Losartan actavis - õhukese polümeerikattega tablett (100mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte
Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Losartan Actavis, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Losartan Actavis, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks Losartan Actavis, 50 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg losartaankaaliumi. Üks Losartan Actavis, 100 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg losartaankaaliumi.
INN. Losartanum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett
Losartan Actavis, 50 mg: valge, ümmargune, kaksikkumer, poolitusjoonega õhukese polümeerikattega tablett, millel on ühel küljel märgistus 3L (diameeter 10 mm).
Losartan Actavis, 100 mg: valge, ovaalne, kaksikkumer, poolitusjoonega õhukese polümeerikattega tablett, millel on ühel küljel märgistus 4L (diameeter 9,2 x 18,3 mm).
50 mg ja 100 mg tablette saab jagada võrdseteks annusteks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
-Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel ning lastel ja noorukitel vanuses 6...18 eluaastat.
-Neeruhaiguse ravi hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel esineb proteinuuria enam kui 0,5 g päevas (osana hüpertensioonivastasest ravist).
-Kroonilise südamepuudulikkuse ravi (patsientidel vanuses ≥ 60 eluaasta), kui ravi AKE inhibiitoriga ei peeta sobivaks, näiteks köha, või vastunäidustuse tõttu. Südamepuudulikkusega patsiente, kes on stabiliseeritud AKE inhibiitoriga, ei tohi üle viia losartaanravile. Patsientide vasaku vatsakese väljutusfraktsioon peab olema ≤ 40%, nad peavad olema kliiniliselt stabiilsed ning saama kroonilise südamepuudulikkuse standardravi.
-Insuldi riski vähendamine hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on EKG alusel dokumenteeritud vasaku vatsakese hüpertroofia (vt lõik 5.1
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Hüpertensioon
Tavaline
3...6 nädalat pärast ravi algust. Mõnel juhul võib täiendavat kasu saada annuse suurendamisest 100 mg üks kord ööpäevas (hommikul). Losartan Actavis’t võib manustada koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1), eriti koos diureetikumidega (nt hüdroklorotiasiid).
Lapsed
Patsientide jaoks, kes suudavad tablette alla neelata, on soovitatav annus 25 mg üks kord ööpäevas, kehakaalu puhul 20 kg kuni 50 kg. Erandjuhtudel võib annust suurendada kõige rohkem 50
Patsientidel kehakaaluga > 50 kg on tavaline annus 50 mg üks kord ööpäevas. Erandjuhtudel võib annust suurendada kõige rohkem 100
Losartaani ei soovitata kasutada alla
Losartaani ei soovitata kasutada lastel glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m, vastavate andmete puudumise tõttu (vt ka lõik 4.4).
Samuti ei soovitata losartaani maksakahjustusega lastele (vt ka lõik 4.4).
Hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga patsiendid, kellel on proteinuuria ≥ 0,5 g ööpäevas
Tavaline algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Mõnel juhul võib annust lähtuvalt vererõhu vastusest ühe kuu jooksul pärast ravi algust suurendada kuni 100 mg üks kord ööpäevas. Losartan Actavis’t võib manustada koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega, (nt diureetikumid, kaltsiumikanali blokaatorid, alfa- või
Südamepuudulikkus
Losartan Actavis’e tavaline algannus südamepuudulikkusega patsientide puhul on 12,5 mg üks kord ööpäevas. Patsiendi taluvuse kohaselt tiitritakse annust nädalaste intervallidega (nt 12,5 mg ööpäevas, 25 mg ööpäevas, 50 mg ööpäevas, 100 mg ööpäevas, kuni maksimaalse annuseni 150 mg üks kord ööpäevas).
Hüpertensiivsete patsientide insuldi riski vähendamine, kellel on EKG alusel dokumenteeritud vasaku vatsakese hüpertroofia
Tavaline algannus on 50 mg Losartan Actavis’t üks kord ööpäevas. Vererõhu vastuse alusel tuleb lisada hüdroklorotiasiidi väike annus ja/või suurendada Losartan Actavis’e annust 100
Kasutamine vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsientidel
Vähenenud intravaskulaarse vedelikumahuga patsientide raviks (nt suuri annuseid diureetikume saavad patsiendid) tuleb algannusena manustada 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).
Kasutamine neerukahjustusega ja hemodialüüsil patsientidel
Puuduliku neerutalitluse ja hemodialüüsi patsientide puhul ei ole vaja algannust kohaldada.
Kasutamine maksakahjustusega patsientidel
Maksakahjustuse korral anamneesis tuleb kaaluda väiksema annuse kasutamist. Kliinilised kogemused kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel puuduvad. Seetõttu on losartaan raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Kasutamine eakate
Kuigi üle
Manustamisviis
Losartan Actavis tabletid tuleb alla neelata klaasitäie veega.
Losartan Actavis’t võib manustada koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. - Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
- Raske maksakahjustus.
- Losartan Actavis`e samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkus
Angioödeem: Patsiente angioödeemi anamneesiga (näo, huulte, kõri ja/või keele turse) tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).
Hüpotensioon ja elektrolüütide/vee tasakaalu häired
Suurtest diureetikumiannustest vähenenud intravaskulaarse ruumala ja/või naatriumidefitsiidiga, soolavaesel dieedil olevatel, diarröaga või oksendavatel patsientidel võib, eriti pärast esimest annust ja annuste suurendamisel, esineda sümptomaatilist hüpotensiooni. Need seisundid tuleks korrigeerida enne ravi alustamist Losartan Actavis’ega või kasutada väiksemat algannust (vt lõik 4.2). See kehtib ka 6...18 aasta vanuste laste kohta.
Elektrolüütide tasakaaluhäired
Neerukahjustuse korral on diabeediga ja diabeedita haigetel elektrolüütide tasakaaluhäirete esinemine tavaline. Nefropaatiaga II tüüpi diabeedihaigetel läbiviidud kliinilises uuringus oli hüperkaleemia esinemissagedus losartaani grupis kõrgem kui platseebo grupis (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb tähelepanelikult jälgida kaaliumi plasmakontsentratsioone nagu ka kreatiniini kliirensi väärtusi, eriti tähelepanelikult tuleb jälgida südamepuudulikkusega patsiente, kelle kreatiniini kliirens on 30…50 ml/min.
Samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite ja kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine koos losartaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Maksakahjustus
Farmakokineetiliste andmete alusel on tsirroosihaigetel losartaani kontsentratsioon plasmas märkimisväärselt suurenenud, mistõttu häirunud maksafunktsiooniga haigete ravimisel tuleks kasutada väiksemaid annuseid. Raske maksakahjustusega haigete ravimisel kogemused puuduvad. Seetõttu ei tohi raske maksakahjustusega haigetele losartaani manustada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).
Samuti ei soovitata losartaani maksafunktsiooni kahjustusega lastele (vt lõik 4.2).
Neerukahjustus
Neerukahjustusega lapsed
Losartaani ei soovitata lastele glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m, sest andmed selle kohta puuduvad (vt lõik 4.2).
Neerufunktsiooni tuleb ravi ajal losartaaniga regulaarselt jälgida, sest see võib halveneda. See kehtib eriti siis, kui losartaani manustatakse teiste seisundite olemasolul (palavik, dehüdratsioon), mis halvendavad tõenäoliselt neerufunktsiooni.
On näidatud, et samaaegne losartaani ja AKE inhibiitorite kasutamine halvendab neerufunktsiooni. Seetõttu samaaegset kasutamist ei soovitata (vt lõik 4.5).
Neeru siirdamine
Hiljutise neerusiirdamisega patsientidele manustamise kogemus puudub.
Primaarne hüperaldosteronism
Primaarse hüperaldosteronismiga patsiendid tavaliselt ei allu ravile antihüpertensiivsete ravimitega, mis avaldavad toimet inhibeerides
Koronaartõbi ja ajuveresoonkonna haigused
Nagu iga hüpertensioonivastase ravimi puhul, võib vererõhu ülemäärane langus isheemilise kardiovaskulaarse ja tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardi infarkti või insulti.
Südamepuudulikkus
Südamepuudulikkusega patsientidel, ilma või koos neerukahjustusega, on sarnaselt teiste reniin- angiotensiini süsteemi toimivate ainetega suurenenud risk raskekujulise hüpotensiooni ja (sageli ägeda) neerukahjustuse tekkeks.
Puuduvad piisavad kogemused losartaani kasutamisest südamepuudulikkuse ja kaasuva raske neerukahjustusega patsientidel, raske südamepuudulikkuse (NYHA klass IV) ja samuti südamepuudulikkuse ja sümptomaatilise eluohtliku südamearütmiaga patsientidel. Seetõttu tuleb nendel patsientidel losartaani kasutada ettevaatusega. Losartaani kombinatsiooni beetablokaatoriga tuleb kasutada ettevaatlikult (vt lõik 5.1).
Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia
Nagu ka teiste vasodilataatorite kasutamisel, on eriline ettevaatus vajalik aordi- võib mitraalklapi stenoosiga või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.
