kuu vanused imikud) ja ravimi turuletuleku järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kaupa. Kliinilistes uuringutes määratletakse esinemissagedust järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

(1) Turuletulekujärgselt lisatud kõrvaltoimed.

(2) Mõnel juhul on täheldatud luuüdi supressiooni.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Anoreksia risk on kõrgem, kui levetiratsetaami manustatakse koos topiramaadiga. Mitmetel juhtudel täheldati pärast levetiratsetaami ärajätmist alopeetsia paranemist.

Lapsed

Platseebo-kontrollitud ja avatud jätku-uuringus raviti levetiratsetaamiga 190 last vanuses 1 kuu…4 aastat; neist 60 patsiendile anti levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Levetiratsetaami anti platseebo-kontrollitud ja jätku-uuringus 645-le 4...16-aastasele patsiendile.

Neist 233 patsienti said levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Mõlemale vanusegrupile on lisatud ka levetiratsetaami kasutamise turuletulekujärgne kogemus.

Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral. Pediaatrilisete patseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute ohutusandmed vastasid täiskasvanute andmetele, v.a käitumuslikud ja psühhiaatrilised kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini lastel kui täiskasvanutel. Võrreldes teiste vanusegruppidega teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini 4...16-aastastel lastel järgmistest kõrvaltoimetest: oksendamine (väga sage, 11,2%), agitatsioon (sage, 3,4%), meeleolu kõikumine (sage, 2,1%), emotsionaalne labiilsus (sage, 1,7%), agressiivsus (sage, 8,2%), käitumishäired (sage, 5,6%) ja letargia (sage, 3,9%). Võrreldes teiste vanusegruppidega teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini 1-kuustel...4-aastastel lastel järgmistest kõrvaltoimetest: ärrituvus (väga sage, 11,7%) ja koordinatsioonihäire (sage, 3,3%).

Topeltpimedas platseebokontrollitud pediaatrilises ohutusuuringus (mittehalvemusuuring) hinnati levetiratsetaami kognitiivseid ja neurofüsioloogilisi toimeid partsiaalsete krambihoogudega lastel (4…16-aastased). Järeldati, et levetiratsetaam ei erinenud (mitte halvem) platseebost Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite skooris võrreldes protokollijärgse populatsiooni algandmetega. Käitumuslike ja emotsionaalsete funktsioonidega seotud tulemused näitasid levetiratsetaam-ravi saanud patsientide agressiivse käitumise halvenemist, mida mõõdetakse standardiseeritult ja süstematiseeritult kasutades valideeritud meetodit (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Patsientidel, kes said levetiratsetaami-ravi pikaajalises avatud jätku-uuringus, ei täheldatud käitumuslike ja tundmuslike funktsioonide halvenemist; ülalmainitud kriteeriumide järgi ei olnud agressiivse käitumise näitajad halvenenud võrreldes algandmetega.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Levetiratsetaami üleannustamisel täheldati unisust, agiteeritust, agressiivsust, teadvuse häireid, hingamisdepressiooni ja koomat.

Üleannustamise ravi

Ägeda üleannustamise korral võib mao tühjendada maoloputuse või oksendamise esilekutsumise teel. Levetiratsetaami jaoks puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja võib hõlmata hemodialüüsi. Dialüüsiga on organismist eemaldatav 60% levetiratsetaamist ja 74% põhimetaboliidist.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased preparaadid, ATC kood: N03AX14

Toimeaine levetiratsetaam on pürrolidooni derivaat (α-etüül-2-okso-1-pürrolidiinatsetamiidi S- enantiomeer), mis ei ole keemiliselt sarnane olemasolevate epilepsiavastaste toimeainetega.

Toimemehhanism

Levetiratsetaami toimemehhanism ei ole veel täielikult välja selgitatud, kuid see tundub olevat teistsugune, kui teistel teadaolevatel antiepileptilistel ravimpreparaatidel. In vitro ja in vivo uuringud kinnitavad, et levetiratsetaam ei mõjuta raku põhiomadusi ega normaalset neurotransmissiooni.

In vitro uuringud näitavad, et levetiratsetaam mõjutab intraneuronaalset Ca2+ ioonide sisaldust pärssides osaliselt N-tüüpi Ca-kanaleid ja vähendades Ca2+ vabanemist rakusisestest depoodest. Lisaks sellele pöörab ta ka osaliselt tagasi tsingi ja ß-karboliinide poolt põhjustatud GABA- ja glütsiini- tundlike voolude vähenemise. Peale selle on näidatud in vitro uuringutes, et levetiratsetaam seondub näriliste ajukoe teatud spetsiifiliste sidumiskohtadega. See sidumiskoht on sünaptilise vesiikli valk 2A, mida arvatakse olevat seotud vesiiklite fusiooni ja mediaatorite eksotsütoosiga. Levetiratsetaamil ja selle analoogidel on näidatud rida afiinseid sidumiskohti vesiiklite valguga 2A, mis korreleerub nende krambivastase toimega audiogeenses epilepsia mudelis hiirtel. See leid viitab, et interaktsioon levetiratsetaami ja sünaptiliste vesiiklite valguga 2A, võib omada tähtsust ravimi antiepileptilises toimemehhanismis.

Farmakodünaamilised toimed

Levetiratsetaam kutsub paljudes loommudelites esile (partsiaalsete või esmaselt generaliseerunud haigushoogudega) krambivastase kaitse, avaldamata prokonvulsiivset toimet. Põhimetaboliit on inaktiivne. Inimesel on ravimi toime nii partsiaalsete kui generaliseerunud epilepsiahoogude korral (epileptiformne hoog/fotoparoksüsmaalne reaktsioon) kinnitanud levetiratsetaami farmakoloogilise profiili laia spektrit.

Kliiniline toime ja ohutus

Täiendav ravi partsiaalsete krambihoogude (sekundaarse generaliseerumisega või ilma) puhul epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel, lastel ja imikutel alates 1. elukuust

Täiskasvanutel on levetiratsetaami efektiivsust näidatud kolmes platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus kasutati annuseid 1000 mg, 2000 mg või 3000 mg ööpäevas, manustatuna 2 annusena, ravi kestusega kuni 18 nädalat. Koondanalüüsis leiti, et patsiente, kes stabiilse annuse juures (12/14 nädala jooksul) saavutasid partsiaalsete krambihoogude nädalase sageduse 50%-lise või suurema vähenemise võrreldes esialgsega, oli levetiratsetaami 1000, 2000 ja 3000 mg annuse grupis vastavalt 27,7%, 31,6% ja 41,3% ning platseebogrupis 12,6%.

Lapsed

Pediaatrilistel patsientidel (4...16-aastased) tõestati levetiratsetaami efektiivsus platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, mis hõlmas 198 patsienti ravi kestusega 14 nädalat. Selles uuringus said patsiendid levetiratsetaami fikseeritud annust 60 mg/kg ööpäevas (manustati kaks korda ööpäevas). 44,6% levetiratsetaamiga ravitud patsientidel ning 19,6% platseebogrupi patsientidel täheldati partsiaalsete krambihoogude iganädalase esinemissageduse 50%-list või enamat vähenemist. Jätkuva pikaajalise ravi foonil olid 11,4% patsientidest krambivabad 6 kuud ning 7,2% patsientidest vähemalt 1 aasta.

Pediaatrilistel patsientidel (1-kuused kuni alla 4-aastased) tõestati levetiratsetaami efektiivsus platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, mis hõlmas 116 patsienti ravi kestusega 5 päeva. Selles uuringus said patsiendid sõltuvalt vanusest suukaudset lahust 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg või 50 mg/kg ööpäevas. Uuringus kasutati raviskeemi 20 mg/kg ööpäevas kuni 40 mg/kg ööpäevas imikutel (1....alla 6 kuu vanused) ja 25 mg/kg ööpäevas kuni 50 mg/kg ööpäevas imikutel ja lastel (6 kuud kuni alla 4 aastat). Kogu ööpäevane annus manustati kaheks annuseks jaotatuna. Efektiivsust hinnati ravile reageerinute määraga (patsientide hulk, kellel ööpäevaste partsiaalsete

