Letrozole genericon - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1.
RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Letrozole Genericon 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg letrosooli.
INN. Letrozolum

Abiaine: Iga tablett sisaldab 61,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3.
RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollased õhukese polümeerikattega ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühele küljele on
pressitud ,,L900" ja teisele küljele ,,2,5".


4.
KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

· Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmekartsinoomi adjuvantravi
postmenopausis naistel.

· Varases staadiumis östrogeensõltuva rinnanäärmekartsinoomi pikendatud adjuvantravi
postmenopausis naistel, kes on saanud standardset adjuvantravi tamoksifeeniga eelneva 5
aasta jooksul.

· Kaugelearenenud östrogeensõltuva rinnanäärmekartsinoomi esimese rea ravi postmenopausis
naistel.

· Kaugelearenenud rinnanäärmekartsinoomi ravi pärast haiguse taasteket või progresseerumist
postmenopausis naistel (loomulik või kirurgiline menopaus), keda on varem ravitud
antiöstrogeenidega.

Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmekartsinoomi ravis ei ole efektiivsus tõestatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja eakad patsiendid
Soovitatav letrosooli annus on 2,5 mg üks kord ööpäevas. Eakatel ei ole annuse kohaldamine vajalik.

Adjuvantravis tuleb letrosooli manustamist jätkata 5 aastat või kuni tuumori taastekkeni. Adjuvantravi
kestuse kliinilised kogemused ulatuvad kuni 2 aastani (keskmine ravi pikkus oli 25 kuud).

Kliinilised kogemused pikendatud adjuvantraviga ulatuvad kuni 4 aastani (keskmine ravipikkus).

Kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärmekartsinoomi ravi letrosooliga peab jätkuma kuni
tuumori progresseerumine on märgatav.

Lapsed
Pole kohaldatav.

Maksa- ja/või neerukahjustusega patsiendid
Annuse kohaldamine neerufunktsiooni häirega patsiendil kreatiniini kliirensiga > 30 ml/min pole
vajalik.

Soovitatavaid annuseid neerufunktsiooni häiretega patsientidele kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min või
raske maksakahjustusega patsientidele pole, sest puuduvad vastavad andmed (vt lõik 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

· Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
· Premenopausaalne endokriinne seisund; rasedus, imetamine (vt lõik 4.6 ja 5.3).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ebaselge postmenopausi staatusega patsientidel tuleb enne ravi alustamist selle kindlaks
väljaselgitamiseks määrata luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH)
ja/või östradiooli tasemed.

Neerufunktsiooni kahjustus
Letrosooli toimet ei ole uuritud piisaval arvul patentidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 10 ml/min.
Potentsiaalne riski/kasu suhe tuleb enne letrosooli manustamist sellistel patsientidel hoolikalt määrata.

Maksafunktsiooni kahjustus
Letrosooli toimet on uuritud ainult vähesel arvul mitte-metastaseerunud kasvaja ja erineva raskusega
maksahaigusega patsientidel: kerge kuni mõõdukas ja raske maksakahjustus. Raske
maksakahjustusega (tsirroos ja Child-Pugh" aste C) meessoost vabatahtlikel ilma kasvajalise haiguseta
olid süsteemne ekspositsioon ja lõplik poolväärtusaeg 2...3-korda kõrgemad kui tervetel vabatahtlikel.
Seetõttu tuleb letrosooli kasutada nendel patsientidel ettevaatusega ja ainult pärast hoolikalt kasu-riski
suhte hindamist (vt lõik 5.2).

Toimed luudele
Letrosool on potentsiaalne östrogeenisisaldust langetav aine. Keskmine jälgimise kestvus 30-kuulise
adjuvantravi ja 39-kuulise pikendatud adjuvantravi pikkus ei võimalda täielikult hinnata letrosooli
pikaajalise kasutamisega seotud luumurdude riski. Osteoporoosi ja/või luumurdudega anamneesis või
kõrgendatud osteoporoosi riskiga naistel tuleb enne adjuvant- või pikendatud adjuvantravi alustamist
määrata luutihedus ja neid naisi tuleb letrosoolravi ajal ja pärast ravi osteoporoosi tekke suhtes jälgida.
Vajadusel rakendada osteoporoosi profülaktikat või alustada raviga ning patsienti regulaarselt jälgida.
(vt lõik 4.8).

Ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kes põevad harvaesinevat pärilikku galaktoositalumatust,
laktaasipuudulikkust või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilised koostoimeuuringud tsimetidiiniga ja varfariiniga näitasid, et letrosooli samaaegne
manustamine nende ravimitega ei põhjusta kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Kliiniliste uuringute koondandmetest ei ole ilmnenud täiendavalt kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste
sageli kasutatavate ravimitega.

Seni puuduvad kliinilised kogemused letrosooli kasutamisest koos teiste kasvajavastaste ravimitega.

In vitro inhibeerib letrosool tsütokroom P450 isoensüümi 2A6 ja mõõdukalt isoensüümi 2C19.
CYP2A6 ja CYP3A4 ei oma olulist rolli ravimi metabolismis. Siiski tuleb olla ettevaatlik letrosooli
kasutamisel koos ravimitega, mis metaboliseeruvad nimetatud isoensüümide vahendusel ja millel on
kitsas terapeutiline indeks.

4.6 Rasedus ja imetamine

Perimenopausis või fertiilses eas naised
Enne letrosoolravi alustamist peab arst rääkima rasedustesti vajalikkusest ja sobiva rasestumisvastase
meetodi vajalikkusest fertiilses eas naistega (k.a perimenopausis või hiljuti postmenopausi jõudnud
naised) kuni postmenopausi staatuse täieliku kindlakstegemiseni (vt lõik 4.4 ja 5.3).

