Kanilad - õhukese polümeerikattega tablett (100mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KANILAD 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KANILAD 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KANILAD 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KANILAD 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

KANILAD 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg lakosamiidi.

KANILAD 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lakosamiidi.

KANILAD 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lakosamiidi.

KANILAD 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lakosamiidi. INN. Lacosamidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

KANILAD 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosa värvusega, ovaalsed tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „173“ ja teine külg on sile. Tablettide keskmised mõõdud on 10,4 x 4,9 mm.

KANILAD 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tumekollased, ovaalsed tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „174“ ja teine külg on sile. Tablettide keskmised mõõdud on 13,0 x 6,0 mm.

KANILAD 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Virsikuvärvi, ovaalsed tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „175“ ja teine külg on sile. Tablettide keskmised mõõdud on 15,0 x 7,0 mm.

KANILAD 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Sinist värvi, ovaalsed tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „176“ ja teine külg on sile. Tablettide keskmised mõõdud on 16,5 x 7,7 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Epilepsia monoteraapia ja täiendav ravi täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 4 aasta vanusest, kellel esinevad partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lakosamiidi manustatakse kaks korda ööpäevas (tavaliselt üks kord hommikul ja üks kord õhtul).

Patsiendile tuleb anda juhised, et kui annus jääb vahele, tuleb vahelejäänud annus manustada kohe ja seejärel manustada järgmine lakosamiidi annus tavapärasel plaanitud ajal. Kui patsient märkab vahelejäänud annust hetkel, kui järgmise manustamiseni on jäänud kuni 6 tundi, tuleb oodata ja manustada järgmine lakosamiidi annus tavapärasel plaanitud ajal. Patsiendid ei tohi manustada topeltannust.

Üle 50 kg kaaluvad noorukid ja lapsed ning täiskasvanud

Järgmises tabelis on toodud üle 50 kg kaaluvate noorukitele ja lastele ning täiskasvanutele soovitatud annustamine. Lisateavet vt järgnevast tabelist.

Monoteraapia

Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas, mida tuleb nädala pärast suurendada terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Lakosamiidi esialgne annus võib olla ka 100 mg kaks korda ööpäevas, põhinedes arsti hinnangul krambihoogude vähendamise vajaduse ja võimalike kõrvaltoimete suhte kohta.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest, võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku säilitusannuseni 300 mg kaks korda ööpäevas (600 mg ööpäevas).

Patsientide puhul, kes saavad juba suuremat annust kui 400 mg ööpäevas ja kes vajavad täiendavat antiepileptilist ravimit, tuleb järgida annustamist, mis on toodud allpool täiendava ravi kohta.

Täiendav ravi

Soovitatav algannus on 50 mg kaks korda ööpäevas, mis tuleb nädala pärast suurendada terapeutilise algannuseni 100 mg kaks korda ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust suurendada 50 mg kaks korda ööpäevas (100 mg ööpäevas) kaupa nädalaste vahemikega kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 400 mg ööpäevas (200 mg kaks korda ööpäevas).

Lakosamiidravi alustamine küllastusannusega

Lakosamiidravi võib alustada ka ühekordse 200 mg küllastusannusena, millele järgneb ligikaudu 12 tunni pärast 100 mg kaks korda ööpäevas (200 mg ööpäevas) säilitusannusena. Järgnevad annuse kohandamised tuleb teostada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele nagu on kirjeldatud eespool. Ravi alustamist küllastusannusega võib kasutada patsientidel, kelle puhul arst otsustab, et on vajalik kiiresti saavutada lakosamiidi tasakaalukontsentratsioon plasmas ja ravitoime tagamine. Võimalike närvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimise tõttu (vt lõik 4.8) manustatakse ravim meditsiinilise järelvalve all. Küllastusannuse manustamist ei ole uuritud akuutsetes olukordades, nt status epilepticus’e korral.

Ravi katkestamine

Vastavalt kliinilisele kogemusele soovitatakse lakosamiidi ravikuur lõpetada astmeliselt (nt päevaste annuste kaupa 200 mg nädalas).

Eripopulatsioonid

Eakad (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid muuta. Eakate patsientide puhul tuleb arvesse võtta vanusega seotud renaalse kliirensi langust koos AUC taseme tõusuga (vt järgmine lõik „Neerukahjustus“ ja lõik 5.2). Kliinilised andmed epilepsiaga eakatel, eriti annustega üle 400 mg/ööpäevas, on piiratud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Neerukahjustus

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ja lastel (CLCR > 30 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Kerge ja mõõduka neerukahjustusega 50 kg või rohkem kaaluvatel lastel ja täiskasvanud patsientidel võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. 50 kg või rohkem kaaluvatel lastel ja täiskasvanud raske neerukahjustusega (CLCR≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav maksimaalne annus 250 mg ööpäevas ja annuse tiitrimisel peab olema ettevaatlik. Kui küllastusannus on näidustatud, tuleb kasutada algannusena 100 mg, millele järgneb esimesel nädalal 50 mg kaks korda ööpäevas. Raske neerukahjustusega (CLCR ≤ 30 ml/min) või lõppfaasis neeruhaigusega alla

50 kg kaaluvatel lastel on soovitatav maksimaalse annuse 25%-line vähendamine. Kõigil hemodialüüsi vajavatel patsientidel on soovitatav kohe pärast hemodialüüsi manustada jagatud päevasele annusele lisaks 50% sellest annusest. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ravi tuleb läbi viia ettevaatusega, kuna puuduvad andmed kliinilise kogemuse ja metaboliidi (teadmata farmakoloogilise aktiivsusega) akumulatsiooni kohta.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega 50 kg või rohkem kaaluvate laste ja täiskasvanud patsientide puhul on maksimaalne soovituslik annus 300 mg/ööpäevas.

Annust tuleb tiitrida ettevaatlikult arvestades kaasuva neerukahjustusega. 50 kg või rohkem kaaluvate noorukite ja täiskasvanud patsientide puhul võib kaaluda küllastusannuse 200 mg kasutamist, kuid edasise tiitrimise (> 200 mg/ööpäevas) suhtes peab olema ettevaatlik. Täiskasvanud patsientide andmete põhjal tuleb kerge kuni mõõduka neerukahjustusega alla 50 kg kaaluvate laste maksimaalset annust vähendada 25%. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega täiskasvanud patsientidele ja lastele võib lakosamiidi manustada vaid siis, kui ravist oodatav kasu kaalub eeldatavasti üles võimalikud riskid. Annust võib olla vajalik kohandada, jälgides samaaegselt hoolikalt patsiendi haiguse kulgu ning võimalikke kõrvaltoimeid.

Lapsed

Raviarst peaks määrama kõige sobivama ravimvormi ja tugevuse vastavalt patsiendi kehakaalule ja annusele.

Noorukid ja lapsed kehakaaluga 50 kg või rohkem

50 kg või rohkem kaaluvate noorukite ja laste puhul kehtivad samad annustamisjuhised kui täiskasvanutel (vt eespool).

Noorukid ja lapsed (alates 4 aasta vanusest) kehakaaluga alla 50 kg

Annus määratakse vastavalt kehamassile. Seetõttu on soovitatav alustada ravi siirupiga ja vajadusel minna üle tablettravile.

Monoteraapia

Soovitatav algannus on 2 mg/kg/ööpäevas, mida tuleb suurendada ühe nädala pärast terapeutilise annuseni 4 mg/kg/ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust iga nädal veelgi 2 mg/kg/ööpäev võrra suurendada. Annust tuleb suurendada järkjärguliselt kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Alla 40 kg kaaluvate laste puhul on soovitatav maksimaalne annus kuni 12 mg/kg/ööpäevas. Lastel kehakaaluga 40…50 kg on soovitatav maksimaalne annus 10 mg/kg/ööpäevas.

Järgnevas tabelis on toodud alla 50 kg kaaluvatele noorukitele ja lastele soovitatud annustamine monoteraapia korral.

Täiendav ravi

Soovitatav esialgne annus on 2 mg/kg/ööpäev, mida tuleb suurendada ühe nädala pärast terapeutilise annuseni 4 mg/kg/ööpäev.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib säilitusannust iga nädal veelgi 2 mg/kg/ööpäev võrra suurendada. Annust tuleb kohandada järkjärguliselt, kuni optimaalse ravivastuse saavutamiseni. Alla 20 kg kaaluvate laste puhul on soovitatav maksimaalne annus kuni 12 mg/kg/ööpäev (täiskasvanutega võrreldes suurema kliirensi tõttu). Lastel kehakaaluga 20…30 kg on soovitatav maksimaalne annus 10 mg/kg/ööpäev ja kehakaaluga 30…50 kg on soovitatav maksimaalne annus

8 mg/kg/ööpäev, kuigi avatud uuringutes (vt lõigud 4.8 ja 5.2) on manustatud vähesele arvule sellistele lastele ka annust kuni 12 mg/kg/ööpäev.

Järgnevas tabelis on toodud alla 50 kg kaaluvatele noorukitele ja lastele soovitatud annustamine täiendava ravi korral.

Küllastusannus

Küllastusannuse manustamist ei ole lastel uuritud. Küllastusannuse kasutamine ei ole alla 50 kg kaaluvate noorukite ja laste puhul soovitatav.

Alla 4-aastased lapsed

Lakosamiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 4 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Lakosamiid õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks kasutamiseks. Lakosamiidi võib võtta koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Teadaolev II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne mõtlemine ja käitumine

On teateid suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud antiepileptiliste ravimitega. Antiepileptiliste ravimite randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs on näidanud suitsidaalse mõtlemise ja käitumise osas vähest riski tõusu. Selle riski mehhanism on teadmata ja kättesaadavad andmed ei välista lakosamiidi osa riski võimalikus tõusus. Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalse mõtlemise ja käitumise suhtes ning kaaluda

asjakohase ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) on vajalik nõustada, et nad pöörduksid meditsiinilise abi saamiseks arsti poole, kui ilmnevad suitsidaalsed mõtted ja käitumine (vt lõik 4.8).

Südame rütmi- ja juhtehäired

Kliinilistes uuringutes on leitud lakosamiidravi ajal annusest sõltuvat PR-intervalli pikenemist. Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevad ülejuhtehäired, raske südamehaigus (nt anamneesis müokardi infarkt või südamepuudulikkus), eakatel patsientidel või kui lakosamiidi kasutatakse kombinatsioonis PR-intervalli pikendavate ravimitega.

Nendel patsientidel tuleb teha EKG enne lakosamiidi annuse suurendamist üle 400 mg/ööpäevas ja pärast lakosamiidi säilitusannuseni tiitrimist.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud II ja III astme AV-blokaadist. Kodade fibrillatsioonist ja laperdusest pole teatatud epilepsiaga patsientide platseebokontrolliga uuringutes; kuid on andmeid mõlema sümptomi kohta avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.8).

Patsiente peab teavitama sümptomitest, mis esinevad II või III astme AV-blokaadi (nt aeglane või ebaregulaarne pulss, minestamise tunne/minestamine) ning kodade fibrillatsiooni ja laperduse (nt palpitatsioonid, kiire või ebaregulaarne pulss, hingeldus) korral. Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid selliste sümptomite esinemisel arsti poole.

Pearinglus

Ravi lakosamiidiga on seostatud pearinglusega, mille tõttu võivad juhuslikud vigastused või kukkumised sageneda. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada olla ettevaatlik, kuni ravimi võimalikud toimed on selgunud (vt lõik 4.8).

Elektrokliinilise halvenemise võimalikkus kindlate epileptiliste sündroomidega lastel Lakosamiidi ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud selliste epileptiliste sündroomidega lastel, mille puhul võivad eksisteerida koos nii fokaalsed kui ka generaliseerunud hood.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lakosamiidi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid (nt karbamasepiin, lamotrigiin, eslikarbasepiin, pregabaliin) ja I klassi antiarütmikume. Siiski alagruppide kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud suurenenud toimet PR-intervalli pikenemisele patsientidel, kes kasutavad PR-intervalli pikendavaid ravimeid koos karbamasepiini ja lamotrigiiniga.

In vitro andmed

Andmed näitavad, et koostoimete oht on üldiselt väike. In vitro uuringud on näidanud, et lakosamiid ei indutseeri ensüüme CYP1A2, 2B6 ja 2C9 ega inhibeeri CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinilistes uuringutes leitud plasmakontsentratsioonide tasemel. In vitro uuringud näitavad, et lakosamiidi ei transpordita P-glükoproteiini poolt sooles. In vitro uuringud näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliitide teket.

In vivo andmed

Kliinilised andmed näitavad, et lakosamiid ei inhibeeri ega indutseeri CYP2C19 ja 3A4. Lakosamiid ei mõjuta midasolaami AUC (metaboliseerib CYP3A4, annuses 200 mg lakosamiidi kaks korda ööpäevas), kuid midasolaami CMAX on kergelt tõusnud (30%). Lakosamiid ei mõjuta omeprasooli farmakokineetikat (metaboliseerib CYP2C19 ja 3A4, annuses 300 mg lakosamiidi kaks korda ööpäevas).

CYP2C19-inhibiitor omeprasool (40 mg üks kord ööpäevas) ei näita kliiniliselt olulisi muutusi lakosamiidi ekspositsioonis. Mõõdukad CYP2C19 inhibiitorid ei oma kliiniliselt olulist süsteemset toimet lakosamiidi ekspositsioonis.

Ettevaatus on vajalik samaaegsel kasutamisel tugevate CYP2C9 (nt flukonasool) ja CYP3A4 (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) inhibiitoritega, kuna need võivad lakosamiidi

süsteemset toimet tugevdada. Selliseid koostoimeid ei ole tuvastatud in vivo, kuid need on võimalikud, arvestades in vitro uuringute andmeid.

Tugevad ensüümi indutseerijad (rifampitsiin või naistepuna Hypericum perforatum) võivad mõõdukalt redutseerida lakosamiidi süsteemset toimet. Seetõttu on vajalik nende ensüümi indutseerijatega ravi alustada ja lõpetada ettevaatusega.

Antiepileptilised ravimid

Koostoime uuringutes ei mõjutanud lakosamiid oluliselt karbamasepiini ja valproehappe plasmakontsentratsioone. Karbamasepiin ja valproehape ei mõjutanud lakosamiidi plasmakontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetika uuringud erinevate vanuserühmadega näitavad, et samaaegsel ravil koos teiste antiepileptiliste ravimitega (erinevates annustes karbamasepiin, fenütoiin ja fenobarbitaal) väheneb lakosamiidi süsteemne ekspositsioon 25%.

Suukaudsed kontratseptiivid

Koostoime uuringus ei leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid lakosamiidi ja suukaudsete kontratseptiivide - etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli - vahel. Progesterooni kontsentratsioonid püsisid muutumatutena ravimite koosmanustamisel.

Muud

Koostoime uuringutes ei leitud lakosamiidi toimet digoksiini farmakokineetikale. Kliiniliselt olulist koostoimet ei olnud lakosamiidi ja metformiini vahel.

Varfariini samaaegne kasutamine koos lakosamiidiga ei põhjustanud kliiniliselt olulist muutust varfariini farmakokineetikas ega farmakodünaamikas.

Kuigi farmakokineetilised andmed lakosamiidi ja alkoholi koostoime kohta puuduvad, ei saa farmakodünaamilist toimet välistada.

Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses. Seetõttu on kliiniliselt olulised koostoimed, mis on tingitud konkureerivast plasmavalkudega seondumisest, vähetõenäolised.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldised riskid, mis on seotud epilepsia ja antiepileptiliste ravimitega

Kui naised kasutavad antiepileptilisi ravimeid raseduse ajal, on väärarengute võimalus 2...3 korda kõrgem võrreldes üldise populatsiooniga (3%). Ravitavas populatsioonis on väärarengute esinemist seostatud polüteraapiaga, kuigi ravi ja/või haigestumise levimust ei ole avaldatud.

Seejuures ei tohi efektiivset antiepileptilist ravi katkestada, sest haiguse halvenemine on kahjustav nii emale kui lootele.

Lakosamiidiga seotud riskid

Lakosamiidi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenseid toimeid rottidel ja küülikutel, kuid emasloomale toksilistes annustes leiti rottidel ja jänestel embrüotoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimese puhul on teadmata.

Lakosamiidi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik (kui oodatav kasu emale on selgelt suurem potentsiaalsest riskist lootele). Kui naine planeerib rasedust, siis on vajalik hoolikalt hinnata ravimi kasutamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas lakosamiid eritub rinnapiima. Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Loomkatsetes on leitud lakosamiidi eritumist rinnapiima. Ettevaatusabinõuna tuleb ravi ajal lakosamiidiga rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Rottidel ei tuvastatud kõrvaltoimeid isas- või emasloomade fertiilsusele või reproduktsioonile annustes, mis andsid kuni 2 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni (AUC) maksimaalsest inimesele soovitatud annusest.

Toime reaktsioonikiirusele

Lakosamiid mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Lakosamiidi ravi on seostatud pearingluse ja ähmastunud nägemisega.

Vastavalt sellele tuleb soovitada, et patsient ei juhiks autot ega käsitseks teisi võimalikult ohtlikke masinaid enne, kui lakosamiidi mõju nendele tegevustele ei ole kindlaks tehtud.

Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Põhinedes platseebokontrolliga täiendava ravi kliiniliste uuringute koondanalüüsile, mis on tehtud 1 308 partsiaalsete epileptiliste hoogudega patsientidele, on vähemalt ühest kõrvaltoimest teatanud

61,9% lakosamiidi rühma randomiseeritud patsientidest ning 35,2% platseebo rühma randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasemad lakosamiidravi ajal teatatud kõrvaltoimed (≥10%) olid pearinglus, peavalu, iiveldus ja diploopia. Kõrvaltoimed olid tavaliselt oma intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Mõned olid annusest sõltuvad ja leevendusid, kui annust vähendati. Kesknärvisüsteemi ja seedetrakti kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenesid tavaliselt aja jooksul.

Kõikides nendes kontrolliga uuringutes katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,2% lakosamiid- randomiseeritud patsientidest ja 1,6% platseebo-randomiseeritud patsientidest. Kõige sagedasem lakosamiidi katkestamist tingiv kõrvaltoime oli pearinglus.

Peale küllastusannuse manustamist võib olla kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete (nt pearinglus) esinemissagedus kõrgem.

Põhinedes andmete analüüsile samaväärse monoteraapia kliinilisest uuringust, mis võrdles lakosamiidi kontrollitult vabastava (controlled release, CR) karbamasepiiniga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) lakosamiidi puhul peavalu ja pearinglus. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli 10,6% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 15,6% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool olevas tabelis on ära toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedused. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse grupis esitatud tõsiduse langevas järjestuses.

(1)Turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed.

(2)Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

(3)Teatatud avatud uuringutes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lakosamiidi kasutamisel täheldatakse annusega seotud PR-intervalli pikenemist. Võivad ilmneda kõrvaltoimed, mis on seotud PR-intervalli pikenemisega (atrioventrikulaarne blokaad, sünkoop, bradükardia).

Täiendavates kliinilistes uuringutes on epilepsiaga patsientidel teatatud kõrvaltoimena I astme AV- blokaadi aeg-ajalt 0,7%, 0%, 0,5% ja 0% (vastavalt 200 mg, 400 mg, 600 mg lakosamiidi ja platseebo puhul). Tõsisemat (II aste jne) AV blokaadi ei ole nendes uuringutes esinenud. Siiski on teatatud turuletulekujärgsel perioodil II ja III astme AV blokaadist, mis on seotud lakosamiidi kasutamisega.

Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, oli PR-intervalli pikenemise määr lakosamiidi ja karbamasepiini puhul sarnane.

Täiendava ravi kliiniliste uuringute koondandmete alusel teatati sünkoobi esinemisest aeg-ajalt ja see ei erinenud lakosamiidravi (n=944) saavate (0,1%) ja platseebo (0,3%) patsientide (n=364) vahel.

Monoteraapia kliinilises uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, teatati sünkoobi esinemisest 7/444 (1,6%) lakosamiidi patsiendil ja 1/442 (0,2%) karbamasepiin CR’i patsiendil.

Kodade fibrillatsiooni ja laperdust ei ole täheldatud lühiaegsetes kliinilistes uuringutes; kuid mõlemast kõrvaltoimest on teatatud avatud epilepsia-uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvalekalded laboratoorsetes testides

Lakosamiidi kontrolliga kliinilistes uuringutes on esinenud 1...3 epilepsiavastast ravimit tarvitavatel partsiaalsete krampidega täiskasvanud patsientidel kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides. 0,7% (7/935) patsientidel lakosamiidi grupis ja 0% (0/356) patsientidel platseebogrupis on esinenud kõrgenenud ALAT kuni ≥ 3x ULN.

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonid

Erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkusreaktsioonidest (tuntud ka kui ravimist põhjustatud reaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) on teatatud patsientidel, keda on ravitud mõne epilepsiavastase ravimiga. Need reaktsioonid varieeruvad, kuid tavaliselt ilmneb palavik ja lööve ning neid võib seostada erinevate organsüsteemidega. Kui kahtlustatakse erinevate organsüsteemidega seotud ülitundlikkust, tuleb lakosamiidravi katkestada.

Lapsed

Avatud uuringutest, milles uuriti lakosamiidi kasutamist 4...16-aastaste laste täiendavas ravis, saadud ohutusandmed olid kooskõlas täiskasvanutel tehtud uuringute ohutusandmetega. Lastel olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed oksendamine (17,1%), pearinglus (16,7%), somnolentsus (12,1%), peavalu (11,7%) ja kramp (10,1%). Täiendavateks kõrvaltoimeteks olid lastel söögiisu vähenemine (6,6%), letargia (4,3%) ja ebatavaline käitumine (1,9%).

Eakad

Monoteraapia uuringus, mis võrdles lakosamiidi karbamasepiin CR’ga, tunduvad lakosamiidiga seotud kõrvaltoimete tüübid eakatel patsientidel (≥ 65-aastased) olema sarnased alla 65-aastaste patsientidega. Siiski on eakatel patsientidel teatatud kukkumise, kõhulahtisuse ja treemori suuremast esinemissagedusest (≥ 5% erinevus) võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. Kõige sagedasemaks südamega seotud kõrvaltoimeks, millest teatati eakate puhul võrreldes nooremate inimestega, oli I astme AV blokaad. Sellest teatati lakosamiidi puhul 4,8% (3/62) eakatel patsientidel

ja 1,6% (6/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Ravi katkestamise määr kõrvaltoimete tõttu oli lakosamiidi puhul 21,0% (13/62) eakatel patsientidel ja 9,2% (35/382) noorematel täiskasvanud patsientidel. Need erinevused eakate ja nooremate patsientide vahel olid sarnased aktiivse võrdlusravimi rühmas täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Pärast lakosamiidi juhuslikku või tahtlikku üleannustamist täheldatud sümptomid on peamiselt seotud kesknärvisüsteemi ja seedetraktiga.

• Annustes üle 400 mg kuni 800 mg ega soovitatud annuses lakosamiidi saavatel patsientidel ei olnud kõrvaltoimetes kliinilisi erinevusi.
• Pärast rohkem kui 800 mg sissevõtmist olid täheldatud sümptomiteks pearinglus, iiveldus, oksendamine, krambihood (generaliseerunud tooniliskloonilised krambihood, status epilepticus). Täheldatud on ka südame juhtehäireid, šokki ja koomat. Patsientidel on teatatud surmajuhtumitest pärast mitme grammi lakosamiidi ühekordse üleannusena sissevõtmist.

Ravi

Lakosamiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Lakosamiidi üleannustamise ravis kasutatakse üldisi toetavaid meetmeid, vajadusel võib rakendada hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX18

Toimemehhanism

Toimeaine, lakosamiid (R-2-atseetamido-N-bensüül-3 -metoksüpropioonamiid) on funktsionaliseeritud aminohape.

Lakosamiidi antiepileptilise toime täpne mehhanism inimesel ei ole täielikult kindlaks tehtud. In vitro elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et lakosamiid soodustab selektiivselt voltaaž-sõltuvate naatriumkanalite aeglast inaktivatsiooni, mis viib ülierutatud neuronaalsete membraanide stabilisatsioonini.

Farmakodünaamilised toimed

Lakosamiid omas antiepileptilist toimet hulgalistes partsiaalsete ja primaarselt generaliseeruvate krambihoogude loommudelites ja lükkas edasi liigse erutuse teket. Mittekliinilistes eksperimentides näitas lakosamiid kombinatsioonis levetiratsetaami, karbamasepiini, fenütoiini, valproaadi, lamotrigiini, topiramaadi või gabapentiiniga sünergilist ja aditiivset antikonvulsiivset toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud

Monoteraapia

Lakosamiidi monoteraapia efektiivsust hinnati topeltpimedas, paralleelsete rühmadega, samaväärses võrdluses karbamasepiin CR’ga 886-l 16-aastasel või vanemal patsiendil, kellel oli esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia. Patsientidel pidid esinema provotseerimata partsiaalsed krambihood

koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 karbamasepiin CR’i või lakosamiidi rühma (manustati tablettidena). Annus põhines annuse-ravivastuse suhtel ja oli vahemikus 400...1200 mg/ööpäevas karbamasepiin CR’i puhul ning 200...600 mg/ööpäevas lakosamiidi puhul. Olenevalt ravivastusest oli ravi kestus kuni 121 nädalat.

Hinnangulised 6-kuulised krambivabad määrad olid 89,8% lakosamiidiga ravitud patsientidel ja 91,1% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientidel, kasutades Kaplan-Meieri elulemusanalüüsi meetodit. Kohandatud absoluutne erinevus ravide vahel oli –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Kaplan-Meieri hinnagud 12-kuuliste krambivabade määrade kohta olid 77,8% lakosamiidiga ravitud patsientide puhul ja 82,7% karbamasepiin CR’ga ravitud patsientide puhul.

6-kuulised krambivabad määrad eakatel 65-aastastel ja vanematel patsientidel (62 patsienti lakosamiidi rühmas, 57 patsienti karbamasepiin CR’i rühmas) olid sarnased mõlemas ravirühmas. Määrad olid sarnased üldpopulatsiooni määradega. Eakate rühmas oli lakosamiidi säilitusannus 200 mg ööpäevas 55 patsiendil (88,7%), 400 mg/ööpäevas 6 patsiendil (9,7%) ja annust tõsteti üle 400 mg/ööpäevas 1 patsiendi puhul (1,6%).

Üleminek monoteraapiale

Lakosamiidi efektiivsust ja ohutust üleminekul monoteraapiale hinnati varasemalt kontrolliga, mitmekeskuselises, topeltimedas, randomiseeritud uuringus. 425 kontrollimata partsiaalsete krampidega patsienti vanuses 16...70 aastat, kes võtsid 1 või 2 müügilolevat epilepsiavastast ravimit püsivas annuses, randomiseeriti selles uuringus lakosamiidi monoteraapiale ülemineku rühma (kas 400 mg/ööpäevas või 300 mg/ööpäevas suhtes 3:1). Ravitud patsientidest, kes läbisid tiitrimise ja alustasid epilepsiavastaste ravimite ärajätmist (vastavalt 284 ja 99), säilitasid 70-päevase jälgimisperioodi ajal vastavalt 71,5% ja 70,7% patsientidest monoteraapia 57...105 päeva jooksul (mediaan 71 päeva).

Täiendav ravi

Lakosamiidi efektiivsus täiendava ravimina soovitatud annuses (200 mg/ööpäevas, 400 mg/ööpäevas) on kindlaks tehtud 3 mitmekeskuselises, randomiseeritud, platseebokontrolliga kliinilises uuringus koos 12-nädalase säilitusperioodiga. Lakosamiidi annus 600 mg ööpäevas oli samuti efektiivne kontrolliga lisaravimi uuringus, siiski oli toime sarnane annusega 400 mg ööpäevas ja patsiendid tundusid vähem taluvat seda annust kesknärvisüsteemi ja seedeelundkonna kõrvaltoimete tõttu. Seetõttu ei ole annus 600 mg ööpäevas soovitatud. Maksimaalne soovitatud annus on 400 mg ööpäevas. Uuringud, mis hõlmasid 1308 keskmiselt 23-aastase partsiaalsete krambihoogude anamneesiga patsienti, disainiti hindamaks lakosamiidi efektiivsust ja turvalisust manustamisel koos 1...3 antiepileptilise ravimiga patsientidel, kellel olid partsiaalse algusega krambihood koos või ilma sekundaarse generaliseerumiseta. Krampide sagedus vähenes 50% võrra 23% platseeboravimit, 34% lakosamiidi 200 mg ööpäevas ja 40% lakosamiidi 400 mg ööpäevas saanutel.

Ühekordse veenisiseselt manustatud lakosamiidi küllastusannuse farmakokineetikat ja ohutust uuriti mitmekeskuselises avatud uuringus, mille eesmärgiks oli hinnata lakosamiidravi kiire alguse ohutust ja talutavust, kasutades ühekordset veenisisest küllastusannust (200 mg), millele järgnes kaks korda ööpäevas suukaudne annus (annuse suurus oli võrdne veenisiseselt manustatud annuse suurusega) lisaravina partsiaalsete krambihoogudega täiskasvanutel vanuses 16...60 aastat.

Lapsed

Partsiaalsete krambihoogude kliinilised nähud vähemalt 4-aastastel lastel sarnanevad täiskasvanute omadele. Lakosamiidi efektiivsus vähemalt 4-aastastel lastel on ekstrapoleeritud andmetest, mis on saadud partsiaalsete krambihoogudega noorukitelt ja täiskasvanutelt, kelle puhul on eeldatav sarnane ravivastus eeldusel, et laste annuste kohandamise määrad on selgeks tehtud (vt lõik 4.2) ja ohutus on tõestatud (vt lõik 4.8).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub lakosamiid kiiresti ja peaaegu täielikult. Lakosamiidi tablettide suukaudne biosaadavus on peaaegu 100%. Pärast suukaudset manustamist tõuseb muutumatu lakosamiidi plasmakontsentratsioon kiiresti ja saavutab CMAX ligikaudu 0,5...4 tundi pärast manustamist. Toit ei mõjuta imendumise määra ega ulatust.

Jaotumine

Jaotusruumala on ligikaudu 0,6 l/kg. Lakosamiid seondub plasmavalkudega vähem kui 15% ulatuses.

Biotransformatsioon

95% annusest eritub uriiniga ravimina ja metaboliitidena. Lakosamiidi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud.

Peamised uriinis leiduvad ühendid on muutumatu lakosamiid (ligikaudu 40% annusest) ja selle O- desmetüül metaboliit (vähem kui 30%).

Polaarse fraktsiooni (arvatavad seriini derivaadid) osa uriinis oli ligikaudu 20%, kuid inimese plasmas määratav ainult väheses koguses (0...2%) mõnedel inimestel. Teisi metaboliite leiti uriinis väheses koguses (0,5...2%).

In vitro andmed näitavad, et CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 on võimelised katalüüsima O-desmetüül metaboliidi teket, kuid peamist kaasa aitavat isoensüümi ei ole kindlaks tehtud in vivo. Kliiniliselt olulist erinevust lakosamiidi ekspositsiooni tasemes ei leitud võrreldes tema farmakokineetikat intensiivsetel metaboliseerijatel (funktsionaalne CYP2C19) ja nõrkadel metaboliseerijatel (mittefunktsionaalne CYP2C19). Lisaks ei näidanud koostoimete uuring omeprasooliga (CYP2C19 inhibiitor) kliiniliselt olulist muutust lakosamiidi plasmakontsentratsioonides, mis viitab selle metaboliseerimistee vähesele tähtsusele. O-desmetüül-lakosamiidi plasmakontsentratsioon on ligikaudu 15% lakosamiidi plasmakontsentratsioonist. Sellel peamisel metaboliidil ei ole teadaolevalt farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine

Lakosamiid elimineeritakse tsirkulatsioonisüsteemist peamiselt renaalse ekskretsiooni ja biotransformatsiooni teel. Pärast radioaktiivselt märgistatud lakosamiidi suukaudset ja intravenoosset manustamist oli ligikaudu 95% radioaktiivsuse määratav uriinis ja vähem kui 0,5% roojas. Lakosamiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 13 tundi. Farmakokineetika on annus- võrdeline ja konstantne ajas, madala varieeruvusega ühe patsiendi osas ja patsientide vahel. Pärast kaks korda ööpäevas manustamisskeemi saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 3 päeva pärast. Plasmakontsentratsioon tõuseb vastavalt akumulatsioonifaktorile ligikaudu 2 korda.

Ühekordne 200 mg küllastusannus on ligikaudselt võrdne püsikontsentratsiooniga kui manustatakse 100 mg 2 korda ööpäevas suukaudselt.

Patsientide eripopulatsioonide farmakokineetika

Sugu

Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju lakosamiidi plasmakontsentratsioonile.

Neerukahjustus

Lakosamiidi AUC suurenes ligikaudu 30% kerge ja mõõduka ning 60% lõppstaadiumis neerukahjustusega patsientidel (kes vajavad hemodialüüsi), võrrelduna tervete katsealustega, samas CMAX püsis muutumatuna.

Lakosamiidi on võimalik efektiivselt plasmast eemaldada hemodialüüsiga. Neljatunnise hemodialüüsi järgselt väheneb lakosamiidi AUC ligikaudu 50%. Seetõttu soovitatakse hemodialüüsi järgselt annus asendada (vt lõik 4.2). Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on O-desmetüül-metaboliidi toime mitmeid kordi kõrgem. Hemodialüüsi puudumisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tase tõusis pidevalt 24-tunnises valimis. Ei ole teada, kas metaboliidi suurenenud ekspositsioon põhjustab

lõppstaadiumis haiguse korral kõrvaltoimete sagenemist, kuid metaboliidi farmakoloogilist aktiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) leiti lakosamiidi suuremad plasmakontsentratsioonid (ligikaudu 50% suurem AUCNORM). Tõusnud lakosamiidi ekspositsiooni põhjus on osaliselt alanenud renaalne kliirens. On hinnatud, et mitterenaalse kliirensi langus uuringupatsientidel põhjustab 20% tõusu lakosamiidi AUC osas. Lakosamiidi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Eakad (vanus üle 65 aasta)

Uuringus, mis hõlmas 4 üle 75-aastast meest ja naist tõusid AUC ja CMAX vastavalt 30% ja 50% võrra võrreldes noorte inimestega. See on osaliselt seotud väiksema kehakaaluga. Kehakaalu normaliseerimise järgselt oli erinevus vastavalt 26% ja 23%. Samuti täheldati ka ekspositsiooni suurenenud varieeruvust. Selles eakate patsientide uuringus oli lakosamiidi kliirens ainult kergelt alanenud.

Üldist annuse vähendamist ei peeta vajalikuks, v.a vähenenud neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lakosamiidi farmakokineetilised omadused lastel määrati populatsiooni farmakokineetika uuringutega, kasutades ulatuslikke plasmakontsentratsiooni andmeid, mis saadi kahe avatud uuringuga, milles osales 79 epilepsiaga last vanuses 6 kuud kuni 17 aastat. Manustatud lakosamiidi annused olid vahemikus 2…12 mg/kg/ööpäevas (sõltumata lapse kehakaalust) kaks korda ööpäevas manustamisega ja maksimaalse annusega 400 mg/ööpäev lastel kehakaaluga 50 kg või rohkem. Tüüpiline plasma kliirens oli lastel 1,08 l/h, 1,40 l/h ja 1,92 l/h vastavalt kehakaalule 20 kg, 30 kg ja 50 kg. Täiskasvanud patsientidel (kehakaal 70 kg) oli plasma kliirens võrdlusena hinnanguliselt 1,92 l/h.

Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringutes saadud lakosamiidi plasmakontsentratsioonid olid sarnased või ainult marginaalselt kõrgemad võrreldes nende väärtustega, mis saadi patsientidelt; see jätab madalad või olematud marginaalid inimannustele.

Farmakoloogilised ohutusuuringud näitasid anesteseeritud koertel lakosamiidi veenisisese manustamise korral mööduvat PR-intervalli ja QRS-kompleksi kestvuse suurenemist ning vererõhu langust nähtavasti kardiodepressiivse toime tõttu. Sellised mööduvad muutused algasid samas kontsentratsioonivahemikus, kui inimesel kasutatava maksimaalse soovitatud annuse juures. Anesteesias koertel ja makaakidel leiti ravimi veenisisesel manustamisel annuses 15...60 mg/kg südame kodade ja vatsakeste elektrijuhte aeglustumine, atrioventrikulaarne blokaad ja atrioventrikulaarne dissotsiatsioon.

Korduvtoksilisuse uuringus leiti rottidel kergeid pöörduvaid muutusi maksas ligikaudu 3-kordse inimesel kasutatava annuse juures. Need muutused hõlmavad organi kaalu tõusu, hepatotsüütide hüpertroofiat, maksaensüümide aktiivsuse tõusu seerumis ning üldkolesterooli ja triglütseriidide tõusu. Teisi histopatoloogilisi muutusi (v.a hepatotsüütide hüpertroofia) ei leitud.

Näriliste ja küülikute reproduktsiooni- ja embrüotoksilisuse uuringutes emasrotile toksilistes annustes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid oli tõus surnultsündide ja vastsündinute surma osas, kergelt oli vähenenud elus pesakondade suurus ning vastsündinute kehakaal, mis vastasid süsteemsele annuse tasemele, olles sarnane arvatavale kliinilisele annusele. Kuna toksilisuse tõttu emasloomale ei saa suuremaid annuseid loomkatsetes uurida, siis andmed ei ole täielikud lakosamiidi potentsiaalse embrüofetotoksilisuse ja teratogeensuse kohta.

Uuringud rottidega näitasid, et lakosamiid ja/või selle metaboliidid läbivad platsentaarbarjääri.

Noortel rottidel ja koertel ei erine toksilisuse tüübid kvalitatiivselt täiskasvanud loomade omadest. Noortel rottidel ilmnes kehakaalu vähenemine süsteemse annuse tasemetel, mis olid sarnased arvatavale kliinilisele annusele. Noorte koerte puhul hakkasid mööduvad ja annusega seotud kesknärvisüsteemi kliinilised nähud ilmnema süsteemse annuse tasemetel, mis olid madalamad arvatavast kliinilisest annusest.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos

Krospovidoon (tüüp A)

Hüdroksüpropüültselluloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350

Talk

50 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid: indigokarmiin alumiiniumlakk (E 132) 50 mg/150 mg õhukese polümeerikattega tabletid: punane raudoksiid (E 172)

50 mg/150 mg õhukese polümeerikattega tabletid: must raudoksiid (E 172) 100 mg/150 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollane raudoksiid (E 172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC blistrid, mis on suletud alumiinimfooliumiga.

KANILAD on saadaval pakendites, mis sisaldavad 7, 14, 28, 56 ja 168 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd, 1-10 Constantinoupoleos Street,

3011 Limassol,

Küpros

MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg: 953517

100 mg: 953617

150 mg: 953717

200 mg: 953817

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.11.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2018