Imatinib teva pharma 100mg - tabl 100mg n20; n60; n120; n180; n100; n500

ATC Kood: L01XE01
Toimeaine: Imatinib
Tootja: Teva Pharma B.V.

Artikli sisukord

IMATINIB TEVA PHARMA 100MG
tabl 100mg N20; N60; N120; N180; N100; N500


Pakendi infoleht: teave patsiendile

Imatinib Teva Pharma, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Imatinib Teva Pharma, 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

imatiniib

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

-Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Imatinib Teva Pharma ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Imatinib Teva Pharma võtmist

3.Kuidas Imatinib Teva Pharma’t võtta

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Imatinib Teva Pharma’t säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.Mis ravim on Imatinib Teva Pharma ja milleks seda kasutatakse

Imatinib Teva Pharma on ravim, mis sisaldab toimeainet nimega imatiniib. See ravim toimib, pärssides kroonilise müeloidse leukeemia (KML) korral ebanormaalsete rakkude kasvu. Leukeemia on valgete vererakkude vähk. Tavaliselt aitavad valged vererakud organismil võidelda infektsioonidega. Krooniline müeloidne leukeemia on leukeemia vorm, mille puhul ebanormaalseks muutunud valgete vererakkude (nimetatakse müeloidseteks rakkudeks) kasv väljub kontrolli alt.

Täiskasvanutel kasutatakse Imatinib Teva Pharma’t kroonilise müeloidse leukeemia hilise staadiumi raviks, mida nimetatakse „blastseks kriisiks“. Samas lastel võib seda kasutada haiguse kõigi staadiumite raviks.

Antud infolehe ülejäänud osas kasutatakse sellest haigusest rääkides lühendit KML.

Kui teil on küsimusi, kuidas Imatinib Teva Pharma toimib või miks see ravim on teile määratud, pöörduge oma arsti poole.

2.Mida on vaja teada enne Imatinib Teva Pharma võtmist

Imatinib Teva Pharma määrab teile ainult arst, kellel on verevähi ravi kogemused.

Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid ka juhul, kui need erinevad käesolevas infolehes toodud üldinformatsioonist.

Ärge võtke Imatinib Teva Pharma’t

- kui olete imatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui see kehtib teie kohta, pidage nõu oma arstiga enne kui hakkate Imatinib Teva Pharma võtmata.

Kui te arvate, et võite olla ülitundlik, kuid ei ole selles kindel, pidage nõu arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Imatinib Teva Pharma võtmist pidage nõu oma arstiga:

-kui teil on või on kunagi olnud probleeme maksa, neerude või südamega.

-kui te võtate ravimit levotüroksiin, kuna teie kilpnääre on eemaldatud.

Kui mõni neist kehtib teie kohta, informeerige sellest arsti enne Imatinib Teva Pharma võtmist.

Informeerige oma arsti otsekohe, kui te ravi jooksul Imatinib Teva Pharmaga võtate kaalus väga kiiresti juurde. Imatinib Teva Pharma võib põhjustada vee peetumist organismis (rasket vedelikupeetust).

Imatinib Teva Pharma võtmise ajal kontrollib teie arst regulaarselt, kas ravim toimib. Teile tehakse regulaarselt vereanalüüse ja teie kontrollitakse kehakaalu .

Lapsed ja noorukid

Imatinib Teva Pharma’t kasutatakse ka KML raviks lastel. Puudub kogemus alla 2-aastastel KML’ga lastel.

Mõnedel Imatinib Teva Pharma’t võtvatel lastel ja noorukitel võib kasv olla normaalsest aeglasem. Arst jälgib kasvu korralistel visiitidel.

Muud ravimid ja Imatinib Teva Pharma

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid (nagu paratsetamool) ja ravimtaimi (nagu naistepuna). Mõned ravimid võivad samaaegsel kasutamisel mõjutada Imatinib Teva Pharma efektiivsust. Nende samaaegsel kasutamisel võib Imatinib Teva Pharma toime kas nõrgeneda või tugevneda suurendades kõrvaltoimete esinemissagedust või muutes Imatinib Teva Pharma kasutamise vähem efektiivseks. Samuti võib Imatinib Teva Pharma mõjutada teiste ravimite toimet.

Rääkige oma arstile, kui te kasutate ravimeid, mis hoiavad ära verehüüvete moodustumist.

Rasedus, imetamine ja viljakus

-Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

-Imatinib Teva Pharma ei ole raseduse ajal soovitatav, välja arvatud juhul kui see on hädavajalik, kuna see võib kahjustada teie last. Arst räägib teile Imatinib Teva Pharma raseduse ajal kasutamisega seotud võimalikest riskidest.

-Viljakas eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

-Imatinib Teva Pharma ravi ajal ei tohi last rinnaga toita.

-Patsientidel, kes on mures oma viljakuse pärast Imatinib Teva Pharma võtmise ajal, on soovitatav pidada nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Te võite end ravimi kasutamise ajal tunda uimasena või unisena või teie nägemine võib hägustuda. Kui see juhtub, ärge juhtige autot ja ärge töötage masinatega kuni nende nähtude möödumiseni.

3.Kuidas Imatinib Teva Pharma’t võtta

Arst on teile määranud Imatinib Teva Pharma, kuna teil on tõsine haigus. Imatinib Teva Pharma võib aidata teil selle haigusega võidelda.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. On oluline, et teete seda nii kaua kui arst või apteeker on teile öelnud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge lõpetage Imatinib Teva Pharma võtmist enne, kui arst seda soovitab. Kui te ei suuda ravimit võtta nii, nagu arst määras, või kui te tunnete, et seda enam ei vaja, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Kui palju Imatinib Teva Pharma’t võtta

Kasutamine täiskasvanutel

Arst ütleb teile täpselt, mitu Imatinib Teva Pharma tabletti võtta.

Tavaline annus ravi alguses on 600 mg, mis saadakse 6 tableti võtmisel üks kord ööpäevas.

Arst võib teile määrata suurema või väiksema annuse sõltuvalt sellest, milline on teie ravivastus. Kui teie ööpäevaseks annuseks on 800 mg (8 tabletti), peaksite võtma 4 tabletti hommikul ja 4 tabletti õhtul.

Kasutamine lastel ja noorukitel

Arst ütleb teile, mitu Imatinib Teva Pharma tabletti lapsele anda. Imatinib Teva Pharma annus sõltub teie lapse seisundist, kehakaalust ja pikkusest. Ööpäevane annus lastel ei tohi ületada 800 mg. Ravimit võib anda kas ühekordse ööpäevase annusena või teise võimalusena jagada ööpäevane annus kaheks manustamiskorraks (pool annust hommikul ja pool annust õhtul).

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. Kui arst on teile või lapsele määranud annuse, mille saamiseks on vajalik tablett poolitada, saate seda teha, murdes tableti pooleks piki poolitusjoont.

Millal ja kuidas Imatinib Teva Pharma’t võtta

-Võtke Imatinib Teva Pharma’t söögi ajal. See aitab kaitsta magu, kui te võtate Imatinib Teva Pharma’t.

-Neelake tabletid tervelt koos suure klaasitäie veega.

Kui te ei saa tabletti neelata, võite need lahustada klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas:

-Võtke ligikaudu 50 ml vedelikku iga 100 mg tableti jaoks.

-Segage lusikaga kuni tabletid lagunevad täielikult.

-Kõik klaasis olev tuleb manustada koheselt peale tableti lagunemist. Klaasi sisepinnale võivad jääda tabletiosakeste jäljed.

Kui kaua Imatinib Teva Pharma’t võtta

Jätkake Imatinib Teva Pharma võtmist iga päev nii kaua, kui arst on teile määranud.

Kui te võtate Imatinib Teva Pharma’t rohkem kui ette nähtud

Kui võtsite kogemata liiga palju tablette, võtke viivitamatult ühendust arstiga. Te võite vajada meditsiinilist abi. Võtke ravimipakk endaga kaasa.

Kui te unustate Imatinib Teva Pharma’t võtta

-Kui te unustate ühe annuse võtta, võtke see kohe, kui see teile meenub. Kui juba on peaaegu järgmise annuse võtmise aeg, jätke ununenud annus vahele.

-Jätkake ravimi võtmist nagu tavaliselt.

-Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Need on tavaliselt kerged kuni mõõdukad.

Need kõrvaltoimed võivad esineda teatud sagedusega, mis on defineeritud järgnevalt:

-Väga sage: võib mõjutada rohkem kui 1 patsienti 10-st.

-Sage: võib mõjutada kuni 1 patsienti 10-st.

-Aeg-ajalt: võib mõjutada kuni 1 patsienti 100-st.

-Harv: võib mõjutada kuni 1 patsienti 1000-st.

-Väga harv: võib mõjutada kuni 1 patsienti 10 000-st.