Rasedus
Letrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja 5.3).

Imetamine
Letrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Letrosooli kasutamisel on esinenud väsimust ja pearinglust ning aeg-ajalt unisust. Seepärast tuleb
autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Uuringutes oli letrosool üldiselt hästi talutav esimese ja teise rea kaugelearenenud rinnanäärmevähi ja
primaarse rinnanäärmevähi adjuvantravis.Kõrvaltoimeid täheldati metastaseerunud protsessi korral
umbes ühel kolmandikul letrosooli saanud patsientidest, umbes 70...75%-l adjuvantravi saanud
patsientidel (nii letrosooli kui tamoksifeeni grupis) ning ligikaudu 40%-l patsientidest pikendatud
adjuvantravi korral (nii letrosooli kui ka platseebo grupis). Kõrvaltoimed olid üldiselt kas mõõduka
või keskmise raskusega.Enamikke kõrvaltoimetest võib seostada östrogeeni taseme langusest tingitud
normaalse farmakoloogilise tagajärjega (nt kuumahood).Kliinilistes uuringutes olid kõige
sagedasemateks kõrvaltoimeteks kuumahood, artralgia,iiveldus ja väsimus. Paljusid kõrvaltoimeid
võib seostada östrogeeni taseme langusest tingitud normaalsete farmakoloogiliste tagajärgedega (nt
kuumahood, juuste väljalangemine ja vaginaalsed veritsused).

Keskmisel 28 kuulisel jälgimisel peale standard adjuvantravi tamoksifeeniga täheldati letrosooliga
ravimisel järgmisi kõrvaltoimeid märkimisväärselt rohkem kui platseeboga, seda sõltumata põhjusest -
kuumahood (50,7% vs 44,3%), artralgia/artriit (28,5% vs 23,2%) ja müalgia (10,2% vs 7,0%).
Enamikku nendest kõrvaltoimetest täheldati esimese raviaasta jooksul. Letrosooli saanute hulgas oli
platseeboga võrreldes osteoporoosi ja luumurdude esinemissagedus veidi kõrgem, kuid seda mitte
oluliselt (vastavalt 7,5% vs 6,3% ja 6,7% vs 5,9%).

Kaasajastatud pikendatud keskmise kestvusega 47 kuulises adjuvantravi analüüsis letrosooliga
täheldati järgmisi kõrvaltoimeid märkimisväärselt rohkem kui 28 kuulise platseeboga, seda sõltumata
põhjusest: kuumahood (60,3% vs 52,6%), artralgia/artriit (37,9% vs 26,8%) ja müalgia (15,8% vs
8,9%). Enamikku nendest kõrvaltoimetest täheldati esimese raviaasta jooksul. Platseebogrupi
patsiendid, kes vahetasid ravi letrosooligrupi vastu täheldati sarnase profiiliga üldisi nähte. Peale
randomiseerimist oli letrosooli saanutel osteoporoosi ja luumurdude esinemissagedus kõrgem kui
platseebogrupi patsientidel (vastavalt 12,3% vs 7,4% ja 10,9% vs 7,2%). Patsiendid, kes vahetasid
platseebogrupi letrosooli grupi vastu täheldati peale ümber lülitamist esmaselt diagnoositud
osteoporoosi 3,6 %, samal ajal kui luumurde täheldati 5,1 % patsientidest.

Pärast randomiseerimist letrosooli ja tamoksifeeni gruppidesse esinesid adjuvantravis mistahes
ajahetkel põhjusest sõltumata järgmised kõrvaltoimed: trombemboolilised juhud (1,5% vs 3,2%,
P<0.001), stenokardia (0,8% vs 0,8%), müokardi infarkt (0,7% vs 0,4%) ja südamepuudulikkus (0,9%
vs 0,4%, P=0.006).

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimeid on teatatud letrosooli kliinilistest uuringutest ja turustusjärgsetest
kogemustest.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele, kõige sagedasemad kõigepealt, järgmise
klassifikatsiooni alusel: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni<1/100);
harv (1/10000 kuni <1/1000; väga harv (<1/ 10000) sealhulgas üksikjuhud.

Tabel 1:
Infektsioonid ja infestatsioonid
Aeg-ajalt: kuseteede infektsioon

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Aeg-ajalt: tuumorist tingitud valu (pole kohaldatav adjuvant- ja pikendatud adjuvantravi korral)

Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt: leukopeenia
Ainevahetus- ja toitumishäired
Sage: anoreksia, söögiisu suurenemine, hüperkolesteroleemia
Aeg-ajalt: üldine turse

Psühhiaatrilised häired
Sage: depressioon
Aeg-ajalt: ärevus (sealhulgas närvilisus), ärritatavus

Närvisüsteemi häired
Sage: peavalu, pearinglus
Aeg-ajalt: unisus, unetus, mälu nõrgenemine, düsasteesia (sealhulgas paresteesia ja hüposteesia),
maitsetundlikkuse häired, tserebrovaskulaarsed häired

Silma kahjustused
Aeg-ajalt: katarakt, silmade ärritus, hägune nägemine.

Südame häired
Aeg-ajalt: palpitatsioon, tahhükardia

Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt: tromboflebiit (sealhulgas pindmine ja sügav tromboflebiit), hüpertensioon, südame isheemia
Harv: pulmonaarne emboolia, arteriaalne tromboos, tserebrovaskulaarne infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: düspnoe, köha

Seedetrakti häired
Sage: iiveldus, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus,kõhulahtisus
Aeg-ajalt: kõhuvalu, stomatiit, suukuivus

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: suurenenud higistamine
Sage: juuste hõrenemine, lööve (sealhulgas erütematoosne, makulopapuloosne, psoriaatiline ja villiline
lööve)
Aeg-ajalt: pruritus, naha kuivus, urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage: liigesevalu
Sage: lihasvalu, luuvalu, osteoporoos, luumurrud
Aeg-ajalt: artriit

Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt: urineerimise sagenemine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt: tupeveritsus, eritus tupest, tupe kuivus, valulikud rinnad

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga sage: kuumahood, väsimus sealhulgas asteenia
Sage: ebaterve olek, perifeersed tursed
Aeg-ajalt: püreksia, limaskesta kuivus, janu

Uuringud
Sage: kehakaalu suurenemine
Aeg-ajalt: kehakaalu vähenemine

4.9 Üleannustamine

On teateid üksikutest letrosooli üleannustamise juhtudest.

Spetsiifilist antidooti ei ole. Ravi on sümptomaatiline ja toetav.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: ensüümide inhibiitorid
ATC-kood: L02BG04
Mittesteroidsed aromataasi inhibiitorid (östrogeeni biosünteesi inhibiitor); antineoplastine aine.

Farmakodünaamiline toime
Östrogeenide kasvustimuleeriva toime elimineerimine on olulise tähtsusega kasvajate ravis juhtudel,
kus tuumori koe kasv sõltub östrogeenide olemasolust ning kus kasutatakse endokriinset ravi.
Postmenopausis naistel konverteeritakse neerupealiste androgeenid (peamiselt androstendioon ja
testosteroon) ensüüm aromataasi poolt östrooniks ja östradiooliks. Seega saab östrogeenide
biosünteesi perifeersetes kudedes ja kasvaja koes pärssida ensüüm aromataasi inhibeerimisega.

Letrosool on mittesteroidne aromataasi inhibiitor. Ta seondub konkureerivalt ensüümi alaühiku
tsütokroom P450 heemiga ja inhibeerib sellega ensüüm aromataasi, mis põhjustab östrogeenide
biosünteesi vähenemist kõigis kudedes, kus ta esineb.

Tervetel postmenopausis naistel pärsib ühekordne 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli annus östrooni
ja östradiooli sisaldust seerumis võrreldes algtasemega vastavalt 75...78% ja 78%. Maksimaalne
supressioon saavutatakse 48...78 tunniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel pärsib ööpäevane annus 0,1...5 mg
kõigil ravitud patsientidel östradiooli, östrooni ja östroonsulfaadi plasmakontsentratsiooni algtasemega
võrreldes 75...95%. Annuste üle 0,5 mg puhul ei ole östrooni ja östroonsulfaadi tase määratav, mis
näitab, et nende annuste kasutamisel saavutatakse suurem östrogeeni supressioon. Kõigil patsientidel
säilis östrogeeni supressioon kogu ravi ajal.

Letrosooli aromataasi aktiivsuse inhibeerimine on kõrge spetsiifilisusega. Neerupealiste
steroidogeneesi pärssimist ei ole täheldatud. Postmenopausis patsientidel, keda raviti letrosooli 0,1...5
mg annustega, ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi kortisooli, aldosterooni, 11-deoksükortisooli, 17-
hüdroksüprogesterooni ja AKTH ja plasmakontsentratsioonis või plasma reniini aktiivsuses. 6...12-
nädalat kestnud ravi järgselt tehtud AKTH stimulatsiooni test 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg
ja 5 mg päevaste annustega ei näidanud mingit aldosterooni või kortisooli produktsiooni vähenemist.
Seega ei ole glükokortikoidi ja mineralokortikoidi täiendav manustamine vajalik.

Tervetel postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androgeenide (androstendioon ja
testosteroon) plasmakontsentratsioonis pärast 0,1 mg, 0,5 mg ja 2,5 mg letrosooli üksikannuse
manustamist ning postmenopausis naistel ei täheldatud mingeid muutusi androstendiooni
plasmakontsentratsioonis pärast 1 mg ja 5 mg päevase annuse manustamist, mis viitab sellele, et
östrogeenide biosünteesi blokaad ei põhjusta androgeenide prekursorite kumuleerumist. Letrosooli
saanud patsientidel ei muutu LH ja FSH tase plasmas, samuti ei muutu kilpnäärme funktsioon TSH,
T4 ja T3 -valgu tagasihaarde testides.

Adjuvantravi
Multitsentrilises, topeltpimedas kliinilises uuringus randomiseeriti 8000 postmenopausis naist, kellel
oli eemaldatud varane hormoonretseptor-positiivne rinnanäärmekartsinoom, jagati ühte järgnevast
neljast grupist:

1. valik
A. tamoksifeeni 5 aastat
B. letrosooli 5 aastat
C. tamoksifeeni 2 aastat, millele järgneb letrosooli 3-aastat
D. letrosooli 2 aastat, millele järgneb tamoksifeeni 3-aastat

2. valik
A. tamoksifeeni 5 aastat
B. letrosooli 5 aastat

Tabelis 2 toodud andmed peegeldavad monoteraapiat saanud uuringugruppide ning vahetuvat ravi
saanud gruppide tulemusi, mida viimaste korral koguti kuni 30 päeva jooksul pärast ravimi
vahetamist. Andmete analüüs, kus võrreldakse monoteraapiat vahelduva raviga viiakse läbi pärast
vajaliku hulga haigusjuhtude informatsiooni kogumist.

Patsiente jälgiti keskmiselt 26 kuud, sealhulgas 76% patsiente üle 2 aasta ja 16% (1252 patsienti) 5
aastat või kauem.

Kliinilise uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli leida haigusvaba elulemuse määr, mida hinnati kui
aega randomiseerimisest kuni varajaseima lokoregionaalse või metastaatilise haiguskolde tekkimiseni
esmase haigestumise puhul, invasiivse kontralateraalse rinnavähi arenemiseni, teisese (mitte rinna)
primaartuumori tekkimiseni või surmani mistahes põhjusel.
Letrosool vähendas haiguse taastekke riski 19% võrreldes tamoksifeeniga (riski määr 0,81; P=0,003).
5 aasta haigusvaba elulemuse määr oli letrosooli puhul 84% ja tamoksifeeni puhul 81,4%. Haigusvaba
elulemuse perioodi pikenemine oli näha letrosool-ravi puhul juba 12 kuu möödumisel ja see tulemus
püsis ka 5-aastase ravi järgselt. Letrosool vähendas märkimisväärselt haiguse taastekke riski võrreldes
tamoksifeeniga, olenemata sellest kas eelnevalt oli saadud kemoteraapiat (riski määr 0,72; P=0,018)
või mitte (riski määr 0,84; P=0,044).

Uuringu teiseseks tulemusnäitajaks oli ,,üldise elulemuse" hinnang, kokku teatati 358 surmajuhtumist,
neist 166 letrosooli ja 192 tamoksifeeni grupis. Üldise elulemuse osas ei leitud gruppide vahel
statistiliselt olulist erinevust (riski määr 0,86; P=0,15). Kaugmetastaaside vaba elulemus, mis on üldise
elulemuse põhiline indikaator, näitas statistiliselt olulist erinevust nii uuringus üldiselt kui ka erinevate
alagruppide osas (riski määr 0,73; P=0,001) ning letrosool vähendas statistiliselt oluliselt süsteemse
ebaõnnestumise riski 17% võrra (riski määr 0,83; P=0,02).

Kuid letrosooli kasuks osutavaid statistiliselt oluliselt erinevusi kontralateraalse rinnavähi esinemises
ei täheldatud (riski määr 0,61; P=0,09). Haigusevaba elulemuse uurimuslikul analüüsil nodaalse
staatuse järgi, näidati, et letrosool oli hormoonretseptor-positiivsetel patsientidel tamoksifeenist
oluliselt parema toimega haiguse taastekke riski (riski määr 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; P=0,0002).
Hormoonretseptor-negatiivsete patsientide puhul olulisi erinevusi ei täheldatud (riski määr 0,98; 95%
CI 0,77, 1,25; P=0,89). Vähenenud kasu hormoonretseptor negatiivsetel patsientidel kinnitas ka
uurimuslik interaktsiooni analüüs (P=0,03).

Patsientidel, kes said letrosooli, esines vähem sekundaarseid vähivorme (1,9% vs 2,4%) võrreldes
tamoksifeeniga. Emakakaela vähi esinemine oli tamoksifeeniga võrreldes tunduvalt väiksem letrosooli
grupis (0,2% vs. 0,4%).

Tabelites 2 ja 3 on toodud kokkuvõtvad tulemused. Tabelis 4 summeeritud analüüsi ei ole kaasatud
kahte 1. randomiseerimise valikus kasutatud ravigruppi, arvesse võetakse ainult monoteraapia
ravigrupp.

Tabel 2. Haigusvaba ja üldine elulemus (populatsioonis, keda kavatseti ravida)
Letrosool
Tamoksifeen
Riski määr
P-väärtus²
N=4003
N=4007
(95% CI)1

Haigusvaba elulemus (esmane
351 428
0.81
(0.70,
0.0030
tulemusnäitaja) - haigusjuhte
0.93)
(vastavalt protokollile, kokku)
Progressioonivaba elulemus
184 249
0.73
(0.60,
0.0012
(teisene tulemusnäitaja)
0.88)
Üldine elulemus (teisene
166 192
0.86
(0.70,
0.1546
tulemusnäitaja) - surmajuhtumite arv
1.06)
(kokku)
Süsteemne haigusvaba
323 383
0.83
(0.72,
0.0172
elulemus (teisene tulemusnäitaja)
0.97)
Kontralateraalne rinnanäärmevähk
19 31
0.61
(0.35,
0.0910
(invasiivne) (teisene)
1.08)
¹ CI ­ usaldusvahemik
² Logaritmiline astaktest, liigendatud vastavalt randomiseerimisgrupile ja eelnevale adjuvant
kemoteraapiale

Tabel 3. Haigusvaba ja üldine elulemus arvestades nodaalset staatust ja eelnevalt saadud adjuvant
kemoteraapiat (populatsioonis, keda kavatseti ravida)

Riski määr (95% CI)¹
P-väärtus²
Haigusvaba elulemus


Nodaalne staatus


-positiivne
0.71 (0.59, 0.85)
0.0002
-negatiivne
0.98 (0.77, 1.25)
0.8875
Eelnev adjuvant kemoteraapia


-jah
0.76 (0.51, 1.14)
0.0178
-ei
0.90 (0.71, 1.15)
0.0435
Üldine elulemus


Nodaalne staatus


- positiivne
0.81 (0.63, 1.05)
0.1127
- negatiivne
0.88 (0.59, 1.30)
0.5070
Eelnev adjuvant kemoteraapia


-jah
0.76 (0.51, 1.14)
0.1848
-ei
0.90 (0.71, 1.15)
0.3951
Kaugmetastaaside vaba elulemus


Nodaalne staatus


- positiivne
0.67 (0.54, 0.84)
0.0005
- negatiivne
0.90 (0.60, 1.34)
0.5973
Eelnev adjuvant kemoteraapia


-jah
0.69 (0.50, 0.95)
0.0242
-ei
0.75 (0.60, 0.95)
0.0184
1CI :usaldusvahemik
2 tõenäosuse aste Coxi regressioonimudeli järgi

Tabel 4. Esmane üldanalüüs: Efektiivsuse tulemusnäitajad randomiseerimise valiku järgi
monoteraapia gruppides (populatsioonis, keda kavatseti ravida)
tulemusnäitaja

valik
statistika

letrosool
tamoksifeen
Haigusvaba elulemus 1
juhud/n
100 / 1546 137/1548
(esmane
tulemusnäitaja,

protokolli
definitsioon)
(95% CI2),P3
0.73 (0.56, 0.94), 0.0159
2 juhud/n
177
/
917
202
/
911






(95% CI), P
0.85 (0.69, 1.04), 0.1128
Üldine

juhud/n
277
/
2463
339
/
2459






(95% CI), P
0.80 (0.68, 0.94), 0.0061
Haigusvaba elulemus (välja
1

juhud / n

80 / 1546
110 / 1548
arvatud
sekundaarsed


tuumorid)

(95%
CI),
P
0.73 (0.54, 0.97), 0.0285
2

juhud
/
n

159
/
917

187
/
911






(95% CI), P
0.82 (0.67, 1.02), 0.0753
Üldine

juhud
/
n

239
/
2463

297
/
2459






(95% CI), P
0.79 (0.66, 0.93), 0.0063
Kaugmetastaaside vaba 1

juhud / n

57 / 1546
72 / 1548
elulemus (teisene
tulemusnäitaja)

(95%
CI),
P
0.79 (0.56, 1.12), 0.1913
2

juhud
/
n

98
/
917
124
/
911






(95% CI), P
0.77 (0.59, 1.00), 0.0532
Üldine

juhud
/
n

155
/
2463

196
/
2459






(95% CI), P
0.78 (0.63, 0.96), 0.0195
Üldine elulemus (teisene
1

juhud / n

41 / 1546
48 / 1548
tulemusnäitaja)

(95%
CI),
P
0.86 (0.56, 1.30),
0.4617
2

juhud
/
n

98
/
917
116
/
911






(95% CI), P
0.84 (0.64, 1.10), 0.1907
Üldine

juhud
/
n

139
/
2463

164
/
2459






(95% CI), P
0.84 (0.67, 1.06), 0.1340
= riski määr
2 CI = usaldusvahemik
3 P-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, liigendatud vastavalt randomiseerimisgrupile ja
eelnevale adjuvant kemoteraapiale

Ravi keskmine pikkus (sõltuvalt patsientide populatsioonist, keda ohutuse hindamisel kasutati) oli 25
kuud. 73% patsientidest oli ravitud üle 2 aasta ja 22% patsientidest üle 4 aasta. Nii letrosooli kui
tamoksifeeni grupis oli keskmine jälgimisperioodi pikkus 30 kuud.

Põhjuslikult uuringuravimiga seotud kõrvaltoimetest teatas 78% letrosooliga ravitud patsientidest ja
73% tamoksifeeniga ravitud patsientidest. Letrosooli puhul olid kõige sagedamini esinevad
kõrvaltoimed kuumahood, öine higistamine, artralgia, kehakaalu tõus ja iiveldus. Nendest esines ainult
artralgiat sagedamini letrosooli kui tamoksifeeni rühmas (20% vs 13%). Ravi letrosooliga on seostatud
ka suurema osteoporoosi tekkeriskiga (2,2% vs 1,2% tamoksifeenil). Olenemata põhjusest oli üldine
teatatud kardiovaskulaarsete/tserebrovaskulaarsete nähtude arv mistahes ajahetkel pärast
randomiseerimist mõlemas grupis sarnane (10,8% letrosooli grupis ja 12,2% tamoksifeeni grupis).
Nende hulgas teatati trombemboolilistest juhtudest letrosooli grupis (1,5%) märkimisväärselt
väiksema sagedusega kui tamoksifeeni grupis (3,2%) (P<0,001), kuid südamepuudulikkusest teatati
just letrosooli grupis (0,9%) sagedamini kui tamoksifeeni grupis (0,4%) (P=0,006). Normipiires oleva
seerumi kolesteroolitasemega patsientidel täheldati letrosooli grupis 5,4% patsientidest
kogukolesterooli > 1,5 sisalduse suurenemist üle normaalse ülemise piiri võrreldes 1,1% patsientidega
tamoksifeeni grupis.

Pikendatud adjuvantravi
Mitmekeskuselises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus osales rohkem kui
5100 postmenopausis patsienti, kellel oli diagnoositud esmane kas hormoonretseptor-positiivne või
hormoonretseptor teadmata rinnanäärme kasvaja ning kes 4,5 kuni 6 aasta jooksul saadud
tamoksifeeni adjuvantravi järgselt olid progressioonivabad. Patsiendid randomiseeriti kas letrosooli
või platseebogruppi.

Esmasel analüüsil pärast keskmiselt 28-kuulist jälgimist (25% patsientidest jälgiti kuni 38 kuud)
ilmnes, et letrosool vähendas võrreldes platseeboga haigestumuse taastekke riski 42% (riski määr 0,58;
P=0,00003). Statistiliselt oluline eelis haiguse vabas elulemuses oli täheldatav letrosooli grupis
sõltumata kasvaja nodaalsest staatusest ­ negatiivne: riski määr 0,48; P=0,002; positiivne: riski määr
0,61; P=0,002.

Sekundaarse tulemusväljundi üldine elulemus (ÜE) analüüsiks kogunes andmeid 113 surmajuhust (51
letrosooli, 62 platseebogrupis). Sõltumata kasutatud ravist puudus oluline erinevus üldises elulemuses
kogu uuringu kokkuvõttes (riski määr 0,82, P=0,29).
Hiljem jätkati uuringut gruppe segamata ja patsiendid võisid soovi korral platseebogrupi vahetada
letrosooligrupi vastu. Peale mittepime uuringut valis üle 60 % platseebo grupi patsientidest vahetuse
letrosooli grupi vastu (sh hiline pikendatud adjuvantravi populatsioon).
Patsiendid, kes vahetasid platseebogrupi letrosooligrupi vastu olid eemal olnud adjuvant
tamoksifeenravist keskmislt 31 kuud (vahemikus 14 kuni 79 kuud).

Kaasajastatud analüüsis jälgiti keskmiselt ravida kavatsetud patsiente 49 kuud. Letrosooli grupis
lõpetas jälgimise vähemalt 30 % patsiente 5 aastaga ja 59 % patsiente 4 aastaga.
Kaasajastatud haigusevaba elulemise määra analüüsis vähendas letrosool oluliselt rinnavähi riski
taasesinemist võrreldes platseeboga (riski määr 0,68; 95 %CI 0,55, 0,83; P=0,0001). Letrosool
vähendas oluliselt uue invasiivse kontralateraalse vähi esinemise võimalust 41 % võrreldes
platseeboga (esinemismäär 0,59; 95 % CI 0,36, 0,96; P=0,03). Olulist erinevust pikaajalises
haigusevaba elulemise määras ja üldises elulemuse määras ei olnud.

Kaasajastatud kokkuvõttes (keskmine jälgimisaeg 40 kuud) toodi välja luu mineralisatsioonitiheduse
(BMD) alamuuringu (hõlmas 226 patsienti) esmased tulemused, mis näitasid, et letrosooli saanud
patsientidel vähenes 2 aasta jooksul (võrreldes algväärtustega) BMD puusauus (keskmine langus 3,8%
puusaluu BMD võrreldes keskmiselt 2% langusega platseebogrupis (P=0,012, kohandatud
bisfosfonaatide kasutamisega, P=0,018). Letrosooli saavad patsiendid on seotud selgroolülide suurema
BMD langusega, kuigi märkimisväärset erinevust ei ole.

Luu mineraalse tiheduse (BMD) alamuuringus oli kohuslik täiendavalt kasutada kaltsiumi ja
Dvitamiini preparaate.

Samas kaasajastatud kokkuvõttes ei näidanud Lipid alamuuringu (mis hõlmas 347 patsienti ja kus
keskmine jälgimisaeg oli 50 kuud) ) tulemused letrosooli ja platseebo grupi vahel mingeid erinevusi
kogukolesterooli ja mistahes lipiidifraktsioonides.

Kaasajastatud analüüsi andmetel teatas 11,1% letrosool­grupi patsientidest raviaegsetest
kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest võrreldes 8,6% platseebo grupis. Nende kõrvalnähtude hulgas
oli müokardi infarkti (letrosool 1,3%, platseebo 0,9%); stenokardiat, mis vajas kirurgilist sekkumist
(letrosool1,0 %, platseebo 0,8 %), esmast stenokardiat või selle ägenemist (letrosool 1,7% vs platseebo
1,2%), tromboemboolilisi juhtumeid (letrosool 1,0%, platseebo 0,6%) ja tserebrovaskulaarseid atakke
(letrosool 1,7% vs platseebo 1,3%).

Üldises füüsilises ja vaimses skooris olulisi erinevus ei täheldatud, mis viitab asjaolule, et üldiselt
letrosool võrreldes patseeboga elukvaliteeti ei halvenda.

Patsientide seas läbi viidud ravierinevustega seotud enesehinnangu analüüsil eelistati platseebot, eriti
füüsiliste funktsioonide, keha valulikkuse, elujõulisuse, aga ka seksuaalsete ja vasomotoorsete
parameetrite osas. Kuigi statistiliselt erinevad, ei ole need erisused kliiniliselt olulised.

Esimese rea ravi
2,5 mg letrosooli ja 20 mg tamoksifeeni efektiivsust esimese rea ravina metastaseerunud
rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on võrreldud ühes kontrollitud topeltpimedas kliinilises
uuringus. Letrosool oli 907-l naisel tamoksifeenist efektiivsem järgmiste näitajate osas: aeg haiguse
progresseerumiseni (esmane tulemusnäitaja), üldine objektiivne ravivastus, aeg ravi ebaõnnestumiseni
ja kliiniline kasu.

Tulemused on toodud tabelis 5.

Tabel 5: Tulemused 32 kuud kestnud jälgimisel
Muutuja
Statistika
Letrosool
Tamoksifeen
n=453
n=454

keskmine
9.4 kuud
6.0 kuud
Aeg
(95% CI keskmine)
(8.9, 11.6 kuud)
(5.4, 6.3 kuud)
progresseerumiseni

0.72



(95% CI riski määr)
(0.62, 0.83)


P
<0.0001


Üldine objektiivne CR+PR
145 (32%)
95 (21%)
tuumori vastus
(ORR)


(95% CI määr)
(28, 36%)
(17, 25%)

Võimaluste suhe
1.78


(95% CI odd`i määr) (1.32, 2.40)


P
0.0002

Üldine kliiniline
CR+PR+NC 24
226 (50%)
173 (38%)
kasu

nädalat

Võimaluste suhe
1.62


(95% CI võimaluste
(1.24, 2.11)


suhte osas)
P
0.0004

Aeg ravi
Keskmine
9.1 kuud
5.7 kuud
ebaõnnestumiseni


(95% keskmine)
(8.6, 9.7 kuud)
(3.7, 6.1 kuud)

Riski määr
0.73


(95% CI riski määr)
(0.64, 0.84)

P
<0.0001

Nii aeg haiguse progresseerumiseni kui ka objektiivne ravivastus oli letrosooli kasutamisel oluliselt
pikem kui tamoksifeeni korral nii hormoonretseptor-positiivsetel või hormoonretseptor teadmata
kasvajaga patsientidel. Sarnaselt oli letrosooli kasutamisel ka aeg progressioonini oluliselt pikem ja
ravivastus oluliselt suurem sõltumata sellest kas patsient oli saanud antiöstrogeenset adjuvantravi või
mitte. Aeg progressioonini ei sõltunud haiguse domineeriva kolde asukohast ning oli letrosooli korral
oluliselt pikem. Keskmine aeg progressioonini oli letrosooli patsientidel peaaegu kaks korda pikem
ainult pehmete kudede haaratuse korral (keskmiselt 12,1 kuud letrosool vs 6,4 kuud tamoksifeen) ja
vistseraalsete metastaasidega patsientidel (keskmiselt 8,3 kuud letrosool vs 4,6 kuud tamoksifeen).
Ravivastus oli letrosooli kasutamisel oluliselt kõrgem vaid pehmete kudede haaratuse (50% letrosool
vs 34% tamoksifeen) ning vistseraalsete metastaaside korral (28% letrosool vs 17% tamoksifeen).

Uuringu käigus võisid patsiendid haiguse progresserumisel vahetada ravi või lõpetada uuringus
osalemise. Umbes 50%-l kõikidest haigetest otsustati vahetada uuringu haru, see toimus valdavalt 36
kuu jooksul. Keskmine aeg uuringuharu vahetamisel oli 17 kuud (lülitumisel letrosoolilt
tamoksifeenile) ja 13 kuud (lülitumisel tamoksifeenilt letrosoolile).

Kaugelearenenud rinnavähi esimese rea ravi tulemuseks oli keskmine elulemus letrosooli grupis 34
kuud võrreldes 30 kuuga tamoksifeen-ravi korral (logaritmiline astaktest P=0,53, mitteoluline).
Paremat elulemust täheldati 24 kuu kokkuvõttes letrosooli grupis. Elulemus 24 kuu järel oli 64%
letrosooli grupis vs 58% tamoksifeeni grupis. Elulemuse vähest erinevust letrosooli grupis võib
selgitada võimalusega vahetada ravi uuringu käigus.

Endokriinse ravi kestus (aeg kemoteraapiani) oli letrosooli grupis oluliselt pikem (keskmiselt 16,3
kuud, 95% CI 15...18 kuud) kui tamoksifeeni grupis (keskmine 9,3 kuud, 95% CI 8...12 kuud)
(logaritmiline astaktest P=0,0047).

Teise rea ravi
Kahe erineva annuse letrosooli (0,5 mg ja 2,5 mg) efektiivsust eelnevalt antiöstrogeen-ravi saanud
kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naisel on võrreldud vastavalt megestroolatsetaadiga ja
aminoglutetimiidiga kahes kontrollitud kliinilises uuringus.

Aeg haiguse progresseerumiseni (P=0,07) ei olnud kummaski annusegrupis (2,5 mg letrosooli ja
megestroolatsetaat) oluliselt erinevad. Võrreldes megestroolatsetaadiga osutus 2,5 mg letrosooli
statistiliselt oluliselt efektiivsemaks selliste näitajate osas nagu üldine tuumori vastus (24% vs 16%,
P=0,04) ja aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,04). Üldine elulemus (P=0,2) ei olnud kummaski grupis
statistiliselt oluliselt erinev.

Teises uuringus ei olnud 2,5 mg letrosooli statistiliselt oluliselt efektiivsem võrreldes
aminoglutetimiidiga (P=0,06). Letrosool 2,5 mg oli selliste näitajate osas nagu aeg haiguse
progresseerumiseni (P=0,008), aeg ravi ebaõnnestumiseni (P=0,003) ja üldine elulemus (P=0,002)
parem kui aminoglutetimiid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Letrosool imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult (keskmine absoluutne biosaadavus: 99,9%). Toit
vähendab veidi imendumise kiirust (keskmine tmax: 1 tund tühja kõhuga vs 2 tundi täis kõhuga ja
keskmine Cmax: 129±20,3 nmol/l tühja kõhuga vs 98,7±18,6 nmol/l täis kõhuga), kuid imendumise
ulatus (AUC) ei muutu. Toidu mõju imendumisele ei loeta kliiniliselt oluliseks ja seetõttu võib
letrosooli manustada sõltumata toidukorrast.

Jaotumine
Letrosool seondub plasmavalkudega umbes 60%, peamiselt albumiinidega (55%). Erütrotsüütides on
letrosooli kontsentratsioon umbes 80% plasmakontsentratsioonist. Pärast 2,5 mg 14C-märgistatud
letrosooli manustamist moodustas umbes 82% plasma radioaktiivsusest muutumatu letrosool. Seetõttu
esineb metaboliite süsteemselt vähe. Letrosool jaotub kiiresti ja ulatuslikult kudedesse.
Püsikontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala umbes 1,87±0,47 l/kg.

Metabolism ja eliminatsioon
Letrosooli peamine eliminatsiooni tee on metaboolne kliirens (CLm=2,1 l/h) farmakoloogiliselt
inaktiivseks karbinool-metaboliidiks, mis on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (umbes
90 l/h). Letrosooli konverteerivad selleks metaboliidiks tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja 2A6.
Ainult väikest osa letrosooli eliminatsioonis omavad identifitseerimata metaboliitide teke ning
eliminatsioon uriini ja roojaga. 2 nädalat pärast 2,5 mg 14C-märgistatud letrosooli manustamist
tervetele vabatahtlikele postmenopausis naistele oli radioaktiivsus määratav uriinis 88,2±7,6% ja
roojas 3,8±0,9%. Kuni 216 tundi pärast manustamist moodustas uriinist määratud radioaktiivsusest
vähemalt 75% (84,7±7,8% annusest) karbinool-metaboliidi glükuroniid, umbes 9% kaks
identifitseerimata metaboliiti ja 6% muutumatul kujul letrosooli.

Terminaalne poolväärtusaeg plasmas on umbes 2 päeva. 2,5 mg manustamisel ööpäevas saavutatakse
püsikontsentratsioon 2...6 nädalaga. Plasmakontsentratsioon püsikontsentratsiooni tingimustes on 7
korda suurem kui pärast ühekordset 2,5 mg manustamist, seejuures on see 1,5...2 korda suurem, kui
võiks oodata kontsentratsioonist pärast ühekordset manustamist. See viitab letrosooli (manustatuna 2,5
mg ööpäevas) kergele mittelineaarsele farmakokineetikale. Kuna püsikontsentratsioon saavutatakse
teatud aja jooksul, siis ohtu letrosooli kumuleerumiseks ei esine. Patsiendi eal ei olnud mõju letrosooli
farmakokineetikale.

Patsientide erirühmad
Uuringus 19 vabatahtlikuga ei ilmnenud erineva neerufunktsiooni (24 h kreatiniini kliirens 9...116
ml/min) mõju letrosooli farmakokineetikale pärast ühekordset 2,5 mg ravimi manustamist. Sarnases
uuringus erineva maksafunktsiooni tasemega isikutega, oli mõõduka maksapuudulikkuse (Child-Pugh
aste B) korral keskmine AUC väärtus 37% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga vabatahtlikel,
kuid need jäid siiski samadesse piiridesse. Uuringus, kus võrreldi ühekordse letrosooli annuse
farmakokineetikat 8-l maksatsirroosiga ja raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh" aste C) patsiendil
ja 8-l tervel vabatahtlikul, olid esimese grupis AUC ja t1/2 väärtused suuremad vastavalt 95% ja 187%.
Seega tohib letrosooli kasutada nendel patsientidel ettevaatusega pärast kasu-riski suhte analüüsimist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mitmed tavapärastel loomadel läbi viidud prekliinilised ohutuse uuringud ei ole näidanud süsteemset
toksilisust või toksilisust sihtelundi suhtes.

Kuni annuste 2000 mg/kg kasutamisel närilistel ilmnes letrosooli mõõdukas akuutne toksilisus. Annus
100 mg/kg põhjustas koertel keskmise toksilisuse tunnused.

Kuni 12 kuud kestnud korduva manustamisega toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati vaid
ravimi farmakoloogilist toimet. Annuse 0,3 mg/kg kasutamisel ei esinenud kõrvaltoimeid kummalgi
loomaliigil.

Nii in vitro kui ka in vivo uuringutes ei leitud letrosoolil genotoksilisusele viitavaid mutageenseid
omadusi.

104 nädalat kestnud kartsinogeensusuuringus ei täheldatud isastel rottidel ravimiga seotud tuumorite
esinemist. Emastel rottidel täheldati letrosooli kõikide kasutatavate annuste korral üksikute
healoomuliste ja pahaloomuliste rinnanäärmekasvajate esinemist.

Letrosooli suukaudne manustamisel tiinetele rottidele põhjustas loote väärarengute esinemise
mõningase suurenemise ravitavate loomade hulgas. Ei ole selge kas see oli seotud letrosooli
farmakoloogiliste omadustega (östrogeeni biosünteesi inhibeerimine) või oli see otsene toime (vt
soovitused lõigus 4.3 ja 4.6).

Prekliinilised tähelepanekud piirnevad vaid otsese farmakoloogilise toimega, mis on ka ainuke
ohutusalane järeldus loomkatsetest.


6.
FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat
Mikrokristalne tselluloos (E460)
Prezelatiniseeritud maisitärklis
Naatriumtärklisglükolaat
Magneesiumstearaat (E572)
Kolloidne ränidioksiid (E551)

Tableti kate
Makrogool (PEG 8000)
Talk (E553b)
Hüpromelloos (E464)
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumblister
Pakendi suurused: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.


7.
MÜÜGILOA HOIDJA

Genericon Pharma Ges.m.b.H,
Hafnerstraße 211,
A-8054 Graz,
Austria

8.
MÜÜGILOA NUMBER

612308


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

15.12.2008


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2009.