krambihoogude sagedus vähenes ≥50% võrreldes algandmetega), mida hindas pimendatud tsentraalne lugeja 48-tunnise video-EEG põhjal. Efektiivsusuuringus osales 109 patsienti, kelle kohta oli nii uuringu alguses kui ka hindamisperioodil vähemalt 24-tunnine video-EEG. Ravile reageerinuteks loeti 43,6% levetiratsetaamiga ravitud ja 19,6% platseebot saanud patsientidest. Tulemused olid ühtsed kogu vanusgrupi raames. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 8,6% patsientidest krampe vähemalt 6 kuu ja 7,8% vähemalt 1 aasta jooksul.

Monoteraapia partsiaalsete krambihoogude puhul sekundaarse generaliseerumisega või ilma esmaselt diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16. eluaastast

Levetiratsetaami monoteraapia efektiivsus tõestati topeltpimedas, paralleelgruppidega mittehalvemusuuringus kasutades võrdlusena karbamasepiini kontrollitult vabastavat (CR) ravimvormi. Uuring hõlmas 576 esmaselt või hiljuti diagnoositud epilepsiaga patsienti, kes olid 16- aastased või vanemad. Patsientide kaasamiskriteeriumiks olid provotseerimata partsiaalsed krambihood või ainult generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood. Patsiendid randomiseeriti karbamasepiin CR (400...1200 mg ööpäevas) või levetiratsetaami (1000...3000 mg ööpäevas) gruppi. Ravi kestus oli sõltuvalt vastusest kuni 121 nädalat.

Kuuekuune krambivaba periood saavutati 73,0% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 72,8% karbamasepiin CR-ga ravitud patsientidest; kohandatud absoluutne erinevus ravigruppide vahel oli 0,2% (95% CI: -7,8...8,2). Rohkem kui pooled uuritavatest jäid krambivabaks kuni 12 kuuks (levetiratsetaami ja karbamasepiin CR grupist vastavalt 56,6% ja 58,5%). Kliinilist kogemust peegeldavas uuringus võis piiratud arvul patsientidel, kellel saadi ravivastus levetiratsetaamravile (36 täiskasvanut 69-st), ära jätta samaaegselt kasutatud antiepileptikumid.

Täiendav ravi müoklooniliste krambihoogudega juveniilse müokloonilise epilepsiaga täiskasvanutel ja noorukitel alates 12. eluaastast

Levetiratsetaami efektiivsust uuriti 16 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus osalesid üle 12-aastased patsiendid, kellel erinevate sündroomide korral esines idiopaatiline generaliseerunud epilepsia müoklooniliste krambihoogudega. Enamikul patsientidest oli juveniilne müoklooniline epilepsia.

Selles uuringus anti levetiratsetaami 3000 mg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks.

58,3% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 23,3% platseebogrupi patsientidest saavutas müoklooniliste krambihoogudega päevade vähenemise vähemalt 50% nädala kohta. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 28,6% patsientidest müokloonilisi krambihoogusid vähemalt 6 kuu ja 21,0% vähemalt 1 aasta jooksul.

Täiendav ravi primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude korral idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutel ja noorukitel alates 12. eluaastast

Levetiratsetaami efektiivsus tõestati 24-nädalase platseebokontrollitud topeltpimeuuringuga, mis kaasas täiskasvanuid, noorukeid ja piiratud arvu lapsi, kellel erinevate sündroomide korral (juveniilne müoklooniline epilepsia, juveniilne absaans-tüüpi epilepsia, lapseea absaans-tüüpi epilepsia, epilepsia grand mal hoogudega ärkveloleku ajal) esines idiopaatiline generaliseerunud epilepsia primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega (PGTC).