-Teadmata: sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Öelge oma arstile otsekohe, kui teil tekib ükskõik milline järgnevatest:

Väga sagedased või sagedad kõrvaltoimed:

-Kiire kehakaalu tõus. Imatinib Teva Pharma ravi ajal võib teie organismi koguneda vett (äge vedelikupeetus).

-Infektsiooni sümptomid nagu palavik, külmavärinad, kurguvalu või haavandid suus. Imatinib Teva Pharma võib vähendada valgete vererakkude arvu, mis võib põhjustada suuremat vastuvõtlikkust infektsioonidele.

-Ootamatu verejooks või verevalumid (mis tahes vigastuse puudumisel).

Aeg-ajalt esinevad või harvad kõrvaltoimed:

-Valu rinnus, ebaregulaarne südamerütm (südame häirete tunnused).

-Köha, hingamisraskus või valulik hingamine (kopsu häirete tunnused).

-Peapööritus, pearinglus või minestus (madala vererõhu tunnused).

-Iiveldus koos isutusega, tumedat värvi uriin, kollane nahk või silmavalged (maksahäirete tunnused).

-Lööve, nahapunetus koos villidega huultel, silmadel, nahal või suus, naha koorumine, palavik, nahapinnast kõrgemad punased või punakasvioletsed laigud, sügelemine, põletustunne, pustulaarne eruptsioon (nahaprobleemide tunnused).

-Tugev kõhuvalu, okses, väljaheites või uriinis esineb verd või väljaheide on must (seedetrakti häirete tunnused).

-Oluliselt vähenenud uriinieritus, janu (neeru häirete tunnused).

-Iiveldus koos kõhulahtisusega ja oksendamisega, kõhuvalu või palavik (seedetrakti häirete tunnused).

-Tugev peavalu, jäsemete või näo nõrkustunne või halvatus, kõnelemisraskused, äkiline teadvusekaotus (närvisüsteemi häirete nagu kolju/aju verejooksu või turse, tunnused).

-Kahvatu nahk, väsimustunne ja hingeldamine ning tumeda uriini esinemine (punaste vereliblede madala taseme tunnused).

-Valu silmades või nägemise halvenemine.

-Valu puusas või käimisraskused.

-Tuimad või külmad varbad ja sõrmed (Raynaud’ sündroomi tundemärgid).

-Äkki tekkiv naha turse ja punetus (nahapõletiku tunnused, mida nimetatakse tselluliidiks).

-Kuulmishäired.

-Lihasnõrkus ja lihasspasmid koos südame rütmihäiretega (vere kaaliumisisalduse muutuste tunnused).

-Sinikad.

-Kõhuvalu koos iiveldusega.

-Lihasspasmid koos palavikuga, punakaspruun uriin, lihasvalu või –nõrkus (lihaskahjustuste tunnused).

-Valu vaagnapiirkonnas, mõnikord koos iivelduse ja oksendamisega, koos ootamatu veritsusega tupest, pearinglus- või minestamistunne madala vererõhu tõttu (munasarjade või emaka probleemide tunnused).

-Iiveldus, hingeldus, ebaregulaarne südametöö, uriini hägusus, väsimus ja/või ebamugavustunne liigestes koos normist kõrvalekaldunud laboratoorsete näitajatega (nt kõrge kaaliumi, kusihappe ja fosfori sisaldus ja madal kaltsiumi sisaldus veres).

Kui teil tekib ükskõik milline mainitutest, rääkige sellest otsekohe oma arstile.

Muud võimalikud kõrvaltoimed:

Väga sagedased kõrvaltoimed:

-Peavalu või väsimus.

-Halb enesetunne (iiveldus), oksendamine, kõhulahtisus või seedehäired.

-Lööve.

-Lihaskrambid või liiges-, lihas- või luuvalu.

-Tursed, näiteks hüppeliigeste piirkonnas või silmade ümber.

-Kaalutõus.

Kui mõni neist häirib teid oluliselt, informeerige sellest oma arsti.

Sagedased kõrvaltoimed:

-Anoreksia, kehakaalu langus või maitsetundlikkuse häired.

-Pearinglus, nõrkustunne.

-Unetus.

-Eritis silmadest koos sügeluse, punetuse ja tursega (konjunktiviit), vesised silmad või hägune nägemine.

-Ninaverejooks.

-Kõhuvalu või –turse, kõhupuhitus, kõrvetised või kõhukinnisus.

-Sügelemine.

-Ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine.

-Käte või jalgade tuimus.

-Haavandid suus.

-Liigesvalu tursetega.

-Suukuivus, nahakuivus või silmade kuivus.

-Naha tundlikkuse vähenemine või suurenemine.

-Kuumahood, külmavärinad või öine higistamine.

Kui mõni neist häirib teid oluliselt, informeerige sellest oma arsti.

Teadmata:

-peopesade ja jalataldade punetus ja/või turse, millega võib kaasneda pakitsustunne ja põletav valu.

-kasvu aeglustumine lastel ja noorukitel.

Kui mõni neist häirib teid oluliselt, informeerige sellest oma arsti.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.Kuidas Imatinib Teva Pharma’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pudelid:

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 3 kuud.

Ärge kasutage ühtegi pakendit, mis on kahjustatud või rikkumise tunnustega.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Imatinib Teva Pharma sisaldab

-Toimeaine on imatiniibmesilaat. Üks Imatinib Teva Pharma tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina).

-Teised koostisosad on kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba, krospovidoon, ja magneesiumstearaat.

-Tableti kattes on makrogool polü(vinüül)alkoholi pook-kopolümeer, polü(vinüül)alkohol, ränidioksiid, talk, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172) ja punane raudoksiid (E172).

Kuidas Imatinib Teva Pharma välja näeb ja pakendi sisu

Imatinib Teva Pharma 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid on tumekollased kuni oranžikas- pruunid ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Ühele poole poolitusjoont on pressitud märgis „IT“ ja teisele poole „1“.

Imatinib Teva Pharma 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid on

tumekollased kuni oranžikas-pruunid piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Ühele poole poolitusjoont on pressitud märgistus „IT“ ja teisele poole „4“.

Imatinib Teva Pharma 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Imatinib Teva Pharma on saadaval pakendites, mis sisaldavad 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites.

Imatinib Teva Pharma on saadaval pakendites, mis sisaldavad 20x1, 60x1, 120x1 või 180x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuse blistrites.

Imatinib Teva Pharma on saadaval HDPE pudelites, mis sisaldavad 100 ja 500 õhukese polümeerikattega tabletti.

Imatinib Teva Pharma 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Imatinib Teva Pharma on saadaval pakendites, mis sisaldavad 30 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites.

Imatinib Teva Pharma on saadaval pakendites, mis sisaldavad 30x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuse blistrites.

Imatinib Teva Pharma on saadaval HDPE pudelites, mis sisaldavad 100 ja 500 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja: TEVA Pharma B.V. Swensweg 5

2031 GA Haarlem Holland

Tootjad:

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305, 74770 Opava-Komarov

Tšehhi

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm

Saksamaa

TEVA UK Ltd

Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG

Ühendkuningriik

Teva Operations Poland Sp. z.o.o ul. Mogilska 80. 31-546, Krakow Poola

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13, 4042 Debrecen

Ungari

TEVA PHARMA S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica, 50016 Zaragoza

Hispaania

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Holland

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.)

Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagreb

Horvaatia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Hallivanamehe 4

11317 Tallinn Tel: +372 6610801

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2016.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Teva Pharma, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Imatinib Teva Pharma, 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg imatiniibi (mesilaadina) Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg imatiniibi (mesilaadina)

INN. Imatinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

100 mg

Imatinib Teva Pharma 100 mg on tumekollased kuni oranžikas-pruunid ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Ühele poole poolitusjoont on pressitud märgistus „IT“ ja teisele poole „1“.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

400 mg

Imatinib Teva Pharma 400 mg on tumekollased kuni oranžikas-pruunid piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Ühele poole poolitusjoont on pressitud märgistus „IT“ ja teisele poole „4“.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Imatiniib on näidustatud:

-laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL, Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi siirdamine.

-kroonilises faasis Ph+ KML’iga laste raviks, kui ravi alfainterferooniga on ebaõnnestunud või kui haigus on aktseleratsioonifaasis.

-Ph+ KML’iga täiskasvanute ja laste raviks, kui haigus on blastses kriisis.

Imatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.

Täiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML puhul üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel. Puuduvad kontrollrühmaga uuringud, mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või elulemuse paranemine nende haiguste korral.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib määrata ainult arst, kellel on vastavad kogemused pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate ravis.

Annustele 400 mg ja suuremad (vt annustamise soovitused allpool) on saadaval 400 mg õhukese polümeerikattega tablett. (100 mg)

Määratud annus tuleb manustada suu kaudu koos söögi ja suure klaasitäie veega vähendamaks gastrointestinaalse ärrituse nähte. Annused 400 mg ja 600 mg võib manustada üks kord päevas, annus 800 mg ööpäevas tuleks aga manustada kahe 400 mg annusena, hommikul ja õhtul.

