Ketipinor - prolong tabl 400mg n60; n100 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ketipinor, 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Ketipinor, 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Ketipinor, 200 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Ketipinor, 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Ketipinor, 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 50 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina)

Üks 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 150 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina)

Üks 200 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 200 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina)

Üks 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 300 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina)

Üks 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 400 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina)

INN. Quetiapinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: (veevaba) laktoos (50 mg tabletid: 14,21 mg; 150 mg tabletid: 42,63 mg; 200 mg tabletid: 56,84 mg; 300 mg tabletid: 85,26 mg; 400 mg tabletid: 113,68 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Ketipinor 50 mg: valge kuni valkjas, ümmargune, kaksikkumer, läbimõõt 7 mm, ühel küljel on graveering „50“ ja teine külg on sile.

Ketipinor 150 mg: valge kuni valkjas, piklik, kaksikkumer, pikkus 14 mm, ühel küljel on graveering „150“ ja teine külg on sile.

Ketipinor 200 mg: valge kuni valkjas, piklik, kaksikkumer, pikkus 15 mm, ühel küljel on graveering „200“ ja teine külg on sile.

Ketipinor 300 mg: valge kuni valkjas, piklik, kaksikkumer, pikkus 18 mm, ühel küljel on graveering „300“ ja teine külg on sile.

Ketipinor 400 mg: valge kuni valkjas, ovaalne, kaksikkumer, pikkus 21 mm, ühel küljel on graveering „400“ ja teine külg on sile.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Skisofreenia.

Bipolaarne häire:

-keskmise raskusega kuni raske mania episood;

-depressiooni episood;

-retsidiivide ennetamine patsientidel, kellel mania või depressiooni episoodid on allunud kvetiapiinravile.

Depressiooni täiendravi, kui monoteraapia antidepressandiga ei ole andnud optimaalset ravivastust (vt lõik 5.1). Ravi alustamisel tuleb arvesse võtta kvetiapiini ohutusprofiili (vt lõik 4.4).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Igale näidustusele vastab erinev annustamisskeem. Seetõttu tuleb veenduda, et patsient on õigesti aru saanud oma seisundile vastavast õigest annustamisest.

Ketipinor’i võetakse üks kord ööpäevas, ilma toiduta. Tabletid tuleb neelata tervelt, neid ei tohi poolitada, närida ega purustada.

Täiskasvanud

Skisofreenia ja bipolaarse häirega kaasnevate mõõdukate kuni raskete mania episoodide ravi Ketipinor’i võetakse vähemalt üks tund enne söögikorda. Ööpäevane annus ravi alustamisel on: esimesel päeval 300 mg ja teisel päeval 600 mg. Soovitatav ööpäevane annus on 600 mg, ent kliiniliselt õigustatud juhtudel võib annust suurendada kuni 800 mg-ni ööpäevas. Annus tuleb kohandada efektiivses annusevahemikus, milleks on 400 mg kuni 800 mg ööpäevas, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ravivastusest ja taluvusest. Skisofreenia säilitusravi puhul ei ole vaja annuseid kohandada.

Bipolaarse häirega kaasnevate raskete depressiooni episoodide ravi

Ketipinor’i võetakse õhtuti enne magama heitmist. Ööpäevane annus esimesel neljal ravipäeval on järgmine: 50 mg (1. päev), 100 mg (2. päev), 200 mg (3. päev) ja 300 mg (4. päev). Soovitatav ööpäevane annus on 300 mg. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud 600 mg annuserühmas paremust võrreldes 300 mg annuserühmaga (vt lõik 5.1). Üksikutele patsientidele võib siiski olla kasulik ka 600 mg annus. Annustega, mis ületavad 300 mg, tohib ravi alustada üksnes bipolaarse häire ravile spetsialiseerunud arst. Kliiniliste uuringute järgi võib üksikjuhtudel, kui patsiendil on probleeme ravimi taluvusega, kaaluda annuse vähendamist kuni minimaalse 200 mg-ni.

Bipolaarse häire retsidiivide ennetamine

Et ära hoida mania, segatüüpi või depressiivsete episoodide kordumist bipolaarse häirega patsientidel, peavad kõik patsiendid, kes allusid Ketipinor-ravile ägeda bipolaarse häire ravis, jätkama Ketipinor’i kasutamist samas annuses, mis manustatakse õhtuti enne magama heitmist. Ketipinor’i annust võib kohandada vastavalt kliinilisele ravivastusele ja patsiendi individuaalsele taluvusele, jäädes annusevahemikku 300 mg kuni 800 mg ööpäevas. On tähtis, et säilitusravis kasutataks minimaalset toimivat annust.

Depressiooni täiendravi

Ketipinor’i võetakse õhtuti enne magama heitmist. Ööpäevane annus ravi alustamisel on: 50 mg 1. ja 2. päeval, 150 mg 3. ja 4. päeval. Antidepressiivset toimet täheldati täiendava ravi lühiajalistes uuringutes annuste 150 mg või 300 mg ööpäevas kasutamisel (lisaks amitriptüliinile, bupropioonile, tsitalopraamile, duloksetiinile, estsitalopraamile, fluoksetiinile, paroksetiinile, sertraliinile ja venlafaksiinile – vt lõik 5.1) ja lühiajalistes monoteraapia uuringutes annusega 50 mg ööpäevas. Suuremate annuste puhul on suurem risk kõrvaltoimete tekkeks. Seetõttu peab arst patsiendi ravis kindlasti kasutama minimaalset toimivat annust, alustades annusest 50 mg ööpäevas. Vajadus suurendada annust 150 mg-lt 300 mg-ni ööpäevas peab põhinema konkreetse patsiendi seisundi hindamisel.

Üleminek kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavatelt tablettidelt:

Mugavama annustamise huvides võib patsiendid, kes praegu saavad ravi ööpäevale jagatud annustes kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettidega, üle viia Ketipinor’i toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele samaväärses ööpäevases annuses, mis võetakse üks kord ööpäevas.

Võimalik, et on vaja kohandada individuaalset annust.

Eakad

Sarnaselt teistele antipsühhootikumidele ja antidepressantidele tuleb ka Ketipinor’i kasutamisel olla ettevaatlik eakate puhul, seda eeskätt ravi alustamise perioodil. Ketipinor’i annuse tiitrimine võiks toimuda aeglasemalt ning ööpäevased raviannused võiksid olla väiksemad kui noortel patsientidel. Eakatel on kvetiapiini kliirens noorematega võrreldes 30% kuni 50% aeglasem. Eakad peavad ravi alustama annusega 50 mg ööpäevas. Annust suurendatakse 50 mg ööpäevas kaupa kuni efektiivse annuseni, sõltuvalt patsiendi individuaalsest kliinilisest ravivastusest ja taluvusest.

Eakatel patsientidel, kellel on depressiooni diagnoos, alustatakse ravi annusega 50 mg ööpäevas 1. kuni 3. päeval, suurendatakse annuseni 100 mg ööpäevas 4. päeval ja annuseni 150 mg ööpäevas 8. päeval. Tuleb kasutada minimaalset toimivat annust, alustades annusest 50 mg ööpäevas. Kui

konkreetse patsiendi seisundi hindamise tulemustele on vajalik suurendada annust 300 mg-ni ööpäevas, siis ei tohi seda teha varem kui 22. ravipäeval.

Ravimi efektiivsust ja ohutust üle 65-aastastel patsientidel bipolaarse häirega kaasnevate depressiooni episoodide ravis ei ole uuritud.

Lapsed

Ketipinor’i ei ole soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, sest puuduvad andmed, mis toetaksid ravimi kasutamist selles vanuserühmas. Olemasolev tõendusmaterjal platseebokontrolliga uuringutest on esitatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Maksakahjustus

Kvetiapiini metaboliseerub ulatuslikult maksas. Seetõttu tuleb Ketipinor’i kasutada ettevaatusega, kui patsiendil on teadaolev maksakahjustus, eeskätt algsel tiitrimisperioodil. Maksakahjustusega patsientidel alustatakse ravi annusega 50 mg ööpäevas. Annust võib suurendada ööpäevas 50 mg kaupa kuni efektiivse annuseni, sõltuvalt konkreetse patsiendi kliinilisest ravivastusest ja taluvusest.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne manustamine koos tsütokroom P450 3A4 inhibiitoritega nagu HIV proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seentevastased ained, erütromütsiin, klaritromütsiin ja nefasodoon on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna Ketipinor’il on mitmeid näidustusi, tuleb arvesse võtta patsiendi diagnoosile ja manustatavale annusele vastavat ohutusprofiili.

Pikaajalist ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud depressiooniga patsientide täiendravi puhul, kuid seda on hinnatud täiskasvanud patsientide monoteraapia puhul (vt lõik 5.1).