Rasedus
AIIAR’i ravi ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui AIIAR’i ravi jätkamist peetakse oluliseks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil on sobiv raseduse ajal kasutamiseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIAR’iga kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
On tõendeid, et
Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.
Teised hoiatused ja ettevaatusabinõud
Nagu ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, langetavad losartaan ja teised angiotensiini antagonistid vererõhku mustanahalistel märgatavalt vähem kui mitte mustanahalistel patsientidel, võib olla seetõttu, et mustanahaliste populatsioonis on madala reniinisisaldusega seisundid sagedasemad.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teised antihüpertensiivsed ained võivad suurendada losartaani hüpotensiivset toimet. Samaaegne kasutamine koos teiste ravimitega, mis võivad kõrvaltoimena indutseerida hüpotensiooni (nagu tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid, baklofeen, amifostiin), võib suurendada hüpotensiooni riski.
Losartaan metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 (CYP2C9) vahendusel, moodustades aktiivse karboksüülhappe metaboliidi. Kliinilistes uringutes leiti, et flukonasool (CYP2C9 inhibiitor) vähendas aktiivse metaboliidi sisaldust 50%. Samuti leiti, et losartaani manustamisel koos rifampitsiiniga (metaboolsete ensüümide indutseerija) vähenes aktiivse metaboliidi sisaldus plasmas 40%. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Fluvastatiiniga (nõrk CYP2C9 inhibiitor) koosmanustamisel muutusi sisalduses ei täheldatud.
Sarnaselt teistele angiotensiin II retseptorite blokaatoritele, võib samaaegne kaaliumisäästvate ravimite (nt kaaliumisäästvad diureetikumid: amiloriid, triamtereen, spironolaktoon) või kaaliumisisaldust suurendavate ravimite (nt hepariin), kaaliumi asendajate ja kaaliumi sisaldavate soolaasendajate manustamine suurendada kaaliumisisaldust seerumis. Koosmanustamine ei ole soovitatav.
Liitiumi manustamisel samaaegselt AKE inhibiitoritega on täheldatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvat suurenemist. Samasugune koostoime võib väga harva tekkida ka angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamisel. Liitiumi ja losartaani tuleb koos kasutada suure ettevaatusega. Kui nende ravimite samaaegne kasutamine on hädavajalik, on soovitatav seerumi liitiumisisalduse hoolikas jälgimine.
Angiotensiin II antagonistide manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (sh selektiivsed
Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et
aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
AIIRA’d ei soovitata kasutada raseduse esimese trimestri jooksul (vt lõik 4.4). AIIRA kasutamine on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestri jooksul (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemioloogilised andmed seoses teratogeensuse riskiga pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega raseduse esimesel trimestril ei ole veenvad, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori inhibiitoritega (AIIRA’d), võivad selle ravimite klassi jaoks eksisteerida sarnased riskid. Kui jätkuvat AIIRA ravi ei peeta äärmiselt vajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamiseks kindlakstehtud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA’ga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.
On teada, et kokkupuude AIIRA’ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab fetotoksilisust (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdus) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).
Kui kokkupuude AIIRA’ga on toimunud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring.
Vastsündinuid, kelle emad on võtnud AIIRA’d, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Imetamine
Kuna puuduvad andmed losartaani kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole losartaani kasutamine soovitatav ning eelistatavad on alternatiivsed ravivõimalused, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb autojuhtimisel ja masinatega töötamisel arvestada võimalusega, et eriti ravi alguses või annuse suurendamisel võivad hüpertensiivse ravi käigus mõnikord tekkida pearinglus või uimasus.
4.8 Kõrvaltoimed
Losartaani on kliinilistes uuringutes hinnatud järgmiselt:
-kontrollitud kliinilistes uuringutes > 3000 essentsiaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsiendil vanuses alates 18. eluaastast,
-kontrollitud kliinilises uuringus 177 hüpertensiivsel lapsel vanuses 6...16 aastat,
-kontrollitud kliinilises uuringus > 9000 hüpertensiivsel vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsiendil vanuses 55...80 aastat (vt LIFE uuring , lõik 5.1),
-kontrollitud kliinilises uuringus > 7700 kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud patsiendil (vt ELITE I, ELITE II ja HEAAL uuring, lõik 5.1),
-kontrollitud kliinilises uuringus > 1500 proteinuuriaga II tüüpi diabeediga patsiendil vanuses alates 31. Eluaastast (vt RENAAL uuring, lõik 5.1).
Nendes kliinilistes uuringutes oli kõige sagedasem kõrvaltoime pearinglus.
Alltoodud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt:
väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10);
Tabel 1. Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus.
Kõrvaltoime |
Kõrvaltoimete esinemissagedus näidustuse kohta |
Muu |
|||
|
Hüpertensioon |
Vasaku |
Krooniline |
Hüpertensioon |
Turule– |
|
|
vatsakese |
südame- |
ja II tüüpi |
tulekujärgne |
|
|
hüpertroofiaga |
puudulikkus |
diabeet koos |
kogemus |
|
|
hüpertensiiv- |
|
neeruhaigusega |
|
|
|
sed patsiendid |
|
|
|
Vere ja lümfisüsteemi häired |
|
|
|
|
|
aneemia |
|
|
sage |
|
teadmata |
trombotsütopeenia |
|
|
|
|
teadmata |
Immuunsüsteemi häired |
|
|
|
|
|
ülitundlikkusreaktsioonid, |
|
|
|
|
|
anafülaktilised |
|
|
|
|
harv |
reaktsioonid, angioödeem*, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
vaskuliit** |
|
|
|
|
|
Psühhiaatrilised häired |
|
|
|
|
|
depressioon |
|
|
|
|
teadmata |
Närvisüsteemi häired |
|
|
|
|
|
pearinglus |
sage |
sage |
sage |
sage |
|
somnolentsus |
|
|
|
|
|
peavalu |
|
|
|
||
unehäired |
|
|
|
|
|
paresteesia |
|
|
harv |
|
|
migreen |
|
|
|
|
teadmata |
düsgeusia |
|
|
|
|
teadmata |
Kõrva ja labürindi kahjustused |
|
|
|
|
|
vertiigo |
sage |
sage |
|
|
|
tinnitus |
|
|
|
|
teadmata |
Südame häired |
|
|
|
|
|
palpitatsioonid |
|
|
|
|
|
stenokardia |
|
|
|
|
|
sünkoop |
|
|
harv |
|
|
kodade virvendus |
|
|
harv |
|
|
tserebrovaskulaarne |
|
|
harv |
|
|
sündmus |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Vaskulaarsed häired |
|
|
|
|
|
(ortostaatiline) |
|
|
|
|
|
hüpotensioon (sh annusest |
|
sage |
sage |
|
|
sõltuvad ortostaatilised |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
toimed) ║ |
|
|
|
|
|
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired |
|
|
|
||
düspnoe |
|
|
|
|
|
köha |
|
|
|
teadmata |
Seedetrakti häired
kõhuvalu |
|
|
|
|
|
|
kõhukinnisus |
|
|
|
|
|
|
kõhulahtisus |
|
|
|
|
teadmata |
|
iiveldus |
|
|
|
|
|
|
oksendamine |
|
|
|
|
|
|
Maksa ja sapiteede häired |
|
|
|
|
|
|
pankreatiit |
|
|
|
|
|
teadmata |
hepatiit |
|
|
|
|
|
harv |
maksafunktsiooni häired |
|
|
|
|
|
teadmata |
Naha ja nahaaluskoe kahjustused |
|
|
|
|
||
urtikaaria |
|
|
|
|
teadmata |
|
sügelus |
|
|
|
|
teadmata |
|
lööve |
|
|
|
teadmata |
||
valgustundlikkus |
|
|
|
|
|
teadmata |
|
|
|
|
|||
lihasvalu |
|
|
|
|
|
teadmata |
artralgia |
|
|
|
|
|
teadmata |
rabdomüolüüs |
|
|
|
|
|
teadmata |
Neerude ja kuseteede häired |
|
|
|
|
|
|
neerukahjustus |
|
|
|
sage |
|
|
neerupuudulikkus |
|
|
|
sage |
|
|
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired |
|
|
|
|||
erektsioonihäired/ |
|
|
|
|
|
teadmata |
impotentsus |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid |
|
|
|
|||
asteenia |
|
sage |
sage |
|
||
väsimus |
|
sage |
sage |
|
||
tursed |
|
|
|
|
|
|
halb enesetunne |
|
|
|
|
|
teadmata |
Uuringud |
|
|
|
|
|
|
hüperkaleemia |
sage |
|
sage ‡ |
|||
alaniinaminotransferaasi |
|
|
|
|
|
|
(ALT) sisalduse |
harv |
|
|
|
|
|
suurenemine§ |
|
|
|
|
|
|
vere uureasisalduse, |
|
|
|
|
|
|
seerumi kreatiniini- ja |
|
|
sage |
|
|
|
kaaliumisisalduse |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
||
suurenemine |
|
|
|
|
|
|
hüponatreemia |
|
|
|
|
teadmata |
|
hüpoglükeemia |
|
|
|
sage |
* Sealhulgas
** Sealhulgas
║ Eriti intravaskulaarse veremahu vähenemisega patsientidel, nt raske südamepuudulikkusega või suurte diureetikumide annustega ravitavate patsientide puhul.