Kui patsient ei ole võimeline tabletti neelama, võib tableti lahustada klaasitäies mineraalvees või õunamahlas. Vajalik hulk tablette lahustatakse sobivas koguses vedelikus (ligikaudu 50 ml vedelikku 100 mg tableti ja 200 ml vedelikku 400 mg tableti jaoks) ning segatakse lusikaga. Tekkinud suspensioon tuleb manustada koheselt pärast tableti/tablettide lagunemist.

Annustamine täiskasvanutele KML korral

Imatinib Teva Pharma soovitatav annus blastses kriisis täiskasvanud patsientidel on 600 mg/ööpäevas. Blastne kriis diagnoositakse juhul, kui blaste on veres või luuüdis ≥ 30% või esineb ekstramedullaarne haiguskolle, välja arvatud hepatosplenomegaalia.

Ravi kestus. Kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Ei ole uuritud toimet, mis tekib ravi katkestamisel pärast täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutamist.

Annuse suurendamist 600 mg-lt maksimaalselt 800 mg-le (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas) blastses kriisis patsientidel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia, võib kaaluda järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava hematoloogilise vastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise vastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi; varasema saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise vastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annustamine lastele KML korral

Lastel tuleb annustamise aluseks võtta keha pindala (mg/m). Kroonilises faasis KML ja kaugelearenenud KML korral soovitatakse lastele annust 340 mg/m2 ööpäevas (koguannus ei tohi ületada 800 mg). Ravimit antakse kas ühekordse ööpäevase annusena või jagatakse ööpäevane annus kahele manustamiskorrale –hommikul ja õhtul. Käesoleval hetkel põhinevad soovitatavad annused väikesel arvul lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste raviks.

Ööpäevase annuse 340 mg/m2 suurendamine kuni annuseni 570 mg/m2 (mitte ületada annust 800 mg) võib kaaluda lastel, kui puuduvad rasked kõrvaltoimed ja leukeemiaga mitteseotud raske neutropeenia või trombotsütopeenia, järgmistel juhtudel: haiguse progresseerumine (igal ajal); rahuldava hematoloogilise vastuse puudumine pärast vähemalt kolm kuud kestnud ravi; tsütogeneetilise vastuse puudumine pärast 12-kuulist ravi või eelneva raviga saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise vastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, sest suuremate annustega võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus.

Annuse korrigeerimine kõrvaltoimete esinemisel

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Kui imatiniibi kasutamisel tekib raske mittehematoloogiline kõrvaltoime, tuleb nähu kadumiseni ravi peatada. Seejärel võib ravi jätkata, võttes arvesse tekkinud kõrvaltoime esialgset raskusastet.

Bilirubiini taseme tõusul > 3 korda üle normi ülemise piiri (institutional upper limit of normal, IULN) või maksa transaminaaside aktiivsuse tõusul > 5 korda üle IULNi, tuleb imatiniibi ravi peatada niikauaks, kuni bilirubiini tase on langenud tasemele < 1,5 korda üle IULNi ja transaminaaside aktiivsus tasemele < 2,5 korda üle IULNi. Ravi imatiniibi võib seejärel jätkata vähendatud ööpäevase

annusega. Täiskasvanutel tuleb annust vähendada 600 mg-lt 400 mg-le või 800 mg-lt 600 mg-le ja lastel 340 mg-lt annusele 260 mg/m/ööpäevas.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Raske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral soovitatakse annuseid vähendada vastavalt alltoodud tabelile.

Annuse korrigeerimine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral:

KML krooniline

Neutrofiilide absoluutarv

1.

Katkestada imatiniib-ravi, kuni neutrofiilide

faas lastel

on < 1,0 x 10/l

 

absoluutarv on ≥ 1,5 x 10/l ja trombotsüüte

(annus 340 mg/m)

ja/või

 

≥ 75 x 10/l.

 

trombotsüüte < 50 x 10/l

2.

Jätkata ravi imatiniibi varasema annusega (st

 

 

 

annusega, mida kasutati enne rasket

 

 

 

kõrvaltoimet).

 

 

3.

Kui neutrofiilide absoluutarv langeb

 

 

 

< 1,0 x 10/l ja/või trombotsüüte

 

 

 

< 50 x 10/l, korrata punkti 1 soovitust ja

 

 

 

jätkata imatiniibravi vähendatud annusega

 

 

 

260 mg/m.

 

 

 

 

 

Lastel KML

a Neutrofiilide absoluutarv

1.

Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud

aktseleratsioonifaas

on < 0,5 x 10/l

 

leukeemiaga (luuüdi aspiraat või biopsia).

ja blastne kriis

ja/või

2.

Kui tsütopeenia ei ole seotud leukeemiaga,

(algannus

trombotsüüte < 10 x 10/l

 

vähendada imatiniibi annust kuni annuseni

340 mg/m)

 

 

260 mg/m.

 

 

3.

Kui tsütopeenia kestab 2 nädalat, vähendada

 

 

 

annust veel kuni annuseni 200 mg/m.

 

 

4.

Kui tsütopeenia kestab 4 nädalat ja ei ole

 

 

 

endiselt seotud leukeemiaga, katkestada

 

 

 

imatiniibravi, kuni neutrofiilide absoluutarv

 

 

 

on ≥ 1x 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 10/l,

 

 

 

seejärel taasalustada ravi annusega

 

 

 

200 mg/m.

 

 

 

 

 

Blastne kriis

a Neutrofiilide absoluutarv

1.

Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud

täiskasvanutel

on < 0,5 x 109/l

 

leukeemiaga (luuüdi aspiraat või biopsia).

(algannus 600 mg)

ja/või

2.

Kui tsütopeenia ei ole seotud leukeemiaga,

 

trombotsüüte < 10 x 109/l

 

vähendada imatiniibi annust kuni annuseni

 

 

 

400 mg.

 

 

3.

Kui tsütopeenia kestab 2 nädalat, vähendada

 

 

 

annust veel kuni annuseni 300 mg.

 

 

4.

Kui tsütopeenia kestab 4 nädalat ja ei ole

 

 

 

endiselt seotud leukeemiaga, katkestada

 

 

 

imatiniibravi, kuni neutrofiilide absoluutarv

 

 

 

on ≥ 1x 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 10/l,

 

 

 

seejärel taasalustada ravi annusega 300 mg.

 

 

 

 

 

a pärast vähemalt ühekuulist ravi

 

 

 

Patsientide erirühmad

Kasutamine lastel: Kasutamise kogemus alla 2-aastastel lastel KML korral puudub (vt lõik 5.1).

Maksapuudulikkus: Imatiniib metaboliseerub peamiselt maksas. Maksafunktsiooni kerge, keskmise ja raske häirega patsientidele tuleb anda väiksem soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Talumatuse korral tuleks annust vähendada (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksapuudulikkuse klassifikatsioon:

Maksa funktsioonihäire

Maksafunktsiooni laboratoorsed näitajad

Kerge

Üldbilirubiin: = 1,5 ULN

 

ASAT: > ULN (võib olla normaalne või < ULN, kui üldbilirubiin on

 

> ULN)

Keskmine

Üldbilirubiin: > 1,5…3,0 ULN

 

ASAT: kõik väärtused

Raske

Üldbilirubiin: > 3…10 ULN

 

ASAT: kõik väärtused

ULN = normi ülemine piir

ASAT = aspartaataminotransferaas

Neerufunktsiooni häired: Neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavatele patsientidele tuleb algannusena manustada minimaalne soovitatav annus 400 mg ööpäevas. Siiski soovitatakse nende patsientide korral olla ettevaatlik. Talumatuse korral võib annust vähendada. Kui patsient talub ravi, võib toime puudumisel annust suurendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid: Eakatel patsientidel ei ole uuringuid imatiniibi farmakokineetika kohta läbi viidud. Täiskasvanud patsientidel ei ole täheldatud farmakokineetikas east sõltuvaid erinevusi kliinilistes uuringutes, milles rohkem kui 20% patsientidest olid 65 aastased ja vanemad. Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid korrigeerida.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Imatiniibi manustamisel koos teiste ravimitega võib esineda koostoimeid. Ettevaatus on vajalik imatiniibi võtmisel koos proteaasi inhibiitorite, asooli tüüpi seenevastaste ainete, teatud makroliidide, kitsa terapeutilise aknaga CYP3A4 substraadiga (näiteks tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortezomiib, dotsetakseel, kinidiin) või varfariin ja teised kumariiniderivaadid (vt lõik 4.5).