Selles uuringus oli täiskasvanute ja noorukite annuseks 3000 mg ööpäevas ning laste annuseks

60 mg/kg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks. 72,2% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 45,2% platseebogrupi patsientidest saadi PGTC krambihoogude enam kui 50%-line vähenemine nädalas. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 47,4% patsientidest toonilis-kloonilisi krambihooge vähemalt 6 kuud ning 31,5%-l vähemalt 1 aasta jooksul.

5.2Farmakokineetilised omadused

Levetiratsetaam on suure lahustuvuse ja permeaablusega ühend. Farmakokineetiline profiil on lineaarne, intra- ja interindividuaalsed erinevused on minimaalsed. Korduval manustamisel ravimi kliirens ei muutu. Puuduvad andmed soolistest, rassilistest või ööpäevase rütmi erinevustest. Farmakokineetiline profiil on võrreldav tervetel vabatahtlikel ja epilepsiahaigetel.

Täieliku ja lineaarse imendumise tõttu saab plasmakontsentratsiooni prognoosida levetiratsetaami suukaudse annuse põhjal väljendatuna mg/kg kehakaalu kohta. Seetõttu puudub vajadus levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni jälgimiseks.

Lastel ja täiskasvanutel on leitud oluline korrelatsioon sülje- ja plasmakontsentratsiooni vahel (sülje/plasma kontsentratsiooni suhe jäi vahemikku 1...1,7 suukaudse tableti ja 4 tundi pärast annuse manustamist suukaudse lahuse puhul).

Täiskasvanud ja noorukid

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub levetiratsetaam kiiresti. Suukaudne absoluutne biosaadavus on peaaegu 100%.

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) saabub 1,3 tundi pärast manustamist. Püsikontsentratsioon saabub pärast 2 päeva kestnud ravimi manustamist skeemiga kaks korda ööpäevas.

Maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) on tüüpiliselt 31 ja 43 μg/ml vastavalt pärast ühekordse 1000 mg annuse ja korduva 1000 mg 2 korda ööpäevas annuse manustamist.

Imendumise ulatus ei sõltu annusest ja seda ei mõjuta toit.

Jaotumine

Kudedesse jaotumise kohta inimestel andmed puuduvad.

Levetiratsetaam ega tema põhimetaboliit ei ole plasmavalkudega märkimisväärselt seondunud (<10%). Levetiratsetaami jaotusruumala on ligikaudu 0,5...0,7 l/kg, see väärtus on lähedane kogu organismi veemahule.

Biotransformatsioon

Inimestel ei ole levetiratsetaami metabolism ulatuslik. Põhiline metaboolne rada (24% annusest) on atsetamiidgrupi ensümaatiline hüdrolüüs. Põhimetaboliidi, ucb L057, moodustumist maksa tsütokroom P450 isoensüümid ei toeta. Atsetamiidgrupi hüdrolüüs oli määratav paljudes kudedes, kaasa arvatud vererakkudes. Metaboliit ucb L057 on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Kindlaks on tehtud ka kaks vähemtähtsat metaboliiti. Üks saadi pürrolidoonrõnga hüdroksüülimisel (1,6% annusest) ja teine pürrolidoonrõnga avamisel (0,9% annusest). Muud kindlakstegemata komponendid moodustasid vaid 0,6% annusest.

Enantiomeeride vastastikust teineteiseks üleminekut ei leitud in vivo ei levetiratsetaami ega ka põhimetaboliidi puhul.

In vitro levetiratsetaam ja tema põhimetaboliit ei inhibeeri inimese tähtsamaid maksa tsütokroom P450 isoensüüme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 1A2), glükuronüültransferaasi (UGT1A1 ja UGT1A6) ja epoksiidhüdroksülaasi aktiivsust. Lisaks ei mõjuta levetiratsetaam in vitro valproehappe glükuronidatsiooni.

Inimese maksarakkude kultuuris oli levetiratsetaami toime ensüümidele CYP1A2, SULT1E1 või UGT1A1 vähene või puudus üldse. Levetiratsetaam põhjustas kerget CYP2B6 ja CYP3A4 induktsiooni. Andmed, mis on saadud in vitro ja in vivo koostoimete kohta suukaudsete rasestumisvastaste vahendite, digoksiini ning varfariiniga, viitavad sellele, et in vivo ei teki olulist ensüüminduktsiooni. Seetõttu ei ole levetiratsetaami koostoimed teiste ainetega tõenäolised ja vastupidi.

Eritumine

Plasma poolväärtusaeg täiskasvanutel oli 7±1 tundi ja see ei muutunud annusest, manustamisteest või korduvast manustamisest sõltuvalt. Organismi keskmine totaalne kliirens oli 0,96 ml/min/kg.

Peamine eritumine toimus uriiniga. Keskmiselt 95% annusest eritus uriiniga (ligikaudu 93% annusest eritus 48 tunni jooksul). Roojaga eritus vaid 0,3% annusest.

Levetiratsetaami ja põhimetaboliidi kumulatiivne eritumine uriiniga esimese 48 tunni jooksul oli vastavalt 66% ja 24% annusest.

Levetiratsetaami ja ucb L057 renaalne kliirens on vastavalt 0,6 ja 4,2 ml/min/kg, mis näitab, et levetiratsetaam eritub glomerulaarfiltratsiooni teel sellele järgneva tagasiimendumisega neerutorukestes ja et põhimetaboliit eritub samuti glomerulaarfiltratsiooni ning lisaks veel aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Levetiratsetaami eliminatsioon on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga.

Eakad

Eakatel patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud ligikaudu 40% võrra (10...11 tundi). See on seotud neerufunktsiooni langusega nendel patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Nii levetiratsetaami kui põhimetaboliidi kliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Seetõttu on keskmise raskusega ja raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav korrigeerida levetiratsetaami ööpäevast säilitusannust kreatiniini kliirensi alusel (vt lõik 4.2).

Anuuriaga lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel oli poolväärtusaeg 25 ja 3,1 tundi vastavalt dialüüside vahelisel perioodil ja dialüüsi ajal.

Tüüpilise 4-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldati organismist 51% levetiratsetaamist.

Maksakahjustus

Kerge ja keskmise raskusega maksakahjustuse korral levetiratsetaami kliirens oluliselt ei muutunud. Enamikel raske maksakahjustusega patsientidel vähenes levetiratsetaami kliirens üle 50% samaaegse neerukahjustuse tõttu (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lapsed (4...12aastased)

Ühekordse suukaudse annuse (20 mg/kg) manustamise järgselt epilepsiaga lastele (6…12-aastased) oli levetiratsetaami poolväärtusaeg 6,0 tundi. Kehakaalu järgi kohandatud kliirens oli ligikaudu 30% suurem kui epilepsiaga täiskasvanutel.

Pärast korduva suukaudse annuse (20…60 mg/kg ööpäevas) manustamist epilepsiaga lastele (4…12- aastased) imendus levetiratsetaam kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus 0,5…1,0 tund pärast ravimi manustamist. Maksimaalne plasmakontsentratsioon ja kontsentratsioonikõvera alune pindala suurenesid lineaarselt ja annusest sõltuvalt. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 tundi. Totaalne kliirens oli 1,1 ml/min/kg.

Imikud ja väikelapsed (1 kuu...4 aastat)

Pärast 100 mg/ml suukaudse lahuse ühekordset suukaudset (20 mg/kg) manustamist epilepsiaga lastele (1-kuused...4-aastased), imendus levetiratsetaam kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus ligikaudu 1 tund pärast ravimi manustamist. Farmakokineetilised tulemused viitasid sellele, et poolväärtusaeg oli lühem (5,3 tundi) kui täiskasvanutel (7,2 tundi) ja totaalne kliirens lühem

(1,5 ml/min/kg) kui täiskasvanutel (0,96 ml/min/kg).