† Esines sageli patsientidel, kes said 150 mg losartaani asemel 50 mg losartaani.
‡ Nefropaatiaga II tüüpi diabeedihaigetel läbi viidud kliinilises uuringus tekkis hüperkaleemia >5,5 mmol/l
losartaani grupis
Järgmised täiendavad kõrvaltoimed esinesid sagedamini losartaani saanud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega (sagedus teadmata): seljavalu, kuseteede infektsioon ja gripilaadsed sümptomid.
Neerude ja kuseteede häired
Lapsed
Lastel täheldatud kõrvaltoimete profiil tundub olevat sarnane täiskasvanud patsientide omaga. Andmed lastepopulatsiooni kohta on piiratud.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Mürgistuse sümptomid
Üleannustamise kohta inimestel on piiratud andmed. Kõige tõenäolisem üleannustamise avaldus võiks olla hüpotoonia ja tahhükardia. Bradükardia võiks esineda parasümpaatilise (vaguse) stimulatsiooni tõttu.
Mürgistuse ravi
Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb rakendada toetavat ravi.
Kasutatavad meetmed sõltuvad ravimi sissevõtmise ajast ja sümptomite olemusest ja raskusest. Eeskätt tuleb stabiliseerida vereringe. Pärast suukaudset sissevõtmist on näidustatud piisavas annuses aktiveeritud söe manustamine. Seejärel tuleb hoolikalt jälgida elulisi näitajaid. Vajadusel tuleb neid korrigeerida. Losartaan ega tema aktiivne metaboliit ei ole hemodialüüsitavad.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid,
Losartaan on suukaudselt manustatav sünteetiline angiotensiin II retseptorite (tüüp AT) antagonist. Angiotensiin II, tugev vasokonstriktor, on
Losartaan blokeerib selektiivselt AT1 retseptorid. In vivo ja in vitro blokeerivad nii losartaan kui losartaani
farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit karboksüülhape
Losartaan ei oma agonistlikku toimet ega seostu ega blokeeri teiste hormoonide retseptoreid ega ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis. Lisaks sellele ei inhibeeri losartaan AKE’d (kininaas II), ensüümi, mis lagundab bradükiniini. Sellest lähtuvalt ei ole oodata bradükiniinist tulenevate kõrvaltoimete potentseerimise ohtu.
Losartaani manustamise ajal tekitab angiotensiin II negatiivse tagasiside blokeerimine reniini sekretsioonile
Nii losartaanil kui tema aktiivsel metaboliidil on palju suurem afiinsus AT1 suhtes kui AT2 retseptorite suhtes. Aktiivsel metaboliidil on 10...40 korda losataanist suurem aktiivsus kehakaalu alusel.
Hüpertensiooni uuringud
Kontrollitud kliinilistes uuringutes tekitas kerge ja mõõduka essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel losartaani päevane annus, manustatuna üks kord päevas, statistiliselt märkimisväärseid süstoolse ja diastoolse vererõhu langusi. Mõõtes vererõhku 24 tundi ja 5...6 tundi pärast ravimi manustamist, ei esine suuri vererõhu väärtuste kõikumisi 24 tunni jooksul. Antihüpertensiivne toime oli sarnane loomulikule ööpäevasele rütmile. Vererõhu langus vahetult enne uut annust oli 70…80%, võrreldes antihüpertensiivse toime maksimumiga mõõdetuna 5…6 tundi pärast annust.
Losartaanravi katkestamine hüpertensiivsetel patsientidel ei põhjustanud järsku vererõhu tõusu (tagasilöögi efekt). Vaatamata märkimisväärsele losartaani vererõhku langetavale toimele ei ole losartaanil kliiniliselt olulist toimet südame löögisagedusele.
Losartaani toime on võrdselt efektiivne nii
LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) uuring oli randomiseeritud, kontrollitud kolmekordne pimeuuring, millest võttis osa 9193 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55…80 eluaastat. Kõikidel osalejatel oli EKG uuringul kindlaks tehtud vasaku vatsakese hüpertroofia. Patsiendid olid randomiseeritud kas losartaanile 50 mg üks kord ööpäevas või atenoloolile 50 mg üks kord ööpäevas. Kui eesmärgiks seatud vererõhku (<140/90 mmHg) ei õnnestunud saavutada, siis lisati kõigepealt hüdroklorotiasiidi (12,5 mg) ja edasise vajaduse korral suurendati losartaani või atenolooli annust 100 mg- ni üks kord ööpäevas. Vajadusel võis eesmärgiks seatud vererõhuväärtuse saavutamiseks lisada raviskeemi ka teisi vererõhuravimeid, kuid mitte
Keskmine jälgimise aeg oli 4,8 aastat.
Uuringu esmaseks eesmärgiks oli
25% võrra võrreldes atenolooliga (p=0,001, 95% usaldusvahemik 0,63…0,89).
Rass
RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan -
Mitteinsuliinsõltuva diabeedi korral lõppeesmärkide vähenemine angiotensiin II retseptori antagonisti losartaaniga) oli suur ülemaailmne kontrollitud kliiniline uuring, milles osales 1513 proteinuuriaga II tüüpi diabeedihaiget kaasuva hüpertensiooniga või ilma. 751 patsienti raviti losartaaniga. Uuringu eesmärk oli lisaks losartaani vererõhku langetavale toimele näidata ka selle nefroprotektiivset toimet.
Proteinuuria ja seerumi kreatiniini sisaldusega 1,3...3,0 mg/dl patsiendid randomiseeriti losartaani gruppi 50 mg üks kord ööpäevas, võimalusega annust tõsta vastavalt vererõhu väärtusele, või platseebo gruppi, kus oli lubatud tavapärane antihüpertensiivne ravi, va AKE inhibiitorid ja angiotensiin II retseptorite antagonistid.
Uurijad võisid losartaani annust vastavalt vajadusele suurendada 100
Uuringu primaarne tulemusnäitaja oli kombineeritud: seerumi kreatiniini kahekordistumise, lõppstaadiumis neerupuudulikkuse (vajadus dialüüsi või transplantatsiooni järgi) või surma esinemine.
Tulemused näitasid, et ravi losartaaniga (327 juhtumit) vähendas lõppeesmärgi esinemise riski 16,1% (p=0,022) võrreldes platseeboga (359 juhtumit). Losartaani grupis vähenes risk oluliselt järgnevate lõppeesmärkide osas kombineeritult ja eraldi: seerumi kreatiniini kahekordistumise risk vähenes 25,3% (p=0,006), lõppstaadiumis neerupuudulikkuse esinemise risk vähenes 28,6% (p=0,002), lõppstaadiumis neerupuudulikkuse või surma esinemise risk vähenes 19,9% (p=0,009), seerumi kreatiniini kahekordistumise või lõppstaadiumis neerupuudulikkuse esinemise risk vähenes 21,0% (p=0,01). Üldine surmade esinemissagedus kahes ravigrupis oluliselt ei erinenud.
Selles uuringus oli losartaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimete tõttu katkestamist esines sarnaselt platseebogrupiga.
HEAAL uuring
Uuring HEAAL (The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) oli ülemaailmselt läbi viidud kontrollitud kliiniline uuring, kus osales 3834 südamepuudulikkusega (NYHA II...IV klass) patsienti vanuses 18...98 aastat, kes ei talunud AKE inhibiitorravi. Patsiendid randomiseeriti saama losartaani annuses 50 mg üks kord ööpäevas või losartaani annuses 150 mg lisaks tavapärasele ravile, mis ei sisaldanud AKE inhibiitoreid.
Patsiente jälgiti 4 aasta jooksul (keskmiselt 4,7 aastat). Uuringu esmane tulemusnäitaja oli erinevatel põhjustel surmajuhtumite või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste kombineeritud tulemusnäitaja.
Tulemused näitasid, et ravi 150 mg losartaaniga (828 juhtu) võrreldes 50 mg losartaaniga (889 juhtu) viis esmase kombineeritud tulemusnäitaja saavutanud patsientide arvu 10,1% vähenemiseni (p=0,027 95% usaldusvahemik 0,82...0,99). See oli põhiliselt tingitud südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise sageduse vähenemisest. Ravi 150 mg losartaaniga vähendas südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski 13,5% võrreldes 50 mg losartaaniga (p=0,025 95% usaldusvahemik 0,76...0,98). Erinevatel põhjustel surmajuhtumite sagedus ei erinenud oluliselt ravigruppide vahel. Neerukahjustust, hüpotensiooni ja hüperkaleemiat esines sagedamini 150 mg grupis kui 50 mg grupis, kuid nende kõrvaltoimete tõttu ei olnud 150 mg grupis vaja oluliselt sagedamini ravi katkestada.
48 nädalat kestnud ELITE uuringus 722 südamepuudulikkusega patsiendil (NYHA II...IV klass) ei täheldatud losartaani ja kaptopriiliga ravitud patsientide vahel erinevust esmase tulemusnäitaja osas, milleks oli neerufunktsiooni pikaajaline muutus. ELITE I uuringu leid, et võrreldes kaptopriiliga vähendas losartaan suremuse riski, ei leidnud kinnitust järgnenud uuringus ELITE II, mida on kirjeldatud alljärgnevalt.
Selles uuringus (n=3152) jälgiti südamepuudulikkusega patsiente (NYHA II...IV klass) ligikaudu 2 aastat (keskmine jälgimisaeg 1,5 aastat), et hinnata, kas losartaan vähendab üldsuremust enam kui kaptopriil. Uuringu primaarne tulemusnäitaja üldsuremuse osas ei näidanud losartaani ja kaptopriili vahel statistiliselt olulist erinevust.
Mõlemas võrdlusravimiga (mitte platseeboga) kontrollitud kliinilises uuringus südamepuudulikkusega patsientidel oli losartaani talutavus parem kui kaptopriilil, mida hinnati kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise ja köha oluliselt väiksema esinemissageduse põhjal.
Suurenenud suremust täheldati uuringus ELITE II väikeses patsientide alarühmas (22% kõigist südamepuudulikkusega patsientidest), kes uuringu alguses tarvitasid beetablokaatoreid.
ONTARGET, VA
Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA
ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA
Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile
Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.”
Lapsed
Losartaani vererõhku langetav toime leidis kinnitust kliinilises uuringus, kus osales 177 hüpertensiooniga last vanuses 6...16 aastat, kelle kehakaal oli > 20 kg ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus > 30 ml/min/1,73 m2. Patsiendid, kelle kehakaal jäi vahemikku 20...50 kg, said 2,5, 25 või 50 mg losartaani ööpäevas ning üle 50 kg kaaluvad patsiendid said 5, 50 või 100 mg losartaani ööpäevas. Kolme nädala möödudes viis losartaani üks kord päevas manustamine minimaalse vererõhu annusest sõltuva languseni.
Üldiselt esines annusest sõltuv vastus.
Neid tulemusi kinnitati uuringu II etapis, kui patsiendid randomiseeriti jätkama losartaani või platseebo kasutamist kolme ravinädala möödumisel. Erinevus vererõhu tõusus võrreldes platseeboga oli suurim keskmise annuse rühmas (6,70 mmHg keskmise annuse korral vs. 5,38 mm Hg suure annuse korral). Minimaalse diastoolse vererõhu tõus oli ühesugune platseebot ja kummaski grupis losartaani väikseima annuse kasutamist jätkanud patsientidel, mis viitab taas sellele, et mõlemas grupis kasutatud väikseimal annusel ei olnud märkimisväärset vererõhku langetavat toimet.
Ei ole uuritud losartaani pikaajalist toimet kasvule, puberteedile ja üldisele arengule. Kindlaks ei ole tehtud ka losartaanravi pikaajaline efektiivsus kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamisel lapseeas.
Hüpertensiivsetel (N = 60) ja normotensiivsetel (N = 246) proteinuuriaga lastel hinnati losartaani toimet proteinuuriale
Üldiselt vähenes losartaani saanud patsientidel pärast
Losartaani pikaajalist mõju proteinuuriaga lastele uuriti kuni 3 aastat ühe uuringu avatud ja ohutusteemalises jätkufaasis, millest kõik patsiendid
annusevahemikud olid, antuna uurija äranägemise järgi, vastavalt 0,30...4,42 mg/kg päevas ja 0,02...1,13 mg/kg päevas. Uuringu jätkufaasis enamuse patsientide puhul ei ületatud ööpäevaseid maksimumannuseid 50 mg <50 kg kehakaalu korral ja 100 mg >50 kg kehakaalu korral.
Kokkuvõttena näitavad ohutusteemalise jätkufaasi tulemused, et losartaani taluti hästi ja see viis püsivate vähenemisteni proteinuurias ilma märgatava muutuseta glomerulaarfiltratsiooni kiiruses 3 aasta jooksul. Normaalse vererõhuga patsientidel (n=205) oli enalapriilil numbriliselt suurem mõju kui losartaanil proteinuuriale
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub losartaan hästi, esmase metaboliseerumise järgselt moodustub aktiivne metaboliit karboksüülhape ja inaktiivsed metaboliidid. Losartaani süsteemne biosaadavus on ligikaudu 33%. Losartaani ja aktiivse metaboliidi maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub vastavalt 1 ja 3…4 tunni pärast.
Jaotumine
Nii losartaan kui selle aktiivne metaboliit seonduvad ≥99% osas plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Losartaani jaotusruumala on 34 liitrit.
Biotransformatsioon
Ligikaudu 14% intravenoosselt või suukaudu manustatud losartaanist muundatakse aktiivseks metaboliidiks. Suukaudse ja intravenoosse
Lisaks aktiivsele metaboliidile moodustuvad ka inaktiivsed metaboliidid.
Eritumine
Losartaani ja selle aktiivse metaboliidi plasma kliirens on vastavalt 600 ml/min ja 50 ml/min. Losartaani ja selle aktiivse metaboliidi renaalne kliirens on vastavalt 74 ml/min ja 26 ml/min.
Suukaudsel manustamisel eritatakse uriiniga muutumatul kujul ligikaudu 4% ja aktiivse metaboliidina ligikaudu 6%annusest.
Losartaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakodünaamika on lineaarne kuni 200 mg losartaankaaliumi suukaudse annusega.
Pärast suu kaudu manustamist väheneb losartaani ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon plasmas polüeksponentsiaalselt; terminaalne poolväärtusaeg on vastavalt 2 tundi ja 6…9 tundi. 100 mg manustamisel üks kord päevas ei kumuleeru losartaan ega aktiivne metaboliit plasmas märkimisväärselt.
Losartaan ja metaboliidid erituvad sapi ja uriiniga.
Pärast suukaudset/intravenoosset
Patsientide erigrupid
Eakatel hüpertensiivsetel patsientidel ei erine losartaani ja selle aktiivse metaboliidi
plasmakontsentratsioon nooremate hüpertensiivsete patsientide omast.
Naissoost hüpertensiivsetel patsientidel on leitud, et losartaani plasmakontsentratsioon on kaks korda kõrgem meessoost hüpertoonikutega võrreldes, kusjuures aktiivse metaboliidi plasmatase meestel ja naistel ei erinenud.
Kerge ja mõõduka alkohoolse maksatsirroosiga haigetele losartaani suukaudu manustamisel on losartaani ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon plasmas vastavalt 5 ja 1,7 korda kõrgem kui vabatahtlikel noortel meestel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Losartaani plasmakontsentratsioon patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 10 ml/min ei muutu. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega, on hemodialüüsil olevatel patsientidel losartaani AUC ligikaudu 2 korda kõrgem.
Neerukahjustusega või hemodialüüsil olevatel patsientidel aktiivse metaboliidi sisaldus plasmas ei muutu.
Losartaan ja aktiivne metaboliit ei ole hemodialüüsi abil organismist eemaldatavad.
Farmakokineetika lastel
Losartaani farmakokineetikat on uuritud 50 hüpertensiooniga lapsel vanuses > 1 kuu kuni < 16 aastat pärast ligikaudu 0,54...0,77 mg/kg losartaani (keskmised annused) suukaudset manustamist üks kord päevas.
Tulemused näitasid, et losartaanist moodustub aktiivne metaboliit kõikides vanuserühmades. Tulemused näitasid üldjoontes samasuguseid losartaani farmakokineetilisi parameetreid pärast suukaudset manustamist imikutele ja väikelastele, eelkooliealistele lastele, kooliealistele lastele ja noorukitele. Metaboliidi farmakokineetilised parameetrid erinesid vanuserühmade vahel rohkem. Võrreldes eelkooliealisi lapsi noorukitega muutusid need erinevused statistiliselt oluliseks. Ekspositsioon imikutel/väikelastel oli suhteliselt suur.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Üldfarmakoloogilise, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes tekitas losartaani manustamine vere punaliblede parameetrite languse (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit), vere
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Mannitool
Mikrokristalliline tselluloos
Kroskarmelloosnaatrium
Povidoon K29/32
Magneesiumstearaat
Tableti kate:
Hüpromelloos 6
Titaandioksiid (E171)
Talk
Propüleenglükool
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Tabletipurk: ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blister (Al/PVC/PVDC)
Pakendi suurus: 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 90, 98, 100, 210 õhukese polümeerikattega tabletti Haiglapakend: 280 õhukese polümeerikattega tabletti.
HDPE tabletipurk LDPE korgiga: 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Actavis Group Hf.
Reykjavikurvegur
220 Hafnarfjördur
Island
8. MÜÜGILOA NUMBRID
Losartan Actavis, 50 mg: 545307
Losartan Actavis, 100 mg: 545207
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.04.2007
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Aprill 2018