Imatiniibi samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võib oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, mistõttu on oht ravi ebaõnnestumiseks. Seetõttu tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

Hüpotüreoidism

Kliinilisi hüpotüreoidismi juhtusid on kirjeldatud türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad imatiniib-ravi ajal asendusravi levotüroksiiniga (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel tuleb hoolega jälgida kilpnääret stimuleeriva hormooni (türeotropiini) sisaldust.

Hepatotoksilisus

Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas ja ainult 13% ravimist eritub neerude kaudu. Maksapuudulikkusega (kerge, keskmine või raske) patsientidel tuleb hoolikalt jälgida perifeerse verepildi näitajaid ja maksaensüüme (vt lõik 4.2, 4.8 ja 5.2). Tuleb märkida, et GIST patsientidel võivad esineda maksametastaasid, mis võivad põhjustada maksafunktsiooni halvenemist.

Imatiniibi kasutamisel on täheldatud maksakahjustuse, kaasarvatud maksapuudulikkuse ja maksanekroosi, juhte. Kui imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia suurte annustega, on täheldatud tõsiste maksareaktsioonide sageduse tõusu. Maksafunktsiooni tuleb tähelepanelikult jälgida tingimustes, kus imatiniibi kombineeritakse kemoteraapia skeemidega, mis on teadaolevalt samuti seotud maksafunktsiooni häiretega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vedelikupeetus

Ligikaudu 2,5% imatiniibi kasutaval esmase KML diagnoosiga patsiendil on täheldatud rasket vedelikupeetust (pleura efusioon, tursed, kopsuturse, astsiit, pindmine turse). Seetõttu on tungivalt soovitatavpatsiente korrapäraselt kaaluda. Ootamatut kiiret kaalutõusu tuleb hoolikalt uurida ja vajadusel määrata toetav ravi. Kliinilistes uuringutes täheldati taoliste juhtude suuremat esinemissagedust eakatel patsientidel ja neil, kellel oli anamneesis varasem südamehaigus. Seetõttu tuleb südamehaigusega patsientidega olla ettevaatlik.

Südamehaigusega patsiendid

Südamehaiguse, südamepuudulikkuse riskifaktorite või varasema neerupuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning igat patsienti, kellel esinevad südame- või neerupuudulikkuse sümptomid või nähud, tuleb täiendavalt uurida ning ravida.

Hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) patsientidel, kellel esineb HES rakkude varjatud infiltratsioon südamelihasesse, on üksikjuhtudel tekkinud kardiogeenne šokk/vasaku vatsakese düsfunktsioon, mida seostatakse HES rakkude lagunemisega imatiniibravi alustamisel. See seisund oli pöörduv pärast süsteemsete steroidide manustamist, vereringet toetavaid meetmeid ja imatiniibi ajutist ärajätmist. Kuna südamehäireid on imatiniibi kasutamisel esinenud aeg-ajalt, tuleb HES/KEL populatsioonil enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda imatiniib-ravi riski/kasu suhet.

PDGFR geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused võivad olla seotud kõrge eosinofiilide tasemega. Seetõttu tuleb enne imatiniibi määramist HES/KEL patsientidel ning neil, kellel MDS/MPD-ga kaasneb kõrge eosinofiilide tase, kaaluda ehhokardiogrammi registreerimist ja seerumi troponiini taseme määramist ning kardioloogi konsultatsiooni. Kui esineb kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda täiendavat kardioloogi konsultatsiooni ning koos imatiniibiga süsteemsete steroidide (1...2 mg/kg) profülaktilist kasutamist ravi alguses ühe kuni kahe nädala jooksul.

Seedetrakti verejooks

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST patsientide uuringus täheldati nii seedetrakti verejookse kui kasvajasiseseid verejookse (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole kindlaks tehtud soodustavaid tegureid (näiteks kasvaja suurus, kasvaja paiknemine, koagulatsioonihäired), mille järgi saaks eristada GIST patsiente, kellel on suurem risk ükskõik kumba tüüpi verejooksu tekkeks. Et suurenenud vaskulariseerumine ja kalduvus veritsusele on osa GIST olemusest ja kliinilisest kulust, tuleb kõigil patsientidel verejooksude jälgimises ja ravis rakendada standardseid meetmeid ja protseduure.

Tuumorilahustussündroom

Võimaliku tuumorilahustussündroomi tõttu on enne imatiniib-ravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Laboratoorsed analüüsid

Imatiniibi ravi ajal tuleb korrapäraselt teha täielik vereanalüüs. KML patsientidel on ravi imatiniibiga seostatud neutropeenia ja trombotsütopeeniaga. Siiski on taoliste tsütopeeniate esinemine tõenäoliselt seotud ravitava haiguse faasiga ja nad esinesid sagedamini KML patsientide aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis võrreldes kroonilises faasis KML patsientidega. Ravi imatiniibiga võib katkestada või annust vähendada, nagu soovitatud lõigus 4.2.

Imatiniibiga ravitavatel patsientidel tuleb korrapäraselt jälgida maksafunktsiooni (transaminaasid, bilirubiin, alkaalne fosfataas).

Neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud imatiniibi kõrgemat ekspositsiooni plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mis on arvatavasti tingitud happelise alfa- glükoproteiini, imatiniibi siduva valgu, plasmakontsentratsiooni suurenemisest neil patsientidel. Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset algannust. Ettevaatus on vajalik neerufunktsiooni raske häirega patsientide ravis. Talumatuse korral võib annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed

Lastel ja prepuberteedis noorukitel, kes on saanud ravi imatiniibiga, on kirjeldatud kasvupeetuse esinemist. Pikaajalise imatiniibravi kaugtulemused laste kasvule on teadmata. Seetõttu soovitatakse imatiniibravi saavate laste kasvu tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:

Ained, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 aktiivsust (näiteks proteaasi inhibiitorid nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir; asooli tüüpi seenevastased ained, sh ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud makroliidid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin) võivad vähendada metabolismi ja suurendada imatiniibi kontsentratsiooni. Tervetel uuritavatel suurenes ekspositsioon imatiniibile oluliselt (imatiniibi keskmine Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%), kui seda manustati samaaegselt ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annusega. Imatiniibi manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik.

Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:

Ained, mis indutseerivad CYP3A4 aktiivsust (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või fosfenütoiin, primidoon, Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võivad oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, millega kaasneb ravi ebaõnnestumise oht. Eelnev ravi 600 mg rifampitsiini korduvate annustega, millele järgnes ühekordne imatiniibi annus 400 mg, andis tulemuseks Cmax ja AUC(0-∞) vähenemise vähemalt 54% ja 74% võrreldes vastavate väärtustega, kui rifampitsiini ei kasutatud. Sarnaseid tulemusi täheldati ka maliigse glioomiga patsientidel, keda raviti imatiniibiga ning kes samaaegselt kasutasid ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid (EIAER), nagu näiteks karbamasepiin, okskarbasepiin ja fenütoiin. Imatiniibi plasma AUC vähenes 73% võrreldes patsientidega, kes ei saanud EIAER’d. Rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib mõjutada imatiniib

Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist Cmax ja AUC vastavalt 2 ja 3,5 korda, mis annab tunnistust CYP3A4 pärssimisest imatiniibi poolt. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik imatiniibi kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks tsüklosporiin või pimosiid). Imatiniib võib suurendada teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni (näiteks triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiinsed kaltsiumikanalite blokaatorid, teatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid nagu statiinid jne).

Et teadaolevalt on imatiniibi kasutamisel suurenenud risk verejooksu (nt hemorraagia) tekkeks, tuleb antikoagulantravi vajadusel kumariini derivaatide, nt varfariini asemel patsientidele manustada madalmolekulaarset või tavalist hepariini.

In vitro pärsib imatiniib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust kontsentratsioonides, mis on sarnased CYP3A4 aktiivsust mõjutavatele kontsentratsioonidele. Imatiniibi annusel 400 mg kaks korda ööpäevas oli inhibeeriv toime CYP2D6-vahendatud metoprolooli metabolismile, metoprolooli Cmax ja AUC suurenesid ligikaudu 23% (90%CI [1,16…1,30]). Imatiniibi koosmanustamisel CYP2D6 substraatidega ei ole annuse kohaldamine vajalik; siiski peab olema ettevaatlik kitsa terapeutilise laiusega CYP2D6 substraatideganagu metoprolool. Metoprolool-ravi saavaid patsiente tuleks kliiniliselt jälgida.

Imatiniib inhibeerib in vitro paratsetamooli O-glükuronisatsiooni Ki väärtusega 58,5 mikromooli/l. 400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamise järgselt ei ole inhibitsiooni in vivo uuritud. Imatiniibi ja paratsetamooli kõrgemaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik paratsetamooli ja imatiniibi suurte annuste kooskasutamisel.

Türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavavad ravi levotüroksiiniga, võib samaaegsel imatiniibi kasutamisel levotüroksiini ekspositsioon plasmas väheneda (vt lõik 4.4). Seetõttu on ettevaatus vajalik. Selle täheldatud koostoime mehhanism ei ole praeguseks selge.

Imatiniibi ja kemoteraapia samaaegse kasutamise kliiniline kogemus Ph+ ALL patsientidel on olemas (vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja kemoteraapia võimalikud koostoimed ei ole täpselt määratletud. Imatiniibi kõrvaltoimed, nagu hepatotoksilisus, müelosupressioon või teised, võivad suureneda ning on teateid, et imatiniibi samaaegsel kasutamisel koos L-asparaginaasiga võib olla seos hepatotoksilisuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Seetõttu nõuab imatiniibi kasutamine kombinatsioonravis erilist ettevaatust.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed imatiniibi kasutamise kohta rasedatel on puudulikud. Loomkatsed on siiski näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk lootele ei ole teada. Imatiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, väljaarvatud juhul kui see on hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti informeerida võimalikust ohust lootele. Fertiilses eas naistele tuleb soovitada ravi ajal efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Imetamine

Ei ole piisavalt andmeid imatiniibi eritumise kohta inimese rinnapiima. Kahel imetaval naisel läbi viidud uuringu tulemusena selgus, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda inimese rinnapiima. Ühel patsiendil läbi viidud uuring näitas, et ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas oli 0,5 imatiniibi ja 0,9 metaboliidi puhul, mis näitab metaboliidi suuremat jaotumist piima. Võttes arvesse imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning maksimaalset lapse poolt joodava piima kogust päevas, on kogu ekspositsioon madal (~10% terapeutilisest annusest). Kuna imatiniibi väikese annuse mõju lapsele on teadmata, ei tohi imatiniibi kasutavad naised last rinnaga toita.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei esinenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3). Uuringuid patsientidel, kes on saanud imatiniibi ja selle mõju kohta fertiilsusele ja gametogeneesile ei ole läbi viidud. Patsiendid, kes on mures oma fertiilsuse pärast imatiniibiga ravimise ajal, peaksid konsulteerima oma arstiga (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et neil võib imatiniibi ravi ajal esineda kõrvaltoimeid nagu uimasus, hägune nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Kaugelearenenud faasis pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad haigusseisundid. Kõrvaltoimete põhjuslikkust on raske hinnata erinevate sümptomite tõttu, mis on seotud haiguse, selle progresseerumise ja paljude ravimite samaaegse manustamisega.

KML kliinilistes uuringutes lõpetati ravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 2,4% esmakordselt diagnoositud patsientidel, 4% hilises kroonilises staadiumis patsientidel kellel ravi interferooniga oli ebaõnnestunud, 4% aktseleratsioonifaasis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist ja 5% blastses kriisis patsientidel pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST puhul lõpetati uuringuravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõigi näidustuste puhul olid kõrvaltoimed patsientidel sarnased kahe erandiga. Müelosupressiooni täheldati sagedamini KML patsientidel võrreldes GIST patsientidega, mis tõenäoliselt on tingitud haiguse eripärast. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati kokku seitsmel

IMATINIB TEVA PHARMA 100MG_28638_SPC_286388x1

patsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (kolmel patsiendil), kasvajasiseseid verejookse (kolmel patsiendil) või mõlemat (ühel patsiendil). Seedetrakti verejooksud võisid pärineda seedetraktis paiknevatest kasvajatest (vt lõik 4.4). Seedetrakti ja kasvaja verejooksud võivad olla rasked ja mõnikord ka letaalsed. Kõige sagedamini täheldatud (≥ 10%) ravimiga seotud kõrvaltoimed olid mõlemal juhul kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, lihasvalu, lihaskrambid ja lööve. Pindmised tursed esinesid sageli kõigis uuringutes ja neid kirjeldati peamiselt periorbitaalsete või alajäsemete tursetena. Siiski olid need tursed harva rasked ja neid võib vajadusel ravida diureetikumide, teiste toetavate abinõude või imatiniibi annuse vähendamisega.

Kui Ph+ ALL patsientidel kasutati imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapia suurte annustega, täheldati mööduvat maksatoksilisust maksaensüümide aktiivsuse suurenemise ja hüperbilirubineemiaga.

Mitmesuguseid kõrvaltoimeid nagu pleura efusioon, astsiit, kopsuturse ja kiire kehakaalu tõus koos või ilma pindmiste turseteta, võib üheskoos kirjeldada kui “vedelikupeetust”. Neid reaktsioone saab tavaliselt ravida imatiniibi ajutise ärajätmisega ja diureetikumidega ning muu toetava raviga. Siiski võivad mõned nimetatud juhtudest olla rasked või eluohtlikud ning mitmed blastses kriisis patsiendid surid pleuraefusiooni, südame paispuudulikkuse ja neerupuudulikkuse kompleksse kliinilise pildiga. Laste kliinilistes uuringutes ei olnud erinevaid ohutusalaseid leide.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui üksikjuht, on toodud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, sagedasemad eespool.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed ja nende esinemissagedused põhinevad peamistel registreerimisuuringutel.

Tabel 1 Kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt:

Herpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, pneumoonia, sinusiit,

 

tselluliit, ülemiste hingamisteede infektsioon, gripp, kuseteede

 

infektsioon, gastroenteriit, sepsis

Harv:

Seeninfektsioon

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Harv:

Tuumorilahustussündroom

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage:

Neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia

Sage:

Pantsütopeenia, febriilne neutropeenia

Aeg-ajalt:

Trombotsütopeenia, lümfopeenia, luuüdi supressioon, eosinofiilia,

 

lümfadenopaatia

Harv:

Hemolüütiline aneemia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage:

Anoreksia

Aeg-ajalt:

Hüpokaleemia, isu suurenemine, hüpofosfateemia, isu vähenemine,

 

dehüdratsioon, podagra, hüperurikeemia, hüperkaltseemia,

 

hüperglükeemia, hüponatreemia

Harv:

Hüperkaleemia, hüpomagneseemia

Psühhiaatrilised häired

 

Sage:

Unetus

Aeg-ajalt:

Depressioon, libiido langus, ärevus

Harv:

Segasusseisund

IMATINIB TEVA PHARMA 100MG_28638_SPC_286389x1

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

 

Peavalu

Sage:

 

Pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpoesteesia

Aeg-ajalt::

 

Migreen, somnolentsus, minestamine, perifeerne neuropaatia, mälu

 

 

halvenemine, ishias, rahutute jalgade sündroom, treemor, ajuverejooks

Harv:

 

Kõrgenenud koljusisene rõhk, krambid, nägemisnärvi neuriit

Silma kahjustused

 

Sage:

 

Silmalaugude turse, suurenenud pisaravool, konjunktivaalne verejooks,

 

 

konjunktiviit, silmade kuivus, hägune nägemine

Aeg-ajalt:

 

Silmade ärritus, silmavalu, silmakoopa turse, kõvakesta verejooks, reetina

 

 

verejooks, blefariit, makula turse

Harv:

 

Katarakt, glaukoom, papilli ödeem

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt:

 

Vertiigo, tinnitus, kuulmislangus

Südame häired

 

Aeg-ajalt:

 

Palpitatsioonid, tahhükardia, südame paispuudulikkus, kopsuturse

Harv:

 

Arütmia, kodade fibrillatsioon, südameseiskus, müokardiinfarkt,

 

 

stenokardia, perikardi efusioon

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

 

Nahaõhetus, hemorraagia

Aeg-ajalt:

 

Hüpertensioon, hematoom, jäsemete külmetamine, hüpotensioon,

 

 

Raynaud’ sündroom

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage:

 

Düspnoe, epistaksis, köha

Aeg-ajalt:

 

Pleura efusioon, valu neelu ja kõri piirkonnas, farüngiit

Harv:

 

Pleuraalne valu, kopsu fibroos, pulmonaalhüpertensioon,

 

 

pulmonaalverejooks

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

 

Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu

Sage:

 

Kõhupuhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks,

 

 

kõhukinnisus, suukuivus, gastriit

Aeg-ajalt:

 

Stomatiit, suu limaskesta haavandumine, seedetrakti verejooks,

 

 

röhitsused, veriroe, ösofagiit, astsiit, maohaavand, veriokse, keiliit,

 

 

düsfaagia, pankreatiit

Harv:

 

Koliit, iileus, põletikuline soolehaigus

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

 

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Aeg-ajalt:

 

Hüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus

Harv:

 

Maksapuudulikkus, maksanekroos

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

 

Periorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve

Sage:

 

Kihelus, näo turse, naha kuivus, erüteem, alopeetsia, öine higistamine,

 

 

fotosensibilisatsioon

Aeg-ajalt:

 

Pustuloosne lööve, verevalumid, suurenenud higistamine, urtikaaria,

 

 

ekhümoos, verevalumite tekkimise sagenemine, hüpotrihhoos, naha

 

 

hüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne dermatiit, küünte murdumine,

 

 

follikuliit, petehhiad, psoriaas, purpur, naha hüperpigmentatsioon,

 

 

bulloossed kahjustused

Harv:

 

Äge palavikuga neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom), küünte

 

 

värvuse muutus, angioödeem, vesikulaarne lööve, multiformne erüteem,

 

 

leukotsütoklastiline vaskuliit, Stevensi-Johnsoni sündroom, äge

 

 

generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

 

Lihasspasmid ja -krambid, skeletilihaste valu, sh lihasvalu, liigesevalu,

 

 

luuvalu

Sage:

 

Liigeste tursed

IMATINIB TEVA PHARMA 100MG_28638_SPC_2863810x1

Aeg-ajalt:

Liigeste ja lihaste jäikus

Harv:

Lihasnõrkus, artriit, rabdomüolüüs/müopaatia

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:

Valu neerude piirkonnas, hematuuria, äge neerupuudulikkus,

 

urineerimissageduse suurenemine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt:

Günekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne

 

menstruatsioon, seksuaalfunktsiooni häire, rinnanibude valulikkus,

 

rindade suurenemine, skrootumi turse

Harv:

Hemorraagiline kollaskeha/hemorraagiline munasarjatsüst

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

Vedelikupeetus ja tursed, väsimus

Sage:

Nõrkus, püreksia, anasarka, külmavärinad, külmatunne

Aeg-ajalt:

Valu rindkeres, halb enesetunne

Uuringud

 

Väga sage:

Kehakaalu tõus

Sage:

Kehakaalu langus

Aeg-ajalt:

Kreatiniini tõus veres, kreatiinfosfokinaasi tõus veres,

 

laktaatdehüdrogenaasi tõus veres, alkaalse fosfataasi tõus veres

Harv:

Amülaasi tõus veres

1 Pneumooniast teatati kõige sagedamini transformeerunud KML ja GIST patsientidel .

Peavalu oli kõige sagedasem GIST patsientidel.

Patsient-aasta kohta täheldati südame häireid, sh südame paispuudulikkust sagedamini transformeerunud KML patsientidel kui kroonilise KML patsientidel.

Nahaõhetus oli kõige sagedasem GIST patsientidel ja verejooks (hematoom, hemorraagia) GIST ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC) patsientidel.

Pleura efusioonist teatati sagedamini GIST ja transformeerunud KML (KML-AP ja KML-BC)

patsientidel kui kroonilise KML patsientidel.

6+7 Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati kõige sagedamini GIST patsientidel.

Teatatud on üksikutest letaalse lõppega maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest.

Lihas-skeleti valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML patsientidel kui GIST patsientidel.

Järgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud peamiselt pärast imatiniibi turuletulekut. Siia kuuluvad spontaansed kõrvaltoimeteatised ning ka tõsised kõrvaltoimed hetkel käimasolevatest uuringutest, laiendatud juurdepääsu programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja kinnitamata näidustuste uuringutest. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatamisel on populatsiooni suurus teadmata, siis pole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata nende esinemissagedust või tõestada põhjuslikku seost imatiniibi ekspositsiooniga.

Tabel 2 Kõrvaltoimed turuletulekujärgsetest teadetest

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Teadmata:

Tuumori hemorraagia/tuumori nekroos

Immuunsüsteemi häired

 

Teadmata:

Anafülaktiline šokk

Närvisüsteemi häired

 

Teadmata:

Ajuturse

Silma kahjustused

 

Teadmata:

Klaaskeha verejooks

Südame häired

 

Teadmata:

Perikardiit, südame tamponaad

Vaskulaarsed häired

 

Teadmata:

Tromboos/emboolia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Teadmata:

Äge hingamispuudulikkus, interstitsiaalne

 

kopsuhaigus

Seedetrakti häired

 

Teadmata:

Iileus/soole obstruktsioon, seedetrakti perforatsioon,

 

divertikuliit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Teadmata:

Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom

Teadmata:

Lihhenoidne keratoos, lame lihhen

Teadmata:

Epidermise toksiline nekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Teadmata:

Avaskulaarne nekroos/puusaluu nekroos

Teadmata:

Kasvupeetus lastel

1 Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide, ägeda neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Hematoloogia

Kõigis KML uuringutes on täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat, kusjuures esinemissagedus näib olevat suurem suuremate annuste, ≥750 mg kasutamisel (I faasi uuring).

Samas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse faasiga – III ja IV astme neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 1,0 x 10/l) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv < 50 x 10/l) esinemissagedus oli neli kuni kuus korda kõrgem blastse kriisi ja aktseleratsioonifaasi korral (neutropeenia esines vastavalt 59...64% patsientidel ja trombotsütopeenia 44...63% patsientidel) võrreldes kroonilises faasis esmakordselt diagnoositud KML patsientidega (16,7% patsientidest esines neutropeenia ja 8,9% patsientidest trombotsütopeenia). Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML korral täheldati IV astme neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv < 0,5 x 10/l) ja trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 10 x 10/l) vastavalt 3,6% ja vähem kui 1% patsientidest. Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide kestuse mediaan oli tavaliselt vastavalt kaks kuni kolm nädalat ja kolm kuni neli nädalat. Selliseid kõrvalekaldeid saab tavaliselt ravida kas annuse vähendamisega või imatiniibravi ajutise katkestamisega, harva võib olla vajalik ravi lõplik lõpetamine. KML korral täheldati lastel kõige sagedamini III või IV astme tsütopeeniat, sealhulgas neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tavaliselt esinesid need esimeste ravikuude jooksul.

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST patsientidel täheldati uuringus III ja IV astme aneemiat vastavalt 5,4% ja 0,7% patsientidest ja see võis vähemalt osadel patsientidest olla seotud seedetrakti või kasvajasiseste verejooksudega. III ja IV astme neutropeeniat täheldati vastavalt 7,5% ja 2,7% patsientidest ning III astme trombotsütopeeniat 0,7% patsientidest. Ühelgi patsiendil ei tekkinud IV astme trombotsütopeeniat. Leukotsüütide ja neutrofiilide arvu langus tekkis peamiselt ravi esimese kuue nädala jooksul ja pärast seda püsisid väärtused suhteliselt stabiilsel tasemel.

Biokeemia

Transaminaaside aktiivsuse (< 5%) või bilirubiini (< 1%) taseme tugevat tõusu täheldati KML patsientidel ja seda raviti tavaliselt annuse vähendamisega või ravi ajutise katkestamisega (taoliste episoodide kestuse mediaan oli ligikaudu üks nädal). Maksa laboratoorsete analüüside kõrvalekallete tõttu katkestati ravi vähem kui 1% KML patsientidest. GIST patsientidel (uuring B2222) täheldati 6,8% juhtudest III või IV astme ALAT (alaniinaminotransferaas) taseme suurenemist ja 4,8% III või IV astme ASAT (aspartaataminotransferaas) taseme suurenemist. Bilirubiini taseme suurenemist esines alla 3%.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Täheldati ka tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhte, mis mõnel juhul oli letaalse lõppega, sealhulgas ühel patsiendil, kes sai paratsetamooli suures annuses.

4.9Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on vähene. Spontaanselt ja kirjanduses on teatatud üksikutest imatiniibi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli nende juhtude puhul kirjeldatud lõpptulemus “paranenud” või “tervenenud”. Erinevate annusevahemike puhul kirjeldatud nähud on järgmised:

Täiskasvanud

1200...1600 mg (kestus vahemikus 1...10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lööve, erüteem, ödeem, tursed, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu, söögiisu vähenemine.

1800...3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi taseme tõus, bilirubiinisisalduse suurenemine, seedetrakti valu.

6400 mg (ühekordne annus): kirjanduses on teatatud ühest juhust ühel patsiendil, kellel tekkisid iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, palavik, näo turse, neutrofiilide arvu langus, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine.

8...10 g (ühekordne annus): kirjeldatud on oksendamist ja seedetrakti valu.

Lapsed

Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, tekkisid oksendamine, kõhulahtisus ja isutus, ning ühel teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, tekkisid valgevereliblede arvu vähenemine ja kõhulahtisus.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ning tagada asjakohane toetav ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE01

Toimemehhanism

Imatiniib on väikesemolekuline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL türosiinkinaasi aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: c-Kit proto-onkogeeni poolt kodeeritud tüviraku faktori (SCF) retseptor Kit, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvuteguri retseptorid alfa ja beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib võib samuti pärssida nende retseptorite kinaaside poolt vahendatud rakulisi protsesse.

Farmakodünaamilised toimed

Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt BCR-ABL türosiinkinaasi in vitro, rakulisel ja in vivo tasemel. Aine pärsib valikuliselt proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi nii BCRABL positiivsetes rakukultuurides kui ka uutes leukeemiarakkudes, mis pärinevad Philadelphia kromosoom-positiivse KML patsientidelt.

BCR-ABL-positiivseid kasvajarakke kasutavatel in vivo loommudelitel avaldab ta kasvajavastast toimet.

Kliinilised kroonilise müeloidse leukeemia uuringud

IMATINIB TEVA PHARMA 100MG_28638_SPC_2863813x1

Imatiniibi efektiivsus põhineb üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel. Ei ole tehtud kontrollrühmaga uuringuid, mis näitaksid kliinilist kasu nagu haigusega seotud sümptomite või elulemuse paranemine.

Läbi on viidud suur rahvusvaheline avatud kontrollgrupita II faasi uuring Philadelphia kromosoompositiivse (Ph+) blastses kriisis KML patsientidel. Lisaks on kahes I faasi (Ph+ akuutse leukeemia või KML patsientidel )ja ühes II faasi uuringus ravitud lapsi.

Kliinilises uuringus olid 38% patsientidest üle 60-aastased ja 10...12% patsientidest olid 70-aastased või vanemad.

Müeloidne blastne kriis: Osales 260 müeloidse blastse kriisiga patsienti. 95 patsienti (37%) olid eelnevalt saanud kemoteraapiat kas aktseleratsioonifaasi või blastse kriisi raviks (“eelnevalt ravitud patsiendid”) ja 165 (63%) ei olnud ravi saanud (“ravimata patsiendid”). Esimesed 37 patsienti alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti protokolli, et saaks kasutada suuremaid annuseid ja ülejäänud 223 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise vastuse saavutamine, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena (nt blastide eraldumine luuüdist ja verest, kuid ilma täieliku perifeerse vere taastumiseta nagu komplekse ravivastuse puhul) või KML kroonilise faasi taastumisena. Selles uuringus saavutasid 31% patsientidest hematoloogilise vastuse (36% eelnevalt ravitud patsientidest ja 22% ravimata patsientidest). Ravivastus esines sagedamini patsientidel, keda raviti annusega 600 mg (33%) võrreldes patsientidega, keda raviti annusega 400 mg (16%, p=0,0220). Keskmiseks elulemuseks (mediaan) hinnati 7,7 ja 4,7 kuud vastavalt eelnevalt ravitud patsientidel ja ravimata patsientidel.

Lümfoidne blastne kriis: I faasi uuringutes osales piiratud arv patsiente (n=10). Hematoloogilise vastuse suhtarv oli 70% kestusega 2...3 kuud.

Tabel 3 Ravivastus KML uuringutes täiskasvanutel

 

Uuring 0102 - 38 kuu andmed

 

Müeloidne blastne kriis

 

(n=260)

 

Patsientide % osakaal (CI95%)

Hematoloogiline ravivastus

31% (25,2…36,8)

Täielik hematoloogiline ravivastus

8%

Leukeemia tunnuste puudumine

5%

Kroonilise staadiumi taastumine

18%

 

 

Oluline tsütogeneetiline raviastus

15% (11,2…20,4)

Täielik

7%

(Kinnitunud) [95% CI]

(2%) [0,6…4,4]

Osaline

8%

1 Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast ≥4 nädalat):

Täielik hematoloogiline vastus: uuringus 0102 [neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 x 10/l, trombotsüüte ≥ 100 x 10/l, veres puuduvad blastid, luuüdis blaste < 5% ja puudub ekstramedullaarne haaratus]

Leukeemia tunnuste puudumine: Samad kriteeriumid kui täieliku hematoloogilise vastuse korral, kuid neutrofiilide absoluutarv ≥ 1 x 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 x 10/l

Kroonilise staadiumi taastumine: luuüdis ja perifeerses veres blaste < 15%, blaste+promüelotsüüte luuüdis ja perifeerses veres < 30%, perifeerses veres basofiile < 20%, puuduvad ekstramedullaarsed haiguskolded, välja arvatud põrnas ja maksas.

2 Tsütogeneetilise vastuse kriteeriumid:

Oluline ravivastus hõlmab nii täieliku kui osalise vastuse: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%)

3 Täielik tsütogeneetiline vastus kinnitunud teisel luuüdi tsütogeneetilisel hindamisel vähemalt üks kuu pärast esialgset luuüdi uuringut

Lapsed: Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 last vanuses alla 18 aasta, kellel esines kas kroonilises staadiumis KML (n=11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n=15). Kõiki patsiente oli varem olulisel määral ravitud – 46% patsientidest oli tehtud eelnev luuüdi siirdamine ja 73% olid saanud eelnevat kemoteraapiat mitme ravimiga. Patsiente raviti imatiniibi annustega

260 mg/m/ööpäevas (n=5), 340 mg/m/ööpäevas (n=9), 440 mg/m/ööpäevas (n=7) ja

570 mg/m/ööpäevas (n=5). Üheksa patsiendi seas, kellel esines kroonilises staadiumis KML ja kelle kohta on olemas tsütogeneetilised andmed, saavutasid vastavalt neli (44%) ja kolm (33%) patsienti täieliku ja osalise tsütogeneetilise ravivastuse; oluline tsütogeneetiline ravivastus esines seega 77% patsientidest.

Avatud mitmekeskuselises, ühe haruga II faasi uuringus osales 51 kroonilises faasis KML esmakordse diagnoosiga last, kes varem ei olnud saanud ravi. Patsiente raviti imatiniibi annusega

340 mg/m/ööpäevas ilma katkestuseta, kui ei olnud vajalik annuse vähendamine toksilisuse tõttu. Imatiniibi ravi tulemusel tekkis KML esmakordse diagnoosiga patsientidel kiire ravivastus, pärast 8- nädalast ravi saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse 78% patsientidest. Täieliku hematoloogilise ravivastuse kõrge suhtarvuga kaasnes 65% juhtudest ka täielik tsütogeneetiline ravivastus, mis on võrreldav täiskasvanutel saadud tulemusega. Lisaks sellele täheldati olulist tsütogeneetilist ravivastust 81% patsientidest, kellest 16% saavutasid osalise tsütogeneetilise ravivastuse. Enamusel täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3 kuni 10 ravikuud, aja mediaan ravivastuseni oli Kaplan-Meier’i hinnangufunktsiooni põhjal 5,6 kuud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama imatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Philadelphia kromosoomi (BCR-ABL-translokatsiooni) suhtes positiivse kroonilise müeloidleukeemia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imatiniibi farmakokineetika

Imatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annusevahemikus 25...1000 mg. Ravimi kineetilisi omadusi plasmas analüüsiti 1. päeval ning kas 7. või 28. päeval, kui oli saavutatud püsiv plasmakontsentratsioon.

Imendumine

Imantiniibi keskmine absoluutne biosaadavus on 98%. Imatiniibi plasma AUC tasemetes esinesid suukaudse annuse järgselt suured patsientidevahelised erinevused. Koos rasvarikka toiduga manustamisel vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (Cmax vähenes 11% ja tmax pikenes 1,5 tundi) ja täheldati AUC vähest langust (7,4%) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Varasema seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud.

Jaotumine

In vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 95%, enamasti albumiini ja happelise alfa glükoproteiiniga ning vähesel määral lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Peamine ringlev metaboliit inimesel on N-demetüleeritud piperasiinderivaat, millel on in vitro toimeainega sarnane aktiivsus. Selle metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC-ga võrreldes. N-demetüleeritud metaboliidi seostumine plasmavalkudega on analoogne toimeaine seostumisega.

Imatiniib ja N-demetüleeritud metaboliit koos andsid umbes 65% tsirkuleerivast radioaktiivsusest (AUC(0-48h)). Ülejäänud tsirkuleeriv radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest.

In vitro tulemused näitasid, et CYP3A4 on peamine inimese P450 ensüüm, mis katalüüsib imatiniibi biotransformatsiooni. Võimalike samaaegselt manustatavate ravimite hulgas (atsetaminofeen,

atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea, norfloksatsiin, penitsilliin V) pärssisid ainult erütromütsiin (IC50 50 µM) ja flukonasool (IC50 118 µM) imatiniibi metabolismi kliiniliselt olulisel määral.

Imatiniib oli in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. Ki väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 µmol/l. Imatiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon patsientidel on 2...4 µmol/l, seega on võimalik samaaegselt manustatavate ravimite CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 vahendusel toimuva metabolismi pärssimine. Imatiniib ei sekkunud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni, kuid pärssis paklitakseeli metabolismi CYP2C8 (Ki = 34,7 µM) konkureeriva inhibeerimise kaudu. Leitud Ki väärtus on siiski palju kõrgem kui imatiniibi eeldatav kontsentratsioon plasmas, mistõttu ei eeldata koostoimeid imatiniibi samaaegsel manustamisel kas 5-fluorouratsiili või paklitakseeliga.

Eritumine

Pärast imatiniibi C-märgistatud suukaudset annust leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81% annusest, sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatult eritus 25% imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu metaboliitidena.

Farmakokineetika plasmas

Tervetel vabatahtlikel oli suukaudse manustamise järgselt t½ ligikaudu 18 tundi, mis viitab sellele, et annustamisskeem üks kord ööpäevas on piisav. Annuse suurenedes suurenes keskmine AUC annusega lineaarselt ja proportsionaalselt imatiniibi suukaudsel manustamisel vahemikus 25...1000 mg. Korduval annustamisel ei muutunud imatiniibi kineetika ja kumuleerumine tasakaaluseisundis kord päevas annustamise korral oli 1,5...2,5-kordne.

Farmakokineetika GIST patsientidel

GIST patsientidel oli plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis 1,5 korda kõrgem kui KML patsientidel sama annuse kasutamisel (400 mg ööpäevas). GIST patsientide esialgse populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal leiti, et kolm tunnust (albumiin, leukotsüütide arv ja bilirubiin) on statistiliselt olulisel määral seotud imatiniibi farmakokineetikaga. Albumiini väärtuste langus põhjustas kliirensi (CL/f) vähenemise ja leukotsüütide arvu suuremad väärtused põhjustasid CL/f vähenemise. Siiski ei olnud need seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse korrigeerimist. Selles patsientide rühmas võib maksametastaaside esinemine põhjustada maksapuudulikkust ja metabolismi vähenemist.

Populatsioonifarmakokineetika

KML patsientidel tehtud populatsioonifarmakokineetika analüüsis avaldas vanus vähest mõju jaotusruumalale (suurenemine 12% üle 65-aastastel patsientidel). Seda muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile on selline, et 50 kg kaaluva patsiendi keskmine kliirens on eeldatavalt 8,5 l/h, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil suureneb kliirens kuni 11,8 l/h. Neid muutusi ei peeta piisavaks, et õigustada annuse korrigeerimist kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat.

Farmakokineetika lastel

Nagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise järgselt kiiresti ka lastel. Lastel andsid annused 260 ja 340 mg/m/ööpäevas sama plasmakontsentratsiooni nagu vastavalt 400 mg ja 600 mg täiskasvanutel. AUC(0-24) võrdlus 8. ja 1. päeval annusega 340 mg/m/ööpäevas näitas 1,7-kordset ravimi kumuleerumist korduva kord päevas annustamise järgselt.

Organite funktsioonihäired

Imatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat ekspositsiooni plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on umbes 1,5...2-kordne ning vastav happelise alfaglükoproteiini (millega imatiniib tugevalt seondub) sisalduse 1,5-kordsele suurenemisele plasmas. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on arvatavasti sarnane neerukahjustusega ja normaalse

neerufunktsiooniga patsientidel, kuna imatiniib eritub neerude kaudu vaid vähesel määral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kuigi farmakokineetilistes uuringutes ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei suurene imatiniibi ekspositsioon erineva raskusastmega maksapuudulikkusega patsientidel võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutuse profiili hinnati rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Mitme annusega toksilisuse uuringutes ilmnesid rottidel, koertel ja ahvidel kerged kuni mõõdukad muutused veres, rottidel ja koertel kaasnesid sellega ka muutused luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtelundiks maks. Mõlemal liigil täheldati kerget kuni mõõdukat transaminaaside aktiivsuse tõusu ja kolesterooli, triglütseriidide, üldvalgu ning albumiini taseme kerget langust. Rottide maksas ei täheldatud patohistoloogilisi muutusi. Koertel, keda raviti kaks nädalat, ilmnes raske toksiline toime maksale, mis väljendus maksaensüümide aktiivsuse tõusu, hepatotsellulaarse nekroosi, sapiteede nekroosi ja sapiteede hüperplaasiana.

Kaks nädalat ravi saanud ahvidel täheldati kahjulikku toimet neerudele, mis väljendus koldelise mineralisatsiooni ning neerutuubulite laienemise ja tubulaarse nekroosina. Vere uurea (BUN) ja kreatiniini tõusu täheldati mitmel loomal. Rottidel ilmnes 13-nädalases uuringus annustega ≥ 6 mg/kg neerusäsi ja kusepõie üleminekuepiteeli hüperplaasia, millega ei kaasnenud muutusi seerumi või uriini näitajates. Pikaajalise imatiniibravi korral täheldati oportunistlike infektsioonide suuremat esinemissagedust.

39-nädalases uuringus ahvidel ei tehtud kindlaks kõrvaltoimeteta taset (no observed adverse effect level, NOAEL) madalaima annuse 15 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes ligikaudu üks kolmandik maksimaalsest inimesel soovitatavast 800 mg annusest. Ravi tulemusel süvenesid loomadel tavaliselt supressioonis olevad malaariainfektsioonid.

Imatiniibi ei osutunud in vitro bakteri raku testi (Amesi test), in vitro imetaja raku testi (hiire lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid in vitro imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon) metaboolse aktivatsiooni tingimustes. Kaks tootmisprotsessi vaheprodukti, mida leidub ka lõpptootes, osutusid Amesi testis mutageenseteks. Üks nimetatud vaheproduktidest andis positiivse tulemuse ka hiire lümfoomi testis.

Fertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille tulemusena nende testiste ja epididüümise kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse 60 mg/kg kasutamisel, mis keha pindala aluseks võttes on ligikaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamsel. Kerge kuni mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste ≥ 30 mg/kg kasutamisel. Kui emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni 6. gestatsioonipäevani, toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule ei ilmnenud. Annuse 60 mg/kg kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu vähenemine. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamisel.

Rottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust kas 14. või 15. gestatsioonipäeval rühmas, mis sai ravimit 45 mg/kg/ööpäevas. Sama annuse kasutamisel suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv. F1 järglastel vähenes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning vähenes nende pesakondade arv, kes jõudsid prepuutsiumi eraldumise kriteeriumideni. F1 fertiilsus ei olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg/ööpäevas kasutamisel täheldati resorptsioonide sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. Ilma täheldatava toimeta tase (no observed effect

level, NOEL) nii emasloomade kui F1 põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg/ööpäevas (veerand maksimaalsest inimesel kasutatavast 800 mg annusest).

Imatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥ 100 mg/kg, mis on kehapinda aluseks võttes umbes võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Teratogeensete efektide hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Nimetatud toimed ei ilmnenud annuste

≤ 30 mg/kg kasutamisel.

Rottidel imatiniibi annustega 15, 30 ja 60 mg/kg/ööpäevas läbiviidud 2-aastase kestvusega kartsinogeensusuuringus täheldati statistiliselt olulist eluea vähenemist isasloomadel annuse

60 mg/kg/ööpäevas ja emasloomadel ≥ 30 mg/kg/ööpäevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganiteks olid neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnääre, neerupealis ja mao mitteglandulaarne osa.

Preputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati 30 mg/kg/päevas ja suuremate annuste manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5- või 0,3-kordsele ekspositsioonle (AUC põhjal) inimesel vastavalt annuse 400 mg/ööpäevas või 800 mg/ööpäevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4- kordsele päevasele ekspositsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m/ööpäevas korral. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 15 mg/kg/ööpäevas. Neeru adenoom/kartsinoom, kusepõie ja ureetra papilloom, peensoole adenokartsinoom, kõrvalkilpnäärme adenoom, neerupealise beniigsed ja maliigsed medullaartuumorid ja mao mitteglandulaarse osa papilloomid/kartsinoomid olid täheldatavad annuse 60 mg/kg/päevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7- või 1-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel annuse 400 mg/ööpäevas või 800 mg/ööpäevas ja 1,2-kordsele ekspositsioonile lastel (AUC põhjal) 340 mg/m/ööpäevas kasutamisel. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 30 mg/kg/ööpäevas.

Selle rottidel läbiviidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi inimestel kasutamisel ei ole veel selge.

Varasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mitte-neoplastilised muutused esinesid kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinsetes organites ja hammastes. Neist leidudest kõige olulisemateks olid kardiaalne hüpertroofia ja dilatatsioon, mis põhjustasid osadel katseloomadel südamepuudulikkust.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Makrogool polü(vinüül)alkoholi pook-kopolümeer

Polü(vinüül)alkohol

Ränidioksiid

Talk

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pudelid: Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 3 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al blistrid

OPA/Al/PVC//Al blistrid

HDPE pudelid polüpropüleenist (PP) korkidega

(100 MG)

Pakendi suurused: 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites

Pakendi suurused: 20x1, 60x1, 120x1 või 180x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuse blistrites

Pakendi suurused: 100 või 500 õhukese polümeerikattega tabletti pudelites

(400 MG)

Pakendi suurused: 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites

Pakendi suurused: 30x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuse blistrites

Pakendi suurused: 100 või 500 õhukese polümeerikattega tabletti pudelites Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

TEVA Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

100 mg: 863514

400 mg: 863614

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.01.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2016