Lapsed

Kvetiapiini ei ole soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, sest puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta selles vanuserühmas. Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on selgunud, et lisaks täiskasvanute puhul kindlaks tehtud teadaolevale ohutusprofiilile (vt lõik 4.8) esines teatud kõrvaltoimeid lastel ja noorukitel täiskasvanutest sagedamini (suurenenud söögiisu, seerumis prolaktiini taseme tõus, oksendamine, riniit ja minestus) või oli nende mõju lastele ja noorukitele erinev (ekstrapüramidaalsed sümptomid ja ärrituvus) ning tuvastati ka üks kõrvaltoime, mida varasemates uuringutes täiskasvanutel ei täheldatud (vererõhu tõus). Lastel ja noorukitel täheldati ka muutusi kilpnäärme funktsiooni analüüsides.

Lisaks ei ole uuritud pikaajalise kvetiapiinravi (enam kui 26 nädalat) ohutust ja toimet kasvule ning küpsemisele. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta kognitiivsele ja käitumuslikule arengule.

Platseebokontrolliga kliinilised uuringud lastel ja noorukitel näitasid, et skisofreenia, bipolaarse mania ja bipolaarse depressiooni ravi saanud patsientidel seostus kvetiapiin ekstrapüramidaalsümptomite (EPS) suurenenud esinemusega võrreldes platseeboga (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumid) suurenenud riskiga. See risk püsib kuni märkimisväärse remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda mitmel esimesel ravinädalal või kauemgi, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni sellise paranemise avaldumiseni. Üldine kliiniline kogemus näitab, et suitsiidirisk võib paranemise algetapis isegi suureneda.

Lisaks sellele peavad arstid arvestama võimaliku riskiga suitsiidiga seotud juhtumite esinemiseks ka pärast kvetiapiinravi järsku lõpetamist, mis tuleneb ravitava haiguse teadaolevatest riskiteguritest.

Ka teiste psühhiaatriliste haigustega, mille puhul kvetiapiini määratakse, võib kaasneda suitsiidiga seotud juhtumite riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid esineda samaaegselt depressiooni episoodidega.

Seetõttu tuleb depressiooniga patsientide ravimisel rakendatavaid abinõusid kasutada ka teiste psühhiaatriliste seisundite ravimisel.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsiidiga seotud juhtumid, samuti need, kellel on olulisel määral suitsiidimõtteid enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk enesetapumõtete tekkimiseks või enesetapukatsete tegemiseks ning seepärast peab neid ravi ajal hoolikalt jälgima. Täiskasvanud psühhiaatriliste haigustega patsientidel läbi viidud antidepressantide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas, et suurem risk suitsidaalseks käitumiseks antidepressantide versus platseebo kasutamisel oli patsientidel, kes olid nooremad kui 25-aastased.

Patsientide hoolikas jälgimine (eriti kõrge riskiga patsientide puhul) on eriti tähtis just ravi alustamisel ja edasistel annuse muutmistel. Patsiendid (ja nende hooldajad) peavad olema teavitatud vajadusest panna tähele mis tahes kliinilist halvenemist, suitsidaalset käitumist või mõtteid, nagu ka ebatavalisi muutusi käitumises ja pöörduda selliste sümptomite tekkimisel koheselt abi saamiseks arsti poole.

Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega kaasneva depressiooni episoodiga patsientidel täheldati noorematel täiskasvanud patsientidel (alla 25-aastased) kvetiapiinravi rühmas platseeboga võrreldes suuremat riski suitsidaalsete juhtumite tekkeks (3,0% kvetiapiini ja 0% platseebo rühmas). Kliinilistes uuringutes depressiooniga patsientidel täheldati suitsiidiga seotud juhtumite esinemissagedust noortel täiskasvanud patsientidel (alla 25-aastased) kvetiapiini rühmas 2,1% (3/144) ja platseeborühmas 1,3% (1/75).

Metaboolne risk

Kliinilistes uuringutes on täheldatud riski metaboolse profiili halvenemiseks, sh muutused kehakaalus, vere glükoosi- (vt hüperglükeemia) ja rasvade sisalduses, mistõttu patsiendi metaboolsed parameetrid peavad olema välja selgitatud ravi alustamise hetkeks ning neid näitajaid tuleb ka ravi kestel regulaarselt kontrollida. Nende parameetrite halvenemisel rakendatakse kliinilisele seisundile vastavat ravi (vt lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes täiskasvanud patsientidel, kellel raviti bipolaarse häirega seotud depressiooni episoodi või depressiooni, kaasnes kvetiapiiniga ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse suurenemine platseeboga võrreldes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kvetiapiini kasutamist on seostatud akatiisia kujunemisega, millele on iseloomulikud subjektiivselt ebameeldiv või häiriv rahutus ja vajadus sageli liigutada koos võimetusega rahulikult paigal istuda või seista. See esineb kõige tõenäolisemalt esimestel ravinädalatel. Patsientidele, kellel tekivad need sümptomid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Tardiivne düskineesia

Kui tekivad tardiivse düskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda kvetiapiini annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Tardiivse düskineesia sümptomid võivad süveneda (või hoopis ilmneda) pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.8).

Unisus ja pearinglus

Kvetiapiinravi on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooni ja depressiooniga patsientide ravi kliinilistes uuringutes tekkis patsientidel unisus tavaliselt ravi esimese kolme päeva jooksul ning oli tavaliselt kerge või keskmise raskusega.

Patsiendid, kellel esineb tugev unisus, võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või kuni sümptomid kaovad ning vajalik võib olla isegi ravi katkestamise kaalumine.

Ortostaatiline hüpotensioon

Kvetiapiinravi on seostatud ortostaatilise hüpotensiooni ja sellest tingitud pearinglusega (vt lõik 4.8), mis nagu unisuski algab tavaliselt algsel annuse tiitrimise perioodil. See võib suurendada olmeõnnetuste (kukkumised) esinemissagedust, eeskätt eakate vanuserühmas. Seetõttu tuleb patsientidel soovitada olla ettevaatlik, kuni nad teavad, milline on ravimi võimalik mõju.

Teadaoleva südameveresoonkonna haigusega, ajuveresoonkonna haigusega või muude hüpotensiooni soodustavate seisunditega patsiendid peavad kvetiapiini kasutama ettevaatusega. Ortostaatilise hüpotensiooni ilmnemisel tuleb kaaluda annuse vähendamist või aeglasemat suurendamist, eelkõige olemasoleva südameveresoonkonna haigusega patsientidel.

Krambid

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei leitud kvetiapiinravi saanud patsientidel võrreldes platseeboga mingit erinevust krampide esinemissageduses. Puuduvad andmed krampide esinemissagedusest patsientidel, kellel on anamneesis krambid. Sarnaselt teistele antipsühhootikumidele on soovitatav ettevaatus, kui ravitakse patsiente, kellel on anamneesis krambid (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom

Antipsühhootilise raviga, sh kvetiapiiniga, on seostatud maliigset neuroleptilist sündroomi (vt lõik 4.8). Kliiniliselt väljendub see hüpertermia, muutunud vaimse seisundi, lihasjäikuse ja autonoomse ebastabiilsusena ning kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemisena. Sel juhul tuleb kvetiapiinravi lõpetada ja määrata sobiv medikamentoosne ravi.

Raske neutropeenia ja agranulotsütoos

Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on teatatud raskest neutropeeniast (neutrofiilide arv <0,5 x 10/l). Enamus raske neutropeenia juhtudest esines kvetiapiinravi esimese paari kuu jooksul. Kindlat seost annusega ei ole täheldatud. Turuletulekujärgsete andmete järgi on mõned juhud lõppenud surmaga. Võimalikeks neutropeenia riskiteguriteks on eelnev madal leukotsüütide hulk ja ravimindutseeritud neutropeenia anamneesis. Siiski, mõned juhud ilmnesid eelnevate riskifaktoriteta patsientidel.

Kui neutrofiilide arv langeb alla <1,0 x 10/l, tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes, lisaks kontrollida neutrofiilide hulka (kuni see tõuseb väärtuseni >1,5 x 10/l) (vt lõik 5.1).

Neutropeenia võimalust tuleb kaaluda patsientidel, kellel esineb infektsioon või palavik, eriti kui puuduvad selged soodustavad tegurid; neid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Patsiente tuleb nõustada, et nad teataksid kohe nähtude/sümptomite tekkest, mis seonduvad agranulotsütoosi või infektsiooniga (nt palavik, nõrkus, letargia või kurguvalu) igal ajal Ketipinor-ravi

jooksul. Sellistel patsientidel tuleb kohe määrata valgevereliblede arv (WBC) ja absoluutne neutrofiilide arv (ANC), eriti juhul kui puuduvad soodustavad tegurid.

Koostoimed

Vt ka lõik 4.5.

Kvetiapiini manustamine koos tugevate maksaensüümide indutseerijatega nagu karbamasepiin või fenütoiin vähendab oluliselt kvetiapiini kontsentratsiooni plasmas, mis võib mõjutada kvetiapiinravi efektiivsust. Patsientidel, kes saavad maksaensüümide indutseerijaid, tohib kvetiapiinravi alustada ainult juhul kui arst leiab, et kvetiapiinist saadav kasu kaalub üles maksaensüümide indutseerija ärajätmisega kaasnevad riskid. On tähtis, et igasugused muutused indutseerijate manustamisel oleksid järk-järgulised ja vajadusel tuleb need asendada mõne mitte-indutseerijaga (nt naatriumvalproaat).

Kehakaal

Kvetiapiinravi saanud patsientidel on teatatud kehakaalu suurenemisest. Neid tuleb ravida ja jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele ja kehtivatele antipsühhootilise ravi juhistele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Hüperglükeemia

Harva on teatatud hüperglükeemiast ja/või suhkurtõve tekkest või halvenemisest, millega mõnikord kaasnes ketoatsidoos või kooma, sh mõned surmajuhud (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel teatati ravieelsest kehakaalu suurenemisest, mis võis olla soodustavaks teguriks. Soovitatav on sobiv kliiniline jälgimine vastavalt kehtivatele antipsühhootilise ravi juhistele. Mistahes antipsühhootikumiga, sh kvetiapiiniga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia nähtude ja sümptomite suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning suhkurtõvega või suhkurtõve riskiteguritega patsiente tuleb regulaarselt jälgida glükeemilise kontrolli halvenemise suhtes. Regulaarselt tuleb kontrollida kehakaalu.

Lipiidid

Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on esinenud triglütseriidide, LDL- ja üldkolesterooli taseme tõusu ning HDL-kolesterooli taseme langust (vt lõik 4.8). Lipiidide taseme muutusi tuleb ravida vastavalt kliinilisele tavale.

QT-intervalli pikenemine

Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele ei kaasne kvetiapiini kasutamisega absoluutse QT-intervalli püsivat pikenemist. Turuletulekujärgselt on teatatud QT-intervalli pikenemisest raviannuste juures (vt lõik 4.8) ning üleannustamisel (vt lõik 4.9). Nagu teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka kvetiapiini määramisel samaaegselt teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik kardiovaskulaarset haigust põdevate või teadaoleva perekondliku QT-intervalli pikenemisega patsientide puhul. Ettevaatlik tuleb olla ka kvetiapiini samaaegsel määramisel kas teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega või neuroleptikumidega, eeskätt eakate, kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga, südame paispuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või hüpomagneseemiaga patsientide puhul (vt lõik 4.5).

Kardiomüopaatia ja müokardiit

Kardiomüopaatiast ja müokardiidist on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt, kuid põhjuslikku seost kvetiapiiniga ei ole tõestatud. Kardiomüopaatia või müokardiidi kahtlusega patsientide ravi kvetiapiiniga tuleb ümber hinnata.

Ravi katkestamine

Pärast kvetiapiinravi järsku katkestamist on teatatud akuutsetest ärajätusümptomitest nagu unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitatav on ravi lõpetada järk- järgult vähemalt ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid

Kvetiapiin ei sobi dementsusega seotud psühhoosiga eakate patsientide raviks.

Dementsete patsientide seas läbiviidud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on leitud ligikaudu kolmekordselt tõusnud riski ajuveresoonkonna kõrvaltoimete tekkeks mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel. Riski suurenemise mehhanism ei ole teada. Suurenenud riski ei saa välistada ka teiste antipsühhootikumide ega teiste patsiendirühmade puhul. Insuldi riskiteguritega patsientidel peab kvetiapiini kasutama ettevaatusega.

Atüüpiliste antipsühhootiliste ravimitega teostatud uuringute metaanalüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel on platseeboga võrreldes suurem risk suremusele. Siiski, kahes selles populatsioonis läbi viidud 10-nädalases platseebokontrolliga kvetiapiini uuringus (n=710; keskmine vanus 83 aastat; vanusevahemik: 56…99 aastat) oli suremus kvetiapiinravi saanud patsientidel 5,5% ning platseeborühmas 3,2%. Nendes uuringutes osalenud patsiendid surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas selles populatsioonis eeldatavaga. Olemasolevad andmed ei kinnita põhjusliku seose esinemist kvetiapiini kasutamise ja eakate dementsete patsientide surma vahel.

Düsfaagia

Kvetiapiini kasutamisel on teatatud düsfaagiast (vt lõik 4.8). Kvetiapiini peab kasutama ettevaatusega patsientidel, kellel on suurenenud risk aspiratsioonipneumoonia tekkeks.

Kõhukinnisus ja soolesulgus

Kõhukinnisus on soolesulguse riskifaktor. Kvetiapiiniga on teatatud kõhukinnisusest ja soolesulgusest (vt lõik 4.8). Siia hulka kuuluvad teated surmaga lõppenud juhtudest patsientidel, kellel on suurem risk soolesulguse tekkeks, sh need, kes saavad samaaegselt mitmeid ravimeid, mis vähendavad soole motoorikat ja/või kes ei teata kõhukinnisuse sümptomitest. Patsiente, kellel on soolesulgus/iileus, tuleb ravida hoolika järelevalve all ja kiireloomuliselt.

Venoosne trombemboolia (VTE)

Antipsühhootiliste ravimite puhul on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Et patsientidel, kes saavad raviks antipsühhootikume, esineb tihti omandatud VTE riskitegureid, tuleb kõik võimalikud VTE riskitegurid välja selgitada enne ravi alustamist ja kvetiapiinravi jooksul tuleb rakendada preventiivseid meetmeid.

Pankreatiit

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud pankreatiidi esinemisest. Nende turuletulekujärgsete teadete hulgas ei olnud kaasuvaid riskifaktoreid kõigil juhtudel, kuid siiski paljudel patsientidel oli näitajaid, mida seostatakse pankreatiidiga, nagu suurenenud triglütseriidide tase (vt lõik 4.4), sapikivid ja alkoholi tarvitamine.

Lisainfo

Andmed kvetiapiini kasutamisest ägeda keskmise raskusega kuni raske mania episoodi ravis kombineeritult divalproeksi või liitiumiga on vähesed; kombineeritud ravi on siiski hästi talutud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Andmete alusel ilmnes täiendav ravitoime 3. ravinädalal.

Ketipinor’i toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasidefitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kvetiapiini primaarselt kesknärvisüsteemile suunatud toimete tõttu tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega, kui seda kombineeritakse teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Tsütokroom P450 alatüüp 3A4 on tähtsaim ensüüm, mis osaleb tsütokroom P450-vahendatud kvetiapiini metabolismis. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimete kliinilises uuringus põhjustas kvetiapiini (annuses 25 mg) samaaegne kasutamine ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor) kvetiapiini kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) 5...8-kordse suurenemise. Seetõttu on kvetiapiini

kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega vastunäidustatud. Kvetiapiinravi ajal ei ole soovitatav tarbida ka greibimahla.

Patsientidel läbi viidud korduvate annuste kliinilises uuringus hinnati kvetiapiini farmakokineetikat, kui seda manustati enne ja pärast ravi karbamasepiiniga (mis on teadaolevalt maksaensüümide indutseerija); karbamasepiini samaaegne manustamine kiirendas oluliselt kvetiapiini kliirensit. See kliirensi kiirenemine vähendas kvetiapiini süsteemset ekspositsiooni (mõõdetuna AUC abil) kuni keskmiselt 13%-ni kvetiapiini ekspositsioonist monoteraapia korral, kusjuures mõnedel patsientidel oli toime tugevam. Selle koostoime tagajärjel võib kontsentratsioon plasmas väheneda, see omakorda võib mõjutada kvetiapiinravi efektiivsust. Fenütoiini (teine mikrosomaalsete ensüümide indutseerija) manustamine koos kvetiapiiniga põhjustas kvetiapiini kliirensi tugevat kiirenemist (ligikaudu 450% võrra). Patsientidel, kes saavad ensüümide indutseerijaid, tohib kvetiapiinravi alustada ainult juhul, kui arst leiab, et kvetiapiinist saadav kasu kaalub üles maksaensüümide indutseerija ärajätmisega kaasnevad riskid. On tähtis, et igasugused muutused indutseerija kasutamisel toimuksid järk-järgult ja vajadusel asendatakse see mitte-indutseerijaga (nt naatriumvalproaat) (vt lõik 4.4).

Antidepressant imipramiini (teadaolevalt CYP 2D6 inhibiitor) või fluoksetiini (teadaolevalt CYP 3A4 ja CYP 2D6 inhibiitor) samaaegne manustamine ei muutnud oluliselt kvetiapiini farmakokineetikat.

Antipsühhootikum risperidooni või haloperidooli samaaegne manustamine ei muutnud oluliselt kvetiapiini farmakokineetikat. Kvetiapiini manustamine koos tioridasiiniga põhjustas kvetiapiini kliirensi kiirenemist ligikaudu 70%.

Manustamine koos tsimetidiiniga ei muutnud kvetiapiini farmakokineetikat.

Liitiumi farmakokineetika ei muutunud pärast manustamist koos kvetiapiiniga.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kombinatsiooni võrdluses platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel patsientidel, täheldati ekstrapüramidaalsümptomite (eriti treemori), unisuse ja kehakaalutõusu suuremat esinemissagedust liitiumi täiendavalt võtvas rühmas võrreldes platseebot täiendavalt võtva rühmaga (vt lõik 5.1).

Naatriumvalproaadi ja kvetiapiini koos manustamisel ei muutunud nende ravimite farmakokineetika kliiniliselt olulisel määral. Retrospektiivses uuringus lastel ja noorukitel, kes said raviks valproaati, kvetiapiini või mõlemat koos, oli leukopeenia ja neutropeenia esinemissagedus suurem kombinatsioonravi grupis, võrrelduna monoteraapia gruppidega.

Ametlikke koostoime uuringuid sageli kasutatavate kardiovaskulaarsete ravimitega ei ole läbi viidud.

Kui kvetiapiini kasutatakse samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või pikendavad QT-intervalli, tuleb rakendada ettevaatust.

Kvetiapiinravi kasutanud patsientidel on saadud valepositiivseid tulemusi metadooni ja tritsükliliste antidepressantide määramisel ensüümimmunoloogilisel meetodil. Soovitav on kinnitada küsitava väärtusega immunoloogilise uuringu tulemused sobival kromatograafilisel meetodil.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Esimene trimester

Mõõdukas koguses avaldatud andmeid rasedatel (st 300...1000 raseduse tulemused), sealhulgas üksikteated ja mõned vaatlusuuringud ei viita väärarengute riski suurenemisele ravi tõttu. Siiski, kõigi olemasolevate andmete põhjal ei saa teha kindlaid järeldusi. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seega tohib kvetiapiini raseduse ajal kasutada, kui kasu õigustab võimalikke riske.

Kolmas trimester

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh kvetiapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajätunähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agiteerituse, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmisprobleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Tuginedes väga piiratud andmetele avaldatud aruannetest kvetiapiini eritumise kohta rinnapiima, näib kvetiapiini eritumine terapeutiliste annuste juures olevat ebaühtlane. Täpsete andmete puudumise tõttu tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada kvetiapiinravi, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Kvetiapiini mõju inimese viljakusele ei ole uuritud. Rottidel täheldati prolaktiini kõrgenenud tasemega seotud toimeid, kuid need ei ole otseselt asjakohased inimeste puhul (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kvetiapiin võib oma toime tõttu kesknärvisüsteemile mõjutada tähelepanu nõudvaid tegevusi. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks sõidukeid ega käsitseks masinaid, kuni individuaalne tundlikkus kvetiapiinile on selgunud.

4.8Kõrvaltoimed

Kvetiapiini kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥10%) on unisus, pearinglus, peavalu, suukuivus, ärajätu- (katkestamis-) sümptomid, seerumi triglütseriidide taseme tõus, üldkolesterooli taseme tõus (valdavalt LDL-kolesterool), HDL-kolesterooli taseme langus, kehakaalu tõus, hemoglobiini taseme langus ja ekstrapüramidaalsed sümptomid.

Alljärgnevalt on tabelis (Tabel 1) loetletud kvetiapiinraviga seotud kõrvaltoimed vastavalt esinemissagedustele vormis, mida soovitab Meditsiiniteaduste Rahvusvaheliste Organisatsioonide Nõukogu - Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III töögrupp 1995).

Tabel 1 Kvetiapiinraviga seotud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on gruppidesse jagatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥ 1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

(1)Vt lõik 4.4.

(2)Unisus võib ilmneda tavaliselt esimese kahe ravinädala jooksul ja üldiselt möödub kvetiapiinravi jätkudes.

(3)Mõnedel kvetiapiini kasutanud patsientidel on täheldatud seerumis transaminaaside (ALAT, ASAT) või gamma-GT kontsentratsiooni asümptomaatilist tõusu (muutus normaalsest kuni >3 x ULN mis tahes ajahetkel). Selline tõus möödus enamasti kvetiapiini kasutamise jätkumisel.

(4)Nagu teistegi alfa-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumide kasutamisel, võib ka kvetiapiiniga kaasneda pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel minestusega kulgev ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4).

(5)Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi turuletulekujärgsetel andmetel.

(6)Vähemalt ühel korral leitud tühja kõhu vereglükoosi väärtus ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) või täis kõhu vereglükoosi väärtus ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

(7)Düsfaagia esinemissagedust kvetiapiini vs. platseebo puhul täheldati ainult bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes.

(8)Kehakaalu tõus >7% algväärtusest. Esineb enamasti täiskasvanutel esimestel ravinädalatel.

(9)Ägeda faasi monoravi kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles hinnati ravi katkestamisega kaasnevaid sümptomeid, ilmnesid kõige sagedamini järgmised ärajätusümptomid: unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Nende sümptomite esinemissagedus vähenes oluliselt ühe nädala jooksul pärast ravi katkestamist.

(10)Triglütseriidid ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (≥18-aastased patsiendid) või ≥150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (<18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral.

(11)Kolesterool ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (≥18-aastased patsiendid) või ≥200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (<18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. Väga sageli on registreeritud LDL- kolesterooli tõusu ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Kirjeldatud taseme tõusuga patsientidel oli keskmine muutus 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(12)Vt tekst allpool.

(13)Trombotsüütide arv ≤100 x 10/l vähemalt ühel juhul.

(14)Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste alusel vere kreatiinfosfokinaasi tõus ei olnud seotud neuroleptilise maliigse sündroomiga.

(15)Prolaktiini tase (>18-aastased patsiendid): >20 mikrogrammi/l (>869,56 pikomooli/l)

meestel; >30 mikrogrammi/l (>1304,34 pikomooli/l) naistel sõltumata ajahetkest.

(16)Võib põhjustada kukkumisi.

(17)HDL-kolesterool: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) meestel, <50 mg/dl (1,282 mmol/l) naistel sõltumata ajahetkest.

(18)Patsientide sagedus, kellel ilmnes QTc nihe väärtustelt <450 msek väärtustele ≥450 msek, kusjuures tõus oli ≥30 msek. Kvetiapiini platseebokontrolliga uuringutes oli kliiniliselt olulise tasemega nihkega patsientide keskmine hulk ning keskmine muutus sarnased kvetiapiini- ning kontrollrühmas.

(19)Muutus tasemelt >132 mmol/l tasemele ≤132 mmol/l vähemalt ühel juhul.

(20)Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud kvetiapiinravi jooksul või varsti pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

(21)Vt lõik 5.1.

(22)Hemoglobiini vähenemine väärtuseni ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) meestel, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) naistel vähemalt ühel korral esines 11%-l kvetiapiini saanud patsientidest kõigis uuringutes, sh avatud pikendatud uuringutes. Nende patsientide puhul oli maksimaalne hemoglobiini väärtuse vähenemine mistahes ajahetkel -1,50 g/dl.

(23)Nendest teatati tihti tingimustes, kus esines ka tahhükardia, pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon ja/või olemasolev südame/hingamisteede haigus.

(24)Põhineb muutustel normaalsest algväärtusest kuni kliiniliselt olulise väärtuseni kõikides

uuringutes mis tahes ajahetkel pärast algust. Muutused üldise T, vaba T, üldise T3 ja vaba T3 väärtustes on defineeritud kui <0,8 x LLN (pikomooli/l) ja muutused TSH väärtustes kui >5 mRÜ/l mis tahes ajahetkel.

(25)Põhineb oksendamise esinemissageduse suurenemisel eakatel patisentidel (≥65-aastased).

(26)Aluseks on muutus neutrofiilides algväärtusest ≥1,5 x 10/l kuni <0,5 x 10/l mis tahes ajahetkel ravi jooksul ja põhineb patsientidel, kellel on kõigi kvetiapiini kliiniliste uuringute jooksul raske neutropeenia (<0,5 x 109 rakku/l) ja infektsioon (vt lõik 4.4).

(27)Põhineb muutustel normaalsest algväärtusest kuni kliiniliselt olulise väärtuseni kõikides uuringutes mis tahes ajahetkel pärast algust. Muutused eosinofiilide arvus on defineeritud kui >1 x 109 rakku/l mis tahes ajahetkel.

(28)Põhineb muutustel normaalsest algväärtusest kuni kliiniliselt olulise väärtuseni kõikides uuringutes mis tahes ajahetkel pärast algust. Muutused valgete vereliblede arvus on defineeritud kui ≤3 x 109 rakku/l mis tahes ajahetkel.

(29)Põhineb kõikides kvetiapiini kliinilistes uuringutes teatatud metaboolse sündroomi kõrvaltoimete teatistel.

(30)Kliinilistes uuringutes täheldati mõnedel patsientidel rohkem kui ühe metaboolse faktori halvenemist - kehakaal, vereglükoosi tase ning lipiidid (vt lõik 4.4).

(31)Vt lõik 4.6.

(32)Võib esineda ravi alustamisel või vahetult pärast seda ning võib esineda koos hüpotensiooni ja/või sünkoobiga. Esinemissageduste arvutamisel olid aluseks kõrvaltoimete teatised bradükardia kohta ning sellega seotud nähud kõigis kvetiapiini kliinilistes uuringutes.

Neuroleptiliste ainete kasutamisel on teatatud QT-intervalli pikenemisest, ventrikulaarsest rütmihäirest, ebaselge põhjusega äkksurmast, südameseiskusest ning torsades de pointes’st. Neid peetakse neuroleptikumide ravimiklassi üldisteks toimeteks.

Lapsed

Ülalkirjeldatud kõrvaltoimetega, mis on esinenud täiskasvanutel, tuleb arvestada ka lastel ja noorukitel. Järgnevas tabelis on kokku võetud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus laste ja noorukite (10...17- aastased) seas on suurem kui täiskasvanute seas või millest täiskasvanute vanuserühmas ei ole teatatud.

Tabel 2 Kvetiapiinraviga seostatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus laste ja noorukite seas on suurem kui täiskasvanute seas või millest täiskasvanute vanuserühmas ei ole teatatud

Kõrvaltoimete esinemissagedused on liigitatud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000).

(1)Prolaktiini tase (<18-aastastel patsientidel): >20 mikrogrammi/l (>869,56 pikomooli/l) noormeestel; >26 mikrogrammi/l (>1130,428 pikomooli/l) tütarlastel sõltumata ajahetkest. Prolaktiini taseme tõus >100 mikrogrammi/l ilmnes vähem kui 1% patsientidest.

(2)Kahes lühiajalises (3…6 nädalat) laste ja noorukite platseebokontrolliga kliinilises uuringus täheldatud vererõhu normväärtuste muutused (National Institutes of Health kriteeriumite alusel) või tõus >20 mmHg (süstoolne) või >10 mmHg (diastoolne) sõltumata ajahetkest.

(3)Tähelepanu: esinemissagedus on võrdne täiskasvanute kõrvaltoime sagedusega, kuid lastel ja noorukitel võib seda seostada teistsuguste kliiniliste järelmõjudega kui täiskasvanutel.

(4)Vt lõik 5.1.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Üldiselt kuuluvad registreeritud üleannustamise nähtude ja sümptomite hulka ravimi teadaolevate farmakoloogiliste toimete tugevnemist väljendavad sümptomid, st uimasus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon.

Üleannustamine võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, krampe, epileptilist seisundit, rabdomüolüüsi, hingamisdepressiooni, kusepeetust, segadust, deliiriumi ja/või agiteeritust, koomat ja surma. Olemasoleva raske kardiovaskulaarse haigusega patsientidel on suurenenud risk üleannustamisega seotud kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.4 „Ortostaatiline hüpotensioon“).

Üleannustamise ravi

Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raskete nähtude korral tuleb kaaluda mitme ravimi koostoime võimalust ning sel juhul soovitatakse rakendada intensiivravi, sh patsiendi hingamisteede avatuse loomine ja säilitamine, adekvaatse oksügenisatsiooni ja ventilatsiooni tagamine ning südameveresoonkonna seisundi püsiv jälgimine ja toetus.

Lähtudes avaldatud kirjandusest, võib patsiente, kellel on deliirium, agiteeritus ja selge antikolinergiline sündroom, ravida füsostigmiiniga annuses 1...2 mg (EKG pidevmonitooringu kontrolli all). See ei ole soovitatav kasutamiseks standardravina, sest füsostigmiinil võib olla negatiivne mõju südame erutusjuhtivusele. Füsostigmiini võib kasutada, kui EKG on muutusteta. Ärge kasutage füsostigmiini rütmihäirete, mis tahes astme südameblokaadi või QRS-saki laienemise korral.

Üleannuse imendumise ennetamist ei ole uuritud, raske mürgistuse puhul võib olla näidustatud maoloputus, mis tuleb võimalusel teostada ühe tunni jooksul pärast ravimi manustamist. Võib kaaluda aktiivsöe manustamist.

Kvetiapiini üleannustamise korral tuleb refraktoorset hüpotensiooni ravida vastavate meetmetega, nagu intravenoossete vedelike ja/või sümpatomimeetiliste ainete manustamine. Efedriini ja dopamiini tuleks vältida, kuna beeta-adrenergiline stimulatsioon võib halvendada hüpotensiooni kvetiapiin- indutseeritud alfa-adrenoblokaadi tingimustes.

Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi paranemiseni.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained; diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid ATC-kood: N05AH04

Toimemehhanism

Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootiline aine. Kvetiapiin ning selle aktiivne metaboliit plasmas - norkvetiapiin - toimivad neuromediaatorite retseptorite laia skaalasse. Kvetiapiin ja norkvetiapiin on afiinsed aju serotoniini (5HT) ja dopamiini D- ja D-retseptorite suhtes. Selline kombineeritud retseptorite antagonism, mis on selektiivsem 5HT2 suhtes võrreldes D-retseptoritega, vastutab arvatavasti kvetiapiini paremate kliiniliste antipsühhootiliste omaduste ja vähem väljendunud ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete eest, võrreldes tüüpiliste antipsühhootikumidega. Kvetiapiinil ja norkvetiapiinil ei ole märgatavat afiinsust bensodiasepiini retseptorite suhtes, aga on kõrge afiinsus histamiinergiliste ja adrenergiliste alfa-retseptorite suhtes, mõõdukas afiinsus adrenergiliste alfa- retseptorite suhtes ja mõõdukas kuni kõrge afiinsus mitmete muskariiniretseptorite suhtes.

Norepinefriini transporteri (NET) inhibeerimine ja osaline 5-HT1A retseptorite agonism norkvetiapiini poolt võivad kaasa aidata kvetiapiini antidepressiivsele ravitoimele.

Farmakodünaamilised toimed

Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilist aktiivsust uurivates, nt tingitud hoidumise katsetes. Ravim pärsib dopamiini retseptorite agonistide toimet mõõdetuna nii käitumuslikult kui elektrofüsioloogiliselt ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on D-retseptori blokaadi neurokeemiliseks tõenduseks.

Ekstrapüramidaalnähtude sündroomi tekkevõimalust uurivate loomkatsete põhjal võib eristada kvetiapiini tüüpilistest antipsühhootikumidest ja liigitada atüüpiliste antipsühhootikumide hulka. Korduval manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiin D-retseptorite ülitundlikkust. Toimivates dopamiini D-retseptoreid blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Korduval manustamisel on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades depolariseerivat blokaadi mesolimbilistes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiini sisaldavates neuronites. Nii ühekordsel kui ka korduval manustamisel avaldab kvetiapiin minimaalset düstooniat tekitavat toimet haloperidooliga sensibiliseeritud või ravim-naiivsetel Cebus ahvidel (vt lõik 4.8)

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia

Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini efektiivsus skisofreenia ravis on tõestatud ühes 6- nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel, kes vastasid DSM-IV skisofreenia kriteeriumitele ja ühes toimeaine ja kontrollrühmaga toimeainet kiiresti vabastavalt kvetiapiinilt prolongeeritult vabastavale kvetiapiinile ülemineku uuringus kliiniliselt stabiilsetel skisofreeniaga ambulatoorsetel patsientidel.

Platseebokontrolliga uuringu esmane tulemusmuutuja oli PANSS üldskoori muutus ravieelsega võrreldes viimasel kohtumisel. Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini annused 400 mg ööpäevas, 600 mg ööpäevas ja 800 mg ööpäevas ravisid psühhootilisi sümptomeid platseeboga võrreldes statistiliselt olulise paremusega. Annuste 600 mg ja 800 mg toime oli suurem kui annusel 400 mg.

6-nädalases toimeainega kontrollitud ülemineku-uuringus oli esmaseks tulemusmuutujaks patsientide osakaal, kelle puhul toime puudus, st kes katkestasid uuringuravi seoses toime puudumisega või kelle PANSS üldskoor suurenes 20% ajavahemikul randomiseerimise hetkest ükskõik millise visiidini.

Patsientidel, kelle seisund oli stabiliseeritud toimeainet kiirest vabastava kvetiapiini annustega 400 mg kuni 800 mg, säilis ravitoime ka siis, kui patsiendid viidi üle toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini ekvivalentsele ööpäevasele annusele, mis manustati üks kord ööpäevas.

Pikaajalises uuringus stabiilse skisofreeniaga patsientidel, kes said säilitusravi toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiiniga 16 nädala jooksul, oli toimeainet prolongeeritult vabastav kvetiapiin platseebost efektiivsem retsidiivide ennetamisel. Pärast 6-kuulist ravi oli hinnanguline retsidiivi risk toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini rühmas 14,3% ja platseeborühmas 68,2%. Keskmine annus oli 669 mg. Täiendavat ohutusalast teavet seoses toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini raviga kuni 9 kuu jooksul (keskmiselt 7 kuud) ei leitud. Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini pikemaajaline ravi ei suurendanud ekstrapüramidaalseid sümptomeid ja kehakaalu suurenemist kajastavate kõrvaltoimete teatiste hulka.

Bipolaarne häire

Kahes monoteraapia uuringus leidis tõestust kvetiapiini suurem efektiivsus platseeboga võrreldes mõõduka kuni raske mania episoodi ravis mania sümptomite vähendamisel nädalatel 3 ja 12. Täiendavas 3-nädalases uuringus tõestati toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini oluline efektiivsus võrreldes platseeboga. Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini annuse vahemik oli 400 mg kuni 800 mg ööpäevas, kusjuures keskmine annus oli ligikaudu 600 mg ööpäevas. On olemas vähesed andmed kvetiapiini ja divalproeksi või liitiumi kombineeritud ravi kohta akuutsete mõõdukate kuni raskete mania episoodide ravis nädalatel 3 ja 6; kombineeritud ravi oli siiski hästi talutav. Andmetest selgus täiendav toime nädalal 3. Teises uuringus ei leitud täiendavat toimet nädalal 6.

Kliinilises uuringus depressiooni episoodiga I või II tüüpi bipolaarse häirega patsientidel oli toimeainet prolongeeritult vabastav kvetiapiin ööpäevases annuses 300 mg MADRS üldskoori vähendamisel efektiivsem kui platseebo.

Veel neljas 8-nädalase kestusega kvetiapiini kliinilises uuringus mõõduka kuni raske depressiooniga I või II bipolaarse häirega patsientidel leiti, et toimeainet kiiresti vabastav kvetiapiin annuses 300 mg või 600 mg oli platseeboga võrreldes tunduvalt efektiivsem järgmiste tulemusnäitajate osas: MADRS

keskmine paranemine ja ravile allumine, mis defineeriti kui MADRS üldskoori paranemine vähemalt 50% võrreldes ravieelsega. Toime ulatuses ei leitud erinevusi patsientidel, kes said toimeainet kiiresti vabastavat kvetiapiini annuses 300 mg võrreldes nendega, kes said 600 mg annust.

Nende kahe uuringu jätkufaasides tõestati, et nende patsientide pikaajaline ravi, kes allusid toimeainet kiiresti vabastava kvetiapiini annustele 300 kuni 600 mg, oli platseeboga võrreldes efektiivsem depressiooni sümptomite puhul, kuid mitte mania sümptomite puhul.

Kahes retsidiivide ennetamise uuringus hinnati kvetiapiini ja meeleolu stabiliseerijate kombinatsiooni meeleoluhäire mania, depressiooni või segaepisoodiga patsientidel. Võrreldes meeleolu stabiliseerijate monoteraapiaga oli kombineeritud ravi kvetiapiiniga tõhusam mistahes meeleoluhäire (mania, depressioon, segaepisood) retsidiivini kuluva aja pikendamisel. Kvetiapiini manustati kaks korda ööpäevas, ööpäevase koguannusena 400 mg kuni 800 g, kombineeritud ravina koos liitiumi või valproaadiga.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja pikatoimelise kvetiapiini kombinatsiooni võrdluses platseebo ja pikatoimelise kvetiapiini kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, oli erinevus keskmises YMRS-skaala (ingl k Young Mania Rating Scale) tulemuse paranemises 2,8 punkti parem täiendavat liitiumi saavas rühmas; protsentuaalne erinevus ravile vastanute (50% paranemine algtasemest YMRS-skaalal) vahel oli 11% (79% täiendavat liitiumi saavas rühmas võrreldes 68% kontrollrühmas).

Ühes pikaajalises uuringus (kuni 2-aastane ravi) hinnati retsidiivide ennetamist mania, depressiooni või segaepisoodiga patsientidel. Kvetiapiini efektiivsus võrreldes platseeboga oli suurem mistahes meeleoluhäire (mania, depressioon, sega) retsidiivini kulunud aja pikendamisel I bipolaarse häirega patsientidel. Meeleoluhäire retsidiiviga patsientide hulk oli kvetiapiini rühmas 91 (22,5%), platseeborühmas 208 (51,5%) ja liitiumravi rühmas 95 (26,1%). Kvetiapiinravile allunud patsientide seas võrreldi ravi jätkamist kvetiapiiniga ja üleminekut liitiumile. Tulemustes selgus, et üleminek liitiumravile ei pikenda ilmselt aega meeleoluhäire retsidiivini.

Depressioon

Kahte lühiajalisse (6 nädalat) uuringusse kaasati patsiendid, kelle puhul ei esinenud piisavat ravivastust vähemalt ühele antidepressandile. Kvetiapiini ööpäevased annused 150 mg ja 300 mg, mida manustati täiendravina lisaks käimasolevale antidepressantravile (amitriptüliin, bupropioon, tsitalopraam, duloksetiin, estsitalopraam, fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin või venlafaksiin) olid efektiivsemad võrreldes ainult antidepressantraviga depressiooni sümptomite leevendamisel, kusjuures mõõdikuna kasutati MADRS üldskoori paranemist (LS keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…3,3 punkti).

Depressiooniga patsientide puhul ei ole uuritud täiendravi pikaajalist efektiivsust ja ohutust, kuid uuritud on monoteraapia pikaajalist efektiivsust ja ohutust täiskasvanud patsientidel (vt allpool).

Kuigi kvetiapiin on näidustatud vaid täiendraviks, on kvetiapiini monoteraapia kohta läbi viidud järgmised uuringud:

Kolmes uuringus neljast lühiajalisest (kuni 8 nädalat) monoteraapia uuringust depressiooniga patsientidel leidis tõestust kvetiapiini ööpäevaste annuste 50 mg, 150 mg ja 300 mg suurem efektiivsus võrreldes platseeboga depressiooni sümptomite leevendamisel, kusjuures mõõdikuna kasutati Montgomery-Åsbergi depressiooni määra skaala (MADRS - Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) üldskoori paranemist (LS keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…4 punkti).

Retsidiivide ennetamise monoteraapia uuringusse kaasatud depressiivse episoodiga patsiendid, kes olid vähemalt 12-nädalase avatud faasi jooksul stabiliseeritud kvetiapiinravi abil, randomiseeriti saama kuni 52 nädala jooksul kvetiapiini üks kord ööpäevas või platseebot. Keskmine kvetiapiini annus randomiseeritud faasi jooksul oli 177 mg ööpäevas. Retsidiivide esinemus oli kvetiapiinravi saanud patsientide seas 14,2% ja platseebot saanud patsientide seas 34,4%.

Lühiajalises (9 nädalat) uuringus dementsuseta, depressiooniga eakatel patsientidel (vanuses 66 kuni 89 aastat) tõestati paindlikult annustatud kvetiapiini (50 mg kuni 300 mg ööpäevas) paremus platseeboga võrreldes depressiooni sümptomite vähendamisel (paranemise mõõdikuna kasutati MADRS üldskoori paranemist - LS keskmine muutus platseeboga võrreldes -7,54). Selles uuringus said patsiendid juhuvaliku alusel kvetiapiini 50 mg ööpäevas päevadel 1…3, annust suurendati

100 mg-ni ööpäevas päeval 4, 150 mg-ni ööpäevas päeval 8 ja edasi maksimaalselt 300 mg-ni ööpäevas sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest. Kvetiapiini keskmine annus oli 160 mg ööpäevas. Kui jätta kõrvale ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemus (vt lõik 4.8 ja allpool alalõik „Kliiniline ohutus“), oli üks kord ööpäevas manustatava kvetiapiini talutavus eakatel patsientidel võrreldav täiskasvanutega vanuses 18…65 aastat. Üle 75-aastaste randomiseeritud patsientide osakaal oli 19%.

Kliiniline ohutus

Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes skisofreenia ja bipolaarse mania diagnoosiga patsientidel oli ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse suurenemine sarnane platseeboga (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% platseebo puhul; bipolaarne mania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% platseebo puhul). Ekstrapüramidaalsete sümptomite suuremat esinemissagedust kvetiapiinravi saanud patsientidel platseeboga võrreldes täheldati lühiajalistes platseebokontrolliga uuringutes depressiooniga ja bipolaarse depressiooniga patsientidel. Lühiajalistes platseebokontrolliga uuringutes bipolaarse depressiooniga patsientidel oli ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse suurenemine kvetiapiini rühmas 8,9% ja platseeborühmas 3,8%. Lühiajalistes platseebokontrolliga monoteraapia kliinilistes uuringutes depressiooniga patsientidel oli ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse suurenemine kvetiapiini rühmas 5,4% ja platseeborühmas 3,2%. Lühiajalises platseebokontrolliga monoteraapia uuringus eakatel depressiooniga patsientidel oli ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse suurenemine kvetiapiini rühmas 9,0% ja platseeborühmas 2,3%. Nii bipolaarse depressiooni kui depressiooni puhul ei ületanud üksikute kõrvaltoimete (nt akatiisia, ekstrapüramidaalne häire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihaskokkutõmbed, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja lihasjäikus) esinemissagedus üheski ravirühmas 4%.

Lühiajalistes fikseeritud annusega (50 mg ööpäevas kuni 800 mg ööpäevas) platseebokontrolliga uuringutes (kestusega 3…8 nädalat) kõikus kvetiapiinravi saanud patsientide kehakaalu keskmine juurdekasv vahemikus 0,8 kg ööpäevase annuse 50 mg puhul kuni 1,5 kg ööpäevase annuse 600 mg puhul (kusjuures ööpäevase annuse 800 mg puhul oli kehakaalu suurenemine väiksem); võrdlusena oli platseebo puhul kehakaalu juurdekasv 0,2 kg. Kvetiapiinravi saanud patsientide seas oli nende patsientide osakaal, kes võtsid juurde ≥7% kehakaalust, vahemikus 5,3% ööpäevase annuse 50 mg puhul kuni 15,5% ööpäevase annuse 400 mg puhul (kusjuures ööpäevaste annuste 600 mg ja 800 mg puhul oli kehakaalu suurenemine väiksem); platseebot saanud patsientide puhul oli see näitaja võrdlevalt 3,7%.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kombinatsiooni võrdluses platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, ilmnes, et kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja liitiumi kombinatsiooni kasutamisel tekkis rohkem kõrvaltoimeid (63%, võrreldes 48%-ga kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja platseebo korral). Ohutusalased tulemused näitasid ekstrapüramidaalsümptomite suuremat esinemissagedust: 16,8% lisaks liitiumi saavas rühmas ja 6,6% lisaks platseebot saavas rühmas, millest enamuse moodustasid treemori juhud, vastavalt 15,6% lisaks liitiumi saavas rühmas ja 4,9% lisaks platseebot saavas rühmas. Unisuse esinemissagedus oli kõrgem kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja liitiumi rühmas (12,7%) võrreldes kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja platseebo rühmaga (5,5%). Lisaks ilmnes, et lisaks liitiumi saavas rühmas oli rohkem kehakaalu tõusuga (≥7%) patsiente (8,0%) kui lisaks platseebot saavas rühmas (4,7%).

Pikemaajaliste retsidiivide ennetamise uuringute avatud uuringu perioodil (vahemikus 4…36 nädalat) raviti patsiente kvetiapiiniga. Sellele järgnes juhuvalikuga ärajätuperiood, mille jooksul patsiendid

randomiseeriti saama kas kvetiapiini või platseebot. Kvetiapiini rühma valitud patsientide seas oli kehakaalu juurdekasv avatud perioodil 2,56 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks oli keskmine kehakaalu juurdekasv 3,22 kg võrreldes avatud uuringu eelse kehakaaluga. Platseeborühma valitud patsientide keskmine kehakaalu suurenemine avatud perioodi jooksul oli 2,39 kg ja randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 0,89 kg, võrreldes avatud faasi eelse kehakaaluga.

Platseebokontrolliga uuringutes eakatel dementsusega seotud psühhoosiga patsientidel ei olnud ajuveresoonkonna kõrvaltoimete esinemus 100 patsient-aasta kohta kvetiapiinravi saanud patsientide seas suurem kui platseebo puhul.

Kõikides platseebokontrolliga lühiajalistes monoteraapia uuringutes patsientidel, kellel ravieelne neutrofiilide hulk oli ≥1,5 x 10/l, esines neutrofiilide hulga muutus <1,5 x 10/l vähemalt ühel korral 1,9%-l kvetiapiinravi saanud patsientidest ja 1,5%-l platseebot saanud patsientidest.

Muutuse >0,5 x 10/l kuni <1,0 x 10/l esinemissagedus oli sama (0,2%) kvetiapiinravi saanud patsientidel ja platseebot saanud patsientidel. Kõigis kliinilistes uuringutes (platseebokontrolliga, avatud, aktiivse komparaatoriga) patsientidel ravieelse neutrofiilide hulgaga ≥1,5 x 10/l esines neutrofiilide hulga muutus <1,5 x 10/l vähemalt ühel korral 2,9%-l ja <0,5 x 10/l esines 0,21%-l kvetiapiinravi saanud patsientidest.

Kvetiapiinravi oli seotud annusest sõltuvate kilpnäärmehormooni taseme langustega. TSH muutus vastavalt 3,2% kvetiapiinravi rühmas ja 2,7% platseebo rühmas. Üksteisest sõltuvaid ja potentsiaalselt kliiniliselt olulisi T3, T4 ja TSH muutusi esines nendes uuringutes harva. Kirjeldatud kilpnäärmehormooni taseme muutused ei olnud seotud kliinilisi sümptomeid andva hüpotüreoosiga. Üld- ja vaba T4 langus oli maksimaalne esimese kuue ravinädala jooksul, kusjuures pikaajalise ravi korral see enam ei langenud. Peaaegu 2/3 juhtudel kaasnes kvetiapiinravi lõpetamisega üld- ja vaba T4 normaliseerumine, sõltumata ravi kestusest.

Kae/läätse hägusus

Kliinilises uuringus, milles uuriti võrdlevalt kvetiapiini (200…800 mg ööpäevas) ja risperidooni (2…8 mg/päevas) omadust tekitada kaed skisofreenia ja skisoafektiivse häirega patsientidel, leiti, et patsientide seas, kes said ravimit vähemalt 21 kuu jooksul, ei olnud nende osakaal, kellel esines läätsehägususe astme suurenemine, kvetiapiini (4%) puhul suurem kui risperidooni (10%) puhul.

Lapsed

Kliiniline efektiivsus

Kvetiapiini efektiivsust ja ohutust uuriti 3-nädalases platseebokontrollitud uuringus mania patsientidel (n=284 USA patsienti, 10...17-aastased). Ligikaudu 45% patsientidest oli kaasuvaks diagnoosiks ATH. Lisaks viidi läbi 6-nädalane platseebokontrollitud uuring skisofreenia patsientidel (n=222, 13...17-aastased). Mõlemast uuringust jäeti välja patsiendid, kellel teadaolevalt puudus ravivastus kvetiapiinile. Ravi kvetiapiiniga alustati annusega 50 mg ööpäevas, 2. päeval suurendati seda 100 mg- ni ööpäevas, mille järel annus titreeriti eesmärkannuseni (mania 400…600 mg ööpäevas; skisofreenia 400…800 mg ööpäevas) 100 mg kaupa ööpäevas, mis oli jaotatud kahele või kolmele manustamiskorrale.

Mania uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest YMRS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -5,21 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -6,56 (kvetiapiin 600 mg ööpäevas). Ravivastusega (YMRS paranemine ≥50%) patsientide hulk oli 64% 400 mg ööpäevas annuse rühmas, 58% 600 mg ööpäevas annuse rühmas ja 37% platseebo rühmas.

Skisofreenia uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest PANSS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -8,16 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -9,29 (kvetiapiin 800 mg ööpäevas). Kvetiapiini väike (400 mg ööpäevas) ega suur (800 mg ööpäevas) annus ei osutunud efektiivsemaks platseebost, arvestades ravivastuse (≥30% vähenemine algväärtusest PANSS koguskooril) saanud patsientide hulka protsentides. Suuremad annused andsid tulemuseks madalama ravivastuse määra nii mania kui skisofreenia puhul.

Kolmandas lühiajalises platseebokontrolliga monoteraapia uuringus kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormiga bipolaarse depressiooniga lastel ja noorukieas patsientidel (vanuses 10…17 eluaastat) jäi ravimi efektiivsus tõestamata.

Selles vanuserühmas puuduvad andmed toime püsimise või retsidiivide ennetamise kohta.

Kliiniline ohutus

Eespool kirjeldatud kvetiapiini lühiajalistes uuringutes lastel olid EPS esinemissagedused toimeaine vs. platseebo harudes järgmised: skisofreenia uuringus 12,9% vs. 5,3%, bipolaarse mania uuringus 3,6% vs. 1,1% ja bipolaarse depressiooni uuringus 1,1% vs. 0%. Kehakaalu tõus ≥7% võrreldes ravieelsega esines toimeaine vs. platseebo harudes järgmise sagedusega: skisofreenia ja bipolaarse mania uuringutes 17% vs. 2,5% ja bipolaarse depressiooni uuringus 12,5% vs. 6%. Suitsiidiga seotud sündmuste esinemissagedused toimeaine vs. platseebo harudes olid järgmised: skisofreenia uuringus 1,4% vs. 1,3%, bipolaarse mania uuringus 1,0% vs. 0% ja bipolaarse depressiooni uuringus 1,1% vs. 0%. Bipolaarse depressiooni uuringu ravijärgse pikendatud jätkufaasi jooksul esines kaks täiendavat suitsiidiga seotud sündmust kahel patsiendil; üks neist patsientidest sai sündmuse toimumise ajal ravi kvetiapiiniga.

Pikaajaline ohutus

26-nädalasest avatud lühiajaliste uuringute pikendusfaasist (n=380 patsienti), milles kasutati kvetiapiini paindlikku annustamist (400…800 mg ööpäevas), saadi täiendavaid ohutusandmeid. Lastel ja noorukitel teatati vererõhu tõusust; lastel ja noorukitel ilmnesid söögiisu suurenemine, ekstrapüramidaalsed sümptomid ja prolaktiini taseme tõus seerumis sagedamini kui täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Mis puutub kehakaalu suurenemisse, siis tulemuste kohandamisel normaalsele kasvukiirusele pikema ajaperioodi jooksul kasutati kliiniliselt olulise muutuse tuvastamisel mõõdikuna kehamassi indeksi (KMI) suurenemist vähemalt 0,5 standardhälbe võrra ravieelsest väärtusest; patsientidest, kes said raviks kvetiapiini vähemalt 26 nädala jooksul, vastas sellele kriteeriumile 18,3%.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kvetiapiin imendub suukaudsel manustamisel hästi. Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini puhul saabuvad kvetiapiini ja norkvetiapiini maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas ligikaudu

6 tundi pärast manustamist (TMAX). Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini maksimaalne püsiv molaarne kontsentratsioon pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist moodustab 35% kvetiapiini omast.

Kvetiapiini ja norkvetiapiini farmakokineetika on lineaarne ja annusest sõltuv annuste puhul kuni 800 mg üks kord ööpäevas. Võrreldes toimeainet kiiresti vabastava kvetiapiinfumaraadiga (toimeainet kiiresti vabastava kvetiapiiniga) samas ööpäevases koguannuses, manustatuna kaks korda ööpäevas, jääb plasma kontsentratsioonialune kõver (AUC) ekvivalentseks toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini manustamisel üks kord ööpäevas, kuid maksimaalne kontsentratsioon plasmas (CMAX) on tasakaaluseisundis 13% väiksem. Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini võrdlemisel toimeainet kiiresti vabastava kvetiapiiniga on metaboliit norkvetiapiini AUC 18% väiksem.

Uuringus toidu mõjust kvetiapiini biosaadavusele leiti, et suure rasvasisaldusega toit suurendas oluliselt toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini CMAX ja AUC väärtusi, vastavalt ligikaudu 50% ja 20%. Ei saa välistada, et suure rasvasisaldusega eine mõju ravimvormile võib olla suuremgi. Võrdlusena ei mõjutanud kerge eine oluliselt kvetiapiini CMAX ega AUC väärtusi. Toimeainet prolongeeritult vabastavat kvetiapiini on soovitatav võtta üks kord ööpäevas, ilma toiduta.

Jaotumine

Kvetiapiini seonduvus plasma valkudega on ligikaudu 83%.

Biotransformatsioon

Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, radioaktiivselt märgistatud kvetiapiinist eritus uriini ja väljaheitega muutumatul kujul vähem kui 5%.

In vitro katsetes tõestati, et CYP3A4 on tähtsaim ensüüm, mis vastutab kvetiapiini metabolismi eest tsütokroom P450 vahendusel. Norkvetiapiin moodustub ning elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel.

On avastatud, et kvetiapiin ja mitmed selle metaboliidid (kaasa arvatud norkvetiapiin) on in vitro inimtsütokroom P450 1A2, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrgad inhibiitorid. In vitro ilmneb CYP pärssimine alles 5...50 korda kõrgema kontsentratsiooni juures kui saavutatakse hariliku toimiva annuse (300…800 mg ööpäevas) manustamisel inimestele. Tuginedes neile in vitro katsete tulemustele, on ebatõenäoline, et kvetiapiini manustamine koos teiste ravimitega põhjustaks kliiniliselt olulist teise ravimi tsütokroom P450 poolt vahendatud metabolismi pärssimist. Loomkatsete najal on selgunud, et kvetiapiin indutseerib tsütokroom P450 ensüüme. Kuid spetsiifilises koostoimete uuringus psühhoosiga patsientidel ei leitud tsütokroom P450 aktiivsuse suurenemist pärast kvetiapiini manustamist.

Eritumine

Kvetiapiini ja norkvetiapiini eliminatsiooni poolväärtusajad on vastavalt ligikaudu 7 ja 12 tundi. Radioaktiivselt märgistatud ravimist eritus uriiniga ligikaudu 73% ja väljaheitega ligikaudu 21%, kusjuures vähem kui 5% kogu radioaktiivsusest kuulus muutumatule algühendile. Vaba kvetiapiini ja inimese plasmas aktiivse metaboliidi norkvetiapiini keskmisest molaarsest annusefraktsioonist eritub uriiniga <5%.

Patsientide erirühmad

Sugu

Kvetiapiini farmakokineetika ei erine meestel ja naistel.

Eakad

Kvetiapiini keskmine kliirens on eakatel ligikaudu 30% kuni 50% väiksem kui 18…65-aastastel täiskasvanutel.

Neerukahjustus

Kvetiapiini keskmine kliirens vähenes raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla

30 ml/min/1,73m) patsientidel ligikaudu 25% võrra, kuid kliirensi individuaalsed väärtused jäävad tervete isikutega samasse vahemikku.

Maksakahjustus

Teadaoleva maksakahjustusega (stabiilne alkoholtsirroos) patsientidel väheneb kvetiapiini kliirens plasmas ligikaudu 25%. Et kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, võib maksakahjustusega isikute rühmas oodata kontsentratsiooni suurenemist plasmas. Neil patsientidel võib olla vajalik annust kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed

Farmakokineetilised andmed pärinevad 9 lapselt vanuses 10…12 aastat ning 12 noorukilt, kes said tasakaaluseisundis kvetiapiini ravi annuses 400 mg kaks korda ööpäevas. Pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist sarnanes kvetiapiini plasmakontsentratsioon lastel ja noorukitel (10…17-aastased) täiskasvanute omale, kuigi CMAX olid täiskasvanutel registreeritud vahemiku ülaosas. Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini AUC ja CMAX olid täiskasvanute vastavatest näitajatest kõrgemad, vastavalt ligikaudu 62% ja 49% (10…12-aastastel lastel) ning 28% ja 14% (13…17-aastastel noorukitel) .

Puudub teave toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini kasutamise kohta lastel ja noorukitel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisus ei leidnud tõendamist in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringute seerias. Laboriloomadel täheldati kliiniliselt olulise ekspositsioonitaseme juures järgmisi kõrvalekaldeid, mida ei ole veel kinnitatud pikaajalistes kliinilistes uuringutes:

Rottidel leiti pigmendi kogunemist kilpnäärmesse; Cynomolgus ahvidel on täheldatud kilpnäärme follikulaarsete rakkude hüpertroofiat, T3 taseme langust plasmas, hemoglobiinisisalduse langust ja punaste ning valgete vereliblede hulga vähenemist; koertel läätsehägusust ja kaed. (Kae/läätse hägususe kohta vt lõik 5.1).

Embrüofetaalse toksilisuse uuringus leiti küülikuloodetel suurenenud esinemissagedusega karpaal/tarsaalfleksuuri. See kõrvaltoime esines koos emaslooma väljendunud kõrvaltoimetega nagu vähenenud kaalu juurdekasv. Need toimed avaldusid emasloomadel ekspositsioonide juures, mis olid sarnased või ületasid kergelt inimeste ekspositsiooni maksimaalsete raviannuste kasutamisel. Selle leiu tähendus inimestele ei ole teada.

Fertiilsusuuringutes rottidel täheldati isasloomade fertiilsuse marginaalset vähenemist ja pseudotiinust, innaperioodide vaheaegade pikenemist, prekoitaalsete ajavahemike pikenemist ja tiinuste määra vähenemist. Need toimed olid tingitud prolaktiini taseme tõusust ja ei ole vahetult ülekantavad inimesele liikidevaheliste erinevuste tõttu reproduktiivkäitumise hormonaalses kontrollis.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Veevaba laktoos

Magneesiumstearaat

Metakrüülhappe – etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) A-tüüp

Maltoos

Talk

Tableti kate

Metakrüülhappe – etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) A-tüüp

Trietüültsitraat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Ketipinor 50 mg: 10, 60 või 100 tabletti.

Ketipinor 150 mg: 30, 60 või 100 tabletti.

Ketipinor 200 mg: 60 või 100 tabletti.

Ketipinor 300 mg: 10, 60 või 100 tabletti.

Ketipinor 400 mg: 60 või 100 tabletti.

PVC/PCTFE/alumiinium blisterpakendid pappkarbis.

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudelid, mis on suletud polüpropüleenist korgiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Soome

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

50 mg: 862114

150 mg: 862014

200 mg: 861914

300 mg: 861714

400 mg: 861814

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

06.01.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud jaanuaris 2015.