Ivabradine teva - õhukese polümeerikattega tablett (5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ivabradine Teva, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ivabradine Teva, 7,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ivabradine Teva, 5 mg

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg ivabradiini (vastab 6,56 mg ivabradiinadipaadile).

Ivabradine Teva, 7,5 mg

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7,5 mg ivabradiini (vastab 9,84 mg ivabradiinadipaadile).

INN. Ivabradinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Ivabradine Teva, 5 mg: beežid kuni kahvatuoranžid ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid suurusega ligikaudu 9 mm x 4,5 mm, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel on pimetrükk „5“.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Ivabradine Teva, 7,5 mg: beežid kuni kahvatuoranžid ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid suurusega ligikaudu 8 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „7.5“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Stabiilse stenokardia sümptomaatiline ravi

Ivabradiin on näidustatud stabiilse stenokardia sümptomaatiliseks raviks koronaarhaigusega normaalse siinusrütmiga täiskasvanutele, kelle südame löögisagedus minutis on ≥ 70. Ivabradiin on näidustatud:

-täiskasvanutele beetablokaatorite talumatuse või vastunäidustuse korral;

-või kombinatsioonis beetablokaatoritega patsientidele, kellel beetablokaatorite optimaalse annuse kasutamine ei ole tulemusi andnud.

Kroonilise südamepuudulikkuse ravi

Ivabradiin on näidustatud NYHA II...IV klassi kroonilise südamepuudulikkuse, millega kaasneb süstoolne düsfunktsioon, raviks siinusrütmiga patsientidele, kelle südame löögisagedus minutis on ≥ 75; kombinatsioonis standardraviga, sealhulgas beetablokaatoritega või juhul, kui beetablokaatorid on vastunäidustatud või esineb nende talumatus (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Erinevaks annustamiseks on saadaval 5 mg ja 7,5 mg ivabradiini sisaldavad õhukese polümeerikattega tabletid.

Stabiilse stenokardia sümptomaatiline ravi

Soovitatav on ravi alustamise või tiitrimise otsus teha seeriaviisilise südamelöögisageduse mõõtmise, EKG või ambulatoorse 24-tunnise jälgimise andmete alusel.

Ivabradiini algannus alla 75-aastastel patsientidel ei tohi ületada 5 mg kaks korda ööpäevas. Kui pärast kolme- või neljanädalast ravi esinevad patsiendil endiselt sümptomid, algannus on olnud hästi talutav ning südame löögisagedus puhkeolekus on üle 60 löögi minutis, võib 2,5 mg või 5 mg ravimit saavatel patsientidel annust suurendada järgmise kõrgema annuseni. Säilitusannus ei tohi ületada 7,5 mg kaks korda ööpäevas.

Kui stenokardia sümptomid ei parane 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist, tuleb ivabradiinravi katkestada.

Lisaks tuleb kaaluda ravi lõpetamist, kui sümptomaatiline ravivastus on piiratud ning kui 3 kuu jooksul ei ole tekkinud kliiniliselt olulist südame löögisageduse langust puhkeolekus.

Kui ravi käigus langeb südame löögisagedus puhkeolekus alla 50 löögi minutis või kui patsiendil tekivad bradükardiast tingitud sümptomid nagu pearinglus, väsimus või hüpotensioon, tuleb ravimi annust vähendada isegi kuni madalaima annuseni 2,5 mg kaks korda ööpäevas (pool 5 mg tabletti kaks korda ööpäevas). Pärast annuse vähendamist tuleb südame löögisagedust jälgida (vt lõik 4.4). Kui hoolimata annuse vähendamisest südame löögisagedus püsib alla 50 löögi minutis või bradükardia sümptomid püsivad, tuleb ravi lõpetada.

Kroonilise südamepuudulikkuse ravi

Ravi tohib alustada vaid stabiilse südamepuudulikkusega patsiendil. On soovitatav, et raviarstil oleks kogemus kroonilise südamepuudulikkuse ravimisel.

Tavaline soovituslik ivabradiini algannus on 5 mg kaks korda ööpäevas. Pärast kahenädalast ravi võib annust suurendada 7,5 mg-ni kaks korda ööpäevas juhul, kui südame löögisagedus puhkeolekus on pidevalt üle 60 löögi minutis või vähendada 2,5 mg-ni kaks korda ööpäevas (pool 5 mg tabletti kaks korda ööpäevas), kui südame löögisagedus langeb puhkeolekus püsivalt alla 50 löögi minutis või kui tekivad bradükardiast tingitud sümptomid nagu pearinglus, väsimus või hüpotensioon. Kui südame löögisagedus minutis on 50...60 löögi vahel, tuleb säilitada annus 5 mg 2 korda ööpäevas.

Kui patsientidel, kes saavad ravi annusega 7,5 mg või 5 mg kaks korda ööpäevas, langeb ravi ajal südame löögisagedus puhkeolekus püsivalt alla 50 löögi minutis või tekivad bradükardiast tingitud sümptomid, tuleb annust tiitrida allapoole järgmise madalama annuseni. Kui patsientidel, kes saavad ravi annusega 2,5 mg või 5 mg kaks korda ööpäevas, tõuseb ravi ajal südame löögisagedus puhkeolekus püsivalt üle 60 löögi minutis, tuleb annust tiitrida ülespoole järgmise kõrgema annuseni. Kui südame löögisagedus püsib alla 50 löögi minutis või bradükardia sümptomid püsivad, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.4).

Patsientide erigrupid

Eakad

Üle 75-aastastel patsientidel on soovitatav ravi alustada väiksema annusega (2,5 mg kaks korda ööpäevas, st pool 5 mg tabletist kaks korda ööpäevas). Ravi käigus võib vajadusel annust suurendada.

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on üle 15 ml/min, ei ole vaja ravimi annust kohandada (vt lõik 5.2).

Puuduvad andmed patsientide kohta, kellel kreatiniini kliirens on alla 15 ml/min. Seetõttu tuleb nendel patsientidel ivabradiini kasutada ettevaatusega.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel peab ivabradiini kasutama ettevaatusega. Raske maksapuudulikkusega patsientidel on ivabradiini kasutamine vastunäidustatud, sest ravimit ei ole selles patsientide rühmas uuritud ja eeldada võib suurt süsteemse ekspositsiooni tõusu (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Lapsed

Ivabradiini ohutus ja efektiivsus kroonilise südamepuudulikkuse ravis alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Tablette peab võtma kaks korda ööpäevas suu kaudu, st üks kord hommikuti ja üks kord õhtuti söögikordade ajal (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

-Enne ravi algust on südame löögisagedus puhkeolekus alla 70 löögi minutis

-Kardiogeenne šokk

-Äge südamelihaseinfarkt

-Raske hüpotensioon (< 90/50 mmHg)

-Raske maksapuudulikkus

-Siinussõlme nõrkuse sündroom

-Sinuatriaalne blokaad

-Ebastabiilne või äge südamepuudulikkus

-Sõltuvus kardiostimulaatorist (stimulaatori poolt tekitatud südame löögisagedus)

-Ebastabiilne stenokardia

-III astme AV-blokaad

-Ravimi kasutamine koos tugevate tsütokroom P450 3A4 inhibiitoritega nagu seentevastased asoolid (ketokonasool, itrakonasool), makroliidantibiootikumid (klaritromütsiin, erütromütsiin per os, josamütsiin, telitromütsiin), HIV proteaasi inhibiitorid (nelfinaviir, ritonaviir) ja nefasodoon (vt lõigud 4.5 ja 5.2)

-Kombinatsioon koos verapamiili või diltiaseemiga, mis on südame löögisagedust vähendavate omadustega mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (vt lõik 4.5)

-Rasedus, imetamine ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.6)

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused

Toime puudumine kliinilistele tulemusnäitajatele sümptomaatilise kroonilise stenokardiaga patsientidel

Ivabradiin on näidustatud vaid stenokardia sümptomaatiliseks raviks, kuna ivabradiinil puudub toime kardiovaskulaarsetele juhtudele (nt müokardiinfarkt või kardiovaskulaarne surm) (vt lõik 5.1).

Südame löögisageduse mõõtmine

Arvestades, et südame löögisagedus võib aja jooksul märkimisväärselt kõikuda, tuleb puhkeolekus südame löögisageduse kindlaks tegemiseks enne ivabradiinravi alustamist või annuse tiitrimist juba ivabradiinravi saavatel patsientidel kaaluda seeriaviisilist südame löögisageduse mõõtmist, EKG teostamist või ambulatoorset jälgimist 24 tunni jooksul. See kehtib ka patsientide kohta, kellel on madal südame löögisagedus, eriti kui südame löögisagedus langeb alla 50 löögi minutis või pärast annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Südame rütmihäired

Ivabradiin ei ole efektiivne südame rütmihäirete ravis ega ennetuses ning tõenäoliselt kaotab oma toime tahhüarütmia tekkel (näiteks ventrikulaarne ja supraventrikulaarne tahhükardia). Seetõttu ei ole ivabradiini soovitatav kasutada kodade virvendusega ja teiste siinussõlme tööd häirivate südame rütmihäiretega patsientidel.

Ivabradiinravi saavatel patsientidel suureneb risk kodade virvenduse tekkeks (vt lõik 4.8). Kodade virvenduse esinemine on olnud sagedasem patsientidel, kes kasutavad samaaegselt amiodarooni või tugevatoimelisi I klassi antiarütmikume. Ivabradiiniga ravitavaid patsiente on soovitatav regulaarselt kliiniliselt jälgida kodade virvenduse (püsiva või paroksüsmaalse) tekke suhtes; siia peab kuuluma ka EKG monitooring kliinilisel näidustusel (nt stenokardia süvenemisel, palpitatsioonide või ebaregulaarse pulsi korral).

Patsiente tuleb teavitada kodade virvenduse nähtudest ja sümptomitest ning soovitada võtta ühendust oma arstiga, kui need ilmnevad.

Kui kodade virvendus tekib ravi ajal, tuleb hoolikalt kaaluda kasu ja riski suhet ivabradiinravi jätkamiseks.

Kroonilise südamepuudulikkusega patsiente, kellel on intraventrikulaarsed juhtehäired (Hisi kimbu vasaku sääre blokaad, Hisi kimbu parema sääre blokaad) ja ventrikulaarne düssünkroonsus, tuleb pidevalt jälgida.

Kasutamine II astme AV-blokaadiga patsientidel

Ivabradiini ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kellel on II astme AV-blokaad.

Kasutamine madala südame löögisagedusega patsientidel

Ivabradiinravi ei tohi alustada patsientidel, kellel enne ravi on südame löögisagedus puhkeolekus alla 70 löögi minutis (vt lõik 4.3).

Kui ravi jooksul langeb südame löögisagedus puhkeolekus püsivalt alla 50 löögi minutis või patsiendil tekivad bradükardiast tingitud sümptomid nagu näiteks pearinglus, väsimus või hüpotensioon, tuleb ravimi annust vähendada või ravi lõpetada, kui südame löögisagedus jääb endiselt alla 50 löögi minutis või bradükardiast tingitud sümptomid püsivad (vt lõik 4.2).

Kasutamine koos kaltsiumikanali blokaatoritega

Ivabradiini manustamine koos südame löögisagedust vähendavate kaltsiumikanali blokaatoritega (nagu verapamiil ja diltiaseem) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Ivabradiini manustamisel koos nitropreparaatide ja dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatoritega nagu amlodipiin ei ole ohutusprobleeme ilmnenud. Ivabradiini ja dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumikanali blokaatorite koosmanustamise suuremat efektiivsust ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Krooniline südamepuudulikkus

Enne ivabradiinravi algust peab südamepuudulikkus olema stabiilne. NYHA IV funktsionaalse klassi kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel tuleb ivabradiini kasutada ettevaatusega, kuna puuduvad piisavad andmed kasutamise kohta selles ravirühmas.

Ajuinsult

Ivabradiini kasutamine ei ole soovitatav vahetult pärast insulti, sest andmed ravimi kasutamise kohta nimetatud haigusseisundi korral puuduvad.

Nägemisfunktsioon

Ivabradiin mõjutab võrkkesta funktsiooni (vt lõik 5.1). Puuduvad tõendid ivabradiini toksilise toime kohta võrkkestas. Kui tekib mistahes ootamatu nägemisfunktsiooni langus, tuleb kaaluda ivabradiinravi katkestamist. Ettevaatlik tuleb olla retinitis pigmentosa’ga patsientide puhul.

Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel

Hüpotensiooniga patsiendid

Kerge kuni mõõduka hüpotensiooniga patsientide kohta on vähe andmeid, seetõttu tuleb ivabradiini neile patsientidele manustada ettevaatusega. Ivabradiin on vastunäidustatud raske hüpotensiooniga patsientidel (vererõhk < 90/50 mmHg) (vt lõik 4.3).

Kodade virvendusarütmia – südame rütmihäire

Ei ole tõendeid, et ivabradiiniga ravitud patsientidel oleks suurenenud risk (ülemäärase) bradükardia tekkeks pärast siinusrütmi taastumist farmakoloogilise kardioversiooni abil. Laialdaste andmete puudumisel soovitatakse mittekiireloomuline elektriline kardioversioon siiski läbi viia pärast 24 tunni möödumist viimase ivabradiini annuse manustamisest.

Patsiendid, kellel on kaasasündinud pika QT sündroom või kes saavad ravi QT-intervalli pikendavate ravimitega

Ivabradiini kasutamist tuleb vältida patsientidel, kellel on diagnoositud kaasasündinud pika QT sündroom või keda on ravitud QT-intervalli pikendavate ravimitega (vt lõik 4.5). Juhul, kui kombinatsioonravi osutub siiski vajalikuks, on vaja regulaarselt jälgida patsiendi südametegevust. Ivabradiinist põhjustatud südame löögisageduse langus võib süvendada QT-intervalli pikenemist, mis omakorda soodustab tõsiste arütmiate, eriti torsades de pointes’i teket.

Hüpertensiivsed patsiendid, kes vajavad muutusi vererõhuravis

SHIFT uuringu käigus kogesid suurenenud vererõhu episoode rohkem ivabradiinravi saanud patsiendid (7,1%) kui platseebot saanud patsiendid (6,1%). Need episoodid ilmnesid kõige sagedamini kohe pärast seda, kui vererõhu ravi oli muudetud, olid üldjuhul mööduvad ega mõjutanud ivabradiini ravitoimet. Kui kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad ravi ivabradiiniga, tehakse muutusi raviskeemis, tuleb vererõhku jälgida piisava intervalliga (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Ivabradiini ei ole soovitatav kasutada koos

QT-intervalli pikendavate ravimitega

-QT-intervalli pikendavad südameravimid (nt kinidiin, disopüramiid, bepridiil, sotalool, ibutiliid, amiodaroon).

-QT-intervalli pikendavad mittekardioloogilised ravimid (nt pimosiid, ziprasidoon, sertindool,

meflokviin, halofantriin, pentamidiin, tsisapriid, intravenoosne erütromütsiin). QT-intervalli pikendavate südameravimite ja mittekardioloogiliste ravimite kasutamist koos

ivabradiiniga peab vältima, sest QT-intervall võib südame löögisageduse vähenedes pikeneda niigi. Juhul, kui kombinatsioonravi nende ravimitega osutub siiski vajalikuks, tuleb regulaarselt jälgida patsiendi südametegevust (vt lõik 4.4).

Samaaegsel kasutamisel on vajalik ettevaatus

Kaaliumi väljutavad diureetikumid (tiasiiddiureetikumid ja lingudiureetikumid): hüpokaleemia võib suurendada arütmia tekkeriski. Kuna ivabradiin võib põhjustada bradükardiat, võib selle tagajärjel tekkiv hüpokaleemia ja bradükardia kombinatsioon olla tõsiste arütmiate tekkimist soodustavaks faktoriks, seda eriti nii kongenitaalse kui ravimist põhjustatud pikenenud QT-intervalliga patsientidel.

Farmakokineetilised koostoimed

Tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradiin metaboliseerub vaid CYP3A4 kaudu ning on selle tsütokroomi väga nõrk inhibiitor. Ivabradiini kasutamine ei mõjutanud teiste CYP3A4 substraatide (nõrkade, mõõdukate ja tugevate inhibiitorite) metabolismi ja plasmakontsentratsiooni. CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad mõjutavad seevastu kliiniliselt olulisel määral ivabradiini metabolismi ja farmakokineetikat ning põhjustavad koostoimeid. Ravimite koostoime uuringud on näidanud, et CYP3A4 inhibiitorid suurendavad

ivabradiini plasmakontsentratsiooni ning indutseerijad vähendavad seda. Ivabradiini suurenenud plasmakontsentratsioon võib olla seotud riskiga ülemäärase bradükardia tekkeks (vt lõik 4.4).

Vastunäidustused samaaegseks kasutamiseks

Ivabradiini manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega nagu seentevastased asoolid (ketokonasool, itrakonasool), makroliidantibiootikumid (klaritromütsiin, erütromütsiin per os, josamütsiin, telitromütsiin), HIV proteaasi inhibiitorid (nelfinaviir, ritonaviir) ja nefasodoon on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tugevad CYP3A4 inhibiitorid ketokonasool (200 mg üks kord ööpäevas) ja josamütsiin (1 g kaks korda ööpäevas) suurendasid keskmist ivabradiini kontsentratsiooni plasmas 7 kuni 8 korda.

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid: spetsiifilised koostoimete uuringud tervetel vabatahtlikel ja patsientidel on näidanud, et ivabradiini kombinatsioon südame löögisagedust vähendavate ainete diltiaseemi või verapamiiliga suurendab ivabradiini plasmakontsentratsiooni (AUC 2…3-kordne suurenemine) ning vähendab südame löögisagedust veel 5 löögi võrra minutis. Ivabradiini kasutamine koos nende ravimitega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Greibimahl: samaaegsel manustamisel koos greibimahlaga suurenes ivabradiini plasmakontsentratsioon kahekordselt. Seetõttu tuleb vältida greibimahla tarvitamist.

Samaaegne kasutamine ettevaatusabinõusid rakendades

-Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid: ivabradiini samaaegset manustamist koos teiste mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nt flukonasool) võib kaaluda, kasutades algannust 2,5 mg kaks korda ööpäevas, kui puhkeoleku südame löögisagedus on üle 70 löögi minutis ning rakendatakse südame löögisageduse monitooringut.

-CYP3A4 indutseerijad: CYP3A4 indutseerijad (nt rifampitsiin, barbituraadid, fenütoiin, Hypericum perforatum [naistepuna]) võivad vähendada ivabradiini plasmakontsentratsiooni ning toimet. Samaaegsel CYP3A4 indutseerivate ravimite kasutamisel võib olla vaja korrigeerida ivabradiini annust. Ivabradiini manustamine annuses 10 mg kaks korda ööpäevas koos naistepuna ürdiga põhjustas ivabradiini AUC vähenemise poole võrra. Ivabradiinravi ajal tuleb piirata naistepuna kasutamist.

Muud koostoimed

Spetsiifilistes ravimite koostoime uuringutes ei ilmnenud kliiniliselt olulist toimet ivabradiini farmakokineetikale ja farmakodünaamikale järgmiste ravimite puhul: prootonpumba inhibiitorid (omeprasool, lansoprasool), sildenafiil, HMG CoA reduktaasi inhibiitorid (simvastatiin), dihüdropüridiinirea kaltsiumikanali blokaatorid (amlodipiin, latsidipiin), digoksiin ja varfariin. Peale selle ei olnud ivabradiinil kliiniliselt olulist toimet ka simvastatiini, amlodipiini ja latsidipiini farmakokineetikale, digoksiini ja varfariini farmakokineetikale ning farmakodünaamikale ja atsetüülsalitsüülhappe farmakodünaamikale.

Määrava tähtsusega III faasi kliinilistes uuringutes kasutati järgmisi ravimeid rutiinselt koos ivabradiiniga, ilma et oleks tekkinud ohutusprobleeme: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, beetablokaatorid, diureetikumid, aldosterooni blokeerivad ained, lühi- ja pikatoimelised nitraadid, HMG CoA reduktaasi inhibiitorid, fibraadid, prootonpumba inhibiitorid, suukaudsed suhkurtõve ravimid, atsetüülsalitsüülhape ja teised trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.3).

Rasedus

Ivabradiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Need uuringud on näidanud

embrüotoksilisi ja teratogeenseid toimeid (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada, seetõttu on ivabradiini kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Loomkatsed viitavad sellele, et ivabradiin eritub rinnapiima. Seetõttu on ivabradiini kasutamine rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ivabradiinravi vajavad naised peavad lõpetama imetamise ning valima oma lapsele teise toitmisviisi.

Fertiilsus

Rottidel läbi viidud katsed ei näita mingit toimet emas- ja isasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ivabradiini mõju autojuhtimise võimele on uuritud spetsiaalses uuringus tervetel vabatahtlikel, kus muutusi autojuhtimise võimes ei täheldatud. Siiski on turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud autojuhtimise võime halvenemise juhtudest nägemishäirete tõttu. Ivabradiin võib põhjustada ajutise helendava nägemisfenomeni, mis on põhiliselt tingitud fosfeenidest (vt lõik 4.8). Sellise helendava nägemisfenomeni tekke võimalusega tuleb arvestada juhtides autot või käsitsedes masinaid olukordades, kus võivad tekkida äkilised muutused valguse intensiivsuses, eriti auto juhtimisel öisel ajal.

Ivabradiin ei mõjuta masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ivabradiini on uuritud ligikaudu 45 000 osalejat hõlmavates kliinilistes uuringutes.

Kõige sagedasemad ivabradiini kõrvaltoimed, helendav nägemisfenomen (fosfeenid) ja bradükardia, on annusest sõltuvad ning seotud ravimi farmakoloogilise toimega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Kliinilistes uuringutes on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on jaotatud sageduse alusel järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Esinemissagedus on arvutatud kliiniliste uuringute kõrvaltoimete spontaansete teadete põhjal

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Helendavat nägemisfenomeni (fosfeenid) on täheldatud 14,5% patsientidest; seda on kirjeldatud, kui mööduvaid tugevnenud helendusi nägemisvälja piiratud alal. Need on tavaliselt tingitud järskudest muutustest valguse intensiivsuses. Fosfeene võib kirjeldada ka kui halo, pildi killustumist (stroboskoopiline või kaleidoskoopiline efekt), värvilisi valgussähvatusi või mitmikpilti (nägemiskepikeste säilivus). Üldiselt tekivad fosfeenid esimese kahe ravikuu jooksul, misjärel need võivad hakata korduma. Fosfeenide olid üldiselt intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad. Kõik fosfeenid lahenesid ravi käigus või ravi lõpetamisel, seejuures enamik (77,5%) lahenes juba ravi jooksul. Fosfeenide tõttu muutis oma igapäevast elukorraldust või katkestas ravi vähem kui 1% patsientidest.

Bradükardiast teatati 3,3%-l patsientidest, eriti esimese 2…3 ravikuu jooksul. 0,5%-l patsientidest ilmnes raske bradükardia, mille puhul südame löögisagedus oli 40 lööki minutis või vähem.

Uuringus SIGNIFY täheldati kodade virvendust 5,3%-l ivabradiinravi saanud patsientidest võrreldes 3,8%-ga platseeborühmas. Kõikide II/III faasi topeltpimeda kontrollgrupiga vähemalt 3 kuud kestnud ja 40 000 patsienti hõlmanud kliiniliste uuringute koondanalüüs näitas, et kodade virvendust esines 4,86%-l ivabradiinravi saanud patsientidest võrreldes 4,08%-ga kontrollgrupis, mis vastas riskitiheduste suhtele 1,26%; 95% CI [1,15...1,39].

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamine võib põhjustada raske ja pikaajalise bradükardia teket (vt lõik 4.8).

Ravi

Raske bradükardia tekkel tuleb rakendada sümptomaatilist ravi spetsialiseeritud raviüksuses. Halva hemodünaamilise taluvusega bradükardia korral võib kõne alla tulla sümptomaatiline ravi intravenoosselt manustatavate beetaagonistidega nagu näiteks isoprenaliin. Vajadusel võib rakendada ka ajutist elektrilist südame stimulatsiooni.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: südamehaiguste ravi, teised südamesse toimivad preparaadid, ATC-kood: C01EB17.

Toimemehhanism

Ivabradiin põhjustab isoleeritud südame löögisageduse aeglustumise, toimides selektiivse ja spetsiifilise inhibiitorina südame erutustekkesüsteemi If voolu, mis kontrollib siinussõlme spontaanset diastoolset depolarisatsiooni ja seeläbi südame löögisagedust. Kardiaalsed toimed on siinussõlmespetsiifilised, ravim ei muuda intraatriaalse, atrioventrikulaarse ega intraventrikulaarse ülejuhte kiirust ega müokardi kontraktiilsust või ventrikulaarset repolarisatsiooni.

Ivabradiin võib mõjutada ka võrkkesta Ih voolu, mis on lähedane südame If vooluga. Ih osaleb nägemissüsteemi temporaalses resolutsioonis, pärssides võrkkesta vastust eredatele valgusimpulssidele. Ih osaline pärssimine ivabradiini poolt põhjustab häireid esilekutsuvates olukordades (näiteks järsk heleduse muutus) aeg-ajalt patsientide poolt tajutavat helendavat nägemisfenomeni. Helendavat nägemisfenomeni (fosfeenid) kirjeldatakse kui ajutist heleduse tugevnemist nägemisvälja piiratud alal (vt lõik 4.8).

Farmakodünaamilised toimed

Põhiline ivabradiini farmakodünaamiline toime inimesel on spetsiifiline annusest sõltuv südame löögisageduse vähendamine. Südame löögisageduse vähenemise analüüs annustega kuni 20 mg kaks korda ööpäevas viitab platooefekti tendentsile, mis ühtib ka raske bradükardia riski vähenemisega südame löögisageduse juures alla 40 löögi minutis (vt lõik 4.8).

Tavaliste soovitatavate annuste juures väheneb südame löögisagedus ligikaudu 10 löögi võrra minutis nii rahuolekus kui ka koormusel, vähendades nii südame koormust ja müokardi hapnikutarbimist. Ivabradiin ei mõjuta südamesisest erutuse ülejuhtivust, kontraktiilsust (negatiivne inotroopne efekt puudub) ega ventrikulaarset repolarisatsiooni:

-kliinilistes elektrofüsioloogiauuringutes ei mõjutanud ivabradiin atrioventrikulaarseid ega intraventrikulaarseid ülejuhteaegasid ega korrigeeritud QT-intervalli pikkust;

-vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientidel (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) vahemikus 30 kuni 45%), ei põhjustanud ivabradiin LVEF-i vähenemist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ivabradiini stenokardia- ja isheemiavastast toimet uuriti viies topeltpimedas randomiseeritud uuringus (kolmes uuringus võrreldi ivabradiini platseeboga, ühes uuringus atenolooliga ja ühes amlodipiiniga). Uuringutesse oli haaratud kokku 4111 stabiilse stenokardiaga patsienti, kellest 2617 said ivabradiini.

Ivabradiin annuses 5 mg kaks korda ööpäevas oli efektiivne koormustesti näitajate järgi 3- kuni 4-nädalase ravi jooksul. Toime olemasolu kinnitati ka annuse juures 7,5 mg kaks korda ööpäevas. Lisaefekt ivabradiini kasutamisest annuses üle 5 mg kaks korda ööpäevas selgus võrdlusuuringus atenolooliga: koormustaluvuse kogukestus ravimikontsentratsiooni madalaimal tasemel paranes ligikaudu minuti võrra pärast üks kuu kestnud ravi 5 mg ivabradiiniga kaks korda ööpäevas, millele lisandus veel peaaegu 25-sekundiline paranemine kolmekuulise ravi järel 7,5 mg ivabradiiniga kaks korda ööpäevas. Selles uuringus tõestati ka ivabradiini stenokardia- ja isheemiavastast toimet

65-aastastel ja vanematel patsientidel. Toime, mis saadi 5 mg ja 7,5 mg ivabradiini manustamisel kaks korda ööpäevas, oli eri uuringutes sarnane koormustesti parameetrite osas (koormustaluvuse kogukestus, aeg koormust limiteerivate stenokardia sümptomite tekkeni, aeg stenokardia alguseni ja aeg 1 mm suuruse ST-depressiooni tekkeks) ning oli seotud stenokardiahoogude ligi 70% vähenemisega. Ivabradiini annustamine kaks korda ööpäevas tagas ühetaolise raviefekti 24 tunni jooksul.

889 patsienti haaranud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus ilmnes ivabradiini lisatoime peale 50 mg atenolooli suukaudset manustamist kõikidele ETT parameetritele mõõdetuna ravimi kontsentratsiooni alumisel piiril (12 tundi pärast suukaudset manustamist).

725 patsienti haaranud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus ei ilmnenud ivabradiini lisatoimet peale 10 mg amlodipiini manustamist üks kord ööpäevas mõõdetuna ravimi kontsentratsiooni alumisel piiril (12 tundi pärast suukaudset manustamist), kuid selline lisaefekt ilmnes maksimaalse kontsentratsiooni ajal (3...4 tundi pärast suukaudset manustamist).

1277 patsienti haaranud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus ilmnes statistiliselt oluline lisatoime (defineeritud vähemalt 3 stenokardiahoo vähenemisena nädalas ja/või aja pikenemisena vähemalt 60 sekundi võrra 1 mm ST-segmendi depressiooni tekkeni mõõdetuna koormustestil jooksulindil) ivabradiini samaaegsel manustamisel 5 mg amlodipiiniga üks kord ööpäevas või 30 mg nifedipiini GITS-iga üks kord ööpäevas mõõdetuna ravimi kontsentratsiooni alumisel piiril (12 tundi pärast ivabradiini suukaudset manustamist) 6-nädalase raviperioodi jooksul (OR = 1,3; 95% CI [1,0...1,7]; p=0,012). Ivabradiinil ei ilmnenud lisatoimet koormustaluvustesti parameetrite teisestele tulemusnäitajatele mõõdetuna ravimi kontsentratsiooni alumisel piiril, kuid selline lisatoime ilmnes maksimaalse kontsentratsiooni ajal (3…4 tundi pärast ivabradiini suukaudset manustamist).

Ivabradiini efektiivsus säilis täielikult 3- või 4-kuulise raviperioodiga efektiivsusuuringutes. Farmakoloogilise tolerantsuse (toime kadumise) kujunemist ravi käigus ega tagasilöögi fenomeni teket ravi järsul katkestamisel ei leitud. Ivabradiini stenokardia- ja isheemiavastased toimed olid seotud annusest sõltuva südame löögisageduse vähenemisega ja kaksikprodukti (südame löögisagedus x süstoolne vererõhk) märkimisväärse langusega nii puhkeolekus kui ka koormusel. Toimed vererõhule ja perifeersete veresoonte resistentsusele olid minimaalsed ja kliiniliselt ebaolulised.

Patsientidel, kes said ivabradiini vähemalt ühe aasta, näidati püsivat pikaajalist südame löögisageduse vähenemist (n = 713). Mingit mõju glükoosi ega rasvade ainevahetusele ei täheldatud.

Ivabradiini stenokardia- ja isheemiavastane toime avaldus ka diabeetikutel (n = 457), seejuures jäi ohutusprofiil võrreldavaks preparaadi kasutamisega üldpopulatsioonis.

Mahukas tulemusuuring BEAUTIFUL viidi läbi 10 917-l koronaarhaiguse ja vasaku vatsakese düsfunktsiooniga (LVEF < 40%) optimaalsel baasravil oleval patsiendil, kellest 86,9% said ravi beetablokaatoritega. Peamiseks efektiivsuse kombineeritud kriteeriumiks oli kardiovaskulaarne suremus ja hospitaliseerimine kas ägeda müokardiinfarkti tõttu või hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tekke või halvenemise tõttu. Uuringu käigus ei täheldatud erinevust esmases kombineeritud tulemusnäitajas, võrreldes ivabradiingrupi patsiente platseebogrupiga (suhteline risk ivabradiin/platseebo 1,00; p=0,945).

Uuringujärgse alagrupi patsientidel, kellel esines sümptomaatiline stenokardia randomiseerimise ajal (n=1507), ei täheldatud erinevust ohutuses, arvestades kardiovaskulaarset suremust ja hospitaliseerimist ägeda müokardiinfarkti või südamepuudulikkuse tõttu (ivabradiin 12% versus platseebo 15,5%, p=0,05).

Mahukas tulemusuuring SIGNIFY viidi läbi 19 102-l koronaarhaigusega, kuid kliinilise südamepuudulikkuseta (LVEF > 40%) patsiendil, kes said optimaalset foonravi. Kasutati raviskeemi, mis oli kõrgem kinnitatud annustamisest (algannus 7,5 mg 2 korda ööpäevas (≥ 75-aastastel 5 mg

2 korda ööpäevas) ja tiitrimisel kuni 10 mg 2 korda ööpäevas). Peamiseks efektiivsuse kriteeriumiks oli kardiovaskulaarse suremuse ja mittefataalse müokardiinfarkti liittulemusnäitaja. Uuring ei näidanud erinevust esmase liittulemusnäitaja määras ivabradiinrühmas võrreldes platseeborühmaga

(suhteline risk ivabradiin/platseebo 1,08; p=0,197). Bradükardiast teatas ivabradiinravi rühmas 17,9% patsientidest (2,1% platseeborühmas). Uuringu ajal said 7,1% patsientidest verapamiili, diltiaseemi või tugevaid CYP 3A4 inhibiitoreid. Väikest statistiliselt olulist suurenemist esmases liittulemusnäitajas täheldati eelnevalt määratletud patsientide alagrupis, kellel uuringu alguses oli CCS II või kõrgema klassi stenokardia (N=12 049) (aastane määr 3,4% versus 2,9%, suhteline risk ivabradiin/platseebo 1,18; p=0,018), kuid mitte üldises CCS I või kõrgema klassi stenokardia populatsioonis (N=14 286) (suhteline risk ivabradiin/platseebo 1,11; p=0,110).

Kinnitatud annustest suuremate annuste kasutamine uuringus ei põhjendanud üheselt neid leide.

Mahukas mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga tulemusuuring SHIFT viidi läbi 6505-l täiskasvanud patsiendil, kellel oli stabiilne II...IV funktsionaalse NYHA klassi krooniline südamepuudulikkus (≥ 4 nädalat) koos vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga (LVEF ≤ 35%) ja südame löögisagedus puhkeolekus ≥ 70 lööki minutis.

Patsiendid said standardravi, sealhulgas beetablokaatoreid (89%), AKE-inhibiitoreid ja/või angiotensiin II antagoniste (91%), diureetikume (83%) ja aldosterooni blokeerivaid aineid (60%). Ivabradiini grupis said 67% patsientidest 7,5 mg ivabradiini kaks korda ööpäevas. Keskmine jälgimisaeg oli 22,9 kuud. Ivabradiinravi seostati keskmise südame löögisageduse vähenemisega

15 löögi võrra minutis; algväärtus oli 80 lööki minutis. Erinevus südame löögisageduses ivabradiini ja platseebo grupis oli 28. päeval 10,8 lööki minutis, 12. kuul 9,1 lööki minutis ja 24. kuul 8,3 lööki minutis.

Uuring näitas kliiniliselt ja statistiliselt olulist esmaseks liittulemusnäitajaks olnud kardiovaskulaarse suremuse ja südamepuudulikkuse halvenemisest tuleneva hospitaliseerimise (riskitiheduste suhe: 0,82; 95%CI [0,75;0,90] – p<0,0001) suhtelise riski vähenemist 18% võrra, mis ilmnes 3 kuud pärast ravi alustamist. Absoluutne risk vähenes 4,2%. Esmase tulemusnäitaja tulemused tulenevad peamiselt südamepuudulikkuse tulemusnäitajast, südamepuudulikkuse halvenemisest tulenevast hospitaliseerimisest (absoluutne risk vähenes 4,7%) ja südamepuudulikkuse tagajärjel tekkinud surmajuhtudest (absoluutne risk vähenes 1,1%).

Ravi toime esmasele liittulemusnäitajale, selle komponentidele ja teisestele tulemusnäitajatele

Langust esmases tulemusnäitajas täheldati järjepidevalt sõltumata soost, NYHA funktsionaalsest klassist, isheemilisest või mitteisheemilisest südamepuudulikkuse etioloogiast ja diabeedi või hüpertensiooni esinemisest anamneesis.

Patsientide alagrupis, kelle südame löögisagedus oli ≥ 75 lööki minutis (n=4150), täheldati esmases liittulemusnäitajas 24% suuremat langust (riskitiheduste suhe: 0,76; 95%CI [0,68;0,85] – p < 0,0001),

samuti täheldati suuremat langust teisestes tulemusnäitajates, sealhulgas mistahes tagajärjel ilmnenud surmajuhtudes (riskitiheduste suhe: 0,83; 95%CI [0,72;0,96] – p=0,0109) ja kardiovaskulaarses suremuses (riskitiheduste suhe: 0,83; 95%CI [0,71;0,97] – p=0,0166). Selles patsientide alagrupis on ivabradiini ohutusprofiil kooskõlas üldpopulatsiooniga.

Olulist toimet esmasele liittulemusnäitajale täheldati patsientide grupis, kes said ravi beetablokaatoritega (riskitiheduste suhe: 0,85; 95%CI [0,76;0,94]). Patsientide alagrupis, kelle südame löögisagedus oli ≥ 75 lööki minutis ja kes said ravi beetablokaatorite soovitatava annusega, ei täheldatud statistiliselt olulist kasu esmasele liittulemusnäitajale (riskitiheduste suhe: 0,97, 95%CI [0,74;1,28]) ja muudele teisestele tulemusnäitajatele, sealhulgas südamepuudulikkuse halvenemisest tingitud hospitaliseerimisele (riskitiheduste suhe: 0,79; 95% CI [0,56;1,10]) või südamepuudulikkuse tagajärjel tekkinud surmale (riskitiheduste suhe: 0,69; 95% CI [0,31;1,53]).

Olulist paranemist täheldati NYHA funktsionaalse klassi viimases salvestatud väärtuses, 887 (28%) ivabradiini saanud patsiendi seisund paranes vs. 776 (24%) platseebot saanud patsiendiga (p=0,001).

97 patsienti haaranud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu käigus kogutud spetsiifiliste oftalmoloogiliste uuringute, mille eesmärk oli dokumenteerida kolvikeste ja kepikeste süsteemi ja visuaalse signaali edastamise funktsiooni (nt elektroretinogramm, staatilised ja kineetilised nägemisväljad, värvide nägemine, nägemisteravus), andmed ei näidanud ohtlikku toimet võrkkestale patsientidel, kes said ivabradiini stabiilse stenokardia raviks üle kolme aasta.

Lapsed

116-l kroonilise südamepuudulikkusega ja dilatatiivse kardiomüopaatiaga optimaalset foonravi saaval lapsel (17 last vanuses 6…12 kuud, 36 last vanuses 1….3 aastat ning 63 last vanuses 3…18 aastat) viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring. 74 patsienti said ivabradiini (suhe 2:1).

Algannus oli 6…12 kuu vanuste alagrupis 0,02 mg/kg kehakaalu kohta 2 korda ööpäevas, 1…3-aastaste ja < 40 kg kaaluvate 3…18-aastaste alagrupis 0,05 mg/kg kehakaalu kohta 2 korda ööpäevas ning ≥ 40 kg kaaluvate 3…18-aastaste alagrupis 2,5 mg 2 korda ööpäevas. Annust kohandati sõltuvalt ravivastusest maksimaalsete annusteni vastavalt 0,2 mg/kg kehakaalu kohta 2 korda ööpäevas, 0,3 mg/kg kehakaalu kohta 2 korda ööpäevas ja 15 mg 2 korda ööpäevas. Selles uuringus manustati ivabradiini suukaudse vedela ravimvormina või tabletina 2 korda ööpäevas. Avatud randomiseeritud 2-perioodilises ristuvuuringus 24 tervel vabatahtlikul tõestati, et nende kahe ravimvormi vahel puudus farmakokineetiline erinevus.

2…8-nädalase tiitrimisperioodi jooksul saavutati 69,9%-l patsientidest ivabradiinirühmas vs. 12,2%-l platseeborühmas 20%-line südame löögisageduse langus ilma bradükardia tekketa (riskisuhe: E = 17,24; 95% CI [5,91; 50,30]).

Keskmised ivabradiini annused, mis võimaldasid saavutada südame löögisageduse 20%-lise languse, olid 1…3-aastaste, < 40 kg kaaluvate 3…18-aastaste ning ≥ 40 kg kaaluvate 3…18-aastaste vanuserühmas vastavalt 0,13 ± 0,04 mg/kg kehakaalu kohta 2 korda ööpäevas, 0,10 ± 0,04 mg/kg kehakaalu kohta 2 korda ööpäevas ja 4,1 ± 2,2 mg 2 korda ööpäevas.

Keskmine vasaku vatsakese väljutusfraktsioon suurenes 12. ravikuu lõpuks 31,8%-lt kuni 45,3%-ni ivabradiinirühmas versus 35,4%-lt kuni 42,3%-ni platseeborühmas. NYHA klass paranes 37,7%-l ivabradiinirühma patsientidest versus 25%-l platseeborühma patsientidest. Need paranemised ei olnud statistiliselt olulised.

Ohutusprofiil ühe aasta jooksul oli sarnane kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidega.

Ivabradiini pikaajalisi toimeid kasvule, puberteedile ja üldisele arengule, samuti ivabradiini pikaajalise ravi efektiivsust kardiovaskulaarse suremuse vähendamisele lapseeas ei ole uuritud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ivabradine Teva’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta stenokardia ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ivabradine Teva’ga läbi viidud uuringute tulemusi kroonilise südamepuudulikkuse ravis lastel vanuses 0 kuni 6 kuud (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Füsioloogilistes tingimustes vabaneb ivabradiin tabletivormist kiiresti ning lahustub vees väga kergesti (> 10 mg/ml). Ivabradiin on S-enantiomeer, mille puhul ei ole kirjeldatud in vivo biokonversiooni. Põhiline aktiivne metaboliit inimestel on ivabradiini N-demetüleeritud derivaat.

Imendumine ja biosaadavus

Ivabradiin imendub suukaudsel manustamisel kiiresti ja praktiliselt täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse tühja kõhu korral 1 tunni jooksul. Õhukese polümeerikattega tablettide absoluutne biosaadavus on ligikaudu 40%, mille põhjuseks on esmase passaaži efekt soolestikus ja maksas.

Toit aeglustas imendumist ligikaudu 1 tunni võrra ja suurendas kontsentratsiooni plasmas 20…30% võrra. Individuaalsete ekspositsiooni kõikumiste vähendamiseks on soovitatav võtta tablett toidukordade ajal (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Ivabradiin seostub ligikaudu 70% ulatuses plasmavalkudega ja jaotusruumala läheneb stabiilsetes oludes 100 liitrile. Soovitatava annuse, 5 mg kaks korda ööpäevas, pideva manustamise ajal on maksimaalne saavutatav plasmakontsentratsioon 22 nanogrammi/ml (CV=29%). Keskmine plasmakontsentratsioon on stabiilsetes oludes 10 nanogrammi/ml (CV=38%).

Biotransformatsioon

Ivabradiin metaboliseerub oksüdatsiooni teel ainult maksa ja seedetrakti tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) kaudu. Peamine aktiivne metaboliit on N-demetüleeritud derivaat (S 18982), mille ekspositsioon on ligikaudu 40% lähteravimi omast. Selle aktiivse metaboliidi ainevahetus toimub samuti CYP3A4 kaudu. Ivabradiinil on CYP3A4 suhtes madal afiinsus, see ei kutsu esile kliiniliselt olulist CYP3A4 induktsiooni ega inhibitsiooni ning seetõttu on vähetõenäoline, et ivabradiin mõjutaks teiste CYP3A4 substraatide metabolismi või plasmakontsentratsioone. Vastupidiselt võivad tugevad ensüümi inhibiitorid ja indutseerijad märkimisväärselt muuta ivabradiini plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Eritumine

Ivabradiini eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 2 tundi (70…75% AUC-st) ning efektiivne poolväärtusaeg on 11 tundi. Kogukliirens on ligikaudu 400 ml/min ning neerukliirens on ligikaudu 70 ml/min. Metaboliidid erituvad võrdsel hulgal väljaheite ja uriini kaudu. Muutumatul kujul väljub ligikaudu 4% suukaudsest annusest.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ivabradiini kineetika on lineaarne suukaudsete annuste vahemikus 0,5…24 mg.

Patsientide erirühmad

-Eakad: eakate (≥ 65 aastat) ja väga eakate (≥ 75 aastat) patsientide ning üldpopulatsiooni vahel ei ole leitud farmakokineetilisi erinevusi (AUC ja maksimaalne kontsentratsioon) (vt lõik 4.2).

-Neerukahjustus: neerukahjustuse mõju (kreatiniini kliirens vahemikus 15…60 ml/min) ivabradiini farmakokineetikale on minimaalne, vastavuses renaalse kliirensi vähese osaga (ligikaudu 20%) nii ivabradiini kui ka selle peamise metaboliidi S 18982 eritumisel (vt lõik 4.2).

-Maksakahjustus: kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skaalal kuni 7 palli) on seondumata ivabradiini ja selle peamise metaboliidi AUC-d ligikaudu 20% suuremad võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on andmeid järelduste tegemiseks liiga vähe. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

-Lapsed: ivabradiini farmakokineetiline profiil 6 kuu…18 aasta vanustel kroonilise südamepuudulikkusega lastel on sarnane täiskasvanutega juhul, kui on rakendatud vanusel ja kaalul põhinevat tiitrimisskeemi.

Farmakokineetika/farmakodünaamika (FK/FD) suhe

FK/FD suhte analüüs on näidanud, et südame löögisagedus väheneb praktiliselt lineaarselt ivabradiini ja S 18982 plasmakontsentratsioonide suurenedes annustes kuni 15…20 mg kaks korda ööpäevas. Suuremates annustes ei ole südame löögisageduse vähenemine enam proportsionaalne ivabradiini plasmakontsentratsiooniga ning kaldub platoo saavutamisele. Suurenenud ekspositsioon ivabradiinile, mis võib tekkida juhul, kui samaaegselt kasutatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid, võib põhjustada ülemäärase südame löögisageduse languse. See risk esineb ka ivabradiini kasutamisel koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega, kuigi väiksemal määral (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5). Ivabradiini FK/FD suhe

6 kuu kuni 18 aasta vanustel kroonilise südamepuudulikkusega lastel on sarnane täiskasvanud patsientide FK/FD suhtega.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei leitud ivabradiinil toksilist toimet isaste ja emaste hiirte fertiilsusele. Tiinete loomade ekspositsioon organogeneesi ajal terapeutilistele annustele lähedastes annustes põhjustas rottidel südamedefektidega loodete esinemissageduse suurenemise ning küülikutel vähesel arvul ektrodaktüüliaga looteid. Koertel, kes said ivabradiini (annuses 2, 7 või 24 mg/kg/ööpäevas) ühe aasta jooksul, leiti pöörduvad võrkkesta funktsiooni muutused, samas ei olnud need seostatavad ühegi silma struktuuri kahjustusega. Andmed sobivad ivabradiini farmakoloogilise toimega, mis on seotud toimega hüperpolarisatsioon- aktiveeritud Ih voolu võrkkestas, mis on suures osas homoloogne südame erutustekkesüsteemi If vooluga.

Teistes pikaajalistes korduvtoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes kliiniliselt olulisi muutusi ei täheldatud.

Keskkonnariski hindamine

Ivabradiini keskkonnariski hindamine on teostatud vastavalt Euroopa keskkonnariski hindamise juhenditele.

Hindamise tulemused näitavad, et ivabradiinil puudub keskkonnarisk ja see ei kujuta ohtu keskkonnale.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos 2910

Makrogool 4000

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

5 mg:

Läbipaistvad või valged läbipaistmatud PVC/PVdC/alumiinium blisterpakendid, mis sisaldavad 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100, 112 või 120 tabletti, 56 x 1 tabletiga üksikannuselised perforeeritud pakendid ja 56 tabletiga kalenderpakendid.

7,5 mg:

Läbipaistvad või valged läbipaistmatud PVC/PVdC/alumiinium blisterpakendid, mis sisaldavad 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100, 112 või 120 tabletti, 56 x 1 tabletiga üksikannuselised perforeeritud pakendid ja 56 tabletiga kalenderpakendid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg: 927816

7,5 mg: 927916

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.01.2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2017