Immunine - inj / inf lahuse pulber ja lahusti 1200rü n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte
Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
IMMUNINE, 1200 RÜ süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Toimeaine: IX hüübimisfaktor
Iga viaal infusioonilahuse pulbrit sisaldab 1200 RÜ inimese IX hüübimisfaktorit.
1 ml IMMUNINE lahust sisaldab pärast manustamiskõlblikuks muutmist 10 ml steriliseeritud süsteveega ligikaudu 120 RÜ/ml inimese IX hüübimisfaktorit.
FIX toime (RÜ) määratakse kasutades Euroopa Farmakopöa ühefaasilist hüübimistesti.
Ravimpreparaat on toodetud inimdoonorite vereplasmast.
IMMUNINE spetsiifiline aktiivsus on mitte vähem kui 50 RÜ faktor IX mg proteiini.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti.
Valge või kahvatukollane külmkuivatatud pulber või kuivaine tükk.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Verejooksude ravi ja profülaktika
IMMUNINE on näidustatud lastele alates
Ei ole piisavalt andmeid, et soovitada IMMUNINE kasutamist alla 6 aastastel lastel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama hemofiilia ravis kogenud arsti jälgimisel.
Annustamine
Annus ja asendusravi kestvus sõltuvad IX hüübimisfaktori puudusest, verejooksu asukohast ja ulatusest ning patsiendi kliinilisest seisundist.
Manustatav IX hüübimisfaktori ühikute hulk väljendatakse rahvusvahelistes toimeühikutes (RÜ), mis vastab IX hüübimisfaktorit puudutavale WHO standardile. IX hüübimisfaktori aktiivsust plasmas väljendatakse kas protsentides (suhtena normaalsesse inimplasmasse) või rahvusvahelistes toimeühikutes (RÜ) (suhtena IX hüübimisfaktori kontsentraatide rahvusvahelisse standardisse).
Üks rahvusvaheline toimeühik (RÜ) IX faktori aktiivsust vastab 1 ml normaalse inimplasma IX faktori aktiivsusele.
Ravi vajadusel
Allpool toodud vajaliku IX faktori annuse arvutamine põhineb empiirilisel leiul, et 1 rahvusvaheline ühik (RÜ) IX faktorit kg kehakaalu kohta suurendab 12 aastastel ja vanematel patsientidel plasma IX faktori aktiivsust 1,1% võrra normaalsest aktiivsusest.
Vajalik annus määratakse vastavalt järgmisele valemile:
Vajalik annus = kehakaal (kg) x soovitav IX faktori plasmasisalduse suurenemine (%) x 0,9
Manustatava koguse ja manustamise sageduse määramisel peab igal üksikjuhtumil lähtuma kliinilisest efektiivsusest. IX faktori preparaate tuleb harva manustada rohkem kui üks kord ööpäevas. Hemorraagia korral ei tohi IX faktori aktiivsus langeda alla vastava perioodi plasma aktiivsuse taset (% normaalsest või RÜ/dl).
Järgmist tabelit võib kasutada juhendina verejooksude ja kirurgia korral.