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas ühe kuu kuni 16 aasta vanuseid lapsi, oli kehakaal märkimisväärselt korrelatsioonis kliirensiga (kehakaalu suurenemisega kiirenes ka kliirens) ja jaotusruumalaga. Samuti avaldas mõlemale parameetrile toimet vanus. Toime avaldus noorematel väikelastel ning vähenes vanusega, olles ebaoluline 4. eluaastaks.

Mõlema populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal tõusis levetiratsetaami kliirens ligikaudu 20%, kui seda manustati koos ensüüme indutseeriva antiepileptilise ravimiga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes (rottidel ja vähemal määral hiirtel) raviannustele sarnaste annuste manustamisel ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: muutused maksas, mis viitavad adaptatiivset laadi vastusele nagu maksa kaalu suurenemine ja tsentrilobulaarne hüpertroofia, rasvinfiltratsioon ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine plasmas.

Ei ole ilmnenud kõrvaltoimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele või reproduktsioonivõimele täiskasvanutel ja F1 generatsioonis annuses kuni 1800 mg/kg ööpäevas (mis vastab 6-kordsele soovituslikule maksimaalsele ööpäevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).

Kahes embrüo-loote arengu uuringus manustati rottidele 400, 1200 ja 3600 mg/kg ööpäevas. Ainult ühes uuringus (annusega 3600 mg/kg ööpäevas) esines loote kehakaalu vähene langus, mida seostati skeleti väärarengute/väiksemate anomaaliate marginaalse tõusuga. Toimet loote suremusele ja väärarengute esinemissageduse tõusule ei olnud. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, täheldatava kahjuliku toimeta annus) oli tiinetel emastel rottidel 3600 mg/kg ööpäevas (mis vastab 12- kordsele soovituslikule maksimaalsele ööpäevasele annusele inimesel mg/m2 kohta) ja loodetel

1200 mg/kg ööpäevas.

Neljas embrüo-loote arengu uuringus manustati küülikutele 200, 600, 800, 1200 ja 1800 mg/kg ööpäevas. Annus 1800 mg/kg ööpäevas põhjustas märkimisväärset toksilisust emasloomal ja loote kehakaalu langust koos loodete kardiovaskulaarsete/skeleti väärarengute esinemissageduse tõusuga. NOAEL oli emasloomadel <200 mg/kg ööpäevas ja loodetel 200 mg/kg ööpäevas (mis vastab soovituslikule maksimaalsele ööpäevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).

Peri- ja postnataalse arengu uuringus manustati rottidele 70, 350 ja 1800 mg/kg ööpäevas levetiratsetaami. NOAEL oli ≥ 1800 mg/kg ööpäevas F0 emasloomadel ja F1 pesakonna elulemuse, kasvu ja arengu suhtes kuni võõrutamiseni (6-kordne soovituslik maksimaalne ööpäevane annus inimesel mg/m2 kohta).

Vastsündinud ja noorte katseloomadega (rotid, koerad) läbiviidud uuringud annuste puhul kuni 1800 mg/kg ööpäevas (mis on 6…17 kordne soovituslik maksimaalne ööpäevane annus

inimesel mg/m2 kohta) näitasid, et kōrvalekaldeid katseloomade arengu ja küpsuse tulemusnäitajates ei tekkinud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos

Mikrokristalne tselluloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate 250 mg

Opadry II sinine: Polüvinüülalkohol Makrogool (PEG 3350) Talk

Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132)

500 mg

Opadry II kollane: Polüvinüülalkohol Makrogool (PEG 3350) Talk

Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

750 mg

Opadry II punakaskollane: Polüvinüülalkohol Makrogool (PEG 3350) Talk

Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172)

Päikeseloojangukollane FCF (E110)

1000 mg Opadry II valge:

Polüvinüülalkohol Makrogool (PEG 3350) Talk

Titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC /alumiinium-blistrid (igas blistris on 10 tabletti) kartongkarbis, mis sisaldavad 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 või 200 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Česka republika s.r.o Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Tšehhi Vabariik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

250 mg: 755511

500 mg: 755411

750 mg: 755311

1000 mg: 755211

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

26.08.2011

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2012.