Ketipinor - õhukese polümeerikattega tablett (300mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ketipinor, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ketipinor, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ketipinor, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ketipinor, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

25 mg tablett: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg kvetiapiini (fumaraadina). 100 mg tablett: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg kvetiapiini (fumaraadina). 200 mg tablett: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg kvetiapiini (fumaraadina). 300 mg tablett: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg kvetiapiini (fumaraadina).

INN. Quetiapinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat (20,7 mg 100 mg tablettides, 41,4 mg 200 mg tablettides, 62,1 mg 300 mg tablettides).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Ketipinor 25 mg: Pruun/tumeroosa, ümmargune, kumer, õhukese polümeerikattega tablett, diameeter 6 mm, sissepressitud märge „OR41“ ühel küljel ja teine külg on sile.

Ketipinor 100 mg: Helekollane, ümmargune, kumer, õhukese polümeerikattega tablett, diameeter 8 mm, sissepressitud märge „OR411“ ühel küljel ja teine külg on sile.

Ketipinor 200 mg: Valge, ümmargune, kumer, õhukese polümeerikattega tablett, diameeter 11 mm, sissepressitud märge „OR412“ ühel küljel ja teine külg on sile.

Ketipinor 300 mg: Valge, kapslikujuline, õhukese polümeerikattega tablett, pikkus 19 mm, sissepressitud märge „OR413“ ühel küljel ja teine külg on sile.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Skisofreenia.

Bipolaarne häire

Annustamine ja manustamisviis

• bipolaarse häirega seotud mõõdukas kuni raske mania episood;
• bipolaarse häirega seotud depressiooni episood;
• mania või depressiooni episoodide retsidiivide vältimine bipolaarse häirega patsientidel, kes on eelnevalt allunud kvetiapiinravile.

Annustamine

Igale näidustusele vastab erinev annustamisskeem. Seetõttu tuleb veenduda, et patsiendid saavad aru oma seisundile vastavast õigest annustamisest.

Täiskasvanud

Skisofreenia ravi

Skisofreenia raviks tuleb Ketipinor’i manustada kaks korda ööpäevas. Ööpäevane koguannus esimesel neljal ravipäeval on 50 mg (1. päev), 100 mg (2. päev), 200 mg (3. päev) ja 300 mg (4. päev). Alates 4. päevast suurendatakse annust kuni tavalise toimiva annuseni 300...450 mg ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja ravimi taluvusest võib annust reguleerida vahemikus 150...750 mg ööpäevas.

Bipolaarse häirega seotud mõõduka kuni raske mania episoodi ravi

Bipolaarse häirega seotud mania episoodide raviks tuleb Ketipinor’i manustada kaks korda ööpäevas. Ööpäevane koguannus esimesel neljal ravipäeval on 100 mg (1. päev), 200 mg (2. päev), 300 mg (3. päev) ja 400 mg (4. päev). Edasine annuse reguleerimine kuni 800 mg ööpäevas 6. päevaks peab toimuma annuse suurendamisega mitte rohkem kui 200 mg ööpäevas kaupa.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja ravimi taluvusest võib annust kohandada vahemikus 200...800 mg ööpäevas. Tavaliselt on toimiv annus vahemikus 400...800 mg ööpäevas.

Bipolaarse häirega seotud depressiivsete episoodide ravi

Ketipinor’i tuleb manustada üks kord ööpäevas enne magamaminekut. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane koguannus 50 mg (1. päev), 100 mg (2. päev), 200 mg (3. päev) ja 300 mg (4. päev). Soovitatav ööpäevane annus on 300 mg. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud 600 mg saaval grupil mingit lisakasu võrreldes 300 mg grupiga (vt lõik 5.1). Üksikutele patsientidele võib sobida 600 mg annus. 300 mg suuremaid annuseid peab määrama bipolaarse häire ravis kogenud arst. Kliinilised uuringud on näidanud, et üksikutel patsientidel, kellel on probleem ravimtaluvusega, võib kaaluda annuse langetamist kuni 200 mg ööpäevas.

Bipolaarse häire retsidiivide vältimine

Bipolaarse häirega seotud mania, segatüüpi või depressiivsete episoodide retsidiivide vältimiseks tuleb patsientidel, kellel on ilmnenud ravivastus kvetiapiinravile ägeda bipolaarse häire korral, jätkata ravi samas annuses. Sõltuvalt individuaalse patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib annust kohandada vahemikus 300...800 mg ööpäevas, jaotatuna kaheks osaks. Oluline on, et säilitusravis kasutatakse väikseimat efektiivset annust.

Eakad

Nagu teisigi antipsühhootikume, peab ka kvetiapiini eakatel patsientide raviks kasutama ettevaatlikult, eriti ravi algperioodil. Annuse tiitrimise kiirus võib olla vajadusel aeglasem ja ööpäevane terapeutiline annus madalam kui noorematel patsientidel, sõltuvalt konkreetse patsiendi ravivastusest ja ravimi taluvusest. Võrreldes nooremate patsientidega oli eakatel uuritavatel kvetiapiini keskmine plasmakliirens langenud 30...50%.

Üle 65-aastastel patsientidel, kes põevad bipolaarse häirega seotud depressiivset episoodi, ei ole ravimi toimet ja ohutust hinnatud.

Lapsed

Kvetiapiin ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Saadaolevad andmed platseebokontrollitud kliinilistest uuringutest on toodud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Maksakahjustus

Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Seetõttu tuleb kvetiapiini ordineerida ettevaatusega patsientidele, kellel teadaolevalt on maksakahjustus, seda eriti ravi alustamisel. Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada annusega 25 mg ööpäevas. Annust võib iga päev suurendada 25...50 mg kaupa kuni toimiva annuseni, sõltuvalt patsiendi ravivastusest ning ravimi taluvusest.

Manustamisviis

Ketipinor on mõeldud vaid suukaudseks kasutamiseks. Tablette võib manustada koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne kooskasutamine tsütokroom P450 3A4 inhibiitoritega, nagu HIV-proteaasi inhibiitorid, asool- antifungaalsed ained, erütromütsiin, klaritromütsiin ja nefasodoon, on vastunäidustatud (vt ka lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna kvetiapiinil on mitu näidustust, tuleb tähelepanu pöörata ohutusalasele teabele, mis on seotud patsiendi diagnoosi ja manustatava annusega.

Lapsed

Kvetiapiin ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid kasutamist antud vanuserühmas. Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on ilmnenud, et lisaks täiskasvanutel tuvastatud ohutusandmestikule (vt lõik 4.8), tekkisid teatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel (söögiisu tõus, prolaktiini seerumi taseme tõus, oksendamine, riniit ja minestus) või olid ravimi mõjud lastel ja noorukitel teistsugused kui täiskasvanutel (ekstrapüramidaalsed sümptomid ja ärrituvus) ning teatati ühest kõrvaltoimest, mida varasemates täiskasvanuid hõlmanud uuringutes ei olnud tekkinud (vererõhu tõus). Lastel ja noorukitel on täheldatud ka kilpnäärme talitluse testides muutusi.

Lisaks ei ole uuritud pikaajalise kvetiapiinravi (enam kui 26 nädalat) ohutust ja mõju kasvule ja küpsemisele. Andmed pikaajalise mõju kohta kognitiivsele ja käitumuslikult arengule puuduvad.

Skisofreenia, bipolaarse mania ja bipolaarse depressiooni diagnoosiga lapsi ja noorukeid hõlmanud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ilmnes, et kvetiapiini rühmas esines sagedamini ekstrapüramidaalseid sümptomeid (EPS) võrreldes kontrollrühmaga (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Bipolaarse häirega seotud depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidide (suitsiidiga seotud juhtumid) suurenenud riskiga. Risk püsib arvestatava remissiooni saabumiseni. Kuna paranemine võib saabuda hiljem kui ravi esimestel nädalatel, tuleb patsiente selle ajani hoolikalt jälgida. Üldiselt on teada, et suitsiidirisk võib tõusta paranemise algstaadiumis.

Lisaks tuleb arstidel arvestada suitsiidiga seotud juhtumite tõusnud riskiga kvetiapiinravi järsul katkestamisel ravitava haigusega seotud riskitegurite tõttu.

Ka teised psühhiaatrilised seisundid, mida ravitakse kvetiapiiniga, võivad olla seotud suitsiidijuhtumite suurenenud riskiga. Lisaks võivad need seisundid kaasuda depressioonile. Seetõttu tuleb depressiooniga patsientide ravimisel rakendatavaid abinõusid kasutada ka teiste psühhiaatriliste seisunditega patsientide korral.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsiidiga seotud juhtumid või kes väljendavad olulisel määral suitsiidiga seotud mõtteid enne ravi algust, on suurem risk suitsidaalseteks mõteteks või suitsiidikatseteks, mistõttu neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Depressioonivastast ravi saavate psühhiaatriliste seisunditega täiskasvanud patsientide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute meta-analüüsis ilmnes riski tõus suitsidaalseks käitumiseks depressioonivastaste ravimite rühmas alla 25-aastastel patsientidel võrreldes platseeboga.

Koos medikamentoosse raviga tuleb rakendada patsientide, kindlasti kõrgesse riskirühma kuuluvate patsientide hoolikat jälgimist eriti ravi alguses ja annuse muutmisel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest tähele panna iga kliinilist halvenemist, suitsidaalset käitumist või suitsidaalseid mõtteid ja ebatavaliseks muutunud käitumist ning vajadusest selliste tunnuste ilmnemisel kohe arstiabi otsida.

Lühemaajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega depressiivsete patsientide hulgas ilmnes ravirühma noortel täiskasvanud patsientidel (nooremad kui 25-aastased), keda raviti kvetiapiiniga, suurenenud risk suitsiidiga seotud sündmusteks võrreldes platseeboga (vastavalt 3,0% ja 0%). Populatsioonipõhises retrospektiivses uuringus kvetiapiini kasutamise kohta depressiooniga patsientide raviks näidati enesevigastamise ja suitsiidi riski suurenemist 25…64-aastastel patsientidel, kellel puudus enesevigastamise anamnees kvetiapiini kasutamisel koos teiste antidepressantidega.

Metaboolne risk

Kliinilistes uuringutes on täheldatud riski metaboolse profiili halvenemiseks, sh muutused kehakaalus, vere glükoosi- (vt hüperglükeemia) ja rasvade sisalduses, mistõttu patsiendi metaboolsed parameetrid peavad olema välja selgitatud ravi alustamise hetkeks ning neid näitajaid tuleb ka ravi kestel regulaarselt kontrollida. Nende parameetrite halvenemisel rakendatakse kliinilisele seisundile vastavat ravi (vt ka lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid

Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega depressiivsete episoodidega täiskasvanud patsientidel seostati kvetiapiini ekstrapüramidaalsete sümptomite (EPS) esinemissageduse suurenemisega võrreldes platseebogrupi patsientidega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kvetiapiini kasutamist on seostatud akatiisia kujunemisega, mida iseloomustab subjektiivne ebamugavustunne või rahutus ja liikumisvajadus, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. See ilmneb kõige tõenäolisemalt ravi esimestel nädalatel. Patsientidele, kellel need sümptomid tekivad, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Tardiivne düskineesia

Kui ilmnevad tardiivse düskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda Ketipinor’i annuse vähendamist või ravi katkestamist. Pärast ravi katkestamist võivad tardiivse düskineesia sümptomid süveneda või isegi esmakordselt tekkida (vt lõik 4.8).

Unisus ja pearinglus

Kvetiapiinravi on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooniga patsiente hõlmanud kliinilistes uuringutes tekkis unisus tavaliselt ravi esimesel 3 päeval ning oli tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega. Tugevat unisust kogevad patsiendid võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või seni kuni haigussümptomid kaovad ning võib mõelda ravi katkestamisele.

Ortostaatiline hüpotensioon

Kvetiapiinravi on seostatud ortostaatilise hüpotensiooni ja sellega seotud pearinglusega (vt lõik 4.8), mis sarnaselt unisusele tekib tavaliselt esmase annuse tiitrimise perioodil. Eriti eakatel võib seetõttu tekkida rohkem õnnetusi (kukkumised). Seetõttu peavad patsiendid olema tähelepanelikud, kuni nad on teadlikud ravimi võimalikest toimetest.

Ketipinor’i peab kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on teadaolevalt kardiovaskulaarseid haigusi, tserebrovaskulaarseid haigusi või muid hüpotensiooni põhjustavaid seisundeid. Ortostaatilise hüpotensiooni esinemisel tuleb kaaluda annuse vähendamist või annuse aeglasemat suurendamist, seda eeskätt olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel.

Uneapnoe sündroom

Kvetiapiini kasutavatel patsientidel on teatatud uneapnoe sündroomist. Kvetiapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kesknärvisüsteemi depressantidega ja kellel on uneapnoe anamneesis või on selle tekkerisk tõusnud, nt ülekaalu/rasvumise tõttu või meessoost patsientidel.

Krambid

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole leitud erinevust krambihoogude esinemissageduses kvetiapiiniravi või platseebot saanud patsientide vahel. Puuduvad andmed krambihoogude sageduse kohta patsientidel, kellel on esinenud krambihooge. Nagu ka teiste antipsühhootiliste preparaatidega, soovitatakse olla tähelepanelik, kui ravitakse patsiente, kellel on esinenud krambihooge (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom

Antipsühhootilist ravi, sh ravi kvetiapiiniga (vt lõik 4.8) on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomiga. Kliinilised sümptomid on hüpertermia, muutused vaimses seisundis, lihaste jäikus, autonoomne ebastabiilsus ja suurenenud kreatiinfosfokinaas. Sellisel juhul tuleb ravi Ketipinor’iga katkestada ning määrata vajalik ravi.

Raske neutropeenia ja agranulotsütoos

Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on esinenud rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv <0,5 x 10/l). Enamik raske neutropeenia juhte on esinenud kvetiapiini ravi alguse esimesel paaril kuul. Selget korrelatsiooni annusega ei ole täheldatud. Turuletulekujärgselt lõppesid mõned juhud patsiendi surmaga. Neutropeenia tekkimise võimalikud riskifaktorid on juba eelnevalt madal valgete vereliblede arv (white blood cell, WBC) ja ravimtekkelise neutropeenia esinemine haigusloos. Siiski esines seisund mõnel juhul ka patsientidel, kellel eelnevad riskitegurid puudusid. Kvetiapiini manustamise peab lõpetama, kui patsiendi neutrofiilide arv on <1,0 x 10/l. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning kontrollima neutrofiilide arvu (kuni see tõuseb üle 1,5 x 10/l) (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kellel tekib infektsioon või palavik (eriti juhul kui selged soodustavad tegurid puuduvad), tuleb arvestada võimaliku neutropeeniaga ja seda tuleb ravida vastavalt kliinilistele näidustustele.

Patsiente tuleb teavitada, et nad otsekohe informeeriksid arsti, kui neil mis tahes ajahetkel Ketipinor-ravi ajal tekivad nähud/sümptomid, mis võivad viidata agranulotsütoosile või infektsioonile (nt palavik, nõrkus, letargia või kurguvalu). Sellistel patsientidel tuleb koheselt määrata WBC hulk ja neutrofiilide absoluutarv, eriti juhtudel kui soodustavaid tegureid ei olnud.

Antikolinergilised (muskarinergilised) toimed

Norkvetiapiinil, kvetiapiini aktiivsel metaboliidil, on mõõdukas kuni tugev afiinsus mitme muskariinretseptori alatüübi suhtes. See soodustab antikolinergilisi toimeid peegeldavate kõrvaltoimete teket kvetiapiini kasutamisel soovitatud annuses, kui seda kasutatakse samaaegselt muu antikolinergilist toimet omava raviga ja üleannustamise korral. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes

saavad antikolinergilise (muskariinse) toimega ravimeid. Kvetiapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb või on esinenud kusepeetus, kliiniliselt oluline eesnäärme hüpertroofia, soolesulgus või sellele lähedane seisund, silma siserõhu tõus või kitsanurga glaukoom (vt lõigud 4.5, 4.8, 5.1 ja 4.9).

Koostoimed

Vt ka lõik 4.5.

Kvetiapiini samaaegne kasutamine tugevate maksaensüümide indutseerijatega nagu karbamasepiin või fenütoiin vähendab oluliselt kvetiapiini plasmakontsentratsioone, mis võib mõjutada kvetiapiini terapeutilist efektiivsust. Kvetiapiini ordineeritakse maksaensüümide indutseerijat kasutavatel patsientidel ainult juhul, kui kvetiapiinravist saadav kasu on suurem kui maksaensüümide indutseerija kasutamise katkestamisest tulenevad riskid. Igasugused muutused maksaensüümide indutseerija kasutamises tuleb teha järk-järgult ning vajadusel see asendada mitteindutseerijatega (nt naatriumvalproaat).

Kehakaal

Kvetiapiinravi saanud patsiendid on teatanud kehakaalu tõusust; seda tuleb jälgida ja sellega tegeleda vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Hüperglükeemia

Harva on teatatud hüperglükeemiast ja/või suhkurtõve avaldumisest või ägenemisest, mis aeg-ajalt võib olla seotud ketoatsidoosi või koomaga, sealhulgas üksikute surmlõppega juhtudega (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on kehakaal tõusnud enne ravi, mis võib olla predisponeeriv tegur. Vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele on soovitav vastav kliiniline jälgimine. Antipsühhootikumidega, sealhulgas kvetiapiiniga, ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia nähtude suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning suhkurtõvega patsiente või patsiente, kellel on suhkurtõve riskitegurid, tuleb regulaarselt jälgida vereglükoosi kontrolli halvenemise suhtes. Kehakaalu tuleb regulaarselt mõõta.

Lipiidid

Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on esinenud triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja üldkolesterooli taseme tõusu ning HDL-kolesterooli taseme langust (vt lõik 4.8). Lipiidide taseme muutusi tuleb ravida vastavalt sellealastele ravijuhistele.

QT-intervalli pikenemine

Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele, ei kaasnenud kvetiapiini kasutamisega püsiva QT-intervalli absoluutset pikenemist. Turuletulekujärgselt on teateid QT-intervalli pikenemisest kvetiapiini kasutamisel terapeutilistes annustes (vt lõik 4.8) ning üleannustamisel (vt lõik 4.9). Nii nagu teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka kvetiapiini määramisel olla ettevaatlik kardiovaskulaarset haigust põdevate või teadaoleva perekondliku QT-intervalli pikenemisega patsientide puhul. Ettevaatlik tuleb olla ka kvetiapiini määramisel koos teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega või samaaegselt neuroleptikumidega, eeskätt eakatele, kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga, südame paispuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või hüpomagneseemiaga patsientidele (vt lõik 4.5).

Kardiomüopaatia ja müokardiit

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud müokardiidi ja kardiomüopaatia juhtudest, kuid nende põhjuslik seos kvetiapiiniga ei ole tõestatud. Patsientidel, kellel kahtlustatakse müokardiiti või kardiomüopaatiat, tuleb uuesti hinnata kvetiapiinravi näidustatust.

Ärajätureaktsioonid

Kvetiapiini järsu katkestamise järel on kirjeldatud ägedaid ärajätusümptomeid, nagu unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitav on ravi katkestada järk-järgult ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosidega eakad patsiendid

Kvetiapiin ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhooside raviks.

Mõnede atüüpiliste antipsühhootikumidega tehtud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutes on leitud ligikaudu kolmekordselt tõusnud riski tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks dementsetel patsientidel. Põhjust riski suurenemiseks ei ole kindlaks tehtud. Teiste antipsühhootikumide või teiste patsiendirühmade korral ei saa välistada suurenenud riski. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega insuldi riskiteguritega patsientidel.

Atüüpiliste antipsühhootikumidega teostatud uuringute meta-analüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel on tõusnud risk suremusele, võrreldes platseeboga. Siiski, kahes selles populatsioonis läbi viidud 10-nädalases platseebokontrolliga kvetiapiini uuringus (n=710; keskmine vanus: 83 aastat, vanusevahemik: 56...99 aastat) oli suremus kvetiapiini kasutanutel 5,5% ning platseebo rühmas 3,2%. Nendes uuringutes osalenud surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas eeldatuga selles populatsioonis.

Parkinsoni tõvega/parkinsonismiga eakad patsiendid

Populatsioonipõhine retrospektiivne kvetiapiini uuring depressiooniga patsientidel näitas suurenenud surma riski kvetiapiini kasutamisel > 65 aasta vanustel patsientidel. Seda seost ei leitud, kui Parkinsoni tõvega patsiendid kõrvaldati analüüsist. Kvetiapiini määramisel eakatele Parkinsoni tõvega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Düsfaagia

Kvetiapiini kasutamisel on teatatud düsfaagiast (vt lõik 4.8). Kvetiapiini peab ettevaatusega kasutama aspiratsioonipneumoonia kõrgenenud riskiga patsientidel.

Kõhukinnisus ja soolte obstruktsioon

Kõhukinnisus on üks soolte obstruktsiooni riskiteguritest. Kvetiapiini kasutamisel on teatatud kõhukinnisusest ja soolte obstruktsioonist (vt lõik 4.8). See hõlmab ka surmaga lõppenud juhtusid patsientide seas, kellel oli suurem risk soolte obstruktsiooni tekkeks, kaasa arvatud need, kes said raviks mitmeid soole motoorikat vähendavaid ravimeid ja/või ei teavitanud arsti oma kõhukinnisuse sümptomitest. Soolte obstruktsiooni/iileusega patsientide ravi peab toimuma hoolika jälgimise all erakorralise meditsiini osakonnas.

Venoosne trombemboolia (VTE)

Seoses antipsühhootiliste ravimitega on täheldatud venoosse trombemboolia (VTE) juhte. Sageli kaasnevad antipsühhootilist ravi saavatel patsientidel VTE riskifaktorid, mistõttu tuleb enne kvetiapiinravi ja ravi ajal VTE võimalikud riskifaktorid identifitseerida ning tarvitusele võtta ennetavad meetmed.

Pankreatiit

Kliiniliste uuringute vältel ning turuletulekujärgselt on teatatud pankreatiidist. Turuletulekujärgsete teadete hulgas esines paljudel patsientidel pankreatiidiga seostatavaid riskifaktoreid, nagu triglütseriidide kõrgenenud tase veres (vt lõik 4.4), sapikivid ja alkoholi tarvitamine, ehkki riskitegureid kõigil juhtudel ei esinenud.

Väärkasutus ja kuritarvitamine

On saadud teateid väärkasutuse ja kuritarvitamise kohta. Ettevaatus on vajalik ravimi väljakirjutamisel anamneesis alkoholi või ravimite kuritarvitamisega patsientidele.

Lisateave

Andmed kvetiapiini kombineerimise kohta divalproeksi või liitiumpreparaadiga ägeda mõõduka kuni raske mania episoodide ravis on piiratud; siiski ilmnes, et kombineeritud ravi taluti hästi (vt lõigud 4.8. ja 5.1). Uuringu andmetele tuginedes ilmnes 3. nädalal täiendav toime.

Abiained

Ketipinor 100 mg, 200 mg ja 300 mg tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna kvetiapiin toimib otseselt kesknärvisüsteemile, tuleb kvetiapiini kasutamisel koos teiste kesknärvisüsteemile mõjuvate ravimite ja alkoholiga olla ettevaatlik.

Ettevaatlik tuleb olla kvetiapiini manustamisel patsientidele, kes saavad muud antikolinergilise (muskariinse) toimega ravi (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 (CYP) 3A4 on ensüüm, mis otseselt osaleb tsütokroom P450 vahendusel toimuvas kvetiapiini metabolismis. Koostoime uuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas kvetiapiini (annuses 25 mg) samaaegne manustamine CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga 5...8-kordset kvetiapiini AUC tõusu. Seetõttu on vastunäidustatud kvetiapiini kasutamine samaaegselt koos CYP3A4 inhibiitoritega. Samuti ei soovitata kvetiapiini ravi ajal tarbida greibimahla.

Kvetiapiini farmakokineetika hindamiseks läbiviidud mitmekordsete annustega uuringus, kus kvetiapiini manustati enne ravi karbamasepiiniga (tuntud maksaensüümide indutseerija) ja selle ravi ajal, tõstis karbamasepiini samaaegne manustamine oluliselt kvetiapiini kliirensit. See kliirensi tõus vähendas kvetiapiini süsteemset toimet (mõõdetuna AUC’ga) keskmiselt 13% võrra, võrreldes kvetiapiini manustamisega eraldi, kusjuures mõne patsiendi puhul on täheldatud ka suuremat toimet. Sellise koostoime tulemusena võivad tekkida madalamad ravimi kontsentratsioonid plasmas, mis võib mõjutada kvetiapiinravi tõhusust.

Kvetiapiini ja fenütoiini (teine mikrosoomne ensüümide indutseerija) koosmanustamine on põhjustanud kvetiapiini kliirensi tõusu ligikaudu 450% võrra.

Kvetiapiini kasutatakse maksaensüümide indutseerijat kasutavatel patsientidel ainult sel juhul, kui kvetiapiiniravist saadav kasu on suurem kui maksaensüümide indutseerija kasutamise katkestamisest tulenevad riskid. On oluline, et kõik muutused ravis maksaensüümide indutseerijatega on järkjärgulised ja vajadusel võib selle ravimi asendada mitteindutseerijaga (nt. naatriumvalproaat) (vt lõik 4.4).

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt samaaegsel kasutamisel antidepressantide imipramiiniga (tuntud CYP2D6 inhibiitor) või fluoksetiiniga (tuntud CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor).

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt samaaegsel kasutamisel antipsühhootikumide risperidooni või haloperidooliga. Kvetiapiini ja tioridasiini samaaegne kasutamine on siiski põhjustanud kvetiapiini kliirensi tõusu ligikaudu 70%.

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud samaaegsel kasutamisel tsimetidiiniga.

Liitiumi farmakokineetika ei muutunud samaaegsel kasutamisel kvetiapiiniga.

Täiskasvanud akuutse maniaga patsientidel läbi viidud 6-nädalases randomiseeritud uuringus liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega versus platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega täheldati, et ekstrapüramidaalsete nähtude (eeskätt treemori), somnolentsuse ja kehakaalu suurenemise esinemissagedus oli suurem lisaravimina liitiumi kasutanute rühmas võrreldes lisaravimina platseebot kasutanutega (vt lõik 5.1).

Naatriumvalproaadi ja kvetiapiini samaaegne kasutamine ei ole põhjustanud kliiniliselt olulist muutust farmakokineetikas. Retrospektiivses uuringus, kus lastele ja noorukitele manustati valproaati, kvetiapiini või mõlemat, esines kombinatsioonrühmas leukopeeniat ja neutropeeniat sagedamini võrreldes monoteraapia rühmadega.

Tavaliselt kasutatavate kardiovaskulaarsete ravimitega ei ole ametlikke koostoime uuringuid tehtud.

Ettevaatust tuleb rakendada, kui kvetiapiini kasutatakse samaaegselt koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid.

Kvetiapiinravi kasutanud patsientidel on saadud valepositiivseid tulemusi metadooni ja tritsükliliste antidepressantide määramisel ensüümimmunoloogilisel meetodil. Soovitav on kinnitada küsitava väärtusega immunoloogilise uuringu tulemused sobival kromatograafilisel meetodil.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Esimene trimester

Mõõdukas hulk rasedate kohta avaldatud andmeid (st 300 kuni 1000 raseda andmed), sh üksikteated ja mõningad jälgimisuuringud, näitavad, et kvetiapiin ei suurenda väärarengute riski. Kõigi olemasolevate andmete alusel ei ole siiski võimalik teha lõplikke järeldusi. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu tohib kvetiapiini kasutada raseduse ajal üksnes tingimusel, et ravist saadav kasu kaalub üles võimalikud riskid.

Kolmas trimester

Vastsündinutel, kes on raseduse kolmanda trimestri jooksul kokku puutunud antipsühhootikumidega (sh Ketipinor), esineb sündimise järel risk kõrvaltoimete tekkeks, nagu ekstrapüramidaalsed ja/või ärajätusümptomid, mille raskus ja kestus võivad varieeruda. On teatatud agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, unisusest, respiratoorsest distressist ja toitmisraskustest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Tuginedes väga vähestele avaldatud andmetele, mis käsitlevad kvetiapiini eritumist inimese rinnapiima, võib öelda, et kvetiapiini eritumine raviannuste kasutamisel näib olevat ebaühtlane. Kuna puuduvad täpsemad andmed, siis tuleb otsustada rinnaga toitmise katkestamine või Ketipinor-ravi katkestamine, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Kvetiapiini mõju inimese viljakusele ei ole hinnatud. Rottidel täheldati prolaktiini taseme tõusuga seotud mõjusid, kuid need ei ole vahetult ülekantavad inimestele (vt lõik 5.3 „Prekliinilised andmed“).

Toime reaktsioonikiirusele

Kuna kvetiapiin mõjutab primaarselt kesknärvisüsteemi, võib selle kasutamine häirida tähelepanu nõudvaid tegevusi. Seepärast soovitatakse patsientidel mitte juhtida mootorsõidukeid või töötada masinatel, niikaua kuni individuaalne tundlikkus ravimile on selgunud.

Kõrvaltoimed

Kvetiapiini kõige sagedamini (≥ 10%) teatatud kõrvaltoimed on unisus, pearinglus, peavalu, suukuivus, ärajätu- (katkestus-) sümptomid, seerumis triglütseriidide taseme tõus, üldkolesterooli taseme tõus (ülekaalukalt LDL kolesterooli arvelt), HDL kolesterooli sisalduse vähenemine, kehakaalu suurenemine, hemoglobiinisisalduse vähenemine ja ekstrapüramidaalsed sümptomid.

Seoses kvetiapiini raviga on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS).

Kvetiapiinraviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud allolevas tabelis (Tabel 1) vastavalt formaadile, mis on soovitatud CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences III töögrupp; 1995) poolt.

Tabel 1 Kvetiapiinraviga seotud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100, <1/10), aeg- ajalt (≥1/1000, <1/100), harv (≥1/10 000, <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

(1)Vt lõik 4.4.

(2)Unisus võib ilmneda esimesel kahel ravinädalal ja üldiselt möödub kvetiapiin-ravi jätkudes.

(3)Mõnedel kvetiapiini kasutanud patsientidest on täheldatud seerumi transaminaaside (ALAT, ASAT) või gamma-GT kontsentratsiooni asümptomaatilist tõusu (nihe normaaltasemelt kuni >3xULN ükskõik mis ajal) veres. Need tõusud on tavaliselt kvetiapiinravi jätkumisel pöörduvad.

(4)Nagu ka teiste alfa1-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumide kasutamisel, võib kvetiapiiniga tavaliselt kaasneda pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel teadvusekaotusega kulgev ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4).

(5)Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult turuletulekujärgsetel andmetel.

(6)Vähemalt ühel korral leitud vere glükoosisisaldus ≥126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) (ilma söömata) või ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) (eelnevalt söönud patsiendil).

(7)Düsfaagia sageduse tõus kvetiapiini rühmas võrreldes kontrollrühmaga ilmnes ainult bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes.

(8)Kehakaalu tõus ≥7% algväärtusest. Esineb tavaliselt esimestel ravinädalatel täiskasvanutel.

(9)Ägeda faasi monoravi ja platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, milles hinnati ravi katkestamise sümptomeid, ilmnesid järgmised ärajätusümptomid: unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Nende reaktsioonide sagedus vähenes oluliselt ühe nädala jooksul pärast ravi katkestamist.

(10)Triglütseriidid ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (≥18-aastased patsiendid) või ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (<18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral.

(11)Kolesterool ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (≥18-aastased patsiendid) või ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (<18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. Väga sageli on registreeritud LDL kolesterooli tõusu ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l). Kirjeldatud taseme tõusuga patsientide keskmine muutus oli 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

(12)Vt tekst allpool.

(13)Trombotsüütide väärtus ≤100 x 10/l vähemalt ühel korral.

(14)Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste alusel vere kreatiinfosfokinaasi tõus ei ole seotud neuroleptilise maliigse sündroomiga.

(15)Prolaktiini tase (>18-aastased patsiendid): > 20 µg/l (> 869,56 pikomooli/l) meestel; > 30 µg/l (> 1304,34 pikomooli/l) naistel sõltumata ajahetkest.

(16)Võib põhjustada kukkumisi.

(17)HDL-kolesterool: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) meestel; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) naistel sõltumata ajahetkest.

(18)Patsientide hulk, kellel ilmnes QT nihe väärtustelt <450 msek väärtustele ≥450 msek, kusjuures tõus oli ≥30 msek. Kvetiapiini platseebokontrolliga uuringutes oli kliiniliselt olulise tasemega nihkega patsientide keskmine hulk ning keskmine muutus sarnased kvetiapiini- ning kontrollrühmas.

(19)Vähemalt ühel juhul muutus >132 mmol/l kuni ≤132 mmol/l.

(20)Kvetiapiinravi ajal või vahetult pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtetest ja suitsidaalsest käitumisest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

(21)Vt lõik 5.1

(22)Hemoglobiini vähenemine väärtuseni ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) meestel; ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) naistel leiti 11% kvetiapiinravi kasutanud patsientidel vähemalt ühel korral kõikides, sealhulgas avatud pikendatud uuringutes. Nendel patsientidel oli hemoglobiini väärtuse suurim vähenemine mistahes ajahetkel 1,50 g/dl.

(23)Need teatised esinesid sageli tahhükardia, pearingluse, ortostaatilise hüpotensiooni ja/või kaasuva südame/respiratoorse haigusega.

(24)Kõigis uuringutes põhineb normaalse algtaseme nihkele potentsiaalselt olulise kliinilise muutuseni ükskõik mis ajal

1. algtaseme järgselt. Nihked üld T, vaba T, üld T3 ja vaba T3 osas on defineeritud kui < 0,8xLLN (pmol/l) ja nihked TSH osas >5 mIU/l ükskõik mis ajal.

(25)Põhineb oksendamise sagenemisel eakatel patsientidel (≥65-aastased).

(26)Aluseks on nihked neutrofiilide osas algtasemelt ≥ 1,5 x 10/l kuni väärtuseni < 0,5 x 10/l ükskõik mis ajal ravi jooksul ja raske neutropeeniaga (< 0,5 x 10/l) ning infektsiooniga patsiendid kõigis kvetiapiini kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4).

1. (27)Kõigis uuringutes põhineb normaalse algtaseme nihkele potentsiaalselt olulise kliinilise muutuseni ükskõik mis ajal algtaseme järgselt. Nihked eosinofiilide osas on defineeritud kui >1x109 rakku/l ükskõik mis ajal.
2. (28)Kõigis uuringutes põhineb normaalse algtaseme nihkele potentsiaalselt olulise kliinilise muutuseni ükskõik mis ajal algtaseme järgselt. Nihked vere valgeliblede osas on defineeritud kui ≤ 3 x 109 rakku/l ükskõik mis ajal.

(29)Põhineb metaboolse sündroomi kõrvaltoimete teatistel kvetiapiini kõigist kliinilistest uuringutest.

(30)Mõnel patsiendil täheldati kliinilistes uuringutes rohkem kui ühe metaboolse näitaja (kehakaal, vere glükoosisisaldus, lipiidide tase) halvenemist (vt lõik 4.4).

(31)Vt lõik 4.6.

(32)Võib esineda ravi alustamisel või peagi pärast seda ning sellega võivad kaasneda hüpotensioon ja/või sünkoop. Esinemissageduse aluseks on kõrvaltoimete teatised bradükardia kohta ning sellega sarnased juhud kvetiapiini kõigis kliinilistes uuringutes.

(33)Põhineb ühel retrospektiivsel mitterandomiseeritud epidemioloogilisel uuringul.

Neuroleptiliste ainete kasutamisel on teatatud QT-intervalli pikenemisest, ventrikulaarsest rütmihäirest, ebaselge põhjusega äkksurmast, südameseiskusest ning Torsade de Pointes’st. Seda peetakse neuroleptikumide klassiefektiks.

Lapsed

Täiskasvanutel ilmnenud ülalkirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka lastel ja noorukitel. Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis laste ja 10...17-aastaste noorukite seas võivad ilmneda sagedamini kui täiskasvanute seas või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud.

Tabel 2 Kvetiapiiniga seostatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel, mis ilmnevad sagedamini kui täiskasvanute seas või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud

Kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100, <1/10), aeg- ajalt (≥1/1000, <1/100), harv (≥1/10000, <1/1000) ja väga harv (<1/10000).

(1)Prolaktiini tase (<18-aastased patsiendid): > 20 µg/l (> 869,56 pikomooli/l) noormeestel; > 26 µg/l (> 1130,428 pikomooli/l) tütarlastel sõltumata ajahetkest. Prolaktiini taseme tõus >100 µg/l ilmnes vähem kui 1% patsientidest.

(2)Kahes lühiajalises (3...6 nädalat) laste ja noorukite platseebokontrollitud kliinilises uuringus täheldatud vererõhu normväärtuste muutused (vastavalt USA Rahvusliku Terviseinstituudi kriteeriumidele) või tõus >20 mmHg (süstoolne) või >10 mmHg (diastoolne) sõltumata ajahetkest.

(3)Märkus: sagedus on võrdne täiskasvanute kõrvaltoime sagedusega, kuid laste ja noorukite puhul võib seostada teistsuguste kliiniliste järelmõjudega kui täiskasvanutel.

(4)Vt lõik 5.1.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Sümptomid, mis reeglina üleannustamisel esinevad, on ravimi teadaolevad farmakoloogilised liialdunud toimed, nagu uimasus ja sedatsioon, tahhükardia, hüpotensioon ja antikolinergilised toimed. Üleannustamine võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, krampe, epileptilist seisundit, rabdomüolüüsi, respiratoorset distressi, kusepeetust, segasust, deliiriumi ja/või agiteeritust, koomat ja surma.

Eelneva raske kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib üleannustamise nähtude risk olla suurem (vt lõik 4.4, Ortostaatiline hüpotensioon).

Üleannustamise ravi

Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raske mürgituse korral tuleb arvestada mitmete ravimite mõju võimalusega ning soovitatav on intensiivravi, kaasa arvatud patsiendi hingamisteede avamine ja ventileerimine, et tagada piisav hapnikuvarustus ning kardiovaskulaarsüsteemi jälgimine ja toetamine.

Avaldatud kirjanduse alusel võib deliiriumis ja agiteeritud patsiente ning selget antikolinergilist sündroomi ravida füsostigmiiniga annuses 1…2 mg (EKG pidevmonitooringu tingimustes). See ei ole soovitatav standardravi, sest füsostigmiinil võib olla negatiivne toime südame elektrilisele juhtivusele. Füsostigmiini kasutamine on lubatud, kui EKG-l ei esine aberratsioone. Ärge kasutage füsostigmiini, kui esineb düsrütmiaid, mis tahes astme südameblokaad või QRS-saki laienemine.

Kuna üledoosi imendumise vältimist ei ole veel uuritud, võib raskekujuline mürgistus olla maoloputuse näidustuseks, seda tingimusel et maoloputus teostatakse ühe tunni jooksul pärast ravimi sissevõtmist. Tuleb kaaluda aktiivsöe manustamist.

Kvetiapiini üleannustamisel tuleb refraktoorset hüpertensiooni ravida sobivate meetmetega, nagu intravenoosse vedeliku ja/või sümpatomimeetiliste ainetega. Vältida tuleb epinefriini ja dopamiini, kuna tulenevalt kvetiapiini poolt indutseeritud alfablokaadist võib beetastimulatsioon hüpotensiooni võimendada.

Pidev meditsiiniline järelvalve ja jälgimine on vajalik kuni patsiendi taastumiseni.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antipsühhootilised ained

ATC kood: N05AH04.

Toimemehhanism

1. Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootikum. Kvetiapiin ja aktiivne inimplasma metaboliit, norkvetiapiin toimivad laia neurotransmitterite retseptorite spektrile. Kvetiapiin ja norkvetiapiin on afiinsed ajus asuvatele serotoniini (5HT) retseptorite ja dopamiini D1 ja D2 retseptorite suhtes. Kvetiapiini kliiniliste antipsühhootiliste omaduste ja madala ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete (EPS) esinemissageduse aluseks peetakse retseptorite antagonismi kombinatsiooni, mille selektiivsus on 5HT2-retseptorite suhtes suurem kui D2-retseptorite suhtes, kui võrrelda tüüpiliste antipsühhootikumidega. Kvetiapiin ja norkvetiapiin ei oma olulist afiinsust bensodiasepiini retseptoritele, kuid on suure afiinsusega histaminergiliste ja adrenergiliste alfa-1 retseptorite suhtes ja mõõduka afiinsusega adrenergiliste alfa-2 retseptorite suhtes. Kvetiapiinil on madal aktiivsus või puudub see täiesti muskariinretseptorite suhtes, samal ajal kui norkvetiapiin omab mõõdukat kuni kõrget afiinsust mitmete muskariinretseptorite suhtes, mis võib selgitada antikolinergilisi (muskariinseid) toimeid.. Norkvetiapiinile omased NET inhibeerimine ja osaliselt agonistlik toime 5HT1A kohtadel soodustavad Ketipinor’i terapeutilist toimet antidepressandina.

Farmakodünaamilised toimed

Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilist aktiivsust uurivates, nt tingitud hoidumise katsetes. Ravim pärsib samuti dopamiini retseptorite agonistide toimet mõõdetuna nii käitumuslikult kui elektrofüsioloogiliselt ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on -retseptoriD blokaadi neurokeemiliseks tõenduseks.

1. Ekstrapüramidaalsündroomi (EPS) tekkevõimalust uurivate loomkatsete põhjal võib eristada kvetiapiini tüüpilistest antipsühhootikumidest ja liigitada selgelt atüüpiliste antipsühhootikumide hulka. Korduval manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiin D2 -retseptorite ülitundlikkust. Toimivates dopamiini D- retseptoreid blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Korduval manustamisel on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades depolariseerivat blokaadi mesolimbilisetes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiini sisaldavates neuronites. Nii pärast akuutset kui ka korduvat manustamist avaldab kvetiapiin haloperidooliga sensibiliseeritud või ravim-naiivsetel Cebus ahvidel minimaalset düstoonilist kalduvust (vt lõik 4.8).

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia

Kolm skisofreeniaga patsientidel teostatud platseebokontrollitud uuringut, milles kasutati erinevaid kvetiapiini annuseid, ei leidnud mingeid erinevusi kvetiapiini- ja platseeborühmade vahel ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete esinemissageduses või antikolinergiliste lisaravimite kasutamises. Ühes platseebokontrollitud uuringus, kus kasutati kvetiapiini fikseeritud annuseid vahemikus 75…750 mg ööpäevas, ei esinenud mingeid erinevusi kvetiapiini ja platseeboga ravitud rühmades ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse või antikolinergiliste lisaravimite kasutamise osas. Kliinilistes pimeuuringutes ei ole tõestatud pikaajalise kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide ravi efektiivsust skisofreenia retsidiivide profülaktikas. Skisofreeniahaigetega läbiviidud avatud uuringutes säilis esialgse ravivastusega patsientidel kvetiapiini manustamise jätkumisel ravi efektiivsus, mis näitab, et pikaajaline ravi on efektiivne.

Bipolaarne häire

Neljas platseebokontrollitud kliinilises uuringus, millest kahes kasutati kvetiapiini monoteraapiana ja kahes kvetiapiini kombinatsioonis liitiumi või naatriumvalproaadiga, hinnati kvetiapiini annuseid kuni 800 mg ööpäevas mõõdukate kuni raskete mania episoodide ravis. Kvetiapiini ja platseeboga ravitud rühmade vahel ei esinenud ekstrapüramidaalsete sümptomite sageduse või antikolinergiliste lisaravimite kasutamise osas erinevusi.

Kaks uuringut mõõdukate kuni raskete mania episoodidega patsientidel leidsid, et kvetiapiin monoteraapiana oli platseebost efektiivsem mania sümptomite vähendamisel pärast 3. ja 12. nädalat. Praegusel hetkel puuduvad kvetiapiini efektiivsuse pikaajaliste uuringute tulemused mania või depressiivsete episoodide profülaktikas. Olemas on piiratud andmed 3- ja 6-nädalasest uuringust kvetiapiini kasutamise kohta kombinatsioonis divalproeksi või liitiumiga mõõdukate kuni raskete akuutsete mania episoodide ravis. Kombineeritud ravi oli siiski hästi talutav. Uuringu andmed näitasid aditiivseid toimeid 3. ravinädalal. Teises uuringus ei leitud mingeid aditiivseid toimeid 6. ravinädalal.

Keskmine kvetiapiini annus ravile vastajate viimasel ravinädalal oli ligikaudu 600 mg ööpäevas ja ligikaudu 85% ravile vastajatest said ööpäevast annust vahemikus 400…800 mg.

Neljas 8-nädalases kliinilises uuringus kvetiapiiniga I või II tüüpi bipolaarse häirega mõõduka kuni raske depressiivse episoodiga patsientide hulgas oli toimeainet kiiresti vabastav kvetiapiin annuses 300 mg ja 600 mg oluliselt parem platseebost olulistes tulemusnäitajates: keskmine MADRS-skaala tulemuse paranemine ning vähemalt 50% MADRS kogupunktisumma paranemine võrreldes algtasemega. Toime ulatus ei erinenud 300 mg annust toimeainet kiiresti vabastavaid tablette ning 600 mg annust saavate patsientide vahel.

Nendest uuringutest kahe pikendusfaasis ilmnes, et 300 mg või 600 mg toimeainet kiiresti vabastavate tablettide annusega ravivastuse saanud patsientide pikaajaline ravi oli platseeboraviga võrreldes efektiivne depressiooni sümptomite, kuid mitte mania sümptomite osas.

Kahes retsidiivide ennetamise uuringus, kus mania, depressiooni või segatüüpi episoodidega patsientidel hinnati kvetiapiini koosmõju meeleolu stabiliseerivate ravimitega, pikendas kvetiapiin aega järgmise (depressiooni, segatüüpi või mania episoodi) retsidiivini paremini kui meeleolu stabiliseeriv ravim eraldi. Kvetiapiini manustati kaks korda päevas koguannuses 400...800 mg ööpäevas kombineerituna liitiumpreparaadi või valproaadiga.

Täiskasvanud, akuutse maniaga patsientidel läbi viidud 6-nädalases randomiseeritud uuringus liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega või platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega oli YMRS keskmise paranemise erinevus 2,8 punkti lisaravimina liitiumi kasutanute rühma kasuks võrreldes lisaravimina platseebot kasutanutega ja protsentuaalne erinevus ravile allunute hulgas (defineeriti YMRS ravieelse skoori 50%-lise paranemisena) oli 11% (79% lisaravimina liitiumi kasutanute rühmas ja 68% lisaravimina platseebot kasutanute rühmas).

Ühes pikaajalises (ravi kestus kuni kaks aastat) retsidiivide ennetamise uuringus, mis viidi läbi mania, segatüüpi või depressiooni episoodidega patsientide hulgas, leiti, et kvetiapiin pikendas aega mistahes meeleoluhäireni (mania, segatüüpi või depressioon) paremini kui platseebo I tüüpi bipolaarse häirega patsientidel. Meeleoluhäirega patsientide hulk oli vastavalt 91 (22,5%) kvetiapiini rühmas, 208 (51,5%) platseebo rühmas ning 95 (26,1%) liitiumravi rühmas. Kvetiapiinile ravivastuse andnud patsientide kohta ilmnes, et üleminek liitiumravile ei olnud seotud aja pikenemisega meeleoluhäire retsidiivini võrreldes patsientidega, kes jätkasid kvetiapiinravi.

Kliinilised uuringud on näidanud, et kvetiapiin on tõhus skisofreenia ja mania ravis manustatuna kaks korda ööpäevas, vaatamata kvetiapiini ligikaudu 7 tunnisele farmakokineetilisele poolväärtusajale. Seda on hiljem kinnitanud andmed positronemissioontomograafia (PET) uuringust, mis näitasid, et kvetiapiini seonduvus 5HT2 ja D2 retseptoritega säilub kuni 12 tundi. Üle 800 mg ööpäevas annuste ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud.

Kliiniline ohutus

Lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid skisofreenia ning bipolaarse mania diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus sarnane platseebole (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% kontrollrühmas; bipolaarne mania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% kontrollrühmas). Lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni ja depressiooni patsiente, tekkis ekstrapüramidaalseid sümptomeid enam kvetiapiini rühmas kui kontrollrühmas. Lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 8,9% kvetiapiini ja 3,8% kontrollrühmas. Lühiajalistes platseebokontrolliga depressiooni monoravi uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 5,4% pika toimeajaga kvetiapiini rühmas ja 3,2% platseebo rühmas. Depressiooniga eakatel patsientidel läbiviidud lühiajalistes platseebokontrolliga monoravi uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 9,0% pika toimeajaga kvetiapiini rühmas ja 2,3% platseebo rühmas. Nii bipolaarse depressiooni kui depressiooni korral oli üksikute kõrvaltoimete esinemus (nt akatiisia, ekstrapüramidaalhäire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihastõmblused, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja lihasrigiidsus) üldiselt madal ja ei ületanud 4% üheski ravirühmas.

Lühiajalistes (3…8 nädalat) platseebokontrolliga uuringutes kvetiapiini fikseeritud annustega (50…800 mg ööpäevas) tõusis kvetiapiinravi saavatel patsientidel kehakaal keskmiselt 0,8 kg (50 mg ööpäevas) kuni 1,4 kg (600 mg ööpäevas) (väiksem tõus 800 mg annuste korral), võrreldes 0,2 kg kontrollrühmas. Kvetiapiinravi saavate patsientide osakaal, kelle kehakaal tõusis ≥7% kehakaalust oli 5,3% (50 mg ööpäevas) kuni 15,5% (400 mg ööpäevas) (väiksem tõus 600 mg ja 800 mg annuste korral), võrreldes 3,7% kontrollrühmas.

Täiskasvanud, akuutse maniaga patsientidel läbi viidud 6-nädalases randomiseeritud uuringus liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega versus platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega leiti, et kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja liitiumi kombinatsioon annab rohkem kõrvaltoimeid (63% võrreldes 48%-ga kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja platseebo kombinatsiooni korral). Ohutustulemused näitavad ekstrapüramidaalsete sümptomite suuremat esinemissagedust (16,8% lisaravimina liitiumi kasutanute rühmas ja 6,6% lisaravimina platseebot kasutanute rühmas), enamasti oli tegemist treemoriga, millest teatati 15,6%-l lisaravimina liitiumi kasutanute rühmas ja 4,9%-l lisaravimina platseebot kasutanute rühmas. Somnolentsuse esinemissagedus oli suurem lisaravimina liitiumi kasutanute rühmas (12,7%) võrreldes kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette ja lisaks platseebot kasutanute rühmaga (5,5%). Lisaks esines ravi lõpetamisel lisaravimina liitiumi kasutanute rühmas protsentuaalselt rohkematel patsientidel (8,0%) kehakaalu suurenemist vähemalt 7% võrra võrreldes lisaravimina platseebot kasutanutega (4,7%).

Pikemaajalistes retsidiivide ennetamise uuringutes oli avatud uuringuperiood (4…36 nädalat), mille jooksul patsiente raviti kvetiapiiniga ning sellele järgnes randomiseeritud ärajätuperiood, mille jooksul patsiente randomiseeriti kvetiapiini- või platseeborühma. Kvetiapiinirühma randomiseeritud patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,56 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 3,22 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga. Kontrollrühma patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,39 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 0,89 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga.

Dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel teostatud platseebokontrolliga uuringutes ei erinenud haigestumus ajuveresoonkonnaga seotud kõrvaltoimetesse 100 patsiendi aasta kohta kvetiapiini- ning platseeborühma vahel.

Platseebokontrolliga kliinilistes monoteraapia uuringutes langes neutrofiilide väärtus alla 1,5 x 10/l 1,9%- l patsientidest, kelle algne neutrofiilide väärtus oli vähemalt 1,5 x 10/l, võrreldes 1,5%-ga kontrollrühmas. Neutrofiilide väärtuse langus vahemikku 0,5 kuni 1,0 x 10/l esines 0,2%-l patsientidest kvetiapiini rühmas kui ka kontrollrühmas. Kõikides kliinilistes uuringutes (platseebokontrollitud, avatud,

aktiivne võrdlev uuring; patsientidel, kellel neutrofiilide algväärtus oli ≥ 1,5 x 10/l), langes vähemalt üks kord neutrofiilide väärtus alla 1,5 x 10/l 2,9%-l patsientidest ja alla 0,5 x 10/l 0,21%-l patsientidest kvetiapiini rühmas

1. Kvetiapiinravi on seostatud väikeste annustega türoidhormooni tasemete langemisega. TSH langes 3,2%-l kvetiapiini rühmas võrreldes 2,7%-ga kontrollrühmas. Kliiniliselt olulist T3 või T4 ja TSH taseme langust nendes uuringutes täheldati harva ja kilpnäärme hormooni taseme muutusi ei seostatud kliiniliste sümptomitega hüpertüreoidismi tekkega.
2. Üld T4 ja vaba T4 vähenemine oli maksimaalne esimese 6 nädala kvetiapiinravi jooksul, seejuures ei täheldatud pikaajalise ravi puhul vähenemist. 2/3 juhtudel seostati kvetiapiinravi lõpetamist vastupidiste toimetega üld ja vaba T4 toimetele, sõltumata ravi kestvusest.

Kae/läätsehägusus

Kliinilises uuringus, milles uuriti võrdlevalt kvetiapiini ja risperidooni omadust tekitada kaed skisofreenia ja skisoafektiivse häirega patsientidel, leiti, et kvetiapiin (annus 200...400 mg ööpäevas) ei tekitanud risperidoonist (annus 2…8 mg ööpäevas) rohkem läätsehägususe astme tõusu – vastavalt 4% vs 10%, vähemalt 21 kuud eksponeeritud olnud patsientidel.

Lapsed

Kliiniline efektiivsus

Kvetiapiini efektiivsust ja ohutust uuriti 3-nädalases kontrollitud uuringus mania patsientidel (n=284 USA patsienti, 10...17-aastased). Ligikaudu 45% patsientidest oli kaasuvaks diagnoosiks ADHD. Lisaks viidi läbi 6-nädalane platseebokontrolliga uuring skisofreenia patsientidel (n=222, 13...17-aastased). Mõlemast uuringust jäeti välja patsiendid, kellel teadaolevalt puudus ravivastus kvetiapiinile. Ravi kvetiapiiniga alustati annuses 50 mg ööpäevas, 2. päeval suurendati seda 100 mg-ni ööpäevas, mille järel annus tiitriti eesmärkannuseni (mania 400...600 mg ööpäevas; skisofreenia 400...800 mg ööpäevas) 100 mg annuste kaupa ööpäevas, mis olid jaotatud kahele või kolmele manustamiskorrale.

Mania uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest YMRS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -5,21 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -6,56 (kvetiapiin 600 mg ööpäevas). Ravivastusega (YMRS paranemine ≥50%) patsientide hulk oli 64% 400 mg ööpäevas annuse rühmas, 58% 600 mg ööpäevas annuse rühmas ja 37% platseebo rühmas.

Skisofreenia uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest PANSS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -8,16 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -9,29 (kvetiapiin 800 mg ööpäevas). Kvetiapiin väikeses (400 mg ööpäevas) ega suures (800 mg ööpäevas) annuses ei osutunud efektiivsemaks platseebost, arvestades ravivastuse (≥30% vähenemine algväärtusest PANSS koguskooril) saanud patsientide hulka protsentides. Suuremad annused andsid tulemuseks madalama ravivastuse määra nii mania kui skisofreenia puhul.

Kolmandas lühiajalises platseebokontrolliga monoteraapia uuringus kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, mis viidi läbi bipolaarse depressiooniga lastel ja noorukitel (vanuses

10…17 eluaastat), efektiivsust ei tõestatud.

Selles vanuserühmas puuduvad andmed toime püsimise ja retsidiivide ennetamise kohta.

Kliiniline ohutus

Eespool kirjeldatud kvetiapiini lühiajalistes pediaatrilistes uuringutes olid EPS esinemissagedused aktiivravi vs platseebo puhul skisofreenia uuringus 12,9% vs 5,3%, bipolaarse mania uuringus 3,6% vs 1,1% ja bipolaarse depressiooni uuringus 1,1% vs 0%. Kehakaalu suurenemist vähemalt 7% võrreldes ravieelsega esines aktiivravi vs platseebo puhul skisofreenia ja bipolaarse mania uuringutes 17% vs 2,5%

patsientidest ja bipolaarse depressiooni uuringus 13,7% vs 6,8% patsientidest. Suitsiidiga seotud sündmuste esinemissagedused aktiivravi vs platseebo puhul olid skisofreenia uuringus 1,4% vs 1,3%, bipolaarse mania uuringus 1,0% vs 0% ja bipolaarse depressiooni uuringus 1,1% vs 0%. Bipolaarse depressiooni uuringu ravijärgse pikendatud jälgimisfaasi jooksul esines kahel patsiendil kaks suitsiidiga seotud sündmust; üks neist patsientidest oli sündmuse toimumise ajal veel kvetiapiin-ravil.

Pikaajaline ohutus

26-nädalasest avatud lühiajaliste uuringute pikendusfaasist (n=380 patsienti), milles kasutati kvetiapiini paindlikku annnustamist (400...800 mg ööpäevas), saadi täiendavaid ohutusandmeid. Lastel ja noorukitel teatati vererõhu tõusust; lastel ja noorukitel ilmnes söögiisu tõus, ekstrapüramidaalsed sümptomid ja prolaktiini taseme tõus seerumis sagedamini kui täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Mis puudutab kehakaalu suurenemist, siis kliiniliselt olulise muutusena määratleti kehamassi indeksi (KMI) suurenemine vähemalt 0,5 standard-deviatsiooni võrra ravieelsega võrreldes. Patsientidest, kes said raviks kvetiapiini vähemalt 26 nädala jooksul, vastas sellele tingimusele 18,3%.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kvetiapiin on suukaudsel manustamisel hästi imenduv ja metaboliseerub ulatuslikult.

Toidu samaaegne manustamine ei mõjuta kvetiapiini biosaadavust oluliselt. Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini maksimaalne molaarne kontsentratsioon pärast tasakaalu-kontsentratsiooni saavutamist moodustab 35% kvetiapiini omast.

Kvetiapiini ja norkvetiapiini farmakokineetika on soovitatavate annuste vahemikus lineaarne.

Jaotumine

Kvetiapiin seondub ligikaudu 83% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Kvetiapiin metaboliseerub suurel määral maksas. Uriini ja väljaheitega eritub muutumatult vähem kui 5% radioaktiivselt märgistatud kvetiapiini. In vitro katsed tõestasid, et CYP3A4 on tähtsaim ensüüm, mis vastutab kvetiapiini tsütokroom P450 kaudu vahendatud metabolismi eest. Norkvetiapiin moodustub ning elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel.

Ligikaudu 73% radioaktiivsest ravimist eritus uriiniga ja 21% väljaheitega.

Kvetiapiin ja mitmed tema metaboliidid (kaasaarvatud norkvetiapiin) osutusid in vitro inimtsütokroom P450 isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrkadeks inhibiitoriteks. In vitro ilmneb CYP pärssimine alles 5...50 korda kõrgema kontsentratsiooni juures kui see saavutatakse soovitatava annuse (300…800 mg ööpäevas) manustamisel inimestele. Tuginedes neile in vitro uuringute tulemustele, on ebatõenäoline, et kvetiapiini ja teiste ravimite koosmanustamine põhjustab kliiniliselt olulist teise ravimi tsütokroom P450 poolt vahendatud metabolismi pärssimist. Loomkatsetest ilmneb, et kvetiapiin võib indutseerida tsütokroom P450 ensüüme. Psühhootilistel patsientidel läbiviidud spetsiaalses koostoimete uuringus ei leitud tsütokroom P450 aktiivsuse tõusu.

Eritumine

Kvetiapiini ja norkvetiapiini poolväärtusajad plasmas on vastavalt ligikaudu 7 ja 12 tundi. Molaarselt arvutatuna eritub uriiniga vähem kui 5% vabast kvetiapiinist ja inimese plasmas leiduvast aktiivsest metaboliidist norkvetiapiinist.

Patsientide erigrupid

Sugu

Kvetiapiini farmakokineetika ei erine meestel ja naistel.

Eakad patsiendid

Kvetiapiini keskmine kliirens eakatel on ligikaudu 30...50% madalam kui täiskasvanuil vanuses 18...65 eluaastat.

Neerukahjustus

Kvetiapiini keskmine plasma kliirens vähenes ligikaudu 25% raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min/1,73 m), kuid indiviiditi on kliirensi väärtused samas vahemikus, mis tervetel isikutel.

Maksakahjustus

Kvetiapiini keskmine plasmakliirens on maksakahjustusega patsientidel (stabiilne alkohoolne tsirroos) vähenenud ligikaudu 25%. Kuna kvetiapiin lammutub eeskätt maksas, võib maksakahjustusega patsientidel eeldada kõrgeid plasmakontsentratsioone ja vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine (vt lõik 4.2).

Lapsed

Farmakokineetilised andmed pärinevad 9 lapselt vanuses 10…12 aastat ning 12 noorukilt, kes said kvetiapiini säilitusravi annuses 400 mg kaks korda ööpäevas. Tasakaalukontsentratsiooni saavutamise järgselt sarnanes kvetiapiini plasmakontsentratsioon lastel ja noorukitel (10…17-aastased) täiskasvanute omale, kuigi CMAX lastel oli täiskasvanutel registreeritud vahemiku ülaosas. Aktiivse metaboliidi, norkvetiapiini, AUC ja CMAX olid lastel täiskasvanute vastavatest näitajatest kõrgemad, vastavalt ligikaudu 62% ja 49% (10…12-aastased) ning 28% ja 14% (13…17-aastased).

Prekliinilised ohutusandmed

Arvukates in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes ei ole genotoksilisust ilmnenud. Katseloomadel esinesid kliiniliselt olulises ulatuses alljärgnevad kõrvalekalded, mida pikaajalised kliinilised uuringud ei ole tänaseks kinnitanud.

Rottidel täheldati pigmendi sadestumist kilpnäärmes, Cynomolgus ahvidel kilpnäärme follikulaarsete rakkude hüpertroofiat, plasma T3 tasemete alanemist, hemoglobiinisisalduse vähenemist ning punaste ja valgete vereliblede arvu vähenemist; koertel silmaläätse läbipaistmatust ning kaed (kae/läätse hägustumise kohta vt lõik 5.1).

Embrüofetaalse toksilisuse uuringutes leiti küülikute loodetel suurenenud esinemissagedusega karpaal/tarsaal fleksuuri. See kõrvaltoime esines koos emaslooma väljendunud kõrvaltoimetega, nagu vähenenud kehakaalu juurdekasv. Need toimed avaldusid emasloomade ekspositsioonide juures, mis olid sarnased või veidi suuremad kui inimestel maksimaalsete raviannuste kasutamisel. Selle leiu tähendus inimestele on teadmata.

Fertiilsusuuringutes rottidel täheldati isasloomade fertiilsuse marginaalset vähenemist, innaperioodide vaheaegade pikenemist, prekoitaalsete ajavahemike pikenemist ja tiinuste määra vähenemist. Need toimed olid tingitud prolaktiini taseme tõusust ja ei ole vahetult ülekantavad inimesele liikidevaheliste erinevuste tõttu reproduktiivkäitumise hormonaalses kontrollis.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu (25 mg tablett):

Mikrokristalliline tselluloos

Kroskarmelloosnaatrium

Povidoon (K30)

Magneesiumstearaat

Tableti sisu (100, 200 ja 300 mg tabletid):

Mikrokristalliline tselluloos

Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat

Laktoosmonohüdraat

Naatriumtärklisglükolaat (A tüüp)

Povidoon (K 30)

Magneesiumstearaat

Tableti kate (25 mg ja 100 mg tabletid):

Opadry II: osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol, makrogool, talk, titaandioksiid (E171), raudoksiid (E172).

Tableti kate (200 mg ja 300 mg tabletid):

Opadry II: osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol, makrogool, talk, titaandioksiid (E171).

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid:

25 mg: 6, 10, 30, 60 ja 100 tabletti.

100 mg, 200 mg ja 300 mg: 30, 60, 90 ja 100 tabletti. PVC/PVDC/alumiiniumblistrid. Blistrid on pakendatud pappkarpidesse.

Plastikpurgid:

25 mg, 100 mg, 200 mg ja 300 mg: 100 tabletti.

Kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) purgid, suletud HDPE korgiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FIN-02200 Espoo

Soome

MÜÜGILOA NUMBRID

Ketipinor, 25 mg: 541307

Ketipinor, 100 mg: 541407

Ketipinor, 200 mg: 541507

Ketipinor, 300 mg: 653009

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25 mg, 100 mg, 200 mg: 09.03.2007 300 mg: 02.11.2009/

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.11.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2018