Kanuma – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KANUMA 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 2 mg alfasebelipaasi (sebelipasum alfa)*.

Üks 10 ml viaal sisaldab 20 mg alfasebelipaasi.

* Toodetud transgeense Galluse munavalges rekombinantse DNA (rDNA) tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal sisaldab 33 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni veidi opalestseeruv, värvitu kuni veidi värviline lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

KANUMA on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega igas vanuses patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi KANUMA’ga peab toimuma tervishoiutöötaja järelevalve all, kes on kogenud lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega, muude ainevahetushäiretega või krooniliste maksahaigustega patsientide ravis. KANUMA’t peab manustama väljaõppinud tervishoiutöötaja, kes suudab pakkuda erakorralist meditsiiniabi.

Annustamine

Tähtis on alustada ravi võimalikult varakult pärast lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkuse diagnoosimist. Juhiseid ennetavate meetmete kasutusele võtmiseks ja jälgimiseks ülitundlikkusreaktsioonide suhtes vt lõik 4.4. Pärast ülitundlikkusreaktsiooni tekkimist tuleb kaaluda sobiva premedikatsiooni kasutamist tavaravi juhiste kohaselt (vt lõik 4.4).

Kiiresti progresseeruva lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega patsiendid esimesel 6 elukuul Kiiresti progresseeruva lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega imikute (< 6 kuu vanused) soovitatav algannus on kas 1 mg/kg või 3 mg/kg, mida manustatakse intravenoosse infusioonina üks

kord nädalas olenevalt patsiendi kliinilisest seisundist. Olenevalt haiguse raskusest ja haiguse kiirest progresseerumisest tuleb kaaluda suuremat algannust 3 mg/kg. Annuse suurendamist tuleb kaaluda suboptimaalse ravivastuse kliiniliste ja biokeemiliste kriteeriumite alusel, sealhulgas näiteks aeglane kasv (eelkõige õlavarre keskosa ümbermõõt, mid-upper arm circumference, MUAC), biokeemiliste markerite halvenemine (nt maksa transaminaasid, ferritiin, C-reaktiivne valk, hüübimisnäitajad), püsiv või süvenev organomegaalia, samaaegsete infektsioonide sagenemine ja muude sümptomite (nt seedetraktisümptomid) püsiv süvenemine.

• Kui kliiniline ravivastus on suboptimaalne, tuleb kaaluda annuse suurendamist tasemele 3 mg/kg.

• Kui kliiniline ravivastus püsib suboptimaalne, tuleb kaaluda annuse edasist suurendamist kuni tasemeni 5 mg/kg.

Edasised annuste kohandamised (näiteks annuse vähendamine või annustamisintervalli pikendamine) võivad olla individuaalsed, arvestades ravieesmärkide saavutamist ja säilitamist. Kliinilistes uuringutes on hinnatud annuseid vahemikus 0,35...5 mg/kg üks kord nädalas; suuremat annust, 7,5 mg/kg üks kord nädalas, sai üks patsient. Suuremaid annuseid kui 7,5 mg/kg ei ole uuritud.

Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega lapsed ja täiskasvanud Lastel ja täiskasvanutel, kellel kiiresti progresseeruv lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus ei ole avaldunud enne kuut elukuud, on soovitatav annus 1 mg/kg, mida manustatakse intravenoosse infusioonina üks kord iga kahe nädala järel. Suboptimaalse ravivastuse korral kliiniliste biokeemiliste kriteeriumite põhjal, sh halb kasv, biokeemiliste markerite püsimine või halvenemine (nt maksakahjustuse näitajad (ALAT, ASAT), lipiidide metabolismi näitajad (TC, LDL-c, HDL-c, TG), püsiv või halvenev organomegaalia ja muude (nt seedetrakti) sümptomite püsiv halvenemine, tuleb kaaluda annuse tõstmist tasemele 3 mg/kg üks kord iga kahe nädala järel.

Erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus Lähtudes praegu teadaolevatest andmetest alfasebelipaasi farmakokineetika ja farmakodünaamika kohta, ei soovitata neerufunktsiooni kahjustusega patsientide annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Lähtudes praegu teadaolevatest andmetest alfasebelipaasi farmakokineetika ja farmakodünaamika kohta, ei soovitata maksafunktsiooni kahjustusega patsientide annust kohandada (vt lõik 5.2).

Eakad (≥ 65 aasta vanused) Alfasebelipaasi ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole hinnatud ning neile patsientidele ei saa alternatiivseid annustamisskeeme soovitada (vt lõik 5.1).

Ülekaalulised patsiendid Alfasebelipaasi ohutust ja efektiivsust ülekaalulistel patsientidel ei ole põhjalikult hinnatud, seepärast ei saa hetkel neile patsientidele alternatiivseid annustamisskeeme soovitada. Lapsed Alfasebelipaasi manustamise üle kinnitatud hulgiorganpuudulikkusega imikutele otsustab raviarst.

Manustamisviis

KANUMA on ainult intravenoosseks (i.v.) kasutamiseks.

Infusiooni kogumaht tuleb manustada ligikaudu 2 tunni jooksul. Pärast patsiendi ravitaluvuse kindlaksmääramist võib 1 mg/kg annust saavatele patsientidele kaaluda 1-tunniseid infusioone (soovitatavaid infusioonimahte vt lõigust 6.6). Annuse tõstmisel võidakse infusiooni kestust pikendada.

KANUMA’t tuleb manustada läbi 0,2 μm filtri (vt lõik 6.6).

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Eluohtlik ülitundlikkus (anafülaktiline reaktsioon) toimeaine suhtes, kui ravimi uuesti kasutamise katsed ebaõnnestuvad, või muna suhtes (vt lõik 4.4) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaksia

Alfasebelipaasiga ravitud patsientidel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaksiat; vt lõik 4.8. Seepärast peab olema alfasebelipaasi manustamisel kättesaadav sobiv meditsiiniline abi. Raskete reaktsioonide tekkimisel tuleb alfasebelipaasi infusioon kohe katkestada ja tuleb alustada sobivat ravi. Pärast rasket reaktsiooni tuleb kaaluda alfasebelipaasi uuesti manustamisega seotud riske ja kasu.

Pärast esimest alfasebelipaasi infusiooni, samuti pärast kõiki esimesi infusioone pärast annuse suurendamist, tuleb patsiente ühe tunni kestel jälgida anafülaksia või raske ülitundlikkusreaktsiooni nähtude või sümptomite suhtes.

Ülitundlikkusreaktsioonide korral rakendatavad meetmed võivad hõlmata infusiooni ajutist katkestamist, infusioonikiiruse vähendamist ja/või ravi antihistamiinide, antipüreetikumide ja/või kortikosteroididega. Infusiooni ajal allergilise reaktsiooni saanud patsientidele uuesti ravimit manustades tuleb olla ettevaatlik. Katkestamise korral võib infusiooni aeglasemalt uuesti alustada ja vastavalt talutavusele kiirust suurendada. Eelravi antipüreetikumide ja/või antihistamiinikumidega võib aidata ära hoida edasisi reaktsioone juhtudel, kus vajati sümptomaatilist ravi.

Raskete infusioonireaktsioonide korral ja toime puudumisel või kadumisel tuleb patsientidele teha analüüsid võimalike antikehade avastamiseks.

See ravim võib sisaldada mikrokogustes munavalke. Patsiendid, kes on teadaolevalt muna suhtes allergilised, jäeti kliinilistest uuringutest välja (vt lõik 4.3).

Immunogeensus

Nagu kõigi terapeutiliste valkude puhul, on võimalik immunogeenne toime. Alfasebelipaasi kliinilises programmis kontrolliti alfasebelipaasi saavaid patsiente alfasebelipaasi immunogeense potentsiaali kindlakstegemiseks regulaarselt ravimivastaste antikehade suhtes. Patsientidel, kelle analüüsid olid ravimivastaste antikehade suhtes positiivsed, hinnati ka antikehade pärssivat toimet. Kliinilistes uuringutes on pärast uuringu algust mõnes ajapunktis tuvastatud pärssiva toime ilmnemine (vt lõik 4.8). Järeldusi ravimivastaste/neutraliseerivate antikehade tekke ja seotud ülitundlikkusreaktsioonide või suboptimaalse kliinilise ravivastuse vahelise seose kohta ei saa üldiselt teha. Kliinilistes uuringutes tekkis suboptimaalse kliinilise ravivastusega seotud pärssivate antikehade toime 3 patsiendil, kes olid lüsosomaalse happelise lipaasi A (LIPA) ja kolesterooli 25-hüdroksülaasi geenide mõlema alleeli deletsiooni suhtes homosügootsed. Need patsiendid said immunomoduleerivat ravi kas koos vereloome tüvirakkude või luuüdi siirdamisega või ilma, mille tulemusel kliiniline ravivastus alfasebelipaasile paranes.

Abiained

See ravim sisaldab 33 mg naatriumi viaali kohta, mis on võrdne 1,7%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Seda manustatakse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses (vt lõik 6.6). Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kuna alfasebelipaas on rekombinantne inimvalk, ei teki sellel tõenäoliselt tsütokroom P450 vahendatud või muid ravimitevahelisi koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alfasebelipaasi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida alfasebelipaasi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Puuduvad andmed uuringutest rinnaga toitvatel naistel. Ei ole teada, kas alfasebelipaas eritub rinnapiima. Rinnaga toitmise katkestamine või alfasebelipaasravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Alfasebelipaasi toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

KANUMA võib kergelt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Alfasebelipaasi kasutamisega seoses on teatatud kõrvaltoimena esinenud pearinglusest, mis võib mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Allpool kirjeldatud andmed kajastavad kliinilistes uuringutes osalenud 125 patsiendi ekspositsiooni alfasebelipaasile annusevahemikus 0,35 mg/kg üks kord iga kahe nädala järel kuni 7,5 mg/kg üks kord nädalas (vt lõik 5.1), ravikestusega vahemikus 1 päev kuni 60,5 kuud (5 aastat). Kliinilistesse uuringutesse kaasatud 106 lapsest ja täiskasvanust 102 (96,2%) patsiendil on annustamisskeemiga 1 mg/kg iga kahe nädala järel alfasebelipaasi ekspositsiooni mediaanne kestus 33 kuud (6 kuni 59 kuud). Kliinilistesse uuringutesse kaasatud 19 imiku ekspositsiooni mediaanne kestus oli 35,5 kuud (1 päev kuni 60 kuud). Kliinilistes uuringutes olid kõige tõsisemad kõrvaltoimed, mida esines 4%-l patsientidest, kooskõlas anafülaksia nähtude ja sümptomitega. Nende nähtude ja sümptomite hulka kuulusid ebamugavustunne rindkeres, konjunktiivi hüpereemia, düspnoe, hüpereemia, lauturse, rinorröa, raske respiratoorne distress, tahhükardia, tahhüpnoe, ärrituvus, nahapunetus, nõgestõbi, striidor, hüpoksia, kahvatus ja kõhulahtisus.

Kõrvaltoimete tabel

Tabeli 1 andmetes on kirjeldatud kõrvaltoimeid, mida esines imikutel, kellele manustati kliinilistes uuringutes alfasebelipaasi. Tabeli 2 andmetes on kirjeldatud kõrvaltoimeid, mida esines lastel ja noorukitel, kellele manustati kliinilistes uuringutes alfasebelipaasi. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja sageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed imikutel, kellele manustati alfasebelipaasi (N = 19 patsienti)

MedDRA organsüsteemi klass MedDRA eelistermin Sagedus Immuunsüsteemi häired Väga sage Silma kahjustused Lauturse Väga sage Südame häired Tahhükardia Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Üldised häired ja manustamiskoha Palavik reaktsioonid Hüpertermia Uuringud Väga sage a Sealhulgas võivad olla ärrituvus, agitatsioon, oksendamine, nõgestõbi, ekseem, kihelus, kahvatus ja ülitundlikkus ravimi suhtes. b Tekkis 3 imikul, keda raviti kliinilistes uuringutes. Eelistermini „anafülaktiline reaktsioon“ ja anafülaksiale vastavate nähtude/sümptomite tuvastamiseks rakendatud Sampsoni kriteeriumite põhjal. Tabel 2. Kõrvaltoimed lastel ja täiskasvanutel, kellele manustati alfasebelipaasi (N = 106 patsienti) MedDRA organsüsteemi klass MedDRA eelistermin Sagedus Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus Väga sage Südame häired Tahhükardia Sage Vaskulaarsed häired Sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage

Üldised häired ja manustamiskoha Palavik reaktsioonid Ebamugavustunne rindkeres Uuringud Kehatemperatuuri tõus Sage a Tekkis 2 patsiendil, keda raviti kliinilistes uuringutes. Eelistermini „anafülaktiline reaktsioon“ ja anafülaksiale vastavate nähtude/sümptomite tuvastamiseks rakendatud Sampsoni kriteeriumite põhjal. b Sealhulgas võivad olla külmavärinad, ekseem, kõriturse, iiveldus, kihelus, nõgestõbi. c Sealhulgas ekstravasatsioon infusioonikohas, infusioonikoha valu ja infusioonikoha nõgestõbi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ülitundlikkus Kliinilistes uuringutes alfasebelipaasiga ravitud 125 patsiendist viiel (4%), sealhulgas 3 imikul 19-st (16%) ja 2 lapsel ja täiskasvanul 106-st (2%) tekkisid alfasebelipaasi suhtes anafülaksiale vastavad rasked nähud ja sümptomid. Anafülaksia tekkis infusiooni ajal ka veel 1 aasta möödumisel ravi alustamisest.

Kliinilistes uuringutes alfasebelipaasiga ravitud 125 patsiendist 59-l (47%), sealhulgas 13 imikul 19-st (68%) ja 46 lapsel ja täiskasvanul 106-st (43%), tekkis vähemalt üks ülitundlikkusreaktsioon (valitud valideeritud, eelnevalt kindlaks määratud, võimalike ülitundlikkusreaktsioonide tuvastamiseks rühmitatud tingimuste kogumi põhjal). Kahel või rohkemal patsiendil ilmnenud nähud ja sümptomid, mis olid kas ülitundlikkusreaktsiooniga kooskõlas või potentsiaalselt sellega seotud, olid muu hulgas (kuid mitte ainult) kõhuvalu, agiteeritus, bronhospasm, külmavärinad, kõhulahtisus, lauturse, ekseem, näoturse, hüpertensioon, ärrituvus, kõriturse, huulte turse, iiveldus, turse, kahvatus, kihelus, palavik / kehatemperatuuri tõus, lööve, tahhükardia, nõgestõbi ja oksendamine. Enamik reaktsioone tekkis infusiooni ajal või 4 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu. Mööduv hüperlipideemia Pärast ravi alustamist on täheldatud kooskõlas ravimi toimemehhanismiga vere kolesterooli ja triglütseriidide taseme asümptomaatilist tõusu. Need ilmnesid üldjuhul esimese 2 kuni 4 nädala jooksul ja paranesid ravi edasise 8 nädala jooksul. Vt lõik 5.1.

Immunogeensus Võimalik on immunogeensuse avaldumine (vt lõik 4.4). Patsientidel on tekkinud alfasebelipaasi vastaseid antikehi. Imikutel on laste ja täiskasvanutega võrreldes täheldatud ravimivastaste antikehade suuremat esinemissagedust (10 patsiendil 19-st).

Kliinilistesse uuringutesse kaasatud 125-st lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega patsiendist 19 (15,0%) (9 last ja täiskasvanut ning 10 imikut) olid mingis ajapunktis pärast alfasebelipaasravi alustamist ravimivastaste antikehade suhtes positiivsed. Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega lastel ja täiskasvanutel oli positiivsus ravimivastaste antikehade suhtes mööduv ning ravimivastaste antikehade tiiter üldiselt väike. Kõigil 10 imikul täheldati püsivat positiivsust ravimivastaste antikehade suhtes, ravimivastaste antikehade suure tiitri püsimist täheldati 3 imikul 10-st. Nende 19 patsiendi seast 11-l (58%) leidis mõnes ajapunktis pärast uuringu algust kinnitust ka antikehade pärssiv (neutraliseeriv) toime.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes uuriti alfasebelipaasi annustes kuni 7,5 mg/kg üks kord nädalas ning suuremate annuste järgselt erilisi nähte ega sümptomeid ei tekkinud. Kõrvaltoimete ravi vt lõigud 4.4 ja 4.8.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid; ATC-kood: A16AB14

Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus

Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus on harvaesinev, kõrge haigestumuse ja suremusega haigus, millesse haigestutakse imikueast kuni täiskasvanueani. Imikutel tekkiv lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus vajab erakorralist ravi, sest haigus progresseerub kiiresti (nädalate jooksul) ja lõpeb tavaliselt esimese 6 elukuu jooksul surmaga. Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus on autosoom-retsessiivne lüsosoomide sisalduse häire, millele on iseloomulik geenidefekt, mille tulemusena ensüümi lüsosomaalse happelise lipaasi aktiivsus märgatavalt väheneb või kaob.

Ensüümi lüsosomaalse happelise lipaasi aktiivsuse puudulikkuse tulemusel kuhjuvad kolesterüülestrid ja triglütseriidid mitmesuguste rakupopulatsioonide, elundite ja organsüsteemide, sealhulgas hepatotsüütide ja makrofaagide lüsosoomidesse. Maksas põhjustab see kuhjumine hepatomegaaliat, maksa rasvasisalduse suurenemist, kroonilisele maksakahjustusele viitavat transaminaaside sisalduse tõusu ja progresseerumist fibroosiks, tsirroosi ja lõppstaadiumis maksahaiguse tüsistusi. Põrnas põhjustab lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus splenomegaaliat, aneemiat ja trombotsütopeeniat. Lipiidide kuhjumine sooleseina põhjustab imendumishäireid ja kasvupeetust. Sageli esineb düslipideemiat koos madala tihedusega lipoproteiini (LDL-kolesterooli) ja triglütseriidide sisalduse tõusu ja kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL-kolesterooli) sisalduse langusega, mida seostatakse maksa suurenenud rasvasisalduse ja transaminaaside aktiivsuse tõusuga. Lisaks maksahaigusele suureneb ensüümi lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega patsientidel südame-veresoonkonna haiguste tekke ja ateroskleroosi kiirenemise risk.

Toimemehhanism

Alfasebelipaas on rekombinantne inimese lüsosomaalne happeline lipaas (rhLAL).

Alfasebelipaas seondub raku pinna retseptoritega valgul ekspresseeritud glükaanide vahendusel ning viiakse seejärel lüsosoomidesse. Alfasebelipaas katalüüsib kolesterüülestrite ja triglütseriidide lüsosomaalset hüdrolüüsi vabaks kolesterooliks, glütserooliks ja vabadeks rasvhapeteks. Ensüümi lüsosomaalse happelise lipaasi aktiivsuse asendamise tulemusel väheneb rasva ja transaminaaside sisaldus maksas ning see võimaldab kolesterüülestrite ja triglütseriidide metabolismi lüsosoomis, mille tulemusel langeb LDL-kolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisaldus ning tõuseb HDL-kolesterooli sisaldus. Substraadi vähenemine sooles viib kasvu paranemiseni. Kliinilised uuringud

Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega imikud

Uuring LAL-CL03

LAL-CL03 oli alfasebelipaasi mitmekeskuseline, avatud, ühe ravirühmaga uuring, kus osales 9 alla 24 kuu vanust patsienti, kellel oli kinnitatud enne 6 kuud avaldunud lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkuse diagnoos ja kasvupeetus. Patsientidel oli ka kiiresti progresseeruv maksahaigus ja raske hepatosplenomegaalia. Patsientide vanuse mediaan ravi alguses oli 3 kuud (vahemik 1 kuni 6 kuud).

Alfasebelipaasi ekspositsiooni kestuse mediaan oli 55,6 kuud patsiendi kohta (vahemik 1 päev kuni 60 kuud). Patsientidele manustati 2 esimesel nädalal alfasebelipaasi annuses 0,35 mg/kg üks kord nädalas ja seejärel 1 mg/kg üks kord nädalas. Olenevalt kliinilisest ravivastusest tõsteti 6 patsiendi annus tasemele 3 mg/kg üks kord nädalas juba 1 kuu või kuni 20 kuu möödumisel ravi alustamisest annusega 1 mg/kg. Vastavalt uuringuplaanis lubatule viidi neist 6-st patsiendist 2 patsienti järgmiseks üle suurendatud annusele 5 mg/kg üks kord nädalas. Efektiivsuse hindamiseks võrreldi uuringus LAL-CL03 rohkem kui 12 kuu vanuseks elanud alfasebelipaasiga ravitud patsientide elulemust ravimata patsientide ajaloolise kohordiga, kellel oli kliiniliselt sarnane lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus. Uuringus LAL-CL03 elas 9-st alfasebelipaasiga ravitud imikust 6 kauem kui 12 kuud (12-kuuline elulemus 67%, 95% usaldusvahemik: 30% kuni 93%). Ravi jätkudes kuni 48 kuu vanuseni suri veel 1 patsient 15 kuu vanuses. Ajaloolises kohordis elas 0 patsienti 21-st kauem kui 8 kuu vanuseks (12-kuuline elulemus 0%, 95% usaldusvahemik: 0% kuni 16%).

Alfasebelipaasi kasutamise tulemusel paranesid alaniini aminotransferaasi (ALAT) / aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) sisaldused (viitab maksakahjustuse vähenemisele) ja kaaluiive; paranemist märgati ravi esimeste nädalate jooksul ning see püsis uuringu lõpuni. ALAT-i ja ASAT-i keskmine vähenemine algtasemelt 240. nädalani (60. kuu) oli vastavalt -43,5 Ü/l ja -45,25 Ü/l. Vanusele vastava kaalu keskmine protsentiil algtasemelt 240. nädalani paranes 12,74%-lt 43,17%-ni ja keskmine seerumi albumiinisisaldus suurenes väärtuselt 26,9 g/l väärtuseni 31,98 g/l. Annuse tõstmisega tasemele 3 mg/kg üks kord nädalas seostati kaaluiibe, lümfadenopaatia ja seerumi albumiinisisalduse täiendavat paranemist.

Uuring LAL-CL08

Uuring LAL-CL08 oli alfasebelipaasi mitmekeskuseline avatud uuring, kus osales 10 imikut vanuses ≤ 8 kuud, kellel oli kiiresti progresseeruva ja kiiret sekkumist vajava lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkuse kinnitatud diagnoos, sealhulgas (aga mitte ainult) märkimisväärne kõhu paisumine ja hepatomegaalia, kasvupeetus, hüübimishäired, raske aneemia ja/või õel/vennal oli kiiresti progresseeruva kuluga lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus.

Uuringupatsientide vanuse mediaan alfasebelipaasi esimese infusiooni kuupäeval oli 3 kuud (vahemik 0,5 kuni 4 kuud). Lõpuni jäid uuringusse 8 patsienti (80%). Ekspositsiooni kestuse mediaan oli 34 kuud (vahemik 1 kuni 37 kuud). Kahe patsiendi (20%) puhul loeti uuring surma tõttu enneaegselt katkestatuks. Kõik 10 patsienti said algannuse 1 mg/kg üks kord nädalas. Üheksal patsiendil, kes olid pärast 4. nädalat elus, suurendati annust annuseni 3 mg/kg üks kord nädalas; kooskõlas uuringuplaaniga suurendati 7 patsiendi annust järgmiseks annuseni 5 mg/kg üks kord nädalas. Ühe patsiendi annust suurendati veel annuseni 7,5 mg/kg üks kord nädalas. Seejärel vähendati kahe patsiendi annuseid, mis leidis aset pärast edukaid siirdamisprotseduure; ühele patsiendile siirati luuüdi ja teisele vereloome tüvirakke. 12, 18, 24 ja 36 kuu vanuseks elanud patsientide protsent (95% usaldusvahemikud) oli vastavalt 90% (55,5%, 99,7%), 80% (44,4%, 97,5%), 80% (44,4%, 97,5%) ja 75% (34,9%, 96,8%). Kaks patsienti olid uuringu lõpetamise ajal nooremad kui 36 kuud ja arvati kuni 36 kuu vanuseks elanute elulemusanalüüsist välja. Kogu uuringurühmas täheldati ASAT-i, gammaglutamüüli transferaasi (GGT) ja üldbilirubiini sisalduse vähenemist ning seerumi albumiinisisalduse suurenemist; uuringueelse ja viimase määramise vahelise muutuse mediaanväärtused olid vastavalt -34,5 U/l, -66,67 IU/l, -63,64 μmol/l ja 33,33 g/l. Pikkus ja kehakaal suurenesid järk-järgult. Kehakaalu ja pikkuse suhte Z-skooride muutuste mediaanid võrreldes uuringueelsega vähenesid kuni 4. nädalani. Alates 24. nädalast toimus pidev paranemine. 144. nädalal oli kehakaalu ja pikkuse suhte muutuse mediaan (vahemik) Z-skoorides uuringueelsega võrreldes 3,07 (-1,0 kuni 5,3).

Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega lapsed ja täiskasvanud

Uuring LAL-CL02 Uuring LAL-CL02 oli mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, kus osales 66 last ja täiskasvanut, kellel oli lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus. Patsiendid randomiseeriti saama topeltpimedal perioodil 20 nädala jooksul alfasebelipaasi annuses 1 mg/kg (n = 36) või platseebot (n = 30) üks kord iga kahe nädala järel. Keskmine vanus oli randomiseerimise ajal 16,5 aastat (vahemik 4…58 aastat) (36% olid < 12-aastased ja 71% olid < 18-aastased). Uuringusse registreerimiseks pidi patsientide ALAT-i sisaldus olema  1,5 x normi ülempiirist. Enamikul patsientidest (58%) oli LDL-kolesterooli sisaldus uuringusse registreerimisel > 190 mg/dl ning 24% patsientidest, kellel oli LDL-kolesterooli sisaldus > 190 mg/dl, kasutas lipiidide sisaldust langetavaid ravimeid. 32 patsiendist, kellele tehti uuringusse registreerimisel maksa biopsia, oli 100%-l fibroos ja 31%-l tsirroos. Biopsiaga tõendatud tsirroosiga patsientide vanusevahemik oli 4…21 aastat.

Hinnati järgmisi tulemusnäitajaid: ALAT-i normaliseerumine, LDL-kolesterooli sisalduse langus, mitte-HDL-kolesterooli sisalduse langus, ASAT-i normaliseerumine, triglütseriidide sisalduse langus, HDL-kolesterooli sisalduse tõus, multiehho- ja gradientehho-magnetresonantsuuringuga (MEGE- MRT) hinnatud maksa rasvasisalduse vähenemine ning morfomeetriaga mõõdetud maksasteatoosi paranemine.

Alfasebelipaasiga ravitud rühmas täheldati uuringu 20-nädalase topeltpimeda perioodi lõpuks mitme tulemusnäitaja statistilist olulist paranemist võrreldes platseeborühmaga, nagu tabelis 3 näidatud. ALAT-i keskmise sisalduse absoluutne vähenemine oli alfasebelipaasiga ravitud rühmas -57,9 Ü/l (-53%) ja platseeborühmas -6,7 Ü/l (-6%).

Tabel 3. Esmased ja teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad uuringus LAL-CL02 Tulemusnäitaja sebelipaas P-väärtusd Esmane tulemusnäitaja ALAT-i normaliseeruminea 31% 7% 0,0271 Teisesed tulemusnäitajad LDL-kolesterool, keskmine muutus % algtasemega võrreldes –28% –6% Mitte-HDL-kolesterool, keskmine muutus % algtasemega võrreldes ASAT-i normaliseerumineb 42% 3% 0,0003 Triglütseriidid, keskmine muutus % algtasemega võrreldes HDL-kolesterool, keskmine muutus % algtasemega võrreldes Maksa rasvasisaldusc, keskmine muutus % algtasemega võrreldes a Patsientide osakaal, kellel saavutati normaliseerumine, mida määratleti olenevalt vanusest ja soost tasemena 34 või 43 Ü/l. b Patsientide osakaal, kellel saavutati normaliseerumine, mida määratleti olenevalt vanusest ja soost tasemena 34...59 Ü/l. Hinnatud ebanormaalsete algtaseme väärtustega patsientidel (n = 36 alfasebelipaasi rühmas; n = 29 platseeborühmas). c Hinnatud patsientidel, kellel tehti MEGE-MRT-uuringud (n = 32 alfasebelipaasi rühmas; n = 25 platseeborühmas). d P-väärtused on arvutatud normaliseerumise tulemusnäitajate osas Fisheri täpse testiga ja kõikide teiste tulemusnäitajate osas Wilcoxoni astaksumma testiga.

Patsientide alarühmas (n = 26) olid saadaval kahe maksabiopsia andmed – algtasemelt ja 20. nädalalt. Kahe maksabiopsiaga patsientidest, keda raviti alfasebelipaasiga, paranes maksasteatoos (morfomeetriaga mõõdetuna) 63%-l (10/16) (vähenemine vähemalt  5%) võrreldes 40%-ga (4/10) platseebot saanud patsientidest. See erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Avatud periood Uuringus LAL-CL02 osalenud patsiendid olid sobivad jätkama ravi uuringu avatud perioodis. 66 patsienti registreeriti esimesse avatud uuringu perioodi (kuni 130 nädalat), kus alfasebelipaasi manustati 1 mg/kg iga kahe nädala järel. Patsientidel, kellele oli manustatud alfasebelipaasi topeltpimedal perioodil, püsis ravi esimesel 20 nädalal saavutatud ALAT-i sisalduse vähenemine ning lipiidide, sealhulgas LDL- ja HDL-kolesterooli parameetrite paranemine jätkus. Kaksteist (12) patsienti 66-st viidi avatud perioodis üle suuremale annusele – 3 mg/kg kord iga kahe nädala järel vastavalt kliinilisele ravivastusele.

Platseebot kasutanud patsientidel oli topeltpimedal perioodil seerumi transaminaaside sisaldus jätkuvalt kõrge ja seerumi lipiidide sisaldus hälbinud. Sarnaselt alfasebelipaasiga ravitud patsientidel topeltpimedal perioodil täheldatud tulemustega kutsus ravi alustamine alfasebelipaasiga avatud perioodil esile ALAT-i sisalduse ja lipiidide parameetrite, sealhulgas LDL-kolesterooli ja HDL-kolesterooli sisalduse kiire paranemise.

Kuni 256 nädalat (5 aastat) kestnud avatud pikendatud raviperioodi jooksul, kus üldine keskmine ravikestus oli 42,5 kuud, ALAT-i sisalduse ja lipiidide parameetrite (LDL-kolesterooli ja HDL-kolesterooli sisaldus) paranemine püsis.

Uuring LAL-CL01/LAL-CL04

Eraldi avatud uuringus (LAL-CL01/LAL-CL04), kus osalesid lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega täiskasvanud patsiendid, püsis paranemine seerumi transaminaaside ja lipiidide sisalduses kogu 260-nädalase raviperioodi jooksul. Pärast neljanädalast ravi viidi uuringust LAL-CL01 (0,35 mg/kg üks kord nädalas, 1 mg/kg üks kord nädalas või 3 mg/kg üks kord nädalas) 8 patsienti 9-st üle uuringusse LAL-CL04 (1 mg/kg iga kahe nädala järel või 3 mg/kg iga kahe nädala järel), kus 5 patsienti said annust 1 mg/kg iga kahe nädala järel ja 3 patsienti annust 3 mg/kg iga kahe nädala järel. Perioodil, mil patsiendid ei saanud ravi alfasebelipaasiga, täheldati seerumi transaminaaside ja LDL-kolesterooli sisalduse suurenemist ja HDL-kolesterooli sisalduse vähenemist.

Uuring LAL-CL06

LAL-CL06 oli mitmekeskuseline avatud uuring, kus osales 31 lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega last ja täiskasvanut ning mis oli üles ehitatud kaasama ka neid patsiente, kes võidi eelmistest kliinilistest uuringutest välja jätta kui mittesobivad vanuse, haiguse progresseerumise, varasema vereloome tüvirakkude või maksa siirdamise, haiguse haruldasemate avaldumisviiside või platseebokontrolliga uuringus osalemist takistavate haigusilmingute tõttu. Vähemalt 4 uuringus osalenud patsienti olid vanuses 2 kuni 4 aastat. Uuring koosnes kuni 45-päevasest sõelumisperioodist, kuni 96-nädalasest raviperioodist ja pikendatud raviperioodist, mis kestis kuni 48 nädalat (kokku kuni 144 nädalat ravi). Alfasebelipaasi ekspositsiooni kestuse mediaan oli 33 kuud (vahemik 14 kuni 33,5 kuud). Kakskümmend kaheksa (28) patsienti 31-st lõpetas 96-nädalase raviperioodi (1 patsient katkestas ravi 61. nädalal nõusoleku tagasivõtmise tõttu, 1 patsient 64. nädalal raseduse tõttu ja 1 patsient 76. nädalal müügilolevale ravimile ülemineku tõttu). Kahekümne kaheksast patsiendist, kes 96-nädalase raviperioodi lõpetasid, jätkasid pikendatud raviperioodil alfasebelipaasravi 25 patsienti. Kõik 31 patsienti said alfasebelipaasi algannuses 1 mg/kg iga kahe nädala järel. Kolmeteistkümnel patsiendil 31-st suurendati annuseid kooskõlas uuringuplaaniga. Üheteistkümnel patsiendil 13-st suurendati algannust 1 mg/kg iga kahe nädala järel annuseni 3 mg/kg iga kahe nädala järel, ning 4 patsiendi annuseid suurendati veel annuseni 3 mg/kg üks kord nädalas.

Seerumi transaminaaside (ALAT/ASAT) aktiivsus oli uuringu alguses suurenenud ligikaudu 75%-l patsientidest, ligikaudu poolel patsientidest olid väärtused > 1,5 x normi ülempiirist. Neljandaks nädalaks oli ALAT-i ja ASAT-i vähenemine ilmne ning see püsis ka pikaajalise alfasebelipaasravi jooksul; keskmised muutused ravieelsest kuni 144. nädalani olid vastavalt -40,3 Ü/l (-32,0%) ja - 42,2 Ü/l (34,2%). Varsti pärast ravi alustamist (4. nädal) täheldati üldkolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse mööduvat suurenemist, seejärel vähenesid väärtused järgmiseks analüüsiks (8. nädal) alla uuringueelsete väärtuste. See tähelepanek on kooskõlas haigusest haaratud kudedesse kuhjunud lipiidsubstraadi mobiliseerumisega ning sama on täheldatud ka alfasebelipaasi eelmistes kliinilistes uuringutes. Alfasebelipaasravi pikaajaline jätkamine parandas lipiidide profiili seerumis: LDL-kolesterooli, triglütseriidide ja mitte-HDL-kolesterooli väärtuste keskmised muutused 144. nädalaks olid uuringueelsetega võrreldes vastavalt -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl ja -63,7 mg/dl ning keskmised protsentuaalsed muutused vastavalt -31,2%, -19,1% ja -30,3%. Täheldati HDL-kolesterooli sisalduse suurenemist, keskmine suurenemine ravieelsest 144. nädalani oli 10,2 mg/dl ja keskmine protsentuaalne suurenemine 39,7%.

Maksabiopsia andmed laste ja täiskasvanute rühmas Vaatamata piirangutele, nagu proovivõtust tulenevad erisused, invasiivse meetodi võimalikud tüsistused ja hindamise subjektiivsus, on maksahaiguse aktiivsuse ja fibroosi histoloogilise hindamise tunnustatud standard maksabiopsia.

Uuringutesse LAL-CL02 ja LAL-CL06 kaasatud 59 patsiendi maksabioptaate hindas keskses uuringuasutuses sõltumatu patoloog; hindamise ajapunkt ja ravirühma kuuluvus olid kaitstud pimemenetlusega. Kõiki bioptaate hinnati semikvantitatiivselt histoloogiliste omaduste suhtes, nagu Ishaki fibroosiskoor, maksaväratipõletik, sagarapõletik, makrovesikulaarne steatoos ja mikrovesikulaarne steatoos. Steatoosi osakaalu, fibrogeensete rakkude, kollageeni ja makrofaagide hulga määramiseks kasutati arvutipõhist morfomeetriat.

Ishaki fibroosiskoori põhjal olid uuringu alguses hinnatavad 59 patsiendi maksabioptaadid ja 12. kuul (s.t pärast 12-kuulist ekspositsiooni alfasebelipaasile) 38 patsiendi omad. Kolmekümne kuuel patsiendil olid Ishaki skoorid olemas nii uuringu alguses kui ka 12. kuul.

Uuringu alguses oli 3 patsiendil 59-st (5%) Ishaki skoor 0 (fibroos puudus) ja 15 (25%) patsiendil oli Ishaki skoor 6, mis tähendab väljakujunenud või kaugelearenenud tsirroosi. Ishaki skoorid paranesid 12. kuuks, mil 9 patsiendil 38-st (24%) oli Ishaki skoor 0 ja 7 patsiendil (18%) oli Ishaki skoor 6. Kokku 31 patsiendil 36-st (86,1%) olid 12. kuuks Ishaki skoorid kas paranenud või ei olnud suurenenud. Nende seas oli 10 patsienti (28%), kellel Ishaki skoor vähenes 12. kuuks ravieelsega võrreldes ≥ 2 punkti võrra, sealhulgas 2. staadiumist 0-staadiumisse, 3. staadiumist 1. ja 0-staadiumisse, 5. staadiumist 0-staadiumisse (> 3-punktiline vähenemine) ning 6. staadiumist 4. ja 3. staadiumisse. Üldiselt toimus neil 10 patsiendil, kellel saavutati Ishaki skoori ≥ 2-punktiline vähenemine, samal perioodil ka teiste uuringuga seotud näitajate oluline paranemine, nagu ALAT-i, LDL-kolesterooli, HDL-kolesterooli ja mitte-HDL-kolesterooli vähenemine. Üldiselt eeldati uuringus LAL-CL06 osalenud patsientidel, kellel oli maksahaigus uuringu alguseks kaugemale arenenud, sobivuskriteeriumite põhjal rohkem tsirroosi ja ravile allumatu haiguse juhtusid võrreldes uuringus LAL-CL02 osalenud patsientidega. Uuringutes LAL-CL02 ja LAL-CL06 tehtud maksabiopsiate leiud olid omavahel kooskõlas. Enne uuringu algust oli suuremal osal mõlemas uuringus osalenud patsientidest mikrovesikulaarne steatoos (57-l 59-st, 97%), sealhulgas 45 patsiendil 59-st (76%) oli skoor 4 (skaalal 0...4, kus 4 tähistab rasket ja vastab > 66% hepatotsüütide haaratusele/asendatusele), mis põhihaiguse tõttu oligi oodatav. 12. kuuks oli raske mikrovesikulaarse steatoosiga patsientide protsent vähenenud, 17 patsiendil 38-st (45%) oli > 66% hepatotsüüte haaratud/asendunud (skoor 4).

Lapsed

Saja kahekümne viiest (125) patsiendist 88 (70%), kellele manustati kliinilistes uuringutes alfasebelipaasi, olid esimese annuse manustamise ajal laste ja noorukite vanusevahemikus (1 kuu kuni 18 aastat). Praegu olemasolevad andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8 ja 5.1. Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega patsientide register

Meditsiini- või tervishoiutöötajaid julgustatakse osalema ja kaasama kõiki lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkuse diagnoosiga patsiente lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega patsientide registrisse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Alfasebelipaasi farmakokineetika lastel ja täiskasvanutel määrati kindlaks populatsiooni farmakokineetilise analüüsiga 102 patsiendil, kellel oli lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus ja kellele manustati alfasebelipaasi intravenoosseid infusioone neljas kliinilises uuringus: LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 ja LAL-CL06 (tabel 4). Alfasebelipaasi kliinilistest uuringutest saadud eeldatavad farmakokineetilised ja ekspositsiooniparameetrid on vanuserühmade kaupa esitatud Error! Reference source not found.4.

Tabel 4. Keskmised (SD) eeldatavad farmakokineetilised ja ekspositsiooniparameetrid vanuserühmade kaupa pärast alfasebelipaasi annuse 1 mg/kg korduvat manustamist lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega patsientidele Vanus Vanus 4 kuni Vanus 12 kuni Parameeter < 4 aastat < 12 aastat < 18 aastat (N = 5) (N = 32) (N = 34) CL (l/h) 17,2 (7,07) 22,8 (11,2) 32,7 (10,8) 37,6 (13,8) Q (L/h) 1,96 (0,963) 1,41 (0,633) 1,61 (0,551) 1,54 (0,594) V (l) 2,06 (1,22) 2,72 (1,43) 4,06 (2,01) 6,01 (5,43) c V (l) 6,13 (1,22) 6,79 (1,43) 8,13 (2,01) 10,1 (5,43) ss t (h) 1,88 (0,69) 2,71 (1,63) 2,18 (1,28) 2,24 (1,05) ½β AUC ss 521 (174) 1410 (774) 1610 (658) 2060 (793) (ng × h/ml) C max,ss 247 (80,6) 679 (370) 786 (315) 997 (367) (ng/ml) Märkus. Hinnangulised andmed tuginevad uuringute LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 ja LAL-CL06 andmetele. AUC = seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes; ss CL = kliirens; C = maksimaalne täheldatud seerumikontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni max,ss tingimustes; PK = farmakokineetika; Q = perifeerne kliirens; t = eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg; V = tsentraalne jaotusruumala; V = jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni c ss tingimustes Lineaarsus/mittelineaarsus Kuna andmed alfasebelipaasi suuremate süsteemsete kontsentratsioonide kohta on piiratud, ei saa farmakokineetika lineaarsuse kohta järeldusi teha. Kui ravimit on manustatud annuses 1 mg/kg või 3 mg/kg üks kord iga kahe nädala järel, ei ole ravimi kuhjumist täheldatud, kuid tähelepanekud ravimi kuhjumise kohta 3 mg/kg suuruse annuse korral iga kahe nädala järel põhinevad väikesel patsientide arvul. Üks kord nädalas manustades ei ole ravimi kuhjumist oodata, sest ravimi kliirens on suhteliselt kiire.

Erirühmad

Alfasebelipaasi populatsiooni farmakokineetilise mudeli kovariatsioonanalüüsis ei mõjutanud vanus, sugu ega ensüümi maturatsioon oluliselt alfasebelipaasi kliirensit (CL) ega tsentraalset jaotusruumala (V ). Kliirensi puhul on olulised ühismuutujad kehakaal ja kehapindala. Alfasebelipaasi kasutamist c 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole uuritud. Alfasebelipaasi farmakokineetika kohta mitte-europiidse rassi etnilistes rühmades on andmed piiratud. Alfasebelipaas on valk ja laguneb metabolismi käigus eeldatavalt peptiidide hüdrolüüsi teel. Seetõttu maksafunktsiooni kahjustus eeldatavalt alfasebelipaasi farmakokineetikat ei mõjuta. Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad.

Alfasebelipaasi eritumist neerude kaudu loetakse vähetähtsaks eliminatsiooni teeks. Andmed neerukahjustusega patsientide kohta puuduvad.

Immunogeensus

Nagu kõigi terapeutiliste valkude puhul, on võimalik immunogeense toime kujunemine (vt lõik 4.8).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, rottidel ja ahvidel korduvtoksilisuse või rottide ja küülikute fertiilsuse, embrüo ja loote arengu ja peri- ja postnataalse arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringud noorte makaakidega (Cynomolgus) ei näidanud toksilisust imikutel soovitatavatest annustest kuni 3 korda suuremate ja täiskasvanutel/lastel soovitatavatest annustest kuni 10 korda suuremate annuste korral. Rottide ja küülikute embrüo/loote arengu uuringutes ei täheldatud kahjulikke toimeid annustes, mis ületasid kuni vähemalt 10-kordselt täiskasvanutel/lastel soovitatavat annust ning rottide fertiilsuse ja peri- ja postnataalse arengu uuringutes annustes, mis ületasid täiskasvanutel/lastel soovitatavat annust kuni 10-kordselt.

Alfasebelipaasi mutageensuse ja kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumtsitraat Sidrunhappe monohüdraat Humaanalbumiin Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 2 aastat.

Pärast lahjendamist: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C või kuni 12 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest enne manustamist kasutaja. Ravimit võib

säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C või kuni 12 tundi temperatuuril alla 25 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev (I tüüpi) klaasist viaal silikoonitud butüülkummist punnkorgi ja alumiiniumsulguriga, millel on eemaldatav plastkate ja mis sisaldab 10 ml kontsentraati.

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga KANUMA viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. KANUMA’t tuleb lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega, järgides aseptilika nõudeid. Lahjendatud lahus tuleb manustada patsientidele, kasutades madala valgusiduvusega infusioonisüsteemi, mis on varustatud süsteemisisese, madala valgusiduvusega 0,2 μm filtriga, mille pindala on soovitatavalt suurem kui 4,5 cm2, et vältida filtri ummistumist.

Alfasebelipaasi infusiooni ettevalmistamine

KANUMA ettevalmistamisel ja kasutamisel tuleb järgida järgmisi samme. Tuleb järgida aseptilika nõudeid. a. Infusiooniks lahjendatavate viaalide arv tuleb määrata patsiendi kehakaalu ja talle määratud annuse järgi. b. Soovitatav on lasta KANUMA viaalidel enne lahjendamist soojeneda temperatuurini 15 °C...25 ºC, et vältida alfasebelipaasi valguosakeste moodustumist lahuses. Viaale ei tohi enne infusiooniks lahjendamist jätta külmikust välja rohkem kui 24 tunniks. Viaale ei tohi külmutada, kuumutada ega soojendada mikrolaineahjus. Hoida valguse eest kaitstult. c. Viaale ei tohi loksutada. Enne lahjendamist tuleb viaalides sisalduvat kontsentraati visuaalselt kontrollida; kontsentraat peab olema selge kuni veidi opalestseeruv, värvitu kuni veidi värviline (kollane). Ravimi valgulise iseloomu tõttu võib viaali pakendatud kontsentraadis esineda kerget flokulatsiooni (st õhukesi, läbipaistvaid osakesi või kiude), mis ei ole takistuseks ravimi kasutamisel. d. Ärge kasutage kontsentraati, kui see on hägune või sisaldab võõrosakesi. e. Igast viaalist tuleb aeglaselt välja tõmmata kuni 10 ml kontsentraati ja lahjendada see 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega. Soovitatavaid infusiooni kogumahte olenevalt kehakaalu vahemikust vt tabelist 5. Lahust tuleb ettevaatlikult segada, mitte loksutada. Tabel 5. Soovitatavad infusioonimahud* Kehakaalu vahemik (kg) Infusiooni Infusiooni Infusiooni 1...2,9 4 8 12

3…5,9 6 12 20 6…10,9 10 25 50 11...24,9 25 50 150

25...49,9 50 100 250

50...99,9 100 250 500 100...120,9 250 500 600 * Infusioonimaht peab põhinema määratud annusel ja ettevalmistatud lõplik alfasebelipaasi kontsentratsioon peab olema 0,1...1,5 mg/ml. ** Esimesel kuuel elukuul lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega pöördunud patsiendid, kellel ei saavutata piisavat kliinilist ravivastust annusega 3 mg/kg.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1033/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. august 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. aprill 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Alexion Pharma International Operations Limited (APIOL) Alexion Athlone Manufacturing Facility (AAMF) Monksland Industrial Estate Monksland Athlone Roscommon N37 DH79 IIRIMAA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Almac Pharma Services Ltd. Seagoe Industrial Estate Craigavon Co Armagh BT63 5UA Ühendkuningriik

Alexion Pharma International Operations Limited College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15 D15 R925 Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Kanuma turuletoomist peab müügiloa hoidja igas liikmesriigis riikliku pädeva ametiga kokku leppima õppematerjalide sisu ja vormi, sealhulgas suhtlemisvahend, levitamise üksikasjad ja mis tahes muud programmi aspektid. Õppematerjal on suunatud tervishoiutöötajatele, et julgustada neid kaasama lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega patsiente prospektiivsesse haiguse ja kliiniliste tulemuste registrisse, mille eesmärk on jälgida Kanuma tõhusust ja ohutust eriti ülitundlikkusreaktsioonide, sh anafülaksia suhtes ning ravivastust mõjutavate ravimivastaste antikehade tekke suhtes.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Kanumat turustatakse, on kõigil tervishoiutöötajatel, kes eeldatavasti Kanumat kasutavad, ligipääs õppematerjalidele. Arstidele mõeldud õppematerjal peab sisaldama:

• Ravimi omaduste kokkuvõtet

• Juhendit tervishoiutöötajatele

Juhend tervishoiutöötajatele peab sisaldama järgmisi peamisi elemente:

• Hoiatused ja ettevaatusabinõud ülitundlikkuse, sealhulgas anafülaksia või ravimivastaste antikehade tekke riski kohta, eraldi väljatoodud sümptomite, algusaja ja raskusastmetega.

• Teave selle kohta, kuidas käsitleda raske ülitundlikkusreaktsiooniga, sealhulgas anafülaksiaga patsiente.
• Üksikasjalikud juhised, kuidas jälgida pärast Kanumaga ravi alustamist võimaliku ravimivastaste antikehade tekke suhtes, eriti neil Kanumat saavatel patsientidel, kellel tekib kliiniliselt oluline ülitundlikkusreaktsioon või võimaliku ravivastuse kadumise puhul.

• Teave tervishoiutöötajatele, et ravimivastaste antikehadega patsientide jälgimiseks mõeldud analüüside, sealhulgas analüüsi tellimiseks vajalike üksikasjade eest vastutab müügiloa hoidja.
• Teave käigusoleva lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega patsientide registri kohta, sealhulgas patsientide kaasamise tähtsuse kohta (sealhulgas ka need patsiendid, keda ei ravita Kanumaga), ning osalemise üksikasjad.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring: lüsosomaalse happelise lipaasi Vahearuanded puudulikkusega patsientide register: Mittesekkuv, mitmekeskuseline, lüsosomaalse esitatakse iga happelise lipaasi puudulikkusega patsientide prospektiivne haiguse ja kliinilise 2 aasta järel. tulemuse register haigusest, selle süvenemisest ja mis tahes seotud tüsistustest Lõplik arusaamise edendamiseks ja Kanuma pikaajalise tõhususe (maksatalitluse uuringuaruan normaliseerumine) ja ohutuse (eriti ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas ne valmib anafülaksia, ja potentsiaalselt ravivastust mõjutav ravimivastaste antikehade teke) eeldatavasti hindamiseks kokkulepitud protokolli järgi. 2027. aasta

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KANUMA 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sebelipasum alfa

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 2 mg alfasebelipaasi. Üks viaal sisaldab 20 mg alfasebelipaasi 10 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: Naatriumtsitraat Sidrunhappe monohüdraat Humaanalbumiin Süstevesi Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat Üks 10 ml viaal 20 mg/10 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist. Mitte loksutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1033/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

10 ml VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

KANUMA 2 mg/ml steriilne kontsentraat sebelipasum alfa pärast lahjendamist i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

20 mg/10 ml

6. MUU

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.