Hemorraagia ulatus / kirurgiline |
Vajalik FIX plasmatase |
Manustamissagedus (tundi) / ravi |
protseduur |
(% normaalsest)(RÜ/dl) |
kestus (päeva) |
Hemorraagia |
|
|
Varane hemartroos, lihas- või |
20…40 |
Korrata iga 24 tunni järel vähemalt 1 |
suuõõnehemorraagia |
|
päev, kuni verejooksuepisood, |
|
|
millele viitab valu, on lõppenud või |
|
|
kuni paranemiseni. |
Ulatuslikum hemartroos, |
30…60 |
Infusiooni korrata iga 24 tunni järel |
lihasesisene verejooks või |
|
3...4 päeva vältel või kauem, kuni |
hematoom |
|
valu ja akuutne häire on lahenenud. |
Eluohtlikud hemorraagiad |
60…100 |
Infusiooni korrata iga 8...24 tunni |
|
|
järel, kuni ohu möödumiseni. |
Kirurgia |
|
|
Väike operatsioon |
30…60 |
Iga 24 tunni järel, vähemalt 1 päev, |
Kaasa arvatud hamba ekstraktsioon |
|
kuni paranemiseni. |
Suur operatsioon |
80…100 |
Korrata infusiooni iga 8...24 tunni |
|
(pre- ja postoperatiivselt) |
järel kuni haava piisava |
|
|
paranemiseni, seejärel ravi vähemalt |
|
|
7 järgneva päeva jooksul 30...60 % |
|
|
IX faktori taseme säilitamiseks. |
Profülaktika
Verejooksude pikaajaliseks profülaktikaks raske B hemofiiliaga patsientidel on tavalised annused 20...40 RÜ faktor IX kg kehakaalu kohta 3 kuni
Mõnedel juhtudel, eriti noorematel patsientidel, on osutunud vajalikuks lühemad annustamise intervallid või suuremad annused.
Ravi ajal on oluline määrata IX faktori taset, et määrata korduvate infusioonide manustamisel sobiv annus ja sagedus. Suurte operatsioonide puhul on hädavajalik asendusravi täpne jälgimine hüübimisanalüüside abil (plasma IX faktori aktiivsus). Erinevatel patsientidel ravivastus IX faktorile võib olla erinev, mille tulemuseks on erinev in vivo taastumus ja erinevad poolväärtusajad.
Lapsed
Olemasolevaid andmeid laste kohta on kirjeldatud lõigus „4.8 Kõrvaltoimed“ eraldi lõiguna „Eripopulatsioon“ ja lõigus „5.2 Farmakokineetilised omadused“.
Tuginedes olemasolevatele kliinilistele andmetele, saab annustamise soovitusi anda lastele, kes on vanemad kui 12 aastat. 6...12 aastastele lastele ei ole olemasolevad kliinilised andmed annustamise soovituste kohta piisavad.
Manustamisviis
Intravenoosne kasutamine. On soovitatav mitte ületada manustamiskiirust 2 ml minutis. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhiseid vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
-Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
-Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIK) ja/või hüperfibrinolüüs.
-Teadaolev allergia hepariini suhtes või hepariinist põhjustatud trombotsütopeenia anamneesis.
Kui nende seisundite ajal teostatakse adekvaatset ravi, võib IMMUNINE’t manustada vaid eluohtliku verejooksu raviks.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkus
IMMUNINE’ga on võimalikud allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid. See preparaat sisaldab lisaks IX faktorile ka teisi inimvalke.
Patsientidel tuleb ülitundlikkusreaktsioonide sümptomite tekkimisel soovitada ravimi kasutamine koheselt lõpetada ja pöörduda oma arsti poole.
Patsiente ja/või nende hooldajaid tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varastest nähtudest, kaasa arvatud nahalööve, generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rinnas, hingeldus, hüpotensioon ja anafülaksia.
Šoki korral tuleb järgida kehtivaid šokiravi meetmeid.
Inhibiitorid
Pärast korduvat inimese IX hüübimisfaktori preparaatide kasutamist tuleb patsiente kontrollida neutraliseerivate antikehade (inhibiitorid) esinemise osas, mis tuleks määrata Bethesda ühikutes (BÜ) sobivat bioloogilist analüüsi kasutades.
Kui oodatavat IX faktori taset ei saavutata või kui sobiva annuse manustamisel verejooks ei peatu, tuleb määrata IX faktori inhibiitori esinemine. Kui inhibiitori tase on kõrge, võib ravi IX faktoriga olla ebaefektiivne ja tuleb mõelda teistele ravivõimalustele. Selliseid patsiente peavad ravima arstid, kellel on kogemused hemofiiliapatsientide ravis.
Kirjanduses on avaldatud andmeid seose kohta IX faktori inhibiitori tekke ja allergilