Livmarli – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 9,5 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter lahust sisaldab 9,5 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks milliliiter suukaudset lahust sisaldab 364,5 mg propüleenglükooli (E1520).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Selge, värvitu kuni helekollane vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Livmarli on näidustatud:

• kolestaatilise sügeluse raviks Alagille’i sündroomiga 2 kuu vanustele ja vanematele patsientidele;
• progressiivse perekondliku intrahepaatilise kolestaasi (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) raviks 3 kuu vanustele ja vanematele patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Livmarli’ga tuleb alustada kolestaatiliste maksahaigustega patsientide ravis kogenud arsti järelevalve all. Kõik kehakaalu alusel näidatud annused on väljendatud maraliksibaadi kogusena.

Alagille’i sündroom (ALGS)

Soovitatav sihtannus on 380 μg/kg üks kord ööpäevas. Algannus on 190 μg/kg üks kord ööpäevas ja ühe nädala pärast tuleb seda suurendada annuseni 380 μg/kg üks kord ööpäevas. Tabelis 1 on toodud iga kaaluvahemiku jaoks ettenähtud annus lahuse milliliitrites. Halva taluvuse korral tuleb kaaluda annuse vähendamist annuselt 380 μg/kg üks kord ööpäevas annuseni 190 μg/kg üks kord ööpäevas või ravi katkestamist. Taluvuse järgi või proovida annust uuesti suurendada. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annuse maht üle 70 kg kaaluvatele patsientidele on 3 ml (28,5 mg).

Tabel 1. Livmarli 9,5 mg/ml suukaudne lahus: individuaalse annuse maht patsiendi kehakaalu järgi: ALGS

Patsiendi kehakaal (kg) Suusüstla maht Suusüstla maht 5...6 0,1 0,2 7...9 0,15 0,3 0,5 10...12 0,2 0,45 13...15 0,3 0,5 0,6 16...19 0,35 0,7 20...24 0,45 0,9 25...29 0,5 1 30...34 0,6 1,25 35...39 0,7 1,5 40...49 0,9 1,75 50...59 1 2,25 60...69 1,25 2,5 70 või enam 1,5 3 Progressiivne perekondlik intrahepaatiline kolestaas Algannus on 285 μg/kg üks kord ööpäevas ja seda võib suurendada 1...2 nädala pärast annuseni 285 μg/kg kaks kord ööpäevas (hommikul ja õhtul). Taluvuse järgi ja kliinilisel näidustusel võib pärast 1...2 nädalat annust suurendada kuni 570 μg/kg kaks korda ööpäevas. Tabelis 2 on toodud iga kaaluvahemiku jaoks ettenähtud annus lahuse milliliitrites. Halva taluvuse korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist. Taluvuse järgi või proovida annust uuesti suurendada. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus üle 50 kg kaaluvatele patsientidele on 6 ml (57 mg). Tabel 2. Livmarli 9,5 mg/ml suukaudne lahus: individuaalse annuse maht patsiendi kehakaalu järgi: PFIC Patsiendi kehakaal (kg) (kg) Suusüstla maht Suusüstla maht 3 0,1 0,2 4 0,1 0,25 5 0,15 0,3 0,5 6...7 0,2 0,4 8...9 0,25 0,5 10...12 0,35 0,6 1

Patsiendi kehakaal (kg) (kg) Suusüstla maht Suusüstla maht 13...15 0,4 0,8 16...19 0,5 1 20...24 0,6 1,25 25...29 0,8 1 1,5 30...34 0,9 2 35...39 1,25 2,25 40...49 1,25 2,75 3 50...59 1,5 3 60...69 2 3 70...79 2,25 3 80 või enam 2,5 3 Muud ravivõimalust tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole võimalik ravi kasulikkust tõestada pärast 3 kuud kestnud pidevat igapäevast ravi maraliksibaadiga. Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, tuleb annus vahele jätta ja jätkata järgmisel plaanilisel manustamiskorral plaanilise manustamisskeemiga. Patsientide erirühmad Neerukahjustus Neerukahjustusega või hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole maraliksibaati uuritud. Maraliksibaadi kontsentratsioon plasmas on minimaalne ja neerude kaudu eritumine ebaoluline (vt lõik 5.2). ALGS: annust ei ole vaja kohandada. PFIC: Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahuse maksimaalne soovitatav annus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens (creatinine clearance, CrCl ≥30...< 60 ml/min) patsientidele on propüleenglükooli sisalduse tõttu 285 μg/kg kaks korda ööpäevas. Livmarli 9,5 mg/ml suukaudset lahust ei tohi kasutada raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) PFIC-iga patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole maraliksibaati piisavalt uuritud. ALGS: maraliksibaadi minimaalse imendumise tõttu ei ole maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Lõppstaadiumis maksahaigusega või dekompensatsioonini progresseerunud haigusega patsiente on siiski soovitatav hoolikalt jälgida. PFIC: Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahuse maksimaalne soovitatav annus mõõduka maksakahjustusega patsientidele on propüleenglükooli sisalduse tõttu 285 μg/kg kaks korda ööpäevas. Livmarli 9,5 mg/ml suukaudset lahust ei tohi kasutada raske maksakahjustusega PFIC-iga patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Lapsed Livmarli ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud ALGS-i korral imikutel vanuses alla 2 kuu ja PFIC-i korral imikutel vanuses alla 3 kuu. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2 ning soovitusi annustamise kohta nendes vanuserühmades ei ole võimalik anda.

ALGS (≥ 2 kuu vanused): annust ei ole vaja kohandada. PFIC (≥ 3 kuu vanused): Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahuse maksimaalne soovitatav annus patsientidele vanuses alla 5 aasta on propüleenglükooli sisalduse tõttu 285 μg/kg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Livmarli annuse täpsel väljaarvutamisel peab olema väga hoolikas (võttes arvesse erinevaid tugevusi, eri suurusega suusüstlaid ja erinevaid annustamissoovitusi) ning vale annustamise ja üleannustamise riski minimeerimiseks tuleb hooldajatele ning patsientidele anda selged annustamisjuhised.

Manustamisviis

Hooldaja või patsient manustab Livmarli’t suukaudselt suusüstlaga hommikuti (üks kord ööpäevas manustamisel) ja hommikuti ning õhtuti (kaks korda ööpäevas manustamisel) enne (kuni 30 minutit) sööki või söögi ajal.

Livmarli suukaudse lahuse manustamiseelset segamist otse toidu või joogi sisse ei ole uuritud ja tuleb vältida.

Iga Livmarli pudeliga on kaasas kolmes suuruses suusüstlad (0,5 ml, 1 ml ja 3 ml). Tabelites 1 ja 2 on toodud iga kaaluvahemiku jaoks ettenähtud suusüstlad.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. PFIC-iga patsiendid, keda raviti Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahusega, kellel on raske maksa- ja/või neerukahjustus, abiaine propüleenglükooli põhjustatava võimaliku toksilisuse tõttu (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maraliksibaat inhibeerib niudesoole sapphappe transporterit ja põhjustab häireid sapphapete enterohepaatilises tsirkulatsioonis. Seetõttu võivad seedetrakti motoorikat või sapphapete enterohepaatilist tsirkulatsiooni, sh sapisoola transport sapikanalikestesse, kahjustavad haigusseisundid, ravimpreparaadid või kirurgilised protseduurid vähendada maraliksibaadi efektiivsust. Seetõttu ei reageeri eeldatavasti ravile maraliksibaadiga need 2. tüüpi progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasiga (PFIC2) patsiendid, kellel puudub täielikult sapisoolade eksportpumba (bile salt export pump, BSEP) funktsioon või see on puudulik (st BSEP3-alatüübiga PFIC2-ga patsiendid). Maraliksibaadi väga sagedase kõrvaltoimena on teatatud kõhulahtisusest (lõik 4.8). Kõhulahtisus võib põhjustada dehüdratsiooni. Kõhulahtisuse episoodide ajal tuleb patsiente piisava hüdratsiooni tagamiseks regulaarselt jälgida.

Kroonilise kõhulahtisusega patsiente, kes vajavad vedelike või toitainete intravenoosset manustamist, kliinilistes uuringutes ei uuritud.

Mõnel maraliksibaadiga ravitaval patsiendil täheldati ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb jälgida maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside väärtusi enne maraliksibaadiga ravi alustamist ja ravi ajal.

Enne ravi alustamist Livmarli’ga soovitatakse kõikidel patsientidel hinnata kliinilise tavapraktika kohaselt rasvlahustuvate vitamiinide sisaldust (A-, D-, E-vitamiinid) ja rahvusvahelist normaliseeritud suhet (international normalised ratio, INR). Rasvlahustuvate vitamiinide puuduse diagnoosimisel tuleb määrata täiendav ravi.

Neil PFIC-iga patsientidel, kellel on kahjustunud võime metaboliseerida ja/või eritada propüleenglükooli (nt maksa ja/või neerukahjustusega patsiendid, patsiendid vanuses < 5 aastat) on

Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahuse suurte annuste saamisel suurem risk propüleenglükoolist tuleneva toksilisuse tekkeks. Neile patsientidele on soovitatav Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahuse vähendatud annus (vt lõik 4.2 ja lõik 4.4 „Propüleenglükool ja võimalik toksilisuse risk“); raske maksa- ja/või neerukahjustusega PFIC-iga patsiente ei tohi Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahusega ravida (vt lõik 4.3).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Propüleenglükool ja võimalik toksilisuse risk Üks milliliiter suukaudset lahust sisaldab 364,5 mg propüleenglükooli (E1520).

ALGS: Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahuse annuse 380 μg/kg üks kord ööpäevas manustamise tulemusel on propüleenglükooli ekspositsioon ööpäevas kuni 17 mg/kg.

PFIC: Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahuse annuse 285 μg/kg kaks korda ööpäevas manustamise tulemusel on propüleenglükooli ekspositsioon ööpäevas kuni 26 mg/kg ja Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahuse annuse 570 μg/kg kaks korda ööpäevas manustamise tulemusel on propüleenglükooli ekspositsioon ööpäevas kuni 50 mg/kg.

Propüleenglükoolist tuleneva toksilisuse tekke võimaliku riski hindamisel tuleb arvesse võtta propüleenglükooli koguhulka kõigis ravimites ja toidulisandites, sh Livmarli suukaudne lahus, eriti patsientidel, kellel on kahjustunud võime metaboliseerida ja/või eritada propüleenglükooli (nt patsiendid vanuses alla 5 aasta või vähenenud neeru- või maksafunktsiooniga patsiendid) (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Koosmanustamine alkoholi dehüdrogenaasi mis tahes substraadiga, nt etanooliga, võib suurendada propüleenglükoolist tuleneva toksilisuse tekkeriski.

Propüleenglükoolist tuleneva võimaliku toksilisuse kõrvaltoimed on muu hulgas nt hüperosmolaalsus (koos laktatsidoosiga või ilma selleta), neerufunktsiooni häire (tuubulite äge nekroos), äge neerupuudulikkus; kardiotoksilisus (arütmia, hüpotensioon); kesknärvisüsteemi depressioon (depressioon, kooma, epileptilised hood), respiratoorne depressioon, düspnoe; maksafunktsiooni häire; hemolüütiline reaktsioon (intravaskulaarne hemolüüs) ja hemoglobinuuria või mitme organi funktsioonihäire. Patsiente tuleb jälgida propüleenglükoolist tuleneva võimaliku toksilisuse nähtude ning sümptomite suhtes.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringute andmeil on maraliksibaat OATP2B1 inhibiitor. OATP2B1 substraatide (nt fluvastatiini või rosuvastatiini) suukaudse imendumise vähenemist OATP2B1 inhibeerimise tõttu seedetraktis ei saa välistada. OATP2B1 substraatide toimet tuleb jälgida vastavalt vajadusele.

In vitro uuringute andmeil on maraliksibaat ka CYP3A4 inhibiitor. Seetõttu ei saa välistada CYP3A4 substraatide (nt midasolaam, simvastatiin) sisalduse suurenemist plasmas ja selliste ühendite samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik.

Sapphappe imendumist inhibeerivat maraliksibaati ei ole täielikult hinnatud võimalike koostoimete osas sapphappe ursodeoksükoolhappega.

Maraliksibaat imendub minimaalselt, ei metaboliseeru oluliselt ega ole toimeaine transporterite substraat; seetõttu ei mõjuta teised samaaegselt kasutatavad ravimid teadaolevalt maraliksibaadi eritumist.

Teadaolevalt ei inhibeeri ega indutseeri maraliksibaat patsientidel teisi tsütokroom P450 süsteemi kuuluvaid ensüüme; seetõttu ei mõjuta maraliksibaat eeldatavasti samaaegselt kasutatavate ravimite jaotumist nende ensüümide vahendusel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Maraliksibaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Toimeid lootele ei ole raseduse ajal oodata, kuna süsteemne kokkupuude maraliksibaadiga on ebaoluline. Ettevaatusena on soovitatav vältida Livmarli kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Toimeid rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata, kuna imetava naise süsteemne kokkupuude maraliksibaadiga on ebaoluline. Propüleenglükooli sisalduse tõttu on ettevaatusena parem vältida Livmarli suukaudse lahuse kasutamist imetamise ajal.

Fertiilsus

Maraliksibaadi toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele ega reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Livmarli ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pimendatud ja avatud kliinilistes uuringutes on maraliksibaadiga ravitud üle 280 kolestaatilise maksahaigusega patsienti vanuses 1 kuu kuni 24 aastat, sh 94 ALGS-iga patsienti, keda raviti kuni 5 aasta jooksul, ja 134 PFIC-iga patsienti, keda raviti kuni 7 aasta jooksul.

Maraliksibaadi ohutusprofiil on kõigi näidustuste korral ja kõigis vanuserühmades ühesugune. Kõige sagedamini esinev kõrvaltoime ALGS-i ja PFIC-iga patsientidel vanuses üle 12 kuu oli kõhulahtisus (vastavalt 36,0% ja 27,7%), millele järgnes kõhuvalu (vastavalt 29,1% ja 6,4%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime ALGS-i ja PFIC-iga patsientidel vanuses alla 12 kuu oli kõhulahtisus (vastavalt 20,0% ja 23,5%). Kõrvaltoimete loetelu tabelina

ALGS-i korral põhineb maraliksibaadi ohutusprofiil ALGS-iga (N = 86) 1...17-aastastel (mediaanvanus 5 aastat) patsientidel (n = 86) tehtud 5 kliinilise uuringu andmete koondanalüüsil. Ravimiga kokkupuute kestuse mediaan oli 2,5 aastat (vahemik 1 päev kuni 5,5 aastat). PFIC-i korral põhineb ohutusprofiil peamiselt topeltpimeda platseebokontrolliga keskse uuringu ning avatud jätku-uuringu andmete analüüsil (n = 93, maraliksibaadi soovitatud annusega said ravi 88 patsienti). Maraliksibaadiga ravitud patsiendid olid vanuses 1...17 aastat (mediaanvanus 4 aastat); ravimiga kokkupuute kestuse mediaan oli 83,5 nädalat (vahemik 1,7...177,1 nädalat). Täiendavad andmed pikaajalise ohutuse kohta saadi maraliksibaadi väiksema annusega (≥ 266 μg/kg ööpäevas) tehtud II faasi kliinilisest uuringust (LUM001-501) ja avatud pikaajalisest jätku-uuringust (MRX-800, ekspositsiooni kogukestus kuni 7 aastat). Vanuserühmas alla 12 kuu raviti maraliksibaadi soovitatud annustega 17 ALGS-iga patsienti ja 10 PFIC-iga patsienti (vt lõik 5.1). Tabelis 3 on esitatud nende analüüside ajal teatatud kõrvaltoimed.

Maraliksibaadiga ravitud ALGS-iga patsientidel esinenud kõrvaltoimed on loetletud allpool MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse rühmade kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. ALGS-i ja PFIC-iga patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Seedetrakti häired Väga sage Maksa ja sapiteede häired Sage Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõik teatatud kõhulahtisuse juhud olid kerged kuni mõõdukad; 1 ALGS-iga patsiendil teatati kõrvaltoimena tõsisest kõhuvalust. Ükski kõhulahtisuse ega kõhuvalu juht kõrvaltoimena ei olnud raske. Kõhulahtisus ja kõhuvalu ilmnesid enamikul juhtudest esimese ravikuu jooksul. Kõhulahtisuse ja kõhuvalu episoodide mediaankestus oli nii ALGS-i kui ka PFIC-i korral alla 1 nädala. Kõhulahtisuse ega kõhuvalu ja annuse vahelist seost ei täheldatud. Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu katkestati ajutiselt ravi või vähendati annust 4 ALGS-iga patsiendil (4,7%) ja 3 PFIC-iga patsiendil (6,4%) ja selle tagajärjel kõrvaltoimed leevenesid või taandusid. Üks PFIC-iga patsient (2,1%) katkestas ravi kerge kõhulahtisuse tõttu, peale tema ei katkestanud ükski patsient seedetrakti kõrvaltoimete tõttu Livmarli kasutamist.

Kui kõhulahtisus ja/või kõhuvalu püsivad ja muud etioloogiat ei leita, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi ajutist katkestamist. Patsiente tuleb jälgida dehüdratsiooni suhtes ja vajaduse korral kohe ravida. Kui Livmarli manustamine ajutiselt katkestatakse, võib kõhulahtisuse või kõhuvalu taandumisel ravi jätkata (lõik 4.2). ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine, millega osaliselt kaasnes bilirubiinisisalduse suurenemine, oli enamikul juhtudest mööduv ja kerge kuni mõõduka intensiivsusega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Maraliksibaat imendub seedetraktist minimaalselt ja üleannustamine ei põhjusta eeldatavasti toimeaine suurt kontsentratsiooni vereplasmas. Tervetele täiskasvanutele on manustatud kuni 500 mg ühekordseid annuseid, mis on soovitatavast annusest ligikaudu 18 korda suuremad, ilma et see oleks kõrvaltoimeid põhjustanud. Livmarli sisaldab propüleenglükooli. Üleannustamise korral võib saada propüleenglükooli üleannuse (vt lõik 4.4). Üleannustamise korral tuleb võtta üldised toetavad meetmed ja jälgida patsienti propüleenglükooli toksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.4). Üleannustamise korral saab propüleenglükooli organismist eemaldada dialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: sapiteede ja maksa ravi, teised sapiteede raviks kasutatavad ained. ATC-kood: A05AX04

Toimemehhanism

Maraliksibaat on minimaalselt imenduv, pöörduva toimega, tugevatoimeline, selektiivne niudesoole sapphappe transporteri inhibiitor.

Maraliksibaat toimib lokaalselt distaalses niudesooles, vähendades sapphapete tagasihaaret ja suurendades sapphapete kliirensit läbi käärsoole, vähendades seega sapphapete kontsentratsiooni seerumis.

Kliiniline efektiivsus ALGS-i korral

Maraliksibaadi efektiivsust ALGS-iga patsientidel hinnati 48-nädalases uuringus, mis hõlmas 18-nädalast avatud toimeainega sissejuhatavat raviperioodi, 4-nädalast topeltpimedat juhuslikustatud ärajätuperioodi ja pikaajalist avatud jätku-uuringut.

Uuringusse kaasati 31 kolestaasi ja sügelusega ALGS-i põdevat last, kellest 90,3% said uuringusse registreerimisel sügeluse raviks vähemalt ühte ravimit (74,2% said rifampitsiini ja 80,6% said ursodeoksükoolhapet). Nende ravimite samaaegne kasutamine oli uuringu ajal lubatud, kuid annuse kohandamine oli esimese 22 nädala jooksul keelatud. Kõigil patsientidel oli ALGS tingitud JAGGED1 mutatsioonist.

Väljajätukriteeriumid olid muu hulgas enterohepaatilise tsirkulatsiooni kirurgiline katkestamine; ravimite imendumist, jaotumist, metabolismi või eritumist, sh soolestikus sapisoolade metabolismi häirivad haigusseisundid või nende anamnees; ning krooniline kõhulahtisus, mille raviks tuleb patsiendile intravenoosselt vedelikke või toitaineid manustada.

Pärast esialgset 5-nädalast annuse suurendamise perioodi said patsiendid 13 nädala jooksul avatud ravi maraliksibaadiga annuses 380 µg/kg üks kord ööpäevas; kaks patsienti katkestasid ravi esimese 18-nädalase avatud sissejuhatava raviperioodi jooksul. Avatud sissejuhatavas faasis lõpuni osalenud 29 patsienti juhuslikustati jätkama ravi maraliksibaadiga või saama vastavat platseebot (n = 16 platseeborühmas, n = 13 maraliksibaadirühmas) 4-nädalase topeltpimeda juhuslikustatud ärajätuperioodi jooksul (19. kuni 22. nädal). Kõik 29 patsienti läbisid pimendatud juhuslikustatud ärajätuperioodi; seejärel said kõik patsiendid kuni 48 nädala jooksul avatult ravi maraliksibaadiga annuses 380 µg/kg üks kord ööpäevas. Platseebolt üle tulnud patsientidel suurendati annust sarnaselt esialgsele annuse suurendamise skeemile. Juhuslikustatud patsientide mediaanvanus oli 5 aastat (vahemik 1...15 aastat) ja 66% olid meessoost. Maksafunktsiooni laboratoorsete näitajate algväärtused (standardhälve [standard deviation,SD]) olid järgmised: sapphappesisaldus seerumis 280 (213) µmol/l, aspartaadi aminotransferaas (ASAT) 158 (68) Ü/l, alaniini transaminaas (ALT) 179 (112) Ü/l, gammaglutamüüli transferaas (GGT) 498 (399) Ü/l ja üldbilirubiin 5,6 (5,4) mg/dl.

Sapphapped seerumis Maraliksibaadiga ravitud patsientidel täheldati 18. ja 48. nädalal statistiliselt olulist keskmist (SD) vähenemist seerumi sapphappesisalduses võrreldes algväärtustega – vastavalt 88 (120) ja 96 (166,6) μmol/l. Platseebokontrolliga perioodi lõpus ilmnes maraliksibaadi ja platseebo võrdluses statistiliselt oluline vähimruutude keskmise (SE) erinevus sapphappesisalduses ajavahemikus 18. nädalast 22. nädalani (–114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Kui platseeborühmas osalejad jätkasid ärajätuperioodi lõpus ravi maraliksibaadiga, vähenes seerumi sapphappesisaldus varem maraliksibaadiga ravimisel täheldatud väärtusteni (vt joonis 1).

Joonis 1. Keskmine (±SE) muutus seerumi sapphappesisalduses võrreldes algväärtustega kuni 48. nädalani, kõik patsiendid

im u s e d r ele) e s rr õ l/lo s u v s m µ tu u m e s u d ( a g e )E la s ts u S ( e is e p tr ä ä npv im k a h p g la sp ea Ks MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13) Nädal BL N Muutus võrreldes algväärtustega, ** p < 0,01;  p < 0,001 MRX = maraliksibaat; PBO = platseebo; SE = (standard error) standardhälve; BL = (baseline) algväärtus Sügelus Sügeluse raskusastet hinnati kogu populatsioonis (n = 31); hindamiseks kasutati ItchRO(Obs) (Itch Reported Outcome Observer, sügeluse raskusaste vaatleja hinnangul) skoori. ItchRO skoor on valideeritud skaala vahemikus 0...4, mille täidavad hooldajad (0 = puudub kuni 4 = väga raske) ja kus ≥ 1,0 muutuseid peetakse kliiniliselt oluliseks. Mõõdeti sügeluse raskusastme erinevust juhuslikustatud ärajätuperioodil maraliksibaadiga ravitud ning platseebot saanud patsientidel ja muutusi ravi algusest kuni 18. nädalani ja 48. nädalani. Ravi alguses oli ItchRO(Obs) keskmine skoor 2,9. Patsientidel, kellele manustati maraliksibaati, täheldati 18. nädalal ja 48. nädalal kliiniliselt olulist muutust ja ItchRO(Obs) skoori statistiliselt olulist langust vastavalt –1,7 ja –1,6 punkti võrra võrreldes algväärtustega. Platseebokontrolliga juhuslikustatud ärajätuperioodi jooksul püsis maraliksibaadiga ravitud patsientidel sügeluse vähenemine, platseeborühmas aga langesid sügeluse skoorid algväärtusteni. Maraliksibaadi ja platseebo puhul oli sügeluse vähimruutude keskmise (SE) muutuse erinevus ajavahemikus 18. nädalast 22. nädalani (–1,5 [0,3]; 95% CI: –2,1...–0.8; p < 0,0001; vt joonis 2) statistiliselt oluline. Pärast maraliksibaadiga ravi jätkamist hakkas sügelus platseeborühma patsientidel 28. nädalaks vähenema. Maraliksibaati saanud patsientidel vähenes sügelus püsivalt kuni 48 nädalat.

Joonis 2. Muutus ItchRO(Obs) nädala keskmise hommikuse raskusastme skooris võrreldes algväärtustega juhuslikustatud ravirühmade kaupa kuni 48. nädalani, kõik patsiendid

) s ba Og 22. nädalani, p< 0,0001 (O e ts Ru htr cä tI s u tu u ä v g la s me d )E S le rr õ ( e n im v s ir o k s o k MRX-PBO-MRX (N = 16) es K MRX-MRX-MRX (N = 13) Nädal BL N Muutus võrreldes algväärtustega, ‡ p < 0,0001 MRX = maraliksibaat; PBO = platseebo; SE = (standard error) standardhälve; BL = (baseline) algväärtus Ravi ajal maraliksibaadiga täheldati kolesterooli ja ksantoomide raskusastme vähenemist erineval tasemel. Maraliksibaadi sapphapete tagasihaaret takistav toimemehhanism on eeldatavasti kõigis vanuserühmades sarnane. Tõendid efektiivsuse kohta alla 12 kuu vanustel ALGS-iga patsientidel on piiratud. Avatud, ühe ravirühmaga uuringus 8 patsiendil vanuses 2…10 kuud oli sügeluse muutus, hinnatuna klinitsisti sügelusskaala abil (Clinician Scratch Scale) (kus 0 = puudub ja 4 = ilmne nahavigastus, veritsus ja armistumine), 13. nädalal keskmiselt (standardhälve; mediaan; vahemik) –0,2 (1,91; –1,0; –3,0…3,0) ja seerumi sapphappesisalduse muutus keskmiselt (standardhälve; mediaan; vahemik) –88,91 µmol/l (113,348; –53,65; –306,1…14,.4). Kahel patsiendil paranes nii sügelus kui ka seerumi sapphappesisaldus. Kliiniline efektiivsus PFIC-i korral Maraliksibaadi efektiivsust hinnati juhuslikustatud, topeltpimedas, platseebokontrolliga 26-nädalases uuringus (MRX-502). Uuringusse kaasati 93 PFIC-i diagnoosiga (põhines dokumenteeritud, püsiva sügelusega intrahepaatilisel kolestaasil, kõrvalekalletel maksafunktsiooni analüüsides ja/või tõenditel progresseeruva maksahaiguse kohta) patsienti vanuses > 12 kuud kuni < 18 aastat. PFIC-i tüübi kinnitamiseks tehti patsientidele genotüüpimine. Püsiv sügelus määratleti kui sügeluse keskmine skoor > 6 kuu jooksul ItchRO[Obs] järgi 4 nädalat enne uuringu algust suurem kui 1,5 või sellega võrdne. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli dekompenseeritud tsirroos; ravimite imendumist, jaotumist, metabolismi või eritumist, sh soolestikus sapisoolade metabolismi häirivad haigusseisundid või nende anamnees, ning krooniline kõhulahtisus, mille raviks tuleb patsiendile intravenoosselt vedelikke või toitaineid manustada. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1 : 1 saama kas maraliksibaati annuses 570 μg/kg (n = 47) või platseebot (n = 46) suukaudselt kaks korda ööpäevas 26 nädala jooksul; esialgne annuse suurendamise periood kestis 4...6 nädalat, alustati annusest 142 μg/kg kaks korda ööpäevas. 26-nädalase uuringuperioodi lõpetas 92,5% patsientidest (44/47 maraliksibaadiga ravi ja 42/46 platseebot saanute rühmas), 7 patsienti katkestasid uuringus osalemise (4 nõusoleku tagasivõtmise, 1 kõrvaltoime – kerge kõhulahtisus, 1 maksasiirdamise ja 1 haiguse progresseerumise tõttu). Keskse uuringu lõpetanud patsiendid kvalifitseerusid registreeruma avatud jätku-uuringusse (MRX-503).

Keskse uuringu tulemusnäitajad olid muu hulgas sügeluse raskusastme muutus, sapphapete sisalduse muutus seerumis, muutused maksafunktsiooni analüüsides ja kasvu muutused.

Efektiivsuse tulemusnäitajaid hinnati neil patsientidel, kellel näitasid geneetiliste testide tulemused PFIC-i põhjustavaid bialleelseid variante (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6) n = 4. Rohkem oli naissoost osalejaid (53,1%) ja keskmine vanus oli 4,6 aastat (vahemik 1...15 aastat. Enamik patsientidest sai enne ravi algust stabiilset ravi ursodeoksükoolhappega (89,1%) või rifampitsiiniga (51,6%). Maksafunktsiooni laboratoorsete näitajate keskmised väärtused (standardhälve [SD]) enne ravi algust olid järgmised: sapphappesisaldus seerumis 263 (143) μmol/l, ASAT 113 (82) Ü/l, ALAT 107 (87) Ü/l ja üldbilirubiin 69,8 (70,1) µmol/l, konjugeeritud bilirubiin 50,6 (52,4) µmol/l. Ravi alguses oli hommikuse keskmise sügeluse raskusastme keskmine (SD) skoor ItchRO[Obs] järgi 2,8 (0,87). Ravirühmade vahelisi olulisi erinevusi ravi alguse näitajate ega haiguse parameetrite osas ei täheldatud.

Sapphapped seerumis Maraliksibaadiga ravitud patsientidel täheldati 18., 22. ja 26. nädalal seerumi sapphappesisalduse statistiliselt olulist keskmist vähenemist, vähimruutude keskmise erinevus võrreldes platseeboga oli – 160 µmol/l (95% CI: -220,8; –100,0) (joonis 3).

Joonis 3. Täheldatud keskmine sapphappesisaldus seerumis aja jooksul PFIC 1, 2, 3, 4 ja 6 korral (uuring MRX-502)

)l/lom µ( sudlasiseppahppas im ureeS Nädal Maraliksibaat Platseebo BL = väärtus ravi alguses; Wk (week) = nädal. Esitatud on täheldatud väärtused. Esitatud statistika näitab 18., 22. ja 26. nädala keskmisi väärtusi, kasutades 3 individuaalse visiidispetsiifilise hinnangu võrdselt kaalutud keskmist, mis saadi korduvmõõtmistega segamudelist (mixed model for repeated measures, MMRM), sõltuv muutuja oli muutus võrreldes ravi algusega, fikseeritud kategoriaalsed efektid olid ravirühm, PFIC-i tüüp, analüüsi visiit ja ravi-visiidi interaktsioon, pidevad fikseeritud kovariandid olid skoor ravi alguses ja skoori-visiidi interaktsioon ravi alguses. Esitatud on hinnanguline vähemruutude keskmine ja 95% usaldusvahemik. Maraliksibaadiga ravi rühmas saavutas seerumi sapphappesisalduse osas ravivastuse 45,5% osalejatest ja platseebot saanute rühmas 6,5% osalejatest, erinevus (95% CI): 39,0% (16,5%; 58,2%). Seerumi sapphappesisalduse osas ravivastuse saavutanutena määratleti need osalejad, kellel oli keskmine sapphappesisaldus seerumis < 102 µmol/l (rakendati ainult siis, kui seerumi sapphappesisaldus oli ravi alguses ≥ 102 µmol/l) VÕI kes saavutasid ≥ 75%-lise keskmise vähenemise võrreldes ravi algusega. Ravivastuse määratlemise jaoks kasutati seerumi sapphappesisalduse keskmisi väärtusi 18., 22. ja 26. nädalal.

Sügelus

Maraliksibaadiga ravi rühma ja platseebot saanute rühma võrdluses näitas maraliksibaat erinevust hommikuse sügeluse raskusastme skoori (ItchRO(Obs) järgi) keskmise muutuse osas 15.–26. nädalal võrreldes ravi algusega, vähimruutude keskmine muutus võrreldes platseeboga oli –1,200 (95% CI: -1,727; –0,674; joonis 4).

Joonis 4. Täheldatud keskmine hommikune igapäevase sügeluse skoor aja jooksul PFIC 1, 2, 3, 4 ja 6 korral (uuring MRX-502)

igräj )sbO (O R hctI rooks dutadlehäT Nädal Maraliksibaat Platseebo BL = väärtus ravi alguses; Wk = nädal. Esitatud on täheldatud väärtused. Esitatud statistika näitab 15.–18., 19.–22. ja 23.– 26. nädala ajaperioodide keskmist, kasutades 3 inMdaivraildikusiabaaalts e visiidispetsiifilise hinnangu võrdselt kaalutud keskmist, mis saadi korduvmõõtmistega segamudelist (MMRM), sõltuv muutuja oli muutus võrreldes ravi algusega, fikseeritud kategoriaalsed efektid olid ravirühm, PFIC-i tüüp, analüüsi visiit ja ravi-visiidi interaktsioon, pidevad fikseeritud kovariandid olid skoor ravi alguses ja skoori-visiidi interaktsioon ravi alguses. Esitatud on hinnanguline vähemruutude keskmine ja 95% usaldusvahemik. Tabelis 4 on esitatud tulemuste võrdlus ItchRO(Obs) järgi maraliksibaadiga ravi rühmas ja platseebot saanute rühmas. Tabel 4. Sügeluse osas ravivastuse saavutanute osakaal (uuring MRX-502) Ravivastusega patsiendi tüübi Maraliksibaat Platseebo ItchRO(Obs) järgi ravivastuse saavutanud; keskmine skoor ≤ 1 VÕI muutus võrreldes ravi algusega ≤ –1,0 Ravivastuse saavutanute osakaal (%) 63,6 25,8 p-väärtused vs. platseebo, erinevus (95% CI) 0.0023 37.8 (11,3; 59,4) Maraliksibaadiga ravi rühma ja platseebot saanute rühma võrdlemiseks kasutatavad p-väärtused arvutati Barnardi täpse testiga. Täpsed 95% usaldusvahemikud põhinevad skoori statistikal. Uuriv analüüs näitas unehäirete keskmise skoori väljendunumat vähenemist (paranemist) maraliksibaadiga ravi rühmas võrreldes platseebot saanute rühmas täheldatuga. Uuriv analüüs näitas bilirubiinisisalduse paranemist maraliksibaadiga ravi ajal (tabel 5) Üldbilirubiini normist kõrvalekaldunud väärtused ravi alguses normaliseerusid 26. nädalaks 40%-l (10/25) maraliksibaadiga ravitud patsientidest vs. 0%-l (0/18) platseebot saanud patsientidest. Maraliksibaadiga ravi rühmas täheldati kehakaalu z-skoori väljendunumat suurenemist (paranemist) võrreldes platseebot saanute rühmas täheldatuga (vähimruutude keskmine muutus võrreldes platseeboga 0,227 (95% CI: 0,012 , 0,442 (tabel 5)).

Tabel 5. Maksafunktsiooni analüüsid ja kasvu parameetrid PFIC-iga osalejatel maraliksibaadiga ravi rühmas võrreldes platseebot saanutega 26-nädalase raviperioodi jooksul keskses uuringus (MRX-502 uuriv analüüs)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Platseebo Maraliksibaat

Alaniini aminotransferaas (Ü/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 127,3 (18,68) 87,8 (10,77) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– –7,0 (11,13) 9,7 (10,36)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 16,6 (–13,31; 46,60)

Aspartaadi aminotransferaas (Ü/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 129,8 (18,12) 96,9 (9,57) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– –0,4 (14,91) 13,6 (14,05)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 14,1 (-26,57; 54,69)

Üldbilirubiin (mol/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 69,1 (13,69) 70,4 (11,32) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– 15,9 (12,37) –18,3 (11,65)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) –34,3 (–68,06; –0,46)

Konjugeeritud bilirubiin (mol/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 50,2 (10,28) 50,9 (8,40) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– 13,5 (9,52) -12,9 (8,97)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) –26,4 (–52,46; –0,26)

Pikkuse z-skoor Ravi alguses (keskmine [SE]) –2,06 (0,27) –2,08 (0,23) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– –0,13 (0,09) 0,08 (0,09)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 0,21 (–0,04; 0,5)

Kehakaalu z-skoor Ravi alguses (keskmine [SE]) –1,28 (0,24) –1,75 (0,23) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– 0,12 (0,08) 0,35 (0,07)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 0,23 (0,01; 0,4)

SE = standardhälve; LS = vähimruudud; CI = usaldusvahemik. Ravi alguse väärtused on täheldatud väärtused. Vähimruutude keskmised väärtused on 18., 22. ja 26. nädala keskmised väärtused, kasutades 3 individuaalse visiidispetsiifilise hinnangu võrdselt kaalutud keskmist, mis saadi korduvmõõtmistega segamudelist (MMRM), sõltuv muutuja oli muutus võrreldes ravi algusega, fikseeritud kategoriaalsed efektid olid ravirühm, PFIC-i tüüp, analüüsi visiit ja ravi-visiidi interaktsioon, pidevad fikseeritud kovariandid olid skoor ravi alguses ja skoori-visiidi interaktsioon ravi alguses. Kesksesse uuringusse (MRX-502) kaasatud 64 patsiendist, kellel näitasid geneetiliste testide tulemused PFIC-i põhjustavaid bialleelseid variante, kaasati 57 patsiendi andmed käimasoleva avatud jätku-uuringu (MRX-503) vaheanalüüsi. Maraliksibaadiga ravi mediaankestus oli neil 47,3 nädalat (vahemik 4,1...119,4 nädalat). Maraliksibaadiga ravitud patsientidel säilis ravitoime seerumi sapphappesisalduse ja bilirubiinisisalduse ning ka sügeluse osas. Pikkuse ja kehakaalu z-skoorid paranesid veelgi.

Avatud, ühe ravirühmaga ohutusuuringus (MRX-801) 10 PFIC-iga patsiendil (aktiivset sügelust ei nõutud) vanuses 1...11 kuud täheldati mõnel patsiendil 13. nädalal seerumi sapphappesisalduse, üldbilirubiini ja konjugeeritud bilirubiini sisalduse vähenemist. Kahel patsiendil täheldati paranemist ka sügeluse osas.

Erandlikud asjaolud

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maraliksibaadi sihtmärk asub peensoole valendikus, mis tähendab, et maraliksibaadi kontsentratsioon vereplasmas ei ole vajalik ega efektiivsuse seisukohalt oluline. Maraliksibaat imendub minimaalselt ja plasmakontsentratsioonid jäävad pärast raviannuste ühekordset või korduvat manustamist sageli alla tuvastamispiiri (0,25 ng/ml). Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt < 1%.

Toidu mõju Maraliksibaat imendub tühja kõhuga manustamisel suhteliselt suuremal määral ja annuse kohandamine toidu mõju tõttu ei ole vajalik. Maraliksibaati võib võtta enne (kuni 30 minutit) sööki või söögi ajal (vt lõik 4.2).

Jaotumine

In vitro seondub maraliksibaat ulatuslikult (91%) inimese vereplasmaga.

ADME kliinilises uuringus, kus manustati [14C] maraliksibaati, jäi tsirkuleeriv radioaktiivsus kõigil ajahetkedel alla tuvastamispiiri. Maraliksibaadi ilmset kuhjumist ei toimu.

Biotransformatsioon

Vereplasmas ei ole metaboliite tuvastatud ja ka seedetraktis metaboliseerub maraliksibaat minimaalselt. Eritumine

Maraliksibaat eritub peamiselt väljaheitega metaboliseerimata lähteühendi kujul; 0,066% manustatud annusest eritub uriiniga.

Patsientide erirühmad

Vanuse, soo ega rassi alusel kliiniliselt olulisi erinevusi maraliksibaadi farmakokineetikas ei täheldatud.

Maksakahjustus Maraliksibaadi kliinilistes uuringutes osales mõningase maksakahjustusega ALGS-i ja PFIC-iga patsiente. Enamikul patsientidest oli riikliku vähiinstituudi organite funktsioonihäirete töörühma (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) klassifikatsiooni kohaselt mõningane haigusest tingitud maksakahjustus. Praegu on siiski ebaselge, kas see klassifikatsioon on kolestaatilise haiguse puhul ravimi farmakokineetikale mõju avaldamise prognoosimiseks sobiv. Maraliksibaat imendub minimaalselt ja loomkatsed näitavad, et väga väike sisaldus vereplasmas on tingitud vähesest imendumisest, mitte esmasest maksapassaažist, ning NCI-ODWG kohaselt ei suurenenud maksakahjustusega patsientidel maraliksibaadi sisaldus

vereplasmas. Samas ei ole maraliksibaadi farmakokineetikat süstemaatiliselt uuritud Childi-Pugh’ järgi klassifitseeritud patsientidel (tsirroosi ja dekompensatsiooni nähtudega patsiendid).

Neerukahjustus Maraliksibaadi farmakokineetikat ei uuritud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, sealhulgas lõppstaadiumis neeruhaigusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel. Arvestades väikest süsteemst saadavust ja uriiniga eritumise puudumist, ei mõjuta neerukahjustus eeldatavasti maraliksibaadi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, teisese farmakoloogia, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse ning noorloomade toksilisuse mittekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Propüleenglükool (E1520) Dinaatriumedetaat Sukraloos Viinamarjamaitseaine Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Pärast esmast avamist

Pärast pudeli esmast avamist tuleb ravim ära kasutada 130 päeva jooksul, hoides seda temperatuuril kuni 30 °C. Kasutamata ravim tuleb hävitada 130 päeva möödumisel või ravimi kõlblikkusaja lõppemisel, olenevalt sellest, kumb saabub varem.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 ml merevaiguvärvi PET-pudel eelpaigaldatud LDPE-adapteri ja HDPE-st lastekindla, vahtkummiga vooderdatud sulguriga, mis sisaldab 30 ml suukaudset lahust.

Pakendi suurused

Ühes pakendis on üks 30 ml pudel ja kolm korduvkasutatavat suusüstalt (0,5 ml, 1 ml ja 3 ml), millel on järgmised skaalad:

• 0,5 ml polüpropüleenist süstal valge kolviga: numbrid iga 0,1 ml kohta, suuremad märgistused

tähistavad 0,05 ml samme ja väikesed märgistused 0,01 ml samme;

• 1 ml polüpropüleenist süstal valge kolviga: numbrid iga 0,1 ml kohta;
• 3 ml polüpropüleenist süstal valge kolviga: numbrid iga 0,5 ml kohta, märgistused tähistavad 0,25 ml samme 0,5 ml ja 3 ml vahel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Suusüstlaid võib veega loputada, õhu käes kuivatada ja uuesti kasutada 130 päeva jooksul.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1704/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. detsember 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 19 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter lahust sisaldab 19 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks milliliiter suukaudset lahust sisaldab 364,5 mg propüleenglükooli (E1520).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Selge, värvitu kuni helekollane vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Livmarli on näidustatud:

• kolestaatilise sügeluse raviks Alagille’i sündroomiga 2 kuu vanustele ja vanematele patsientidele;
• progressiivse perekondliku intrahepaatilise kolestaasi (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) raviks 3 kuu vanustele ja vanematele patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Livmarli’ga tuleb alustada kolestaatiliste maksahaigustega patsientide ravis kogenud arsti järelevalve all. Kõik kehakaalu alusel näidatud annused on väljendatud maraliksibaadi kogusena.

Alagille’i sündroom (ALGS)

Soovitatav sihtannus on 380 μg/kg üks kord ööpäevas. Algannus on 190 μg/kg üks kord ööpäevas ja ühe nädala pärast tuleb seda suurendada annuseni 380 μg/kg üks kord ööpäevas. Tabelis 1 on toodud iga kaaluvahemiku jaoks ettenähtud annus lahuse milliliitrites. Halva taluvuse korral tuleb kaaluda annuse vähendamist annuselt 380 μg/kg üks kord ööpäevas annuseni 190 μg/kg üks kord ööpäevas või ravi katkestamist. Taluvuse järgi või proovida annust uuesti suurendada. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annuse maht üle 70 kg kaaluvatele patsientidele on 1,5 ml (28,5 mg).

Tabel 1. Livmarli 19 mg/ml suukaudne lahus: individuaalse annuse maht patsiendi kehakaalu järgi: ALGS

Patsiendi kehakaal (kg) Suusüstla suurus Suusüstla suurus 5 0,05 0,1 6 0,06 0,12 7 0,07 0,14 8 0,08 0,16 9 0,09 0,18 10...11 0,1 0,2 0,5 12...13 0,12 0,25 14...16 0,15 0,3 17...18 0,17 0,35 19...22 0,2 0,4 23...27 0,25 0,5 28...32 0,3 0,6 33...37 0,35 0,7 38...42 0,4 0,8 1 43...49 0,45 0,9 50...56 0,5 1,0 57...69 0,6 1,25 70 või enam 0,7 1,5 Progressiivne perekondlik intrahepaatiline kolestaas Algannus on 285 μg/kg üks kord ööpäevas ja seda võib suurendada 1...2 nädala pärast annuseni 285 μg/kg kaks kord ööpäevas (hommikul ja õhtul). Taluvuse järgi ja kliinilisel näidustusel võib pärast 1...2 nädalat annust suurendada kuni 570 μg/kg kaks korda ööpäevas. Tabelis 2 on toodud iga kaaluvahemiku jaoks ettenähtud annus lahuse milliliitrites. Halva taluvuse korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist. Taluvuse järgi või proovida annust uuesti suurendada. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus üle 49 kg kaaluvatele patsientidele on 3 ml (57 mg). Tabel 2. Livmarli 19 mg/ml suukaudne lahus: individuaalse annuse maht patsiendi kehakaalu järgi: PFIC

Patsiendi kehakaal (kg) 19 mg/ml lahus: 3 0,04 0,09 4 0,06 0,12 5 0,08 0,15 6 0,09 0,18

Patsiendi kehakaal (kg) 19 mg/ml lahus: 7 0,1 0,2 8 0,12 0,25 9 0,14 0,25 10...12 0,15 0,3 13...15 0,2 0,4 16...19 0,25 0,5 20...23 0,3 0,6 24...29 0,4 0,8 30...34 0,45 0,9 35...39 0,5 1,0 40...48 0,6 1,2 49...59 0,8 1,5 60...69 0,9 1,5 3 70...78 1,0 1,5 79 või enam 1,25 3 1,5 Muud ravivõimalust tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole võimalik ravi kasulikkust tõestada pärast 3 kuud kestnud pidevat igapäevast ravi maraliksibaadiga. Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, tuleb annus vahele jätta ja jätkata järgmisel plaanilisel manustamiskorral plaanilise manustamisskeemiga. Patsientide erirühmad Neerukahjustus Neerukahjustusega või hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole maraliksibaati uuritud. Maraliksibaadi kontsentratsioon plasmas on minimaalne ja neerude kaudu eritumine ebaoluline (vt lõik 5.2). Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Siiski tuleb PFIC-i ja raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens CrCL < 30 ml/min) patsientide puhul olla ettevaatlik, kuna ravim sisaldab propüleenglükooli (vt lõik 4.4). Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole maraliksibaati piisavalt uuritud. ALGS: maraliksibaadi minimaalse imendumise tõttu ei ole maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Lõppstaadiumis maksahaigusega või dekompensatsioonini progresseerunud haigusega patsiente on siiski soovitatav hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). PFIC: kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Livmarli’t kasutada ettevaatusega. Dekompensatsiooniriskiga patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida. Livmarli’t ei tohi kasutada PFIC-i ja raske maksakahjustusega patsientidel, sest selles populatsioonis ei ole ravimi ohutus ega efektiivsus tõestatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Lapsed

Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4). Livmarli ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud ALGS-i korral imikutel vanuses alla 2 kuu ja PFIC-i korral imikutel vanuses alla 3 kuu. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2 ning soovitusi annustamise kohta nendes vanuserühmades ei ole võimalik anda.

Livmarli annuse täpsel väljaarvutamisel peab olema väga hoolikas (võttes arvesse erinevaid tugevusi, eri suurusega suusüstlaid ja erinevaid annustamissoovitusi) ning vale annustamise ja üleannustamise riski minimeerimiseks tuleb hooldajatele ning patsientidele anda selged annustamisjuhised.

Manustamisviis

Hooldaja või patsient manustab Livmarli’t suukaudselt suusüstlaga hommikuti (üks kord ööpäevas manustamisel) ja hommikuti ning õhtuti (kaks korda ööpäevas manustamisel) enne (kuni 30 minutit) sööki või söögi ajal.

Livmarli suukaudse lahuse manustamiseelset segamist otse toidu või joogi sisse ei ole uuritud ja tuleb vältida.

Iga Livmarli pudeliga on kaasas kolmes suuruses suusüstlad (0,5 ml, 1 ml ja 3 ml). Tabelites 1 ja 2 on toodud iga kaaluvahemiku jaoks ettenähtud suusüstlad.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. PFIC-iga patsiendid, kellel on raske maksakahjustus (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maraliksibaat inhibeerib niudesoole sapphappe transporterit ja põhjustab häireid sapphapete enterohepaatilises tsirkulatsioonis. Seetõttu võivad seedetrakti motoorikat või sapphapete enterohepaatilist tsirkulatsiooni, sh sapisoola transport sapikanalikestesse, kahjustavad haigusseisundid, ravimpreparaadid või kirurgilised protseduurid vähendada maraliksibaadi efektiivsust. Seetõttu ei reageeri eeldatavasti ravile maraliksibaadiga need 2. tüüpi progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasiga (PFIC2) patsiendid, kellel puudub täielikult sapisoolade eksportpumba (bile salt export pump, BSEP) funktsioon või see on puudulik (st BSEP3-alatüübiga PFIC2-ga patsiendid).

Maraliksibaadi väga sagedase kõrvaltoimena on teatatud kõhulahtisusest (lõik 4.8). Kõhulahtisus võib põhjustada dehüdratsiooni. Kõhulahtisuse episoodide ajal tuleb patsiente piisava hüdratsiooni tagamiseks regulaarselt jälgida. Kroonilise kõhulahtisusega patsiente, kes vajavad vedelike või toitainete intravenoosset manustamist, kliinilistes uuringutes ei uuritud.

Mõnel maraliksibaadiga ravitaval patsiendil täheldati ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb jälgida maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside väärtusi enne maraliksibaadiga ravi alustamist ja ravi ajal.

Enne ravi alustamist Livmarli’ga soovitatakse kõikidel patsientidel hinnata kliinilise tavapraktika kohaselt rasvlahustuvate vitamiinide sisaldust (A-, D-, E-vitamiinid) ja rahvusvahelist normaliseeritud suhet (international normalised ratio, INR). Rasvlahustuvate vitamiinide puuduse diagnoosimisel tuleb määrata täiendav ravi.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Propüleenglükool ja võimalik toksilisuse risk Üks milliliiter suukaudset lahust sisaldab 364,5 mg propüleenglükooli (E1520).

ALGS: Livmarli 19 mg/ml suukaudse lahuse annuse 380 μg/kg üks kord ööpäevas manustamise tulemusel on propüleenglükooli ekspositsioon ööpäevas kuni 9 mg/kg.

PFIC: Livmarli 19 mg/ml suukaudse lahuse annuse 285 μg/kg kaks korda ööpäevas manustamise tulemusel on propüleenglükooli ekspositsioon ööpäevas kuni 13 mg/kg ja Livmarli 19 mg/ml suukaudse lahuse annuse 570 μg/kg kaks korda ööpäevas manustamise tulemusel on propüleenglükooli ekspositsioon ööpäevas kuni 24 mg/kg.

Propüleenglükoolist tuleneva toksilisuse tekke võimaliku riski hindamisel tuleb arvesse võtta propüleenglükooli koguhulka kõigis ravimites ja toidulisandites, sh Livmarli suukaudne lahus, eriti patsientidel, kellel on kahjustunud võime metaboliseerida ja/või eritada propüleenglükooli (nt patsiendid vanuses alla 5 aasta või vähenenud neeru- või maksafunktsiooniga patsiendid) (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Koosmanustamine alkoholi dehüdrogenaasi mis tahes substraadiga, nt etanooliga, võib suurendada propüleenglükoolist tuleneva toksilisuse tekkeriski.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringute andmeil on maraliksibaat OATP2B1 inhibiitor. OATP2B1 substraatide (nt fluvastatiini või rosuvastatiini) suukaudse imendumise vähenemist OATP2B1 inhibeerimise tõttu seedetraktis ei saa välistada. OATP2B1 substraatide toimet tuleb jälgida vastavalt vajadusele.

In vitro uuringute andmeil on maraliksibaat ka CYP3A4 inhibiitor. Seetõttu ei saa välistada CYP3A4 substraatide (nt midasolaam, simvastatiin) sisalduse suurenemist plasmas ja selliste ühendite samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik.

Sapphappe imendumist inhibeerivat maraliksibaati ei ole täielikult hinnatud võimalike koostoimete osas sapphappe ursodeoksükoolhappega.

Maraliksibaat imendub minimaalselt, ei metaboliseeru oluliselt ega ole toimeaine transporterite substraat; seetõttu ei mõjuta teised samaaegselt kasutatavad ravimid teadaolevalt maraliksibaadi eritumist.

Teadaolevalt ei inhibeeri ega indutseeri maraliksibaat patsientidel teisi tsütokroom P450 süsteemi kuuluvaid ensüüme; seetõttu ei mõjuta maraliksibaat eeldatavasti samaaegselt kasutatavate ravimite jaotumist nende ensüümide vahendusel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Maraliksibaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Toimeid lootele ei ole raseduse ajal oodata, kuna süsteemne kokkupuude maraliksibaadiga on ebaoluline. Ettevaatusena on soovitatav vältida Livmarli kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Toimeid rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata, kuna imetava naise süsteemne kokkupuude maraliksibaadiga on ebaoluline. Propüleenglükooli sisalduse tõttu on ettevaatusena parem vältida Livmarli suukaudse lahuse kasutamist imetamise ajal.

Fertiilsus

Maraliksibaadi toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele ega reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Livmarli ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pimendatud ja avatud kliinilistes uuringutes on maraliksibaadiga ravitud üle 280 kolestaatilise maksahaigusega patsienti vanuses 1 kuu kuni 24 aastat, sh 94 ALGS-iga patsienti, keda raviti kuni 5 aasta jooksul, ja 134 PFIC-iga patsienti, keda raviti kuni 7 aasta jooksul.

Maraliksibaadi ohutusprofiil on kõigi näidustuste korral ja kõigis vanuserühmades ühesugune. Kõige sagedamini esinev kõrvaltoime ALGS-i ja PFIC-iga patsientidel vanuses üle 12 kuu oli kõhulahtisus (vastavalt 36,0% ja 27,7%), millele järgnes kõhuvalu (vastavalt 29,1% ja 6,4%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime ALGS-i ja PFIC-iga patsientidel vanuses alla 12 kuu oli kõhulahtisus (vastavalt 20,0% ja 23,5%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

ALGS-i korral põhineb maraliksibaadi ohutusprofiil ALGS-iga (N = 86) 1...17-aastastel (mediaanvanus 5 aastat) patsientidel (n = 86) tehtud 5 kliinilise uuringu andmete koondanalüüsil. Ravimiga kokkupuute kestuse mediaan oli 2,5 aastat (vahemik 1 päev kuni 5,5 aastat).

PFIC-i korral põhineb ohutusprofiil peamiselt topeltpimeda platseebokontrolliga keskse uuringu ning avatud jätku-uuringu andmete analüüsil (n = 93, maraliksibaadi soovitatud annusega said ravi 88 patsienti). Maraliksibaadiga ravitud patsiendid olid vanuses 1...17 aastat (mediaanvanus 4 aastat); ravimiga kokkupuute kestuse mediaan oli 83,5 nädalat (vahemik 1,7...177,1 nädalat). Täiendavad andmed pikaajalise ohutuse kohta saadi maraliksibaadi väiksema annusega (≥ 266 μg/kg ööpäevas) tehtud II faasi kliinilisest uuringust (LUM001-501) ja avatud pikaajalisest jätku-uuringust (MRX-800, ekspositsiooni kogukestus kuni 7 aastat). Vanuserühmas alla 12 kuu raviti maraliksibaadi soovitatud annustega 17 ALGS-iga patsienti ja 10 PFIC-iga patsienti (vt lõik 5.1). Tabelis 3 on esitatud nende analüüside ajal teatatud kõrvaltoimed.

Maraliksibaadiga ravitud ALGS-iga patsientidel esinenud kõrvaltoimed on loetletud allpool MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse rühmade kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 3. ALGS-i ja PFIC-iga patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Seedetrakti häired Väga sage Maksa ja sapiteede häired Sage Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõik teatatud kõhulahtisuse juhud olid kerged kuni mõõdukad; 1 ALGS-iga patsiendil teatati kõrvaltoimena tõsisest kõhuvalust. Ükski kõhulahtisuse ega kõhuvalu juht kõrvaltoimena ei olnud raske. Kõhulahtisus ja kõhuvalu ilmnesid enamikul juhtudest esimese ravikuu jooksul. Kõhulahtisuse ja kõhuvalu episoodide mediaankestus oli nii ALGS-i kui ka PFIC-i korral alla 1 nädala.

Kõhulahtisuse ega kõhuvalu ja annuse vahelist seost ei täheldatud. Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu katkestati ajutiselt ravi või vähendati annust 4 ALGS-iga patsiendil (4,7%) ja 3 PFIC-iga patsiendil (6,4%) ja selle tagajärjel kõrvaltoimed leevenesid või taandusid. Üks PFIC-iga patsient (2,1%) katkestas ravi kerge kõhulahtisuse tõttu, peale tema ei katkestanud ükski patsient seedetrakti kõrvaltoimete tõttu Livmarli kasutamist.

Kui kõhulahtisus ja/või kõhuvalu püsivad ja muud etioloogiat ei leita, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi ajutist katkestamist. Patsiente tuleb jälgida dehüdratsiooni suhtes ja vajaduse korral kohe ravida. Kui Livmarli manustamine ajutiselt katkestatakse, võib kõhulahtisuse või kõhuvalu taandumisel ravi jätkata (lõik 4.2).

ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine, millega osaliselt kaasnes bilirubiinisisalduse suurenemine, oli enamikul juhtudest mööduv ja kerge kuni mõõduka intensiivsusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Maraliksibaat imendub seedetraktist minimaalselt ja üleannustamine ei põhjusta eeldatavasti toimeaine suurt kontsentratsiooni vereplasmas. Tervetele täiskasvanutele on manustatud kuni 500 mg ühekordseid annuseid, mis on soovitatavast annusest ligikaudu 18 korda suuremad, ilma et see oleks kõrvaltoimeid põhjustanud. Livmarli sisaldab propüleenglükooli. Üleannustamise korral võib saada propüleenglükooli üleannuse, eriti kui seda kasutatakse koos teiste propüleenglükooli sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.4). Propüleenglükoolist tuleneva võimaliku toksilisuse kõrvaltoimed on muu hulgas nt hüperosmolaalsus (koos laktatsidoosiga või ilma selleta), neerufunktsiooni häire (tuubulite äge nekroos), äge neerupuudulikkus; kardiotoksilisus (arütmia, hüpotensioon); kesknärvisüsteemi depressioon (depressioon, kooma, epileptilised hood), respiratoorne depressioon, düspnoe; maksafunktsiooni häire; hemolüütiline reaktsioon (intravaskulaarne hemolüüs) ja hemoglobinuuria või mitme organi funktsioonihäire. Patsiente tuleb jälgida propüleenglükoolist tuleneva võimaliku toksilisuse nähtude ning sümptomite suhtes. Üleannustamise korral tuleb võtta üldised toetavad meetmed ja jälgida patsienti propüleenglükooli toksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes. Üleannustamise korral saab propüleenglükooli organismist eemaldada dialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: sapiteede ja maksa ravi, teised sapiteede raviks kasutatavad ained. ATC-kood: A05AX04

Toimemehhanism

Maraliksibaat on minimaalselt imenduv, pöörduva toimega, tugevatoimeline, selektiivne niudesoole sapphappe transporteri inhibiitor.

Maraliksibaat toimib lokaalselt distaalses niudesooles, vähendades sapphapete tagasihaaret ja suurendades sapphapete kliirensit läbi käärsoole, vähendades seega sapphapete kontsentratsiooni seerumis.

Kliiniline efektiivsus ALGS-i korral

Maraliksibaadi efektiivsust ALGS-iga patsientidel hinnati 48-nädalases uuringus, mis hõlmas 18-nädalast avatud toimeainega sissejuhatavat raviperioodi, 4-nädalast topeltpimedat juhuslikustatud ärajätuperioodi ja pikaajalist avatud jätku-uuringut.

Uuringusse kaasati 31 kolestaasi ja sügelusega ALGS-i põdevat last, kellest 90,3% said uuringusse registreerimisel sügeluse raviks vähemalt ühte ravimit (74,2% said rifampitsiini ja 80,6% said ursodeoksükoolhapet). Nende ravimite samaaegne kasutamine oli uuringu ajal lubatud, kuid annuse kohandamine oli esimese 22 nädala jooksul keelatud. Kõigil patsientidel oli ALGS tingitud JAGGED1 mutatsioonist.

Väljajätukriteeriumid olid muu hulgas enterohepaatilise tsirkulatsiooni kirurgiline katkestamine; ravimite imendumist, jaotumist, metabolismi või eritumist, sh soolestikus sapisoolade metabolismi häirivad haigusseisundid või nende anamnees; ning krooniline kõhulahtisus, mille raviks tuleb patsiendile intravenoosselt vedelikke või toitaineid manustada.

Pärast esialgset 5-nädalast annuse suurendamise perioodi said patsiendid 13 nädala jooksul avatud ravi maraliksibaadiga annuses 380 µg/kg üks kord ööpäevas; kaks patsienti katkestasid ravi esimese 18-nädalase avatud sissejuhatava raviperioodi jooksul. Avatud sissejuhatavas faasis lõpuni osalenud 29 patsienti juhuslikustati jätkama ravi maraliksibaadiga või saama vastavat platseebot (n = 16 platseeborühmas, n = 13 maraliksibaadirühmas) 4-nädalase topeltpimeda juhuslikustatud ärajätuperioodi jooksul (19. kuni 22. nädal). Kõik 29 patsienti läbisid pimendatud juhuslikustatud ärajätuperioodi; seejärel said kõik patsiendid kuni 48 nädala jooksul avatult ravi maraliksibaadiga annuses 380 µg/kg üks kord ööpäevas. Platseebolt üle tulnud patsientidel suurendati annust sarnaselt esialgsele annuse suurendamise skeemile.

Juhuslikustatud patsientide mediaanvanus oli 5 aastat (vahemik 1...15 aastat) ja 66% olid meessoost. Maksafunktsiooni laboratoorsete näitajate algväärtused (standardhälve [standard deviation,SD]) olid järgmised: sapphappesisaldus seerumis 280 (213) µmol/l, aspartaadi aminotransferaas (ASAT) 158 (68) Ü/l, alaniini transaminaas (ALT) 179 (112) Ü/l, gammaglutamüüli transferaas (GGT) 498 (399) Ü/l ja üldbilirubiin 5,6 (5,4) mg/dl.

Sapphapped seerumis Maraliksibaadiga ravitud patsientidel täheldati 18. ja 48. nädalal statistiliselt olulist keskmist (SD) vähenemist seerumi sapphappesisalduses võrreldes algväärtustega – vastavalt 88 (120) ja 96 (166,6) μmol/l. Platseebokontrolliga perioodi lõpus ilmnes maraliksibaadi ja platseebo võrdluses statistiliselt oluline vähimruutude keskmise (SE) erinevus sapphappesisalduses ajavahemikus 18. nädalast 22. nädalani (–114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Kui platseeborühmas osalejad jätkasid ärajätuperioodi lõpus ravi maraliksibaadiga, vähenes seerumi sapphappesisaldus varem maraliksibaadiga ravimisel täheldatud väärtusteni (vt joonis 1).

Joonis 1. Keskmine (±SE) muutus seerumi sapphappesisalduses võrreldes algväärtustega kuni 48. nädalani, kõik patsiendid

im u s e d r ele) e s rr õ l/lo s u v s m µ tu u m e s u d ( a g e )E la s ts u S ( e is e p tr ä ä npv im k a h p g la sp ea Ks MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13) Nädal BL N Muutus võrreldes algväärtustega, ** p < 0,01;  p < 0,001 MRX = maraliksibaat; PBO = platseebo; SE = (standard error) standardhälve; BL = (baseline) algväärtus Sügelus Sügeluse raskusastet hinnati kogu populatsioonis (n = 31); hindamiseks kasutati ItchRO(Obs) (Itch Reported Outcome Observer, sügeluse raskusaste vaatleja hinnangul) skoori. ItchRO skoor on valideeritud skaala vahemikus 0...4, mille täidavad hooldajad (0 = puudub kuni 4 = väga raske) ja kus ≥ 1,0 muutuseid peetakse kliiniliselt oluliseks. Mõõdeti sügeluse raskusastme erinevust juhuslikustatud ärajätuperioodil maraliksibaadiga ravitud ning platseebot saanud patsientidel ja muutusi ravi algusest kuni 18. nädalani ja 48. nädalani. Ravi alguses oli ItchRO(Obs) keskmine skoor 2,9. Patsientidel, kellele manustati maraliksibaati, täheldati 18. nädalal ja 48. nädalal kliiniliselt olulist muutust ja ItchRO(Obs) skoori statistiliselt olulist langust vastavalt –1,7 ja –1,6 punkti võrra võrreldes algväärtustega. Platseebokontrolliga juhuslikustatud ärajätuperioodi jooksul püsis maraliksibaadiga ravitud patsientidel sügeluse vähenemine, platseeborühmas aga langesid sügeluse skoorid algväärtusteni. Maraliksibaadi ja platseebo puhul oli sügeluse vähimruutude keskmise (SE) muutuse erinevus ajavahemikus 18. nädalast 22. nädalani (–1,5 [0,3]; 95% CI: –2,1...–0.8; p < 0,0001; vt joonis 2) statistiliselt oluline. Pärast maraliksibaadiga ravi jätkamist hakkas sügelus platseeborühma patsientidel 28. nädalaks vähenema. Maraliksibaati saanud patsientidel vähenes sügelus püsivalt kuni 48 nädalat.

Joonis 2. Muutus ItchRO(Obs) nädala keskmise hommikuse raskusastme skooris võrreldes algväärtustega juhuslikustatud ravirühmade kaupa kuni 48. nädalani, kõik patsiendid

) s ba Og 22. nädalani, p< 0,0001 (O e ts Ru htr cä tI s u tu u ä v g la s me d )E S le rr õ ( e n im v s ir o k s o k MRX-PBO-MRX (N = 16) es K MRX-MRX-MRX (N = 13) Nädal BL N Muutus võrreldes algväärtustega, ‡ p < 0,0001 MRX = maraliksibaat; PBO = platseebo; SE = (standard error) standardhälve; BL = (baseline) algväärtus Ravi ajal maraliksibaadiga täheldati kolesterooli ja ksantoomide raskusastme vähenemist erineval tasemel. Maraliksibaadi sapphapete tagasihaaret takistav toimemehhanism on eeldatavasti kõigis vanuserühmades sarnane. Tõendid efektiivsuse kohta alla 12 kuu vanustel ALGS-iga patsientidel on piiratud. Avatud, ühe ravirühmaga uuringus 8 patsiendil vanuses 2…10 kuud oli sügeluse muutus, hinnatuna klinitsisti sügelusskaala abil (Clinician Scratch Scale) (kus 0 = puudub ja 4 = ilmne nahavigastus, veritsus ja armistumine), 13. nädalal keskmiselt (standardhälve; mediaan; vahemik) –0,2 (1,91; –1,0; –3,0…3,0) ja seerumi sapphappesisalduse muutus keskmiselt (standardhälve; mediaan; vahemik) –88,91 µmol/l (113,348; –53,65; –306,1…14,.4). Kahel patsiendil paranes nii sügelus kui ka seerumi sapphappesisaldus. Kliiniline efektiivsus PFIC-i korral Maraliksibaadi efektiivsust hinnati juhuslikustatud, topeltpimedas, platseebokontrolliga 26-nädalases uuringus (MRX-502). Uuringusse kaasati 93 PFIC-i diagnoosiga (põhines dokumenteeritud, püsiva sügelusega intrahepaatilisel kolestaasil, kõrvalekalletel maksafunktsiooni analüüsides ja/või tõenditel progresseeruva maksahaiguse kohta) patsienti vanuses > 12 kuud kuni < 18 aastat. PFIC-i tüübi kinnitamiseks tehti patsientidele genotüüpimine. Püsiv sügelus määratleti kui sügeluse keskmine skoor > 6 kuu jooksul ItchRO[Obs] järgi 4 nädalat enne uuringu algust suurem kui 1,5 või sellega võrdne. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli dekompenseeritud tsirroos; ravimite imendumist, jaotumist, metabolismi või eritumist, sh soolestikus sapisoolade metabolismi häirivad haigusseisundid või nende anamnees, ning krooniline kõhulahtisus, mille raviks tuleb patsiendile intravenoosselt vedelikke või toitaineid manustada. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1 : 1 saama kas maraliksibaati annuses 570 μg/kg (n = 47) või platseebot (n = 46) suukaudselt kaks korda ööpäevas 26 nädala jooksul; esialgne annuse suurendamise periood kestis 4...6 nädalat, alustati annusest 142 μg/kg kaks korda ööpäevas. 26-nädalase uuringuperioodi lõpetas 92,5% patsientidest (44/47 maraliksibaadiga ravi ja 42/46 platseebot saanute rühmas), 7 patsienti katkestasid uuringus osalemise (4 nõusoleku tagasivõtmise, 1 kõrvaltoime – kerge kõhulahtisus, 1 maksasiirdamise ja 1 haiguse progresseerumise tõttu). Keskse uuringu lõpetanud patsiendid kvalifitseerusid registreeruma avatud jätku-uuringusse (MRX-503).

Keskse uuringu tulemusnäitajad olid muu hulgas sügeluse raskusastme muutus, sapphapete sisalduse muutus seerumis, muutused maksafunktsiooni analüüsides ja kasvu muutused.

Efektiivsuse tulemusnäitajaid hinnati neil patsientidel, kellel näitasid geneetiliste testide tulemused PFIC-i põhjustavaid bialleelseid variante (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6) n = 4. Rohkem oli naissoost osalejaid (53,1%) ja keskmine vanus oli 4,6 aastat (vahemik 1...15 aastat. Enamik patsientidest sai enne ravi algust stabiilset ravi ursodeoksükoolhappega (89,1%) või rifampitsiiniga (51,6%). Maksafunktsiooni laboratoorsete näitajate keskmised väärtused (standardhälve [SD]) enne ravi algust olid järgmised: sapphappesisaldus seerumis 263 (143) μmol/l, ASAT 113 (82) Ü/l, ALAT 107 (87) Ü/l ja üldbilirubiin 69,8 (70,1) µmol/l, konjugeeritud bilirubiin 50,6 (52,4) µmol/l. Ravi alguses oli hommikuse keskmise sügeluse raskusastme keskmine (SD) skoor ItchRO[Obs] järgi 2,8 (0,87). Ravirühmade vahelisi olulisi erinevusi ravi alguse näitajate ega haiguse parameetrite osas ei täheldatud.

Sapphapped seerumis Maraliksibaadiga ravitud patsientidel täheldati 18., 22. ja 26. nädalal seerumi sapphappesisalduse statistiliselt olulist keskmist vähenemist, vähimruutude keskmise erinevus võrreldes platseeboga oli – 160 µmol/l (95% CI: -220,8; –100,0) (joonis 3).

Joonis 3. Täheldatud keskmine sapphappesisaldus seerumis aja jooksul PFIC 1, 2, 3, 4 ja 6 korral (uuring MRX-502)

)l/lom µ( sudlasiseppahppas im ureeS Nädal Maraliksibaat Platseebo BL = väärtus ravi alguses; Wk (week) = nädal. Esitatud on täheldatud väärtused. Esitatud statistika näitab 18., 22. ja 26. nädala keskmisi väärtusi, kasutades 3 individuaalse visiidispetsiifilise hinnangu võrdselt kaalutud keskmist, mis saadi korduvmõõtmistega segamudelist (mixed model for repeated measures, MMRM), sõltuv muutuja oli muutus võrreldes ravi algusega, fikseeritud kategoriaalsed efektid olid ravirühm, PFIC-i tüüp, analüüsi visiit ja ravi-visiidi interaktsioon, pidevad fikseeritud kovariandid olid skoor ravi alguses ja skoori-visiidi interaktsioon ravi alguses. Esitatud on hinnanguline vähemruutude keskmine ja 95% usaldusvahemik. Maraliksibaadiga ravi rühmas saavutas seerumi sapphappesisalduse osas ravivastuse 45,5% osalejatest ja platseebot saanute rühmas 6,5% osalejatest, erinevus (95% CI): 39,0% (16,5%; 58,2%). Seerumi sapphappesisalduse osas ravivastuse saavutanutena määratleti need osalejad, kellel oli keskmine sapphappesisaldus seerumis < 102 µmol/l (rakendati ainult siis, kui seerumi sapphappesisaldus oli ravi alguses ≥ 102 µmol/l) VÕI kes saavutasid ≥ 75%-lise keskmise vähenemise võrreldes ravi algusega. Ravivastuse määratlemise jaoks kasutati seerumi sapphappesisalduse keskmisi väärtusi 18., 22. ja 26. nädalal.

Sügelus

Maraliksibaadiga ravi rühma ja platseebot saanute rühma võrdluses näitas maraliksibaat erinevust hommikuse sügeluse raskusastme skoori (ItchRO(Obs) järgi) keskmise muutuse osas 15.–26. nädalal võrreldes ravi algusega, vähimruutude keskmine muutus võrreldes platseeboga oli –1,200 (95% CI: -1,727; –0,674; joonis 4).

Joonis 4. Täheldatud keskmine hommikune igapäevase sügeluse skoor aja jooksul PFIC 1, 2, 3, 4 ja 6 korral (uuring MRX-502)

igräj )sbO (O R hctI rooks dutadlehäT Nädal Maraliksibaat Platseebo BL = väärtus ravi alguses; Wk = nädal. Esitatud on täheldatud väärtused. Esitatud statistika näitab 15.–18., 19.–22. ja 23.– 26. nädala ajaperioodide keskmist, kasutades 3 inMdaivraildikusiabaaalts e visiidispetsiifilise hinnangu võrdselt kaalutud keskmist, mis saadi korduvmõõtmistega segamudelist (MMRM), sõltuv muutuja oli muutus võrreldes ravi algusega, fikseeritud kategoriaalsed efektid olid ravirühm, PFIC-i tüüp, analüüsi visiit ja ravi-visiidi interaktsioon, pidevad fikseeritud kovariandid olid skoor ravi alguses ja skoori-visiidi interaktsioon ravi alguses. Esitatud on hinnanguline vähemruutude keskmine ja 95% usaldusvahemik. Tabelis 4 on esitatud tulemuste võrdlus ItchRO(Obs) järgi maraliksibaadiga ravi rühmas ja platseebot saanute rühmas. Tabel 4. Sügeluse osas ravivastuse saavutanute osakaal (uuring MRX-502) Ravivastusega patsiendi tüübi Maraliksibaat Platseebo ItchRO(Obs) järgi ravivastuse saavutanud; keskmine skoor ≤ 1 VÕI muutus võrreldes ravi algusega ≤ –1,0 Ravivastuse saavutanute osakaal (%) 63,6 25,8 p-väärtused vs. platseebo, erinevus (95% CI) 0.0023 37.8 (11,3; 59,4) Maraliksibaadiga ravi rühma ja platseebot saanute rühma võrdlemiseks kasutatavad p-väärtused arvutati Barnardi täpse testiga. Täpsed 95% usaldusvahemikud põhinevad skoori statistikal. Uuriv analüüs näitas unehäirete keskmise skoori väljendunumat vähenemist (paranemist) maraliksibaadiga ravi rühmas võrreldes platseebot saanute rühmas täheldatuga. Uuriv analüüs näitas bilirubiinisisalduse paranemist maraliksibaadiga ravi ajal (tabel 5) Üldbilirubiini normist kõrvalekaldunud väärtused ravi alguses normaliseerusid 26. nädalaks 40%-l (10/25) maraliksibaadiga ravitud patsientidest vs. 0%-l (0/18) platseebot saanud patsientidest. Maraliksibaadiga ravi rühmas täheldati kehakaalu z-skoori väljendunumat suurenemist (paranemist) võrreldes platseebot saanute rühmas täheldatuga (vähimruutude keskmine muutus võrreldes platseeboga 0,227 (95% CI: 0,012 , 0,442 (tabel 5)).

Tabel 5. Maksafunktsiooni analüüsid ja kasvu parameetrid PFIC-iga osalejatel maraliksibaadiga ravi rühmas võrreldes platseebot saanutega 26-nädalase raviperioodi jooksul keskses uuringus (MRX-502 uuriv analüüs)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Platseebo Maraliksibaat

Alaniini aminotransferaas (Ü/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 127,3 (18,68) 87,8 (10,77) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– –7,0 (11,13) 9,7 (10,36)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 16,6 (–13,31; 46,60)

Aspartaadi aminotransferaas (Ü/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 129,8 (18,12) 96,9 (9,57) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– –0,4 (14,91) 13,6 (14,05)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 14,1 (-26,57; 54,69)

Üldbilirubiin (mol/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 69,1 (13,69) 70,4 (11,32) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– 15,9 (12,37) –18,3 (11,65)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) –34,3 (–68,06; –0,46)

Konjugeeritud bilirubiin (mol/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 50,2 (10,28) 50,9 (8,40) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– 13,5 (9,52) -12,9 (8,97)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) –26,4 (–52,46; –0,26)

Pikkuse z-skoor Ravi alguses (keskmine [SE]) –2,06 (0,27) –2,08 (0,23) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– –0,13 (0,09) 0,08 (0,09)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 0,21 (–0,04; 0,5)

Kehakaalu z-skoor Ravi alguses (keskmine [SE]) –1,28 (0,24) –1,75 (0,23) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– 0,12 (0,08) 0,35 (0,07)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 0,23 (0,01; 0,4)

SE = standardhälve; LS = vähimruudud; CI = usaldusvahemik. Ravi alguse väärtused on täheldatud väärtused. Vähimruutude keskmised väärtused on 18., 22. ja 26. nädala keskmised väärtused, kasutades 3 individuaalse visiidispetsiifilise hinnangu võrdselt kaalutud keskmist, mis saadi korduvmõõtmistega segamudelist (MMRM), sõltuv muutuja oli muutus võrreldes ravi algusega, fikseeritud kategoriaalsed efektid olid ravirühm, PFIC-i tüüp, analüüsi visiit ja ravi-visiidi interaktsioon, pidevad fikseeritud kovariandid olid skoor ravi alguses ja skoori-visiidi interaktsioon ravi alguses. Kesksesse uuringusse (MRX-502) kaasatud 64 patsiendist, kellel näitasid geneetiliste testide tulemused PFIC-i põhjustavaid bialleelseid variante, kaasati 57 patsiendi andmed käimasoleva avatud jätku-uuringu (MRX-503) vaheanalüüsi. Maraliksibaadiga ravi mediaankestus oli neil 47,3 nädalat (vahemik 4,1...119,4 nädalat). Maraliksibaadiga ravitud patsientidel säilis ravitoime seerumi sapphappesisalduse ja bilirubiinisisalduse ning ka sügeluse osas. Pikkuse ja kehakaalu z-skoorid paranesid veelgi.

Avatud, ühe ravirühmaga ohutusuuringus (MRX-801) 10 PFIC-iga patsiendil (aktiivset sügelust ei nõutud) vanuses 1...11 kuud täheldati mõnel patsiendil 13. nädalal seerumi sapphappesisalduse, üldbilirubiini ja konjugeeritud bilirubiini sisalduse vähenemist. Kahel patsiendil täheldati paranemist ka sügeluse osas.

Erandlikud asjaolud

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maraliksibaadi sihtmärk asub peensoole valendikus, mis tähendab, et maraliksibaadi kontsentratsioon vereplasmas ei ole vajalik ega efektiivsuse seisukohalt oluline. Maraliksibaat imendub minimaalselt ja plasmakontsentratsioonid jäävad pärast raviannuste ühekordset või korduvat manustamist sageli alla tuvastamispiiri (0,25 ng/ml). Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt < 1%.

Toidu mõju Maraliksibaat imendub tühja kõhuga manustamisel suhteliselt suuremal määral ja annuse kohandamine toidu mõju tõttu ei ole vajalik. Maraliksibaati võib võtta enne (kuni 30 minutit) sööki või söögi ajal (vt lõik 4.2).

Jaotumine

In vitro seondub maraliksibaat ulatuslikult (91%) inimese vereplasmaga.

ADME kliinilises uuringus, kus manustati [14C] maraliksibaati, jäi tsirkuleeriv radioaktiivsus kõigil ajahetkedel alla tuvastamispiiri. Maraliksibaadi ilmset kuhjumist ei toimu.

Biotransformatsioon

Vereplasmas ei ole metaboliite tuvastatud ja ka seedetraktis metaboliseerub maraliksibaat minimaalselt. Eritumine

Maraliksibaat eritub peamiselt väljaheitega metaboliseerimata lähteühendi kujul; 0,066% manustatud annusest eritub uriiniga.

Patsientide erirühmad

Vanuse, soo ega rassi alusel kliiniliselt olulisi erinevusi maraliksibaadi farmakokineetikas ei täheldatud.

Maksakahjustus Maraliksibaadi kliinilistes uuringutes osales mõningase maksakahjustusega ALGS-i ja PFIC-iga patsiente. Enamikul patsientidest oli riikliku vähiinstituudi organite funktsioonihäirete töörühma (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) klassifikatsiooni kohaselt mõningane haigusest tingitud maksakahjustus. Praegu on siiski ebaselge, kas see klassifikatsioon on kolestaatilise haiguse puhul ravimi farmakokineetikale mõju avaldamise prognoosimiseks sobiv. Maraliksibaat imendub minimaalselt ja loomkatsed näitavad, et väga väike sisaldus vereplasmas on tingitud vähesest imendumisest, mitte esmasest maksapassaažist, ning NCI-ODWG kohaselt ei suurenenud maksakahjustusega patsientidel maraliksibaadi sisaldus

vereplasmas. Samas ei ole maraliksibaadi farmakokineetikat süstemaatiliselt uuritud Childi-Pugh’ järgi klassifitseeritud patsientidel (tsirroosi ja dekompensatsiooni nähtudega patsiendid).

Neerukahjustus Maraliksibaadi farmakokineetikat ei uuritud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, sealhulgas lõppstaadiumis neeruhaigusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel. Arvestades väikest süsteemst saadavust ja uriiniga eritumise puudumist, ei mõjuta neerukahjustus eeldatavasti maraliksibaadi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, teisese farmakoloogia, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse ning noorloomade toksilisuse mittekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Propüleenglükool (E1520) Dinaatriumedetaat Sukraloos Viinamarjamaitseaine Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast esmast avamist

Pärast pudeli esmast avamist tuleb ravim ära kasutada 130 päeva jooksul, hoides seda temperatuuril kuni 30 °C. Kasutamata ravim tuleb hävitada 130 päeva möödumisel või ravimi kõlblikkusaja lõppemisel, olenevalt sellest, kumb saabub varem.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 ml merevaiguvärvi PET-pudel eelpaigaldatud LDPE-adapteri ja HDPE-st lastekindla, vahtkummiga vooderdatud sulguriga, mis sisaldab 30 ml suukaudset lahust.

Pakendi suurused

Ühes pakendis on üks 30 ml pudel ja kolm korduvkasutatavat suusüstalt (0,5 ml, 1 ml ja 3 ml), millel on järgmised skaalad:

• 0,5 ml polüpropüleenist süstal valge kolviga: numbrid iga 0,1 ml kohta, suuremad märgistused

tähistavad 0,05 ml samme ja väikesed märgistused 0,01 ml samme;

• 1 ml polüpropüleenist süstal valge kolviga: numbrid iga 0,1 ml kohta;
• 3 ml polüpropüleenist süstal valge kolviga: numbrid iga 0,5 ml kohta, märgistused tähistavad 0,25 ml samme 0,5 ml ja 3 ml vahel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Suusüstlaid võib veega loputada, õhu käes kuivatada ja uuesti kasutada 130 päeva jooksul.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1704/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. detsember 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 10 mg tabletid Livmarli 15 mg tabletid Livmarli 20 mg tabletid Livmarli 30 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Livmarli 10 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 10 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 24,97 mg laktoosmonohüdraati.

Livmarli 15 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 15 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 37,46 mg laktoosmonohüdraati.

Livmarli 20 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 20 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 49,94 mg laktoosmonohüdraati.

Livmarli 30 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 30 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 74,91 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Livmarli 10 mg tabletid Valged kuni valkjad ümmargused tabletid läbimõõduga 6,35 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „MRX“ ja teisel küljel „10“.

Livmarli 15 mg tabletid

Valged kuni valkjad ovaalsed tabletid mõõtmetega 4,75 mm x 10,50 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „MRX“ ja teisel küljel „15“.

Livmarli 20 mg tabletid Valged kuni valkjad ümmargused tabletid läbimõõduga 8,00 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „MRX“ ja teisel küljel „20“. Livmarli 30 mg tabletid Valged kuni valkjad ümmargused tabletid läbimõõduga 9,20 mm, mille ühel küljel on pimetrükis

„MRX“ ja teisel küljel „30“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Livmarli tabletid on näidustatud täiskasvanutele ning 12-aastastele ja vanematele noorukitele:

• kolestaatilise sügeluse raviks Alagille’i sündroomiga patsientidele,
• progressiivse perekondliku intrahepaatilise kolestaasi (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Livmarli’ga tuleb alustada kolestaatiliste maksahaigustega patsientide ravis kogenud arsti järelevalve all. Kõik kehakaaluga seotud annused viitavad maraliksibaadi sisaldusele.

Patsientidele, kes ei saa tablette neelata (nt seedetrakti sondi abil, nooremad lapsed), on Livmarli saadaval suukaudse lahusena. Tiitrimise ajal on soovitatav kasutada Livmarli suukaudset lahust.

Alagille’i sündroom (ALGS)

Soovitatav sihtannus on 380 μg/kg üks kord ööpäevas. Algannus on 190 μg/kg üks kord ööpäevas ja ühe nädala pärast tuleb seda suurendada annuseni 380 μg/kg üks kord ööpäevas. Tabelis 1 on toodud iga kaaluvahemiku jaoks ettenähtud annus. Halva taluvuse korral tuleb kaaluda annuse vähendamist annuselt 380 μg/kg üks kord ööpäevas annuseni 190 μg/kg üks kord ööpäevas või ravi katkestamist. Taluvuse järgi või proovida annust uuesti suurendada. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus üle 66 kg kaaluvatele patsientidele on 30 mg.

Tabel 1. Individuaalne annus patsiendi kehakaalu järgi: ALGS

Patsiendi kehakaal 1. kuni 7. päev Alates 8. päevast (kg) (190 µg/kg üks kord ööpäevas) (380 µg/kg üks kord ööpäevas) 33…43 15 mg 44…55 20 mg 56…65 25 mg 66 või enam 30 mg

Progressiivne perekondlik intrahepaatiline kolestaas

Algannus on 285 μg/kg üks kord ööpäevas ja seda võib suurendada 1...2 nädala pärast annuseni 285 μg/kg kaks kord ööpäevas (hommikul ja õhtul). Taluvuse järgi ja kliinilisel näidustusel võib pärast 1...2 nädalat annust suurendada kuni 570 μg/kg kaks korda ööpäevas. Tabelis 2 on toodud iga kaaluvahemiku jaoks ettenähtud annus. Halva taluvuse korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või

ravi katkestamist. Taluvuse järgi või proovida annust uuesti suurendada. Maksimaalne soovitatav

ööpäevane annus üle 44 kg kaaluvatele patsientidele on 60 mg. Tabel 2. Individuaalne annus patsiendi kehakaalu järgi: PFIC

Patsiendi kehakaal Üks kord ööpäevas või kaks korda Annus 570 µg/kg (kg) ööpäevas Kaks korda ööpäevas 33...36 20 mg 37…43 Kasutage Livmarli suukaudset lahust 25 mg 44 või enam 30 mg

Muud ravivõimalust tuleb kaaluda patsientidel, kellel ei ole võimalik ravi kasulikkust tõestada pärast 3 kuud kestnud pidevat igapäevast ravi maraliksibaadiga.

Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, tuleb annus vahele jätta ja jätkata järgmisel plaanilisel manustamiskorral plaanilise manustamisskeemiga.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustusega või hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole maraliksibaati uuritud. Maraliksibaat imendub minimaalselt, selle kontsentratsioon plasmas on väike ja neerude kaudu eritumine ebaoluline (vt lõik 5.2). Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole maraliksibaati piisavalt uuritud. ALGS: maraliksibaadi minimaalse imendumise tõttu ei ole maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Lõppstaadiumis maksahaigusega või dekompensatsioonini progresseerunud haigusega patsiente on siiski soovitatav hoolikalt jälgida. PFIC: kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Dekompensatsiooni progresseerumise riskiga patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida. Livmarli’t ei tohi kasutada raske maksakahjustuse ja PFIC-ga patsientidel, sest selles populatsioonis ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus tõestatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed Livmarli tablettide kasutamine lastel vanuses alla 12 aasta ei ole soovitatav. Noorukitel ei ole vaja annust kohandada.

Manustamisviis Livmarli tablette manustatakse suukaudselt hommikuti (üks kord ööpäevas manustamisel) ja hommikuti ning õhtuti (kaks korda ööpäevas manustamisel) 30 minutit enne sööki.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. PFIC-iga patsiendid, kellel on raske maksakahjustus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maraliksibaat inhibeerib niudesoole sapphappe transporterit ja põhjustab häireid sapphapete enterohepaatilises tsirkulatsioonis. Seetõttu võivad seedetrakti motoorikat või sapphapete enterohepaatilist tsirkulatsiooni, sh sapisoola transport sapikanalikestesse, kahjustavad

haigusseisundid, ravimpreparaadid või kirurgilised protseduurid vähendada maraliksibaadi efektiivsust. Seetõttu ei reageeri eeldatavasti ravile maraliksibaadiga need 2. tüüpi progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasiga (PFIC2) patsiendid, kellel puudub täielikult sapisoolade eksportpumba (bile salt export pump, BSEP) funktsioon või see on puudulik (st BSEP3-alatüübiga PFIC2-ga patsiendid).

Maraliksibaadi väga sagedase kõrvaltoimena on teatatud kõhulahtisusest (lõik 4.8). Kõhulahtisus võib põhjustada dehüdratsiooni. Kõhulahtisuse episoodide ajal tuleb patsiente piisava hüdratsiooni tagamiseks regulaarselt jälgida.

Kroonilise kõhulahtisusega patsiente, kes vajavad vedelike või toitainete intravenoosset manustamist, kliinilistes uuringutes ei uuritud.

Mõnel maraliksibaadiga ravitaval patsiendil täheldati ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemist (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb jälgida maksafunktsiooni laboratoorsete analüüside väärtusi enne maraliksibaadiga ravi alustamist ja ravi ajal.

Raske või lõppstaadiumis maksakahjustusega patsiente kliinilistes uuringutes ei uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.1).

Enne ravi alustamist Livmarli’ga soovitatakse kõikidel patsientidel hinnata kliinilise tavapraktika kohaselt rasvlahustuvate vitamiinide sisaldust (A-, D-, E-vitamiinid) ja rahvusvahelist normaliseeritud suhet (international normalised ratio, INR). Rasvlahustuvate vitamiinide puuduse diagnoosimisel tuleb määrata täiendav ravi.

Kui patsiendid viiakse Livmarli suukaudselt lahuselt Livmarli tablettidele, tuleb efektiivsust jälgida nähtude ja sümptomite (nt sügeluse raskusaste, sapphapete sisaldus seerumis ja muud maksakeemia parameetrid) põhjal ning kui ravitoime ei püsi, tuleb patsiendid viia tagasi Livmarli suukaudsele lahusele.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringute andmeil on maraliksibaat OATP2B1 inhibiitor. OATP2B1 substraatide (nt fluvastatiini või rosuvastatiini) suukaudse imendumise vähenemist OATP2B1 inhibeerimise tõttu seedetraktis ei saa välistada. OATP2B1 substraatide toimet tuleb jälgida vastavalt vajadusele.

In vitro uuringute andmeil on maraliksibaat ka CYP3A4 inhibiitor. Seetõttu ei saa välistada CYP3A4 substraatide (nt midasolaam, simvastatiin) sisalduse suurenemist plasmas ja selliste ühendite samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik.

Sapphappe imendumist inhibeerivat maraliksibaati ei ole täielikult hinnatud võimalike koostoimete osas sapphappe ursodeoksükoolhappega.

Maraliksibaat imendub minimaalselt, ei metaboliseeru oluliselt ega ole toimeaine transporterite substraat; seetõttu ei mõjuta teised samaaegselt kasutatavad ravimid teadaolevalt maraliksibaadi eritumist.

Teadaolevalt ei inhibeeri ega indutseeri maraliksibaat patsientidel teisi tsütokroom P450 süsteemi kuuluvaid ensüüme; seetõttu ei mõjuta maraliksibaat eeldatavasti samaaegselt kasutatavate ravimite jaotumist nende ensüümide vahendusel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Maraliksibaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Toimeid lootele ei ole raseduse ajal oodata, kuna süsteemne kokkupuude maraliksibaadiga on ebaoluline. Ettevaatusena on soovitatav vältida Livmarli kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Toimeid rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata, kuna imetava naise süsteemne kokkupuude maraliksibaadiga on ebaoluline. Livmarli’t võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Maraliksibaadi toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele ega reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Livmarli ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pimendatud ja avatud kliinilistes uuringutes on maraliksibaadi suukaudse lahusega ravitud üle 280 kolestaatilise maksahaigusega patsienti vanuses 1 kuu kuni 24 aastat, sh 94 ALGS-iga patsienti, keda raviti kuni 5 aasta jooksul, ja 134 PFIC-iga patsienti, keda raviti kuni 7 aasta jooksul.

Maraliksibaadi ohutusprofiil on kõigi näidustuste korral ja kõigis vanuserühmades ühesugune. Kõige sagedamini esinev kõrvaltoime ALGS-i ja PFIC-iga patsientidel vanuses üle 12 kuu oli kõhulahtisus (vastavalt 36,0% ja 27,7%), millele järgnes kõhuvalu (vastavalt 29,1% ja 6,4%). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime ALGS-i ja PFIC-iga patsientidel vanuses alla 12 kuu oli kõhulahtisus (vastavalt 20,0% ja 23,5%). Kõrvaltoimete loetelu tabelina

ALGS-i korral põhineb maraliksibaadi ohutusprofiil ALGS-iga (N = 86) 1...17-aastastel (mediaanvanus 5 aastat) patsientidel (n = 86) tehtud 5 kliinilise uuringu andmete koondanalüüsil. Ravimiga kokkupuute kestuse mediaan oli 2,5 aastat (vahemik 1 päev kuni 5,5 aastat).

PFIC-i korral põhineb ohutusprofiil peamiselt topeltpimeda platseebokontrolliga keskse uuringu ning avatud jätku-uuringu andmete analüüsil (n = 93, maraliksibaadi soovitatud annusega said ravi 88 patsienti). Maraliksibaadiga ravitud patsiendid olid vanuses 1...17 aastat (mediaanvanus 4 aastat); ravimiga kokkupuute kestuse mediaan oli 83,5 nädalat (vahemik 1,7...177,1 nädalat). Täiendavad andmed pikaajalise ohutuse kohta saadi maraliksibaadi väiksema annusega (≥ 266 μg/kg ööpäevas) tehtud II faasi kliinilisest uuringust (LUM001-501) ja avatud pikaajalisest jätku-uuringust (MRX-800, ekspositsiooni kogukestus kuni 7 aastat).

Vanuserühmas alla 12 kuu raviti maraliksibaadi soovitatud annustega 17 ALGS-iga patsienti ja 10 PFIC-iga patsienti (vt lõik 5.1).

Tabelis 3 on esitatud nende analüüside ajal teatatud kõrvaltoimed.

Maraliksibaadiga ravitud ALGS-iga patsientidel esinenud kõrvaltoimed on loetletud allpool MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse rühmade kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. ALGS-i ja PFIC-iga patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Seedetrakti häired Väga sage Maksa ja sapiteede häired Sage Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõik teatatud kõhulahtisuse juhud olid kerged kuni mõõdukad; 1 ALGS-iga patsiendil teatati kõrvaltoimena tõsisest kõhuvalust. Ükski kõhulahtisuse ega kõhuvalu juht kõrvaltoimena ei olnud raske. Kõhulahtisus ja kõhuvalu ilmnesid enamikul juhtudest esimese ravikuu jooksul. Kõhulahtisuse ja kõhuvalu episoodide mediaankestus oli nii ALGS-i kui ka PFIC-i korral alla 1 nädala. Kõhulahtisuse ega kõhuvalu ja annuse vahelist seost ei täheldatud. Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu katkestati ajutiselt ravi või vähendati annust 4 ALGS-iga patsiendil (4,7%) ja 3 PFIC-iga patsiendil (6,4%) ja selle tagajärjel kõrvaltoimed leevenesid või taandusid. Üks PFIC-iga patsient (2,1%) katkestas ravi kerge kõhulahtisuse tõttu, peale tema ei katkestanud ükski patsient seedetrakti kõrvaltoimete tõttu Livmarli kasutamist.

Kui kõhulahtisus ja/või kõhuvalu püsivad ja muud etioloogiat ei leita, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi ajutist katkestamist. Patsiente tuleb jälgida dehüdratsiooni suhtes ja vajaduse korral kohe ravida. Kui Livmarli manustamine ajutiselt katkestatakse, võib kõhulahtisuse või kõhuvalu taandumisel ravi jätkata (lõik 4.2). ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine, millega osaliselt kaasnes bilirubiinisisalduse suurenemine, oli enamikul juhtudest mööduv ja kerge kuni mõõduka intensiivsusega.

Kliinilises uuringus, kus võrreldi maraliksibaadi suukaudset lahust ja maraliksibaadi tablette, 100 mg Livmarli tablette saanud tervetel vabatahtlikel uusi kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Maraliksibaadi tablettide ohutusprofiil on sarnane maraliksibaadi suukaudse lahuse teadaoleva ohutusprofiiliga (lõik 5.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Maraliksibaat imendub seedetraktist minimaalselt ja üleannustamine ei põhjusta eeldatavasti toimeaine suurt kontsentratsiooni vereplasmas. Tervetele täiskasvanutele on manustatud kuni 500 mg ühekordseid annuseid, mis on soovitatavast maksimaalsest ühekordsest annusest ligikaudu 17 korda suuremad, ilma et see oleks kõrvaltoimeid põhjustanud.

Üleannustamise korral tuleb võtta üldised toetavad meetmed ja jälgida patsienti kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.8).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: sapiteede ja maksa ravi, teised sapiteede raviks kasutatavad ained. ATC-kood: A05AX04

Toimemehhanism

Maraliksibaat on minimaalselt imenduv, pöörduva toimega, tugevatoimeline, selektiivne niudesoole sapphappe transporteri inhibiitor.

Maraliksibaat toimib lokaalselt distaalses niudesooles, vähendades sapphapete tagasihaaret ja suurendades sapphapete kliirensit läbi käärsoole, vähendades seega sapphapete kontsentratsiooni seerumis.

Kliiniline efektiivsus ALGS-i korral

Maraliksibaadi (suukaudse lahuse) efektiivsust ALGS-iga patsientidel hinnati 48-nädalases uuringus, mis hõlmas 18-nädalast avatud toimeainega sissejuhatavat raviperioodi, 4-nädalast topeltpimedat juhuslikustatud ärajätuperioodi ja pikaajalist avatud jätku-uuringut.

Uuringusse kaasati 31 kolestaasi ja sügelusega ALGS-i põdevat last, kellest 90,3% said uuringusse registreerimisel sügeluse raviks vähemalt ühte ravimit (74,2% said rifampitsiini ja 80,6% said ursodeoksükoolhapet). Nende ravimite samaaegne kasutamine oli uuringu ajal lubatud, kuid annuse kohandamine oli esimese 22 nädala jooksul keelatud. Kõigil patsientidel oli ALGS tingitud JAGGED1 mutatsioonist.

Väljajätukriteeriumid olid muu hulgas enterohepaatilise tsirkulatsiooni kirurgiline katkestamine; ravimite imendumist, jaotumist, metabolismi või eritumist, sh soolestikus sapisoolade metabolismi häirivad haigusseisundid või nende anamnees; ning krooniline kõhulahtisus, mille raviks tuleb patsiendile intravenoosselt vedelikke või toitaineid manustada.

Pärast esialgset 5-nädalast annuse suurendamise perioodi said patsiendid 13 nädala jooksul avatud ravi maraliksibaadiga annuses 380 µg/kg üks kord ööpäevas; kaks patsienti katkestasid ravi esimese 18-nädalase avatud sissejuhatava raviperioodi jooksul. Avatud sissejuhatavas faasis lõpuni osalenud 29 patsienti juhuslikustati jätkama ravi maraliksibaadiga või saama vastavat platseebot (n = 16 platseeborühmas, n = 13 maraliksibaadirühmas) 4-nädalase topeltpimeda juhuslikustatud ärajätuperioodi jooksul (19. kuni 22. nädal). Kõik 29 patsienti läbisid pimendatud juhuslikustatud ärajätuperioodi; seejärel said kõik patsiendid kuni 48 nädala jooksul avatult ravi maraliksibaadiga annuses 380 µg/kg üks kord ööpäevas. Platseebolt üle tulnud patsientidel suurendati annust sarnaselt esialgsele annuse suurendamise skeemile. Juhuslikustatud patsientide mediaanvanus oli 5 aastat (vahemik 1...15 aastat) ja 66% olid meessoost. Maksafunktsiooni laboratoorsete näitajate algväärtused (standardhälve [standard deviation,SD]) olid järgmised: sapphappesisaldus seerumis 280 (213) µmol/l, aspartaadi aminotransferaas (ASAT) 158 (68) Ü/l, alaniini transaminaas (ALT) 179 (112) Ü/l, gammaglutamüüli transferaas (GGT) 498 (399) Ü/l ja üldbilirubiin 5,6 (5,4) mg/dl.

Sapphapped seerumis Maraliksibaadiga ravitud patsientidel täheldati 18. ja 48. nädalal statistiliselt olulist keskmist (SD) vähenemist seerumi sapphappesisalduses võrreldes algväärtustega – vastavalt 88 (120) ja 96 (166,6) μmol/l. Platseebokontrolliga perioodi lõpus ilmnes maraliksibaadi ja platseebo võrdluses statistiliselt oluline vähimruutude keskmise (SE) erinevus sapphappesisalduses ajavahemikus 18. nädalast 22. nädalani (–114 [48,0] µmol/l; p = 0,025). Kui platseeborühmas osalejad jätkasid

ärajätuperioodi lõpus ravi maraliksibaadiga, vähenes seerumi sapphappesisaldus varem maraliksibaadiga ravimisel täheldatud väärtusteni (vt joonis 1).

Joonis 1. Keskmine (±SE) muutus seerumi sapphappesisalduses võrreldes algväärtustega kuni 48. nädalani, kõik patsiendid

im u s e d r ele) e s rr õ l/lo s u v s m µ tu u m e s u d ( a g e )E la s ts u S ( e is e p tr ä ä npv im k a h p g la sp ea Ks MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13) Nädal BL N Muutus võrreldes algväärtustega, ** p < 0,01;  p < 0,001 MRX = maraliksibaat; PBO = platseebo; SE = (standard error) standardhälve; BL = (baseline) algväärtus Sügelus Sügeluse raskusastet hinnati kogu populatsioonis (n = 31); hindamiseks kasutati ItchRO(Obs) (Itch Reported Outcome Observer, sügeluse raskusaste vaatleja hinnangul) skoori. ItchRO skoor on valideeritud skaala vahemikus 0...4, mille täidavad hooldajad (0 = puudub kuni 4 = väga raske) ja kus ≥ 1,0 muutuseid peetakse kliiniliselt oluliseks. Mõõdeti sügeluse raskusastme erinevust juhuslikustatud ärajätuperioodil maraliksibaadiga ravitud ning platseebot saanud patsientidel ja muutusi ravi algusest kuni 18. nädalani ja 48. nädalani. Ravi alguses oli ItchRO(Obs) keskmine skoor 2,9. Patsientidel, kellele manustati maraliksibaati, täheldati 18. nädalal ja 48. nädalal kliiniliselt olulist muutust ja ItchRO(Obs) skoori statistiliselt olulist langust vastavalt –1,7 ja –1,6 punkti võrra võrreldes algväärtustega. Platseebokontrolliga juhuslikustatud ärajätuperioodi jooksul püsis maraliksibaadiga ravitud patsientidel sügeluse vähenemine, platseeborühmas aga langesid sügeluse skoorid algväärtusteni. Maraliksibaadi ja platseebo puhul oli sügeluse vähimruutude keskmise (SE) muutuse erinevus ajavahemikus 18. nädalast 22. nädalani (–1,5 [0,3]; 95% CI: –2,1...–0.8; p < 0,0001; vt joonis 2) statistiliselt oluline. Pärast maraliksibaadiga ravi jätkamist hakkas sügelus platseeborühma patsientidel 28. nädalaks vähenema. Maraliksibaati saanud patsientidel vähenes sügelus püsivalt kuni 48 nädalat.

Joonis 2. Muutus ItchRO(Obs) nädala keskmise hommikuse raskusastme skooris võrreldes algväärtustega juhuslikustatud ravirühmade kaupa kuni 48. nädalani, kõik patsiendid

) s ba Og 22. nädalani, p< 0,0001 (O e ts Ru htr cä tI s u tu u ä v g la s me d )E S le rr õ ( e n im v s ir o k s o k MRX-PBO-MRX (N = 16) es K MRX-MRX-MRX (N = 13) Nädal BL N Muutus võrreldes algväärtustega, ‡ p < 0,0001 MRX = maraliksibaat; PBO = platseebo; SE = (standard error) standardhälve; BL = (baseline) algväärtus Ravi ajal maraliksibaadiga täheldati kolesterooli ja ksantoomide raskusastme vähenemist erineval tasemel. Maraliksibaadi sapphapete tagasihaaret takistav toimemehhanism on eeldatavasti kõigis vanuserühmades sarnane. Tõendid efektiivsuse kohta alla 12 kuu vanustel ALGS-iga patsientidel on piiratud. Avatud, ühe ravirühmaga uuringus 8 patsiendil vanuses 2…10 kuud oli sügeluse muutus, hinnatuna klinitsisti sügelusskaala abil (Clinician Scratch Scale) (kus 0 = puudub ja 4 = ilmne nahavigastus, veritsus ja armistumine), 13. nädalal keskmiselt (standardhälve; mediaan; vahemik) –0,2 (1,91; –1,0; –3,0…3,0) ja seerumi sapphappesisalduse muutus keskmiselt (standardhälve; mediaan; vahemik) –88,91 µmol/l (113,348; –53,65; –306,1…14,.4). Kahel patsiendil paranes nii sügelus kui ka seerumi sapphappesisaldus. Kliiniline efektiivsus PFIC-i korral Maraliksibaadi (suukaudse lahuse) efektiivsust hinnati juhuslikustatud, topeltpimedas, platseebokontrolliga 26-nädalases uuringus (MRX-502). Uuringusse kaasati 93 PFIC-i diagnoosiga (põhines dokumenteeritud, püsiva sügelusega intrahepaatilisel kolestaasil, kõrvalekalletel maksafunktsiooni analüüsides ja/või tõenditel progresseeruva maksahaiguse kohta) patsienti vanuses > 12 kuud kuni < 18 aastat. PFIC-i tüübi kinnitamiseks tehti patsientidele genotüüpimine. Püsiv sügelus määratleti kui sügeluse keskmine skoor > 6 kuu jooksul ItchRO[Obs] järgi 4 nädalat enne uuringu algust suurem kui 1,5 või sellega võrdne. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli dekompenseeritud tsirroos; ravimite imendumist, jaotumist, metabolismi või eritumist, sh soolestikus sapisoolade metabolismi häirivad haigusseisundid või nende anamnees, ning krooniline kõhulahtisus, mille raviks tuleb patsiendile intravenoosselt vedelikke või toitaineid manustada. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1 : 1 saama kas maraliksibaati annuses 570 μg/kg (n = 47) või platseebot (n = 46) suukaudselt kaks korda ööpäevas 26 nädala jooksul; esialgne annuse suurendamise periood kestis 4...6 nädalat, alustati annusest 142 μg/kg kaks korda ööpäevas. 26-nädalase uuringuperioodi lõpetas 92,5% patsientidest (44/47 maraliksibaadiga ravi ja 42/46 platseebot saanute rühmas), 7 patsienti katkestasid uuringus osalemise (4 nõusoleku tagasivõtmise, 1 kõrvaltoime – kerge

kõhulahtisus, 1 maksasiirdamise ja 1 haiguse progresseerumise tõttu). Keskse uuringu lõpetanud patsiendid kvalifitseerusid registreeruma avatud jätku-uuringusse (MRX-503).

Keskse uuringu tulemusnäitajad olid muu hulgas sügeluse raskusastme muutus, sapphapete sisalduse muutus seerumis, muutused maksafunktsiooni analüüsides ja kasvu muutused.

Efektiivsuse tulemusnäitajaid hinnati neil patsientidel, kellel näitasid geneetiliste testide tulemused PFIC-i põhjustavaid bialleelseid variante (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6) n = 4. Rohkem oli naissoost osalejaid (53,1%) ja keskmine vanus oli 4,6 aastat (vahemik 1...15 aastat. Enamik patsientidest sai enne ravi algust stabiilset ravi ursodeoksükoolhappega (89,1%) või rifampitsiiniga (51,6%). Maksafunktsiooni laboratoorsete näitajate keskmised väärtused (standardhälve [SD]) enne ravi algust olid järgmised: sapphappesisaldus seerumis 263 (143) μmol/l, ASAT 113 (82) Ü/l, ALAT 107 (87) Ü/l ja üldbilirubiin 69,8 (70,1) µmol/l, konjugeeritud bilirubiin 50,6 (52,4) µmol/l. Ravi alguses oli hommikuse keskmise sügeluse raskusastme keskmine (SD) skoor ItchRO[Obs] järgi 2,8 (0,87). Ravirühmade vahelisi olulisi erinevusi ravi alguse näitajate ega haiguse parameetrite osas ei täheldatud.

Sapphapped seerumis Maraliksibaadiga ravitud patsientidel täheldati 18., 22. ja 26. nädalal seerumi sapphappesisalduse statistiliselt olulist keskmist vähenemist, vähimruutude keskmise erinevus võrreldes platseeboga oli – 160 µmol/l (95% CI: -220,8; –100,0) (joonis 3).

Joonis 3. Täheldatud keskmine sapphappesisaldus seerumis aja jooksul PFIC 1, 2, 3, 4 ja 6 korral (uuring MRX-502)

)l/lom µ( sudlasiseppahppas im ureeS Nädal Maraliksibaat Platseebo BL = väärtus ravi alguses; Wk (week) = nädal. Esitatud on täheldatud väärtused. Esitatud statistika näitab 18., 22. ja 26. nädala keskmisi väärtusi, kasutades 3 individuaalse visiidispetsiifilise hinnangu võrdselt kaalutud keskmist, mis saadi korduvmõõtmistega segamudelist (mixed model for repeated measures, MMRM), sõltuv muutuja oli muutus võrreldes ravi algusega, fikseeritud kategoriaalsed efektid olid ravirühm, PFIC-i tüüp, analüüsi visiit ja ravi-visiidi interaktsioon, pidevad fikseeritud kovariandid olid skoor ravi alguses ja skoori-visiidi interaktsioon ravi alguses. Esitatud on hinnanguline vähemruutude keskmine ja 95% usaldusvahemik. Maraliksibaadiga ravi rühmas saavutas seerumi sapphappesisalduse osas ravivastuse 45,5% osalejatest ja platseebot saanute rühmas 6,5% osalejatest, erinevus (95% CI): 39,0% (16,5%; 58,2%). Seerumi sapphappesisalduse osas ravivastuse saavutanutena määratleti need osalejad, kellel oli keskmine sapphappesisaldus seerumis < 102 µmol/l (rakendati ainult siis, kui seerumi sapphappesisaldus oli ravi alguses ≥ 102 µmol/l) VÕI kes saavutasid ≥ 75%-lise keskmise vähenemise võrreldes ravi algusega.

Ravivastuse määratlemise jaoks kasutati seerumi sapphappesisalduse keskmisi väärtusi 18., 22. ja 26. nädalal.

Sügelus

Maraliksibaadiga ravi rühma ja platseebot saanute rühma võrdluses näitas maraliksibaat erinevust hommikuse sügeluse raskusastme skoori (ItchRO(Obs) järgi) keskmise muutuse osas 15.–26. nädalal võrreldes ravi algusega, vähimruutude keskmine muutus võrreldes platseeboga oli –1,200 (95% CI: -1,727; –0,674; joonis 4).

Joonis 4. Täheldatud keskmine hommikune igapäevase sügeluse skoor aja jooksul PFIC 1, 2, 3, 4 ja 6 korral (uuring MRX-502)

igräj )sbO (O R hctI rooks dutadlehäT Nädal Maraliksibaat Platseebo BL = väärtus ravi alguses; Wk = nädal. Esitatud on täheldatud väärtused. Esitatud statistika näitab 15.–18., 19.–22. ja 23.– 26. nädala ajaperioodide keskmist, kasutades 3 individuaalse visiidispetsiifilise hinnangu võrdselt kaalutud keskmist, mis saadi korduvmõõtmistega segamudelist (MMRM), sõltuv muutuja oli muutus võrreldes ravi algusega, fikseeritud kategoriaalsed efektid olid ravirühm, PFIC-i tüüp, analüüsi visiit ja ravi-visiidi interaktsioon, pidevad fikseeritud kovariandid olid skoor ravi alguses ja skoori-visiidi interaktsioon ravi alguses. Esitatud on hinnanguline vähemruutude keskmine ja 95% usaldusvahemik. Tabelis 4 on esitatud tulemuste võrdlus ItchRO(Obs) järgi maraliksibaadiga ravi rühmas ja platseebot saanute rühmas. Tabel 4. Sügeluse osas ravivastuse saavutanute osakaal (uuring MRX-502) Ravivastusega patsiendi tüübi Maraliksibaat Platseebo ItchRO(Obs) järgi ravivastuse saavutanud; keskmine skoor ≤ 1 VÕI muutus võrreldes ravi algusega ≤ –1,0 Ravivastuse saavutanute osakaal (%) 63,6 25,8 p-väärtused vs. platseebo, erinevus (95% CI) 0.0023 37.8 (11,3; 59,4) Maraliksibaadiga ravi rühma ja platseebot saanute rühma võrdlemiseks kasutatavad p-väärtused arvutati Barnardi täpse testiga. Täpsed 95% usaldusvahemikud põhinevad skoori statistikal. Uuriv analüüs näitas unehäirete keskmise skoori väljendunumat vähenemist (paranemist) maraliksibaadiga ravi rühmas võrreldes platseebot saanute rühmas täheldatuga. Uuriv analüüs näitas bilirubiinisisalduse paranemist maraliksibaadiga ravi ajal (tabel 5) Üldbilirubiini normist kõrvalekaldunud väärtused ravi alguses normaliseerusid 26. nädalaks 40%-l (10/25) maraliksibaadiga ravitud patsientidest vs. 0%-l (0/18) platseebot saanud patsientidest. Maraliksibaadiga ravi rühmas täheldati kehakaalu z-skoori väljendunumat suurenemist (paranemist) võrreldes platseebot saanute

rühmas täheldatuga (vähimruutude keskmine muutus võrreldes platseeboga 0,227 (95% CI: 0,012 , 0,442 (tabel 5)).

Tabel 5. Maksafunktsiooni analüüsid ja kasvu parameetrid PFIC-iga osalejatel maraliksibaadiga ravi rühmas võrreldes platseebot saanutega 26-nädalase raviperioodi jooksul keskses uuringus (MRX-502 uuriv analüüs)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Platseebo Maraliksibaat Alaniini aminotransferaas (Ü/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 127,3 (18,68) 87,8 (10,77)

LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– –7,0 (11,13) 9,7 (10,36)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 16,6 (–13,31; 46,60)

Aspartaadi aminotransferaas (Ü/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 129,8 (18,12) 96,9 (9,57) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– –0,4 (14,91) 13,6 (14,05)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 14,1 (-26,57; 54,69)

Üldbilirubiin (mol/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 69,1 (13,69) 70,4 (11,32) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– 15,9 (12,37) –18,3 (11,65)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) –34,3 (–68,06; –0,46)

Konjugeeritud bilirubiin (mol/l) Ravi alguses (keskmine [SE]) 50,2 (10,28) 50,9 (8,40) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– 13,5 (9,52) -12,9 (8,97)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) –26,4 (–52,46; –0,26)

Pikkuse z-skoor Ravi alguses (keskmine [SE]) –2,06 (0,27) –2,08 (0,23) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– –0,13 (0,09) 0,08 (0,09)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 0,21 (–0,04; 0,5)

Kehakaalu z-skoor Ravi alguses (keskmine [SE]) –1,28 (0,24) –1,75 (0,23) LS keskmine muutus ravi algusest [SE] kuni 18.– 0,12 (0,08) 0,35 (0,07)

26. nädalani

LS keskmine erinevus vs. platseebo (95% CI) 0,23 (0,01; 0,4)

SE = standardhälve; LS = vähimruudud; CI = usaldusvahemik. Ravi alguse väärtused on täheldatud väärtused. Vähimruutude keskmised väärtused on 18., 22. ja 26. nädala keskmised väärtused, kasutades 3 individuaalse visiidispetsiifilise hinnangu võrdselt kaalutud keskmist, mis saadi korduvmõõtmistega segamudelist (MMRM), sõltuv muutuja oli muutus võrreldes ravi algusega, fikseeritud kategoriaalsed efektid olid ravirühm, PFIC-i tüüp, analüüsi visiit ja ravi-visiidi interaktsioon, pidevad fikseeritud kovariandid olid skoor ravi alguses ja skoori-visiidi interaktsioon ravi alguses. Kesksesse uuringusse (MRX-502) kaasatud 64 patsiendist, kellel näitasid geneetiliste testide tulemused PFIC-i põhjustavaid bialleelseid variante, kaasati 57 patsiendi andmed käimasoleva avatud jätku-uuringu (MRX-503) vaheanalüüsi. Maraliksibaadiga ravi mediaankestus oli neil 47,3 nädalat (vahemik 4,1...119,4 nädalat). Maraliksibaadiga ravitud patsientidel säilis ravitoime seerumi

sapphappesisalduse ja bilirubiinisisalduse ning ka sügeluse osas. Pikkuse ja kehakaalu z-skoorid paranesid veelgi.

Avatud, ühe ravirühmaga ohutusuuringus (MRX-801) 10 PFIC-iga patsiendil (aktiivset sügelust ei nõutud) vanuses 1...11 kuud täheldati mõnel patsiendil 13. nädalal seerumi sapphappesisalduse, üldbilirubiini ja konjugeeritud bilirubiini sisalduse vähenemist. Kahel patsiendil täheldati paranemist ka sügeluse osas.

Erandlikud asjaolud

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maraliksibaat imendub minimaalselt ja plasmakontsentratsioonid jäävad pärast raviannuste ühekordset või korduvat manustamist sageli alla tuvastamispiiri (0,25 ng/ml). Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt < 1%. Livmarli tablettide ja Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahuse võrreldavat biosaadavust hinnati tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus (n = 14). Tühja kõhuga manustamisel põhjustas 100 mg Livmarli tablettide supraterapeutiline üksikannus 23% väiksema biosaadavuse (AUC ) võrreldes Livmarli 9,5 mg/ml suukaudse lahusega. Süsteemne saadavus ei ole maraliksibaadi efektiivsuseks vajalik, sest ravitoime põhineb paiksel toimemehhanismil. Toidu mõju Maraliksibaat imendub tühja kõhuga manustamisel suhteliselt suuremal määral ja annuse kohandamine toidu mõju tõttu ei ole vajalik. Livmarli tablette tuleb siiski võtta 30 minutit enne sööki, et vältida toidu mõju ravimi in vivo lahustumisele (vt lõik 4.2).

Jaotumine

In vitro seondub maraliksibaat ulatuslikult (91%) inimese vereplasmaga.

ADME kliinilises uuringus, kus manustati [14C] maraliksibaati, jäi tsirkuleeriv radioaktiivsus kõigil ajahetkedel alla tuvastamispiiri. Maraliksibaadi ilmset kuhjumist ei toimu. Biotransformatsioon

Vereplasmas ei ole metaboliite tuvastatud ja ka seedetraktis metaboliseerub maraliksibaat minimaalselt.

Eritumine

Maraliksibaat eritub peamiselt väljaheitega metaboliseerimata lähteühendi kujul; 0,066% manustatud annusest eritub uriiniga.

Patsientide erirühmad

Vanuse, soo ega rassi alusel kliiniliselt olulisi erinevusi maraliksibaadi farmakokineetikas ei täheldatud.

Maksakahjustus Maraliksibaadi kliinilistes uuringutes osales mõningase maksakahjustusega ALGS-i ja PFIC-iga patsiente. Enamikul patsientidest oli riikliku vähiinstituudi organite funktsioonihäirete töörühma (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) klassifikatsiooni kohaselt mõningane haigusest tingitud maksakahjustus. Praegu on siiski ebaselge, kas see klassifikatsioon on kolestaatilise haiguse puhul ravimi farmakokineetikale mõju avaldamise prognoosimiseks sobiv. Maraliksibaat imendub minimaalselt ja loomkatsed näitavad, et väga väike sisaldus vereplasmas on tingitud vähesest imendumisest, mitte esmasest maksapassaažist, ning NCI-ODWG kohaselt ei suurenenud maksakahjustusega patsientidel maraliksibaadi sisaldus vereplasmas. Samas ei ole maraliksibaadi farmakokineetikat süstemaatiliselt uuritud Childi-Pugh’ järgi klassifitseeritud patsientidel (tsirroosi ja dekompensatsiooni nähtudega patsiendid).

Neerukahjustus Maraliksibaadi farmakokineetikat ei uuritud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, sealhulgas lõppstaadiumis neeruhaigusega või hemodialüüsi saavatel patsientidel. Arvestades väikest süsteemst saadavust ja uriiniga eritumise puudumist, ei mõjuta neerukahjustus eeldatavasti maraliksibaadi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, teisese farmakoloogia, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse ning noorloomade toksilisuse mittekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Krospovidoon (A-tüüpi) (E1202) Ränidioksiid (E551) Glütserüüldistearaat (I tüüpi)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (high-density polyethylene, HDPE) pudel, mis on suletud lastekindla korgiga, sisaldab 30 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam, Madalmaad

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1704/003 EU/1/22/1704/004 EU/1/22/1704/005 EU/1/22/1704/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. detsember 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Millmount Healthcare Limited Block 7 City North Business Campus Stamullen, Co. Meath, K32 YD60 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Livmarli 9,5 mg/ml ja/või 19 mg/ml suukaudse lahuse kasutuselevõttu igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja (MAH) kooskõlastama haigusepõhiste annustamisjuhendite (ALGS-i annustamisjuhend ja PFIC-i annustamisjuhend) ning patsiendibrošüüri (ALGS-iga või PFIC-iga patsientidele) sisu ja vormingu vastava riigi pädeva asutusega.

Hariduslikud/ohutusnõuanded, mis käsitlevad valest annustamisest tuleneva ravimivea riski, on mõeldud abivahendina Livmarli suukaudse lahuse õige individuaalse annuse määramisel nii raviarstidele, Alagille’i sündroomiga patsientidele kui ka progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasiga patsientidele ja nende hooldajatele. Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Livmarli 9,5 mg/ml ja/või 19 mg/ml suukaudset lahust turustatakse, on kõigil tervishoiutöötajatel ja patsientidel/hooldajatel, kes eeldatavasti Livmarli suukaudset lahust välja kirjutavad või kasutavad, juurdepääs järgmisele õppematerjalile:

• ALGS-i ja PFIC-i annustamisjuhendid.
• Patsiendi brošüür.

• Kaks haiguspõhist annustamisjuhendit (üks nii ALGS-i kui ka PFIC-i jaoks) peavad sisaldama järgmisi põhielemente. o Teave Livmarli suukaudse lahuse saadaolevate tugevuste kohta. o Teave annustamisskeemi kohta lähtuvalt patsiendi kehakaalust, Livmarli suukaudse lahuse tugevuse ja ALGS-i või PFIC-iga patsientidele soovitatava maksimaalse annuse kohta. o Teave süstla nõutava suuruse kohta, mis on tähistatud erinevate värvidega.
• Patsiendibrošüür peab sisaldama järgmisi põhielemente. o Väljad Livmarli suukaudse lahuse määratud tugevuse, patsiendi kehakaalu, annuse ja arvutatud annuse ning mahu, samuti määratud annusele vastava Livmarli suusüstla suuruse ja kuupäeva märkimiseks.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Maraliksibaadi pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse edasiseks iseloomustamiseks Iga-aastane kolestaatilise sügeluse ravis Alagille’i sündroomiga (ALGS) patsientidel ja (iga-aastase PFIC-iga patsientide ravis teeb müügiloa vastavalt kokkulepitud uuringuplaanile uuringu LEAP (MRX-803) ja esitab selle tulemused. Maraliksibaadi ohutuse ja efektiivsuse piisava jälgimise tagamiseks Alagille’i Iga-aastane sündroomiga (ALGS) ja progresseeruva perekondliku intrahepaatilise (iga-aastase kolestaasiga (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) patsientide ravis esitab müügiloa hoidja igal aastal täiendused maraliksibaadi pikaajalist ohutust ja efektiivsust puudutava uue teabe kohta.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – LIVMARLI 9,5 MG/ML SUUKAUDNE LAHUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 9,5 mg/ml suukaudne lahus maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks milliliiter lahust sisaldab 9,5 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab propüleenglükooli (E1520). Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus

Üks 30 ml pudel Kolm suusüstalt (0,5 ml, 1 ml, 3 ml).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast pudeli esmast avamist kasutada ravimit 130 päeva jooksul. Hoida temperatuuril alla 30 °C. Kasutamata ravim tuleb hävitada 130 päeva möödumisel või ravimi kõlblikkusaja lõppemisel, olenevalt sellest, kumb saabub varem.

Esmase avamise kuupäev:__/__/__

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Livmarli 9,5 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI SILT – LIVMARLI 9,5 MG/ML SUUKAUDNE LAHUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 9,5 mg/ml suukaudne lahus maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks milliliiter lahust sisaldab 9,5 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab propüleenglükooli. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus 30 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast pudeli esmast avamist kasutada ravimit 130 päeva jooksul. Hoida temperatuuril alla 30 °C. Kasutamata ravim tuleb hävitada 130 päeva möödumisel või ravimi kõlblikkusaja lõppemisel, olenevalt sellest, kumb saabub varem.

Esmase avamise kuupäev:__/__/__

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – LIVMARLI 19 MG/ML SUUKAUDNE LAHUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 19 mg/ml suukaudne lahus maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks milliliiter lahust sisaldab 19 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab propüleenglükooli (E1520). Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus

Üks 30 ml pudel Kolm suusüstalt (0,5 ml, 1 ml, 3 ml).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast pudeli esmast avamist kasutada ravimit 130 päeva jooksul. Hoida temperatuuril alla 30 °C. Kasutamata ravim tuleb hävitada 130 päeva möödumisel või ravimi kõlblikkusaja lõppemisel, olenevalt sellest, kumb saabub varem.

Esmase avamise kuupäev:__/__/__

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Livmarli 19 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI SILT – LIVMARLI 19 MG/ML SUUKAUDNE LAHUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 19 mg/ml suukaudne lahus maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks milliliiter lahust sisaldab 19 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab propüleenglükooli. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus 30 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast pudeli esmast avamist kasutada ravimit 130 päeva jooksul. Hoida temperatuuril alla 30 °C. Kasutamata ravim tuleb hävitada 130 päeva möödumisel või ravimi kõlblikkusaja lõppemisel, olenevalt sellest, kumb saabub varem.

Esmase avamise kuupäev:__/__/__

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP 10 mg tablettidega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 10 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Livmarli 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI SILT 10 mg tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 10 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 15 mg tablettidega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 15 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 15 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Livmarli 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI SILT 15 mg tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 15 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 15 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 20 mg tablettidega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 20 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 20 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Livmarli 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI SILT 20 mg tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 20 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 20 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 30 mg tablettidega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 30 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 30 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Livmarli 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI SILT 30 mg tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 30 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 30 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP 10 mg tablettidega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 10 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Livmarli 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI SILT 10 mg tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 10 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 15 mg tablettidega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 15 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 15 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Livmarli 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI SILT 15 mg tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 15 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 15 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 20 mg tablettidega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 20 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 20 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Livmarli 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI SILT 20 mg tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 20 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 20 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 30 mg tablettidega

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 30 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 30 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amsterdam Madalmaad

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Livmarli 30 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI SILT 30 mg tablettidele

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Livmarli 30 mg tabletid maraliksibaat

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 30 mg maraliksibaati (maraliksibaatkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid 30 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Mirum Pharmaceuticals International B.V.

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1704/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED