Irinotecan accord - infusioonilahuse kontsentraat (20mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irinotecan Accord 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse 1 ml sisaldab 20 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati, mis vastab 17,33 mg irinotekaanile.

2 ml viaal sisaldab 40 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati (40 mg/2 ml). 5 ml viaal sisaldab 100 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati (100 mg/5 ml).

15 ml viaal sisaldab 300 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati (300 mg/15 ml). 25 ml viaal sisaldab 500 mg irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraati (500 mg/25 ml). INN. Irinotecanum

Teadaolevat toimet omav abiaine: 1 ml sisaldab 45 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev, kergelt kollakas lahus ilma nähtavate osakesteta. pH 3,0...3,8 ja osmolaalsus vahemikus 270...330 mOsmol/kg.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kaugelearenenud kolorektaalse vähi ravis:

• kombinatsioonis 5fluorouratsiili ja foliinhappega kaugelearenenud vähi korral ilma eelneva kemoteraapiata,
• monoteraapiana patsientidel, kellel ravi 5fluorouratsiili sisaldava raviskeemiga ei ole tulemusi andnud.

Irinotekaan on näidustatud:

Annustamine ja manustamisviis

• kombinatsioonis tsetuksimabiga epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ekspressiooniga, metsikut tüüpi KRAS geeniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks patsientidele, kes ei ole eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi või kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi on osutunud ebaefektiivseks (vt lõik 5.1).
• kombinatsioonis 5fluorouratsiili, foliinhappe ja bevatsizumabiga on näidustatud käärsoole või pärasoole metastaatilise kartsinoomi esmavaliku raviks.
• kombinatsioonis kapetsitabiini ja koos bevatsizumabiga või ilma selleta metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks.

Irinotecan Accord on näidustatud ainult täiskasvanutele. Irinotekaani infusioonilahust tuleb manustada perifeersesse või tsentraalsesse veeni.

Soovitatav annus:

Monoteraapia (varem ravitud patsientidel)

1. Irinotecan Accord’i soovitatav annus on 350 mg/m2 , manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul iga kolme nädala järel (vt lõigud 4.4 ja 6.6).

Kombineeritud ravi (varem ravimata patsientidel)

Irinotecan Accord’i ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on kindlaks tehtud järgmise skeemi puhul (vt lõik 5.1):

- Irinotecan Accord pluss 5FU/FA iga 2 nädala järel

1. Irinotecan Accord’i soovitatav annus on 180 mg/m2 üks kord iga 2 nädala järel, manustatuna intravenoosse infusioonina 30...90 minuti jooksul, millele järgnevad FA ja 5-FU infusioonid.

Samaaegselt manustamiseks koos tsetuksimabiga annustamine ja manustamisviis vt vastava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Tavaliselt kasutatakse irinotekaani samas annuses nagu eelnevalt irinotekaani sisaldanud raviskeemi viimaste tsüklite ajal. Irinotekaani ei tohi manustada enne ühe tunni möödumist tsetuksimabi infusiooni lõpust.

Bevatsizumabi annustamine ja manustamisviis, vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kapetsitabiini annustamise ja manustamisviisi kohta kombinatsioonis vt lõik 5.1 ning ka vastavaid lõike kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes.

Annuse kohandamine:

Irinotecan Accord’i võib manustada pärast kõikide kõrvaltoimete taandumist nii, et nende raskusaste NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - Rahvusliku Vähiinstituudi Sagedasemate Kõrvaltoimete Kriteeriumid) järgi oleks 0 või 1 ja raviga seotud kõhulahtisus oleks täielikult taandunud.

Järgneva infusioonravi alguses tuleb Irinotecan Accord’i ja 5FU (kui viimast kasutatakse) annust vähendada, lähtudes eelneva infusiooni ajal täheldatud raskeimatest kõrvaltoimetest. Ravi peaks edasi lükkama 1…2 nädalat, et võimaldada taastumist raviga seotud kõrvaltoimetest.

Irinotecan Accord’i ja/või 5FU annust peaks vähendama 15…20% järgmiste kõrvaltoimete puhul:

• hematoloogilised kõrvaltoimed [4. astme neutropeenia, febriilne neutropeenia (3...4. astme neutropeenia ja 2...4. astme palavik), trombotsütopeenia ja leukopeenia (4. aste)],
• mittehematoloogilised kõrvaltoimed (3...4. aste).

Tsetuksimabi manustamisel koos irinotekaaniga tuleb järgida tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitusi annuse muutmiseks.

Bevatsizumabi manustamisel koos Irinotecan Accord’i/5-FU/FAga tuleb järgida bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitusi annuse muutmiseks.

Vastavalt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttele on seoses kapetsitabiini kombineerimisega soovitatav 65-aastastele ja vanematele patsientidele vähendada kapetsitabiini algannust 800 -nimg/m kaks korda ööpäevas. Kombinatsioonraviskeemi annuste muutmisel tuleb järgida ka kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitusi.

Ravi kestus:

Ravi Irinotecan Accord’iga jätkatakse kuni haiguse objektiivse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilise toime ilmnemiseni.

Patsientide erirühmad:

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Monoteraapia: Irinotecan Accord’i algannuse määramisel patsientidele, kelle üldseisund on ≤2, tuleb lähtuda bilirubiini sisaldusest veres (kuni 3 korda üle normi ülemise piiri, ULN). Neil patsientidel, kellel esineb hüperbilirubineemia ning protrombiiniaeg on üle 50%, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja seetõttu hematotoksilisuse risk suurenenud. Seega peab nendel patsientidel kord nädalas kontrollima täielikku verevalemit.

• Bilirubiini sisalduse suurenemisel kuni 1,5 korda üle ULN’i on Irinotecan Accord’i soovitatav annus 350 mg/m.
• Kui bilirubiini sisaldus on suurenenud 1,5...3 korda üle ULN’i, on Irinotecan Accord’i soovitatav annus 200 mg/m.
• Bilirubiini sisalduse suurenemisel üle 3 korra ULN’ist ei tohi Irinotecan Accord’i manustada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Irinotecan Accord’i kasutamise kohta kombinatsioonravis maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustuse korral ei soovitata Irinotecan Accord’i kasutada, kuna selles populatsioonis ei ole uuringuid läbi viidud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Selles populatsioonis tuleb annust hoolikalt valida, kuna neil esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide langust. See populatsioon vajab intensiivsemat jälgimist (vt lõik 4.4).

Lapsed

Irinotekaani ei tohi lastel kasutada.

Manustamisviis

Enne käsitsemist ja ravimi manustamisel tuleb järgida ettevaatusabinõusid.

Irinotekaani infusioonilahuse kontsentraat on tsütotoksiline. Lahjendamise juhised ja erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks vt lõik 6.6.

Irinotekaani infusioonilahuse kontsentraati ei tohi manustada intravenoosse boolusena või vähem kui 30 minutit või rohkem kui 90 minutit kestva veeniinfusiooni teel.

Vastunäidustused

• Krooniline põletikuline soolehaigus ja/või soolesulgus (vt lõik 4.4).
• Raske ülitundlikkus irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi või Irinotecan Accord’i ükskõik millise abiaine suhtes.
• Imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Bilirubiini sisaldus >3 korda üle normi ülemise piiri (vt lõik 4.4).
• Luuüdi raske puudulikkus.
• WHO skaala järgi üldseisund >2.
• Kasutamine koos naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum) (vt lõik 4.5).

Tsetuksimabi või bevatsizumabi täiendavate vastunäidustuste kohta vt nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Irinotecan Accord’i tohib kasutada tsütotoksilise kemoteraapia manustamisele spetsialiseeritud asutustes ja seda tohib manustada ainult arsti järelvalve all, kes on kvalifitseerunud vähivastases kemoteraapias.

Kõrvaltoimete iseloomu ja esinemissagedust arvestades võib Irinotecan Accord’i määrata vaid järgmistel juhtudel pärast oodatava kasu võrdlemist võimalike riskidega:

• riskiteguriga patsiendid, eriti need, kelle üldseisundi hinne = 2 WHO järgi;
• mõnedel juhtudel, kui ei peeta tõenäoliseks, et patsiendid järgivad kõrvaltoimetega toimetulemise ravisoovitusi (vajadus viivitamatu ja pikaajalise kõhulahtisuse ravi järele koos suure vedelikukoguse manustamisega hilise kõhulahtisuse tekke korral).

Selliseid patsiente soovitatakse jälgida rangelt haigla tingimustes. Kui Irinotecan Accord’i manustatakse monoteraapiana, tehakse seda tavaliselt iga 3 nädala järel. Kuid patsientidel, kes vajavad sagedasemat jälgimist või kellel on eriti suur risk raske neutropeenia tekkeks, tuleks kasutada iganädalast manustamisskeemi (vt lõik 5.1).

Hiline kõhulahtisus

Patsiente tuleb informeerida hilise kõhulahtisuse tekke võimalusest mistahes hetkel enam kui 24 tundi pärast irinotekaani manustamist ja igal ajal kuni järgmise manustamiskorrani. Monoteraapia korral tekkis esimene vedel iste keskmiselt 5. päeval pärast Irinotecan Accord’i infusiooni. Patsiendid peavad sellest kiiresti informeerima oma raviarsti ja viivitamatult alustama adekvaatse raviga.

Suurem kõhulahtisuse risk on patsientidel, kes on varem saanud kõhu-/vaagnaelundite piirkonna kiiritusravi, kellel esineb hüperleukotsütoos enne ravi alustamist, kelle staatus on ≥2 ja naissoost patsientidel. Kui kõhulahtisust korralikult ei ravita, võib see osutuda eluohtlikuks, eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt neutropeenia.

Niipea, kui tekib esimene vedel iste, peab patsient hakkama jooma suurtes kogustes elektrolüüte sisaldavat vedelikku ning viivitamatult tuleb alustada kõhulahtisuse raviga. Kõhulahtisuse ravi tuleb alustada samas osakonnas, kus Irinotecan Accord’i manustati. Haiglast väljakirjutamisel peab patsiendile määrama ka ravimid kõhulahtisuse raviks, et ta saaks raviga alustada kohe selle ilmnemisel. Lisaks peab patsient kõhulahtisuse ilmnemisel koheselt informeerima oma raviarsti või Irinotecan Accord’i manustanud osakonda.

Praegusel ajal soovitatakse kõhulahtisuse raviks loperamiidi suurtes annustes (algannus 4 mg, edasi 2 mg iga 2 tunni järel). Ravi tuleb jätkata 12 tundi pärast viimast vedelat istet ning seda ei tohi muuta. Mitte mingil juhul ei tohi loperamiidi manustada sellistes annustes kauem kui 48 järjestikuse tunni jooksul, kuna esineb paralüütilise iileuse oht, kuid mitte ka vähem kui 12 tundi.

Kui kõhulahtisusega kaasneb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <500 rakku/mm), tuleb lisaks kõhulahtisuse ravile alustada profülaktiliselt laia toimespektriga antibiootikumi manustamist.

Lisaks antibiootikumravile, tuleb soovitada haige hospitaliseerimist kõhulahtisuse korral alljärgnevatel juhtude:

• kõhulahtisusega kaasneb palavik,
• raske kõhulahtisus (vajab intravenoosset rehüdratsiooni),
• kõhulahtisus ei lahene 48 tunni jooksul vaatamata loperamiidi manustamisele suures annuses.

Loperamiidi ei tohi manustada profülaktiliselt, isegi mitte neile patsientidele, kellel eelmiste tsüklite käigus on tekkinud hiline kõhulahtisus.

Patsientidele, kellel on anamneesis raske kõhulahtisus, soovitatakse järgnevate tsüklite puhul annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

Kliinilistes uuringutes oli NCI CTC järgi 3. ja 4. astme neutropeenia esinemissagedus oluliselt suurem patsientidel, kes olid varem saanud vaagnaelundite/kõhupiirkonna kiiritusravi võrreldes nendega, kes ei olnud saanud sellist kiiritusravi. Patsientidel, kelle kogubilirubiini algtasemed olid 1,0 mg/dl või rohkem, oli ka oluliselt suurem tõenäosus esimese tsükli 3. või 4. astme neutropeenia tekkeks võrreldes nendega, kelle bilirubiini sisaldus oli alla 1,0 mg/dl.

1. Ravikuuri ajal Irinotecan Accord’iga soovitatakse kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Patsiente tuleb teavitada neutropeenia riskidest ja palaviku tähtsusest. Febriilset neutropeeniat (kehatemperatuur >38ºC ja neutrofiile ≤1000 rakku/mm3 ) tuleb kiiresti ravida haiglatingimustes intravenoossete laia toimespektriga antibiootikumidega.

Patsientidel, kellel on esinenud tõsiseid hematoloogilisi kõrvaltoimeid, soovitatakse järgmise infusiooni ajal annust vähendada (vt lõik 4.2).

Raske kõhulahtisuse korral on suurenenud infektsioonide ja hematoloogilise toksilisuse risk. Raske kõhulahtisuse korral peab patsiendil määrama täieliku verevalemi.

Maksakahjustus

Enne ravi algust ja enne iga uut ravitsüklit tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad.

Bilirubiini sisalduse suurenemisel 1,5...3 korda üle normi ülemise piiri, ULN, on irinotekaani kliirens langenud (vt lõik 5.2) ja hematotoksilisuse risk suurem. Nendel patsientidel tuleb kord nädalas kontrollida täielikku verevalemit. Irinotekaani ei tohi kasutada patsientidel, kellel on bilirubiini sisaldus suurenenud enam kui 3 korda ULN’i (vt lõik 4.3).

Iiveldus ja oksendamine

Iga kord enne irinotekaani kasutamist soovitatakse profülaktiliselt manustada antiemeetikume. Iiveldust ja oksendamist on teatatud sageli. Kui oksendamisega kaasneb hiline kõhulahtisus, tuleb patsient raviks viivitamatult hospitaliseerida.

Äge kolinergiline sündroom

Ägeda kolinergilise sündroomi ilmnemisel (defineeritud kui varane kõhulahtisus koos muude sümptomitega, nagu higistamine, kõhukrambid, müoos, pisara- ja süljevool) tuleb vastunäidustuste puudumisel manustada atropiinsulfaati (0,25 mg nahaalusi) (vt lõik 4.8).

Neid sümptomeid võib täheldada irinotekaani infusiooni ajal või vahetult selle järel ja arvatakse olevat seotud irinotekaani lähteühendi koliinesteraasivastase aktiivsusega ning eeldatavasti esinevad need sümptomid sagedamini irinotekaani suurte annuste manustamisel.

Astmaga patsientide puhul tuleb ravimit manustada ettevaatusega. Kui patsiendil on anamneesis äge ja raske kolinergiline sündroom, soovitatakse pärast järgnevaid irinotekaani manustamisi profülaktiliselt kasutada atropiinsulfaati.

Hingamisteede häired

Interstitsiaalne kopsuhaigus, mis avaldub pulmonaarsete infiltraatidena, tekib irinotekaan-ravi ajal aegajalt. Interstitsiaalne kopsuhaigus võib olla surmaga lõppev. Interstitsiaalse kopsuhaiguse tekkega seotud võimalike riskifaktorite hulka kuulub pneumotoksiliste ravimite, kiiritusravi ja kolooniaid stimuleerivate tegurite kasutamine.

Riskifaktoritega patsiente tuleb respiratoorsete nähtude osas hoolikalt jälgida nii enne ravi kui ravi ajal irinotekaaniga.

Ekstravasatsioon

Kuigi irinotekaan ei ole teadaolevalt villide tekitaja, tuleb olla ettevaatlik, et vältida ekstravasatsiooni teket ja infusioonikohta tuleb jälgida põletikunähtude tekkimise suhtes. Ekstravasatsiooni tekkimisel on soovitatav piirkonda loputada ja panna peale jääd.

Eakad patsiendid

Et eakatel patsientidel esineb sagedamini bioloogiliste funktsioonide, eriti maksafunktsiooni langust, tuleb nende patsientide puhul Irinotecan Accord’i annust valida ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Kroonilise põletikulise soolehaigusega ja/või soolesulgusega patsiendid

Irinotecan Accord’i ei tohi manustada enne soolesulguse lahenemist (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Täheldatud on seerumi kreatiniini sisalduse või vere jääklämmastiku suurenemist. On olnud ägeda neerupuudulikkuse juhtumeid. Need nähte on üldiselt seostatud tüsistusena nakkusele või dehüdratsioonile ( iiveldus, oksendamine või kõhulahtisus). Harvadel juhtudel on teatatud ka tuumori lüüsi sündroomist tingitud neerufunktsiooni häireid.

Kiiritusravi

Patsientidel, kes on eelnevalt saanud vaagnaelundite/kõhupiirkonna kiiritusravi, on pärast irinotekaani manustamist suurem müelosupressiooni tekke risk. Arstid peavad ettevaatusega ravima patsiente, kes on saanud enne ulatuslikku kiiritusravi (nt kui > 25% luuüdist on kiiritatud 6 nädala jooksul enne irinotekaanravi alustamist). Selles populatsioonis võib kaaluda annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

Südame kahjustused

Pärast ravi irinotekaaniga on täheldatud südamelihase isheemilist kahjustust, eelkõige patsientidel, kellel on olemasolev südamehaigus, teised südamehaiguse teadaolevad riskitegurid või kes on enne saanud tsütotoksilist kemoteraapiat (vt lõik 4.8).

Seetõttu tuleb teadaolevate riskiteguritega patsiente hoolikalt jälgida ja rakendada meetmeid kõikide muudetavate riskitegurite (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia) minimeerimiseks.

Vaskulaarsed häired

Irinotekaani on harva seostatud trombemboolia esinemisega (kopsuemboolia, venoosne tromboos ja arteriaalne trombemboolia) patsientidel, kellel esines mitmeid riskitegureid lisaks kasvajale.

Immunosupressiivsed toimed/suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele

Elus- või nõrgestatud vaktsiinide manustamine patsientidele, kellel immuunsus on langenud kemoterapeutikumide, sh irinotekaani kasutamise tõttu, võib põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid infektsioone. Irinotekaani saavatel patsientidel tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid vastus vaktsiinile võib olla nõrgem.

Muud

Kuna irinotekaani infusioonilahuse kontsentraat sisaldab sorbitooli, ei tohi seda kasutada kaasasündinud fruktoositalumatuse korral. Harvadel juhtudel on tekkinud neerupuudulikkus, hüpotensioon või vereringehäired patsientidel, kellel kõhulahtisuse ja/või oksendamisega kaasnes dehüdratatsioon või sepsis.

Ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast ravi lõppu tuleb rakendada kontratseptiivseid meetmeid (vt lõik 4.6).

Irinotekaani samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool) või indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, naistepunaürt) võib mõjutada irinotekaani metabolismi ja seda tuleks vältida (vt lõik 4.5).

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi annuse kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ei saa välistada koostoimet irinotekaani ja neuromuskulaarsete blokaatorite vahel. Kuna Irinotecan Accord’il on antikolinergiline toime, võivad antikolinergilise aktiivsusega ravimid pikendada suksametooniumi neuromuskulaarset blokeerivat toimet ja avaldada vastupidist toimet mittedepolariseerivate ravimite neuromuskulaarsele blokaadile.

Mitmed uuringud on näidanud, et manustamine koos CYP3A-d aktiveerivate antikonvulsiivsete ravimitega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin) viib irinotekaani, SN-38 ja SN-38 glükuroniidi toime vähenemiseni ja vähendab nende farmakodünaamilist toimet. Nende antikonvulsiivsete ravimite toime kajastus SN-38 ja SN-38G AUC 50% või suuremas languses. Lisaks tsütokroom P4503A ensüümi indutseerimisele, võib suurenenud glükuronidatsioonil ja suurenenud eritumisel sapiga olla oma osa irinotekaani ja selle metaboliitide vähenenud ekspositsioonis.

Uuring on näidanud, et manustamine koos ketokonasooliga langetab APC AUC-d 87% ja tõstab SN- 38 AUC-d 109% võrreldes irinotekaani manustamisel üksi.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes kasutavad irinotekaaniga koos CYP450 3A inhibiitoreid (nt ketokonasool) või indutseerijaid (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin). Irinotekaani manustamine koos selle metaboolse raja inhibiitorite /indutseerijatega, võib mõjutada irinotekaani metabolismi ja nende samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4).

1. Väikses farmakokineetilises uuringus (n=5), milles irinotekaani annuses 350 mg/m2 manustati koos 900 mg naistepuna ürdiga (Hypericum perforatum), täheldati irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 kontsentratsiooni vähenemist plasmas 42%.

Naistepunaürt alandab SN-38 plasmakontsentratsiooni. Järelikult ei tohi naistepuna koos irinotekaaniga kasutada (vt lõik 4.3).

Irinotekaani manustamine koos 5-fluoruratsiili/foliinhappega ei mõjuta irinotekaani farmakokineetikat.

CYP3A4 ja UGT1A1 inhibiitori atasanaviirsulfaadi koosmanustamine võib suurendada irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 süsteemset ekspositsiooni. Arstid peavad sellega arvestama, kui manustavad neid ravimeid koos.

Ühised koostoimed kõikidele tsütotoksilistele ravimitele

Tavaline on kasutada antikoagulante, sest kasvajaliste haiguste korral esineb risk trombootilisteks tüsistusteks. Kui antikoagulantidena on näidustatud K-vitamiini antagonistid, tuleb sageli jälgida INR- i (International Normalised Ratio, rahvusvaheline standardsuhe) nende kitsa terapeutilise indeksi, vere trombogeensuse suure isikutevahelise varieeruvuse tõttu ja võimaluse tõttu, et esinevad koostoimed suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel.

Vastunäidustatud kombinatsioonid

- Kollapalaviku vaktsiin: risk surmaga lõppeva generaliseerunud reaktsiooni tekkeks vaktsiinile.

Mittesoovitavad kombinatsioonid

- Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalaviku vaktsiin): süsteemsete, võimalik et surmaga lõppevate haiguste (nt infektsioonid) risk. Risk on suurem isikutel, kellel immuunsus on langenud kaasneva haiguse tõttu.

Kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit).

- Fenütoiin: krampide ägenemise risk fenütoiini imendumise vähenemise tõttu seedetraktist, mis on põhjustatud tsütotoksilisest ravimist, või toksilise toime tugevnemise risk aktiivsema hepaatilise metabolismi tõttu, mis on põhjustatud fenütoiinist.

Kombinatsioonid, millega tuleb arvestada

- Tsüklosporiin, takroliimus: lümfoproliferatsiooni riskiga liigne immunosupressioon.

Puuduvad tõendid selle kohta, et tsetuksimab mõjutab irinotekaani ohutusprofiili või vastupidi.

Spetsiaalselt läbiviidud ravimite koostoimete uuringu tulemused ei näidanud bevatsizumabi olulist toimet irinotekaani ja selle aktiivse metaboliidi SN-38 farmakokineetikale. See ei välista siiski võimalust, et nende ravimite farmakoloogiliste omaduste tõttu võivad toksilised toimed tugevneda.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilsed naised ja ka meespatsiendid peavad kasutama kontratseptiivseid vahendeid ravi ajal ning vähemalt 1 kuu (naised) ja kolm kuud (mehed) pärast ravi lõppu.

Rasedus

Irinotekaani kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad. Irinotekaan oli loomadel embrüotoksiline ja teratogeenne. Põhinedes loomuuringute tulemustel ja irinotekaani toimemehhanismil, ei tohi seda toimeainet kasutada raseduse ajal, v.a juhul, kui see on hädavajalik.

Imetamine

Imetavatel rottidel leiti piimas C-irinotekaani. Ei ole teada, kas irinotekaan eritub inimese rinnapiima. Seetõttu, et esineb kõrvaltoimete tekkerisk imikutele, on ravi ajal irinotekaaniga imetamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Puuduvad andmed irinotekaani toime kohta fertiilsusele inimestel. Loomadel on täheldatud irinotekaani kahjulikke toimeid järglaste viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb hoiatada võimaliku pearingluse ja nägemishäirete tekkimise eest 24 tunni jooksul pärast irinotekaani manustamist ning tuleb soovitada sümptomite ilmnemisel mitte juhtida autot ega töötada masinatega.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete andmed on kogutud metastaatilise kolorektaalse vähi uuringus; esinemissagedused on toodud allpool.

Irinotekaani kõige sagedamad (≥ 1/10), annust piiravad kõrvaltoimed on hiline kõhulahtisus (mis tekib rohkem kui 24 tundi pärast manustamist) ja verehäired, sh neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia.

Neutropeenia oli pöörduv ja mittekumuleeruv; madalseis oli mediaanselt 8. päeval nii monoteraapia kui kombinatsioonravi korral.

Sageli täheldati rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi. Põhisümptomitena määratleti varast kõhulahtisust ja mitmesuguseid muid sümptomeid nagu kõhuvalu, higistamine, külmavärinad, halb enesetunne, mioos, pisaravool ja suurenenud süljevool, mis tekkisid irinotekaani infusioonilahuse kontsentraadi infundeerimise ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Pärast atropiini manustamist need sümptomid kaovad (vt lõik 4.4).

MONOTERAAPIA

Andmed kõrvaltoimete kohta, mis on võimalikult või tõenäoliselt seotud irinotekaani manustamisega monoteraapiana soovitatud annuses 350 mg/m, on saadud 765 patsiendilt. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kasutatud on järgmisi sagedustermineid: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1 /1000 kuni < 1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed irinotekaani monoteraapias (350 mg/m2 iga 3 nädala tagant)

*Harvadel juhtudel on tekkinud neerupuudulikkus, hüpotensioon või vereringehäired patsientidel, kellel kõhulahtisuse ja/või oksendamisega kaasnes dehüdratatsioon või sepsis.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus (monoteraapia)

Rasket kõhulahtisust esines 20 % patsientidest, kes järgisid soovitusi kõhulahtisuse raviks. Hinnatavatest tsüklitest 14 % puhul tekkis raske kõhulahtisus. Esimese vedela iste tekkimise mediaanaeg oli 5. päev pärast irinotekaani infusiooni.

Rasket iiveldust ja oksendamist esines ligikaudu 10% antiemeetikumidega ravitud patsientidest. Kõhukinnisust esines vähem kui 10% patsientidest.

Neutropeeniat täheldati 78,7 %-l patsientidest ning see oli raske (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³) 22,6 %-l patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest 18% puhul oli neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm³, sh 7,6 %-l oli neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³. Täielik taastumine saavutati tavaliselt 22. päevaks.

Raske neutropeeniaga palavikku esines 6,2 %-l patsientidest ja 1,7 %-l ravitsüklitest. Infektsiooniepisoode esines ligikaudu 10,3 % patsientidest (2,5 % ravitsüklitest) ning nendega kaasnes raske neutropeenia ligikaudu 5,3 %-l patsientidest (1,1% tsüklitest) ning kahel juhul lõppes see surmaga.

Aneemiat esines ligikaudu 58,7 %-l patsientidest (8 %-l hemoglobiin < 8 g/dl ja 0,9 %- l hemoglobiin < 6,5 g/dl).

Trombotsütopeeniat (< 100 000 rakku/mm³) esines 7,4 %-l patsientidest ja 1,8 % tsüklitest, sh 0,9 %-l oli trombotsüütide arv ≤ 50 000 rakku/mm³ ja 0,2 % tsüklitest. Peaaegu kõikidel patsientidel see kadus 22. päevaks.

Äge kolinergiline sündroom

Rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi on täheldatud 9% monoteraapiat saanud patsientidel. Asteenia oli raskekujuline vähem kui 10% patsientidest monoteraapia korral. Põhjuslikku seost selle kõrvaltoime ja irinotekaani vahel pole selgelt leitud. Palavikku ilma kaasneva infektsiooni ja raskekujulise neutropeeniata esines 12% monoteraapiat saanutest.

Uuringud

Monoteraapia korral esines pöörduvat kerget kuni mõõdukat transaminaaside, alkaalse fosfataasi või bilirubiini tõusu seerumis vastavalt 9,2%, 8,1% ja 1,8% patsientidest, kellel ei esinenud progresseeruvaid maksa metastaase.

Mööduvat, kerget kuni mõõdukat seerumi kreatiniini sisalduse suurenemist registreeriti 7,3% patsientidest.

KOMBINEERITUD RAVI

Käesolevas lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed on seotud irinotekaaniga. Puuduvad tõendid selle kohta, et tsetuksimabi kasutamine mõjutab irinotekaani ohutust või vastupidi. Lisakõrvaltoimed kasutamisel

koos tsetuksimabiga olid sarnased tsetuksimabi kasutamisel esinevate kõrvaltoimetega (näiteks aknelaadne lööve 88%). Seetõttu tutvuge ka tsetuksimabi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kõrvaltoimed, millest teatati kapetsitabiini kombinatsioonis irinotekaaniga saanud patsientidel lisaks neile, mida täheldati kapetsitabiini monoteraapia korral või mida täheldati suurema esinemissagedusega võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, sisaldavad: Väga sage, kõigi raskusastmetega kõrvaltoimed: tromboos/embolism; Sage, kõigi raskusastmetega kõrvaltoimed: ülitundlikkusreaktsioonid, südame isheemia/infarkt; Sage, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: febriilne neutropeenia. Täielikku informatsiooni kapetsitabiini kõrvaltoimete kohta vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

1. ja 4. astme kõrvaltoimed, millest teatati kapetsitabiini kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga saanud patsientidel lisaks neile, mida täheldati kapetsitabiini monoteraapia korral või mida täheldati suurema esinemissagedusega võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, sisaldavad: Sage, 3. ja 4. astme kõrvaltoimed: neutropeenia, tromboos/embolism, hüpertensioon, ja südame isheemia/infarkt. Täielikku informatsiooni kapetsitabiini ja bevatsizumabi kõrvaltoimete kohta vt kapetsitabiini ja bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtetest.
2. astme hüpertensioon oli peamine oluline risk bevatsizumabi lisamisel irinotekaani/5-FU /FA boolusele.

Lisaks oli väike tõus 3/4. astme keemiaravi kõrvaltoimete kõhulahtisuse ja leukopeenia esinemissageduses võrreldes patsientidega, kes said boolusena ainult irinotekaani/5-FU/FA. Bevatsizumabiga koosmanustamisel esinevate kõrvaltoimete kohta saab teavet bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Irinotekaani kombinatsioonis 5-FU ja FA-ga uuriti metastaatilise kolorektaalvähi ravis. Ohutus andmeid kõrvaltoimed tekkisid kliiniliste uuringute näidanud väga sageli täheldatud NCI 3. või 4. astme võimalikult või tõenäoliselt seotud kõrvaltoimed veres ja lümfisüsteemi häired, seedetrakti häired, ning naha ja nahaaluskoe kahjustused MedDRA organsüsteemi klass.

Andmed kõrvaltoimete kohta, mis on võimalikult või tõenäoliselt seotud irinotekaani manustamisega, on saadud 145 patsiendilt irinotekaani kombineerimisel 5-FU/FA-ga manustatuna kahenädalase intervalliga skeemi järgi soovitatavas annuses 180 mg/m.

Kombineeritud ravis irinotekaaniga teatatud kõrvaltoimed (180 mg/m2 iga 2 nädala tagant)

Valitud kõvaltoimete kirjeldus (kombineeritud ravi)

Rasket kõhulahtisust esines 13,1 %-l patsientidest, kes järgisid soovitusi kõhulahtisuse raviks. Hinnatavatest tsüklitest 3,9 % puhul tekkis raske kõhulahtisus.

Rasket iiveldust ja oksendamist esines vähem (vastavalt 2,1% ja 2,8% patsientidest). Irinotekaani ja loperamiidiga seotud kõhukinnisust esines 3,4% patsientidest.

Neutropeeniat täheldati 82,5 %-l patsientidest ning see oli raske (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³) 9,8 %-l patsientidest. Hinnatavatest ravitsüklitest 67,3 % puhul oli neutrofiilide arv < 1000 rakku/mm³, sh 2,7 %-l oli neutrofiilide arv < 500 rakku/mm³. Täielik taastumine saavutati tavaliselt 7...8. päevaks.

Palavikku koos raske neutropeeniaga täheldati 3,4% patsientidest ja 0,9% ravitsüklitest. Infektsioonid esinesid ligikaudu 2% patsientidest (0,5% tsüklitest) ja olid seotud raske neutropeeniaga ligikaudu 2,1% patsientidest (0,5% tsüklitest) ning lõppesid surmaga ühel juhul.

Aneemiat esines 97,2 %-l patsientidest (2,1 %-l hemoglobiin < 8 g/dl).

Trombotsütopeeniat (< 100 000 rakku/mm³) esines 32,6 %-l patsientidest ja 21,8 % tsüklitest. Raske trombotsütopeenia juhte (< 50 000 rakku/mm³) ei esinenud.

Äge kolinergiline sündroom

Rasket mööduvat ägedat kolinergilist sündroomi on täheldatud 1,4%-l kombineeritud ravi saanud patsientidel.

Asteenia oli raskekujuline 6,2% patsientidest kombinatsioonravi korral. Põhjuslikku seost selle kõrvaltoime ja irinotekaani vahel pole selgelt leitud.

Palavikku ilma kaasneva infektsiooni ja raske neutropeeniata esines 6,2% kombinatsioonravi saanutest.

Uuringud

Kombinatsioonravi korral esines mööduvat (1. ja 2. astme) seerumi ALAT, ASAT, alkaalse fosfataasi või bilirubiini tõusu vastavalt 15%, 11%, 11% ja 10% progresseeruvate maksa metastaasideta patsientidest. Mööduvaid 3. astme muutusi täheldati vastavalt 0%, 0%, 0% ja 1% juhtudest. 4. astme muutusi ei täheldatud.

Väga harva on teatatud amülaasi ja/või lipaasi aktiivsuse tõusu juhte.

Harva on teatatud hüpokaleemiat ja hüponatreemiat, peamiselt seoses kõhulahtisuse ja oksendamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

On kirjeldatud surmaga lõppeda võivat üleannustamist annuste korral, mis ületasid ligikaudu kahekordselt soovitatava terapeutilise annuse. Kõige olulisemad täheldatud kõrvaltoimed olid raske neutropeenia ja raske kõhulahtisus. Irinotekaani antidooti pole teada. Kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni vältimiseks ning infektsioossete komplikatsioonide raviks tuleb rakendada maksimaalset toetavat ravi..

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX19

Eksperimentaalsed andmed

Irinotekaan on poolsünteetiline kamptotetsiini derivaat. See on kasvajavastane aine, mis toimib DNA topoisomeraas I spetsiifilise inhibiitorina. Ta metaboliseerub enamikes kudedes karboksüülesteraasi vahendusel SN-38-ks, mis leiti olevat aktiivsem kui irinotekaan puhastatud topoisomeraas I suhtes ja tsütotoksilisem kui irinotekaan mitmete hiirte ja inimese kasvajarakkude suhtes. Irinotekaani või SN- 38 poolt DNA topoisomeraas I inhibeerimine põhjustab ühe DNA spiraali kahjustusi, mis blokeerib DNA replikatsioonikahvli ja põhjustab tsütotoksilisust. Tsütotoksiline aktiivsus sõltub ajast ja toimub spetsiifiliselt S-faasis.

In vitro ei tuntud irinotekaani ja SN-38 oluliselt ära P-glükoproteiin (MDR) poolt, ja irinotekaani tsütotoksiline aktiivsus avaldub doksorubitsiin- ja vinblastiinresistentsete rakkude suhtes.

Lisaks on irinotekaanil lai kasvajavastane aktiivsus in vivo hiirte kasvajamudelitel (P03 pankrease juhade adenokartsinoom, MA16/C rinnanäärme adenokartsinoom, C38 ja C51 jämesoole adenokartsinoom) ja inimese ksenograftide vastu (Co-4 jämesoole adenokartsinoom, Mx-1 rinnanäärme adenokartsinoom, ST-15 ja SC-16 mao adenokartsinoom). Irinotekaan on samuti aktiivne P-glükoproteiini (MDR) ekspressiooniga kasvajate suhtes (vinkristiin- ja doksorubitsiinresistentsed P388 leukeemiad).

Lisaks kasvajavastasele aktiivsusele on irinotekaani peamiseks farmakoloogiliseks toimeks atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine.

Kliinilised andmed

Kombineeritud ravi korral metastaatilise kolorektaalvähi esmavaliku ravis

Kombineeritud ravi foliinhappe ja 5-fluorouratsiiliga

1. III faasi uuring viidi läbi 385 eelnevalt ravimata metastaatilise kolorektaalse vähiga patsiendil, kasutades iganädalast või kahenädalast raviskeemi (vt lõik 4.2). Kahenädalase skeemi korral järgneb esimesel päeval irinotekaani infusioonile annuses 180 mg/m2 (manustatuna üle nädala) 2-tunnine foliinhappe infusioon annuses 200 mg/m2 ja intravenoosne 5- fluorouratsiil-boolus annuses 400 mg/m2 ning edasi 600 mg/m2 22-tunnise infusioonina. Teisel päeval manustatakse foliinhapet ja 5- fluorouratsiili samades annustes ja skeemi järgi. Iganädalase skeemi korral järgneb irinotekaanvesinikkloriidtrihüdraadi 80 mg/m2 infusioonile 2-tunnine foliinhappe infusioon (500 mg/m2 ) ja 5-fluorouratsiili 24-tunnine infusioon (2300 mg/m2 ) kuue nädala vältel.

Kombineeritud ravi uuringus ülalkirjeldatud kahe skeemi järgi on irinotekaani efektiivsust hinnatud 198 patsiendil:

5-FU: 5-fluorouratsiil FA: foliinhape

NS: Ebaoluline (Non Significant)

*: protokolli järgiv populatsiooni analüüs

Nädalase raviskeemi korral esines tõsist kõhulahtisust 44,4%-l patsientidest, kes said raviks irinotekaani koos 5-FU/FA-ga ning 25,6%-l ainult 5-FU/FA-ga ravitutest. Tõsist neutropeeniat (neutrofiilide arvuga<500/mm³) esines irinotekaani ja 5-FU/FA kombineeritud ravi korral 5,8%-l patsientidest ja 2,4%-l ainult 5-FU/FA-ga ravitud patsientidest.

Peale selle oli mediaanaeg püsiva seisundi halvenemiseni irinotekaani ja 5-FU/FA grupis märkimisväärselt pikem kui ainult 5-FU/FA grupis (p=0,046).

Elukvaliteeti hinnati selles III faasi uuringus EORTC QLQ-C30 küsimustiku abil, Aeg püsiva halvenemise tekkeni oli irinotekaani gruppides pidevalt pikem. Üldine tervislik seisund/elukvaliteet oli kombinatsioonravi grupis veidi parem, kuigi statistiliselt mitteolulisel määral, näidates, et irinotekaani kombinatsioonravi efektiivsust on võimalik saavutada ilma elukvaliteeti mõjutamata.

Kombinatsioonravi bevatsizumabiga

III-faasi randomiseeritud, topeltpimedas aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus hinnati bevatsizumabi koos irinotekaani /5FU/FA esmavaliku ravimina metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide ravis (uuring AVF2107g). Bevatsizumabi lisamine irinotekan/5FU/FA ravile andis tulemuseks üldise elulemuse statistiliselt olulise tõusu. Kliinilist kasu, mõõdetuna üldise elulemusena, nähti kõikides eelmääratletud patsientide alagruppides, ka vanuse, soo, sooritusvõime, primaarse kasvaja lokalisatsiooni, kaasatud organite arvu ja metastaatilise haiguse kestvusega määratud gruppides.

Vaadake ka bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõtet, uuringu AVF2107g efektiivsuse tulemused on summeeritud alljärgnevas tabelis.

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga

EMR 62 202-103: Selles randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaatilise haiguse ravi, võrreldi tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooni pluss 5-fluorouratsiil/foliinhappe (5-FU/FA) infusiooni (599 patsienti) ainult sama kemoteraapiaga (599 patsienti), metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumoritega patsientide osakaal patsientide populatsioonist, keda hinnati KRAS staatuse suhtes, moodustas 64%.

Efektiivsusandmed sellest uuringust on kokkuvõtlikult toodud allolevas tabelis:

PFS

CI = usaldusintervall, FOLFIRI = irinotekaan + 5-FU/FA infusioon, ORR = objektiivne ravile allumise määr (patsiendid, kes allusid ravile täielikult või osaliselt), PFS = progressioonivaba elulemuse aeg

Kombinatsioonravi kapetsitabiiniga

Andmed randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringust (CAIRO) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000 mg/m² 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks. 820 patsienti randomiseeriti saama järjestikust ravi (n = 410) või kombinatsioonravi (n = 410). Järjestikune ravi koosnes esmavaliku kapetsitabiini ravist (1250 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350 mg/m² 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m² 1. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esmavaliku ravist kapetsitabiin (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) koos irinotekaaniga (250 mg/m² 1. päeval) (XELIRI) ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m² kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m² 1. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esmavaliku ravi puhul oli progressioonivaba elulemuse mediaanväärtus ravi saanute populatsioonis 5,8 kuud (95% CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95% CI 7,0…8,3 kuud) XELIRI puhul (p=0,0002).

1. Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüsi andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalvähiga patsientide esmavaliku raviks. 115 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini koos irinotekaani (XELIRI) ja bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m² 30 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ja oksaliplatiini pluss bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiin (130 mg/m² 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel), 6. kuul oli progressioonivaba elulemus ravi saanute populatsioonis 80% (XELIRI pluss bevatsizumab) versus 74% (XELOX pluss bevatsizumab). Üldine ravivastuse sagedus (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (XELOX pluss bevatsizumab) versus 47% (XELIRI pluss bevatsizumab).

Monoteraapia teise valiku ravi korral metastaatilise kolorektaalvähi ravis

II/III faasi kliinilised uuringud, milles ravimit manustati kord iga kolme nädala tagant raviskeemi järgi, viidi läbi rohkem kui 980 metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, kes ei allunud varasemale 5-FU ravile. Irinotekaani efektiivsust hinnati 765 patsiendil, kellel oli uuringusse lülitumisel dokumenteeritud progressioon 5-FU raviga.

NA: Ei ole kohaldatav

* statistiliselt oluline erinevus

455 patsiendiga läbi viidud II faasi uuringutes, milles ravimit manustati 3-nädalase intervalliga raviskeemi alusel, oli 6 kuu progressioonivaba elulemus 30% ja mediaanne elulemus 9 kuud. Mediaanne aeg progresseerumiseni oli 18 nädalat.

Lisaks on läbi viidud mittevõrdlevad II faasi uuringud 304 patsiendil, keda raviti iganädalase raviskeemi järgi, manustades 125 mg/m² intravenoosselt 90 minuti jooksul neljal järjestikusel nädalal. Järgnes kahenädalane ravipaus. Nendes uuringutes oli mediaanne aeg progresseerumiseni 17 nädalat ja elulemuse mediaanväärtus 10 kuud, Iganädalase raviskeemi järgi täheldati 193 patsiendil (algannus 125 mg/m²) võrreldes kolme nädalase raviskeemiga sarnast ohutusprofiili. Esimese vedela iste esinemise aja mediaanväärtus oli 11. päev.

Kombinatsioonravi tsetuksimabiga pärast irinotekaani sisaldava tsütotoksilise ravi ebaõnnestumist

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi tõhusust hinnati kahes kliinilises uuringus. Kombinatsioonravi manustati kokku 356 patsiendile, kellel esines EGFR-positiivne metastaatiline kolorektaalvähk, kes olid hiljuti saanud ebaõnnestunud ravi irinotekaani sisaldava tsütotoksilise skeemi alusel ning kellel oli Karnofsky skoor minimaalselt 60%, sellest enamikul ≥ 80%.

EMR 62 202-007: Selles randomiseeritud uuringus võrreldi tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti).

Ühevoorulises avatud uuringus IMCL CP02-9923 kasutati kombinatsioonravi 138 patsiendi ravimisel.

Nimetatud uuringutest saadud tõhususe andmed on kokkuvõtlikult toodud alljärgnevas tabelis:

CI = usaldusintervall, DCR = haiguse kontrolli alla saamise määr (täielik ravivastus, osaline ravivastus või stabiilne seisund vähemalt 6 nädalat), ORR = objektiivse ravivastuse määr (täielik ravivastus või osaline ravivastus), OS = üldine elulemus, PFS = progresseerumisvaba elulemus,

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi oli tõhusam kui tsetuksimabi monoteraapia, arvestades objektiivset ravivastust (ORR), haiguse kontrolli alla saamist (DCR) ja progresseerumisvaba elulemust (PFS). Randomiseeritud uuringus ei leitud mõju üldisele elulemusele (riskide suhe 0,91, p = 0,48).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised andmed

Irinotekaanraviga esinenud peamiste toksiliste toimete intensiivsus (nt leukoneutropeenia ja kõhulahtisus) on seotud algravimi ja metaboliidi SN-38 ekspositsiooniga (AUC). Täheldati olulist korrelatsiooni hematoloogilise toksilisuse (vere valgeliblede ja neutrofiilide arvu vähenemine madalaima tasemeni) või kõhulahtisuse intensiivsuse ja nii irinotekaani kui metaboliit SN-38 AUC väärtuste vahel monoteraapia korral.

Vähenenud UGT1A1 aktiivsusega patsiendid

1. Uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) osaleb irinotekaani aktiivse metaboliidi SN-38 metaboolses inaktivatsioonis inaktiivseks SN-38 glükuroniidiks (SN-38G). UGT1A1 geen on kõrge polümorfsusega, millest tulenevad isikute varieeruvad metaboolsed võimed. Üks UGT1A1 geeni spetsiifilistest variatsioonidest on polümorfism promooteri piirkonnas, mida nimetatakse UGT1A1*28 variandiks. Kõnealust varianti ja muid kaasasündinud UGT1A1 defitsiite (nt Crigler- Najjari sündroom ja Gilberti sündroom) seostatakse selle ensüümi vähenenud aktiivsusega. Metaanalüüsi andmed viitavad sellele, et isikutel, kellel on Crigler-Najjari sündroom (1. ja 2. tüüpi) või isikutel, kes on homosügootsed UGT1A1*28 alleeli suhtes (Gilberti sündroom), esineb pärast irinotekaani keskmiste või suurte annuste (> 150 mg/m2 ) manustamist suurem hematoloogilise toksilisuse risk (III ja IV aste). UGT1A1 genotüübi ja irinotekaani põhjustatud kõhulahtisuse seost ei ole kindlaks tehtud.

Patsientidele, kelle kohta on teada nende homosügootsus UGT1A1*28 suhtes, tuleks manustada tavapärane näidustatud irinotekaani algannus. Selliseid patsiente tuleks siiski jälgida hematoloogilise toksilisuse suhtes. Irinotekaani vähendatud algannuse manustamist tuleb kaaluda nende patsientide puhul, kellel on esinenud eelneva ravi käigus hematoloogilist toksilisust. Täpne algannuse vähendamine ei ole sellisel patsiendipopulatsioonil kindlaks määratud ja seetõttu peab iga järgnev annuse muutmine põhinema patsiendi ravitaluvusel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Antud hetkel ei ole piisavalt andmeid UGT1A1 genotüpiseerimise kliinilise kasu kohta järelduste tegemiseks.

Farmakokineetilised omadused

1. I faasi uuringus 60 patsiendil annuse 100…750 mg/m2 manustamisel 30-minutilise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel selgus irinotekaani kahe- või kolmefaasiline eliminatsiooniprofiil, Keskmine plasmakliirens oli 15 l/h/m2 ja jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni juures (Vss): 157 l/m. Keskmine poolväärtusaeg plasmas kolmefaasilise mudeli esimeses faasis oli 12 minutit, teises faasis 2,5 tundi ja lõpufaasis 14,2 tundi. SN-38 puhul esines kahefaasiline eliminatsiooniprofiil, kus keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 13,8 tundi. Irinotekaani ja SN-38 keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas, mis saavutati soovitatud annusega 350 mg/m2 infusiooni lõpus, oli vastavalt 7,7 mikrogrammi/ml ja 56 ng/ml, vastavate keskmiste kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) väärtustega 34 mikrogrammi.h/ml ja 451 ng.h/ml. Farmakokineetiliste parameetrite ulatuslikku individuaalset varieeruvust täheldati üldiselt SN-38 puhul.

148-l metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil, keda raviti mitme erineva skeemi ja annusega II faasi uuringutes, teostati populatsioonis irinotekaani farmakokineetiline analüüs. Farmakokineetilised parameetrid, mis saadi kolme võrreldud mudeli põhjal, olid sarnased I faasi uuringutulemustele. Kõik uuringud on näidanud, et irinotekaani (CPT-11) ja SN-38 ekspositsioon suureneb proportsionaalselt CPT-11 manustatud annusega; nende farmakokineetika ei sõltu eelnenud tsüklite arvust ega manustamisskeemist.

In vitro oli irinotekaani ja SN-38 seonduvus plasmavalkudega vastavalt ligikaudu 65% ja 95%.

Massitasakaalu ja metabolismi uuringud 14C-märgistatud ravimiga näitavad, et enam kui 50% intravenoosselt manustatud irinotekaani annusest eritub muutumatul kujul, 33% eritub väljaheitega, peamiselt sapi kaudu ning 22% uriiniga.

Kaks metaboolset rada muundavad kumbki vähemalt 12% annusest:

• Hüdrolüüs karboksüülesteraasi toimel aktiivseks metaboliidiks SN38. Viimane elimineeritakse peamiselt glükuronisatsiooni teel ning väljutatakse sapiga ja neerude kaudu (vähem kui 0,5% irinotekaani annusest), SN38 glükuroniid hüdrolüüsitakse seejärel tõenäoliselt sooles.
• Tsütokroom P4503A ensüümidest sõltuv oksüdatsioon, mille tõttu avaneb väline piperidiintsükkel ning tekib APC (aminopentaanhappe derivaat) ja NPC (primaarne amiinderivaat) (vt lõik 4.5).

Kõige rohkem esineb plasmas muutumatul kujul irinotekaani, järgnevad APC, SN-38 glükuroniid ja SN-38. Ainult SN-38 omab märkimisväärset tsütotoksilist toimet.

Prekliinilised ohutusandmed

1. Irinotekaani kliirens on langenud ligikaudu 40% patsientidest, kellel on bilirubiini sisaldus veres 1,5…3 korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel annab irinotekaani annuse 200 mg/m2 manustamine ravimi ekspositsiooni plasmas, mis on võrreldav maksafunktsiooni normaalsete näitajatega vähihaigetele annuse 350 mg/m2 manustamise puhul.

On näidatud, et irinotekaan ja SN-38 on mutageense toimega in vitro kromosoomide aberratsioonitestis CHO-rakkudel ja samuti in vivo mikronukleuse testis hiirtel.

Siiski ei ole Ames’i testis mutageenset potentsiaali ilmnenud.

1. Rottidel, keda raviti 13 nädala jooksul kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m2 (mis on vähem kui pool inimesele soovitatavast annusest), ei täheldatud ühtegi raviga seotud kasvaja teket 91 nädalat pärast ravi lõppu.

Ühekordse ja korduvtoksilisuse uuringud on irinotekaaniga teostatud hiirtel, rottidel ja koertel. Põhilised toksilised toimed ilmnesid vereloome- ja lümfisüsteemi poolt. Koertel täheldati hilist kõhulahtisust koos soolelimaskesta atroofia ja lokaalse nekroosiga. Koertel täheldati ka alopeetsiat.

Nende toimete raskusaste oli seotud annusega ja oli pöörduv.

Reproduktsioon

Irinotekaan avaldas inimese terapeutilisest annusest väiksemates annustes rottidele ja küülikutele teratogeenset toimet. Ravitud rottidel sündinud järglastel, kellel oli ka väliseid anomaaliaid, oli viljakus vähenenud. Morfoloogiliselt normaalsetel järglastel seda ei täheldatud. Vähenes tiinete rottide platsenta mass ja järglaste loodete eluvõimelisus, sagenesid kõrvalekalded käitumises.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Sorbitool (E420)

Piimhape

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6 (vt ka lõik 4.2).

Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 3 aastat.

Irinotekaani lahuse füüsikaline ja keemiline stabiilsus on tõendatud 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahuse või 5% glükoosi infusioonilahusega kuni 28 päeva säilitades LDPE või PVC mahutites temperatuuril kuni 5°C või 25°C valguse eest kaitstult. Valguse käes on füüsikalis- keemiline stabiilsus tõestatud kuni 3 päeva.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast lahjendamist kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml

Infusioonilahuse kontsentraat on 5 ml I tüüpi merevaikklaasist viaalis, mis on suletud halli klorobutüülkummist korgi ja alumiiniumist äratõmmatava oranži kattega.

5 ml

Infusioonilahuse kontsentraat on 5 ml I tüüpi merevaikklaasist viaalis, mis on suletud halli klorobutüülkummist korgi ja alumiiniumist äratõmmatava punase kattega.

15 ml

Infusioonilahuse kontsentraat on 20 ml I tüüpi merevaikklaasist viaalis, mis on suletud halli klorobutüülkummist korgi ja alumiiniumist äratõmmatava oranži kattega.

25 ml

Infusioonilahuse kontsentraat on 30 ml I tüüpi merevaikklaasist viaalis, mis on suletud halli klorobutüülkummist korgi ja alumiiniumist äratõmmatava oranži kattega.

Pakendi suurused: 2 ml

5 ml

15 ml

25 ml

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sarnaselt teiste kasvajavastaste ainetega peab olema ettevaatlik irinotekaani infusioonilahuse kontsentraadi käsitlemisel. Tuleb kasutada kaitseruumi ja kanda kaitsekindaid ja –maski. Kui spetsiaalne kaitseruum puudub, tuleb kasutada suud katvat maski ja kaitseprille.

Juhul kui irinotekaani infusioonilahus puutub kokku nahaga, tuleb seda piirkonda loputada rohke jooksva veega ja seejärel pesta vee ja seebiga. Kokkupuutel limaskestadega, pesta kontaktis olnud pinda hoolikalt veega.

Ettevalmistus veenisisese infusioonina manustamiseks

Nagu teistegi süstitavate ravimite korral, tuleb ka irinotekaani lahus valmistada aseptilistes tingimustes (vt lõik 6.3).

Kui viaalis või valmis infusioonilahuses esineb sade, tuleb ravim hävitada, järgides tsütotoksiliste ainete käsitlemisreegleid.

Tõmmake aseptikanõudeid järgides vajalik kogus Irinotecan Accord’i kontsentraati viaalist kalibreeritud süstlasse ja süstige see 250 ml infusioonikotti või –pudelisse, mis sisaldab 0,9% naatriumkloriidi lahust või 5% glükoosi lahust. Infusioonilahust tuleb ühtlaseks segunemiseks hoolikalt käte vahel pöörata.

Hävitamine

Ühekordseks kasutamiseks.

Kõik esemed, mida kasutatakse lahustamiseks ja manustamiseks, tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete kohta haiglas kehtivatele standardprotseduuridele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House,

319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.09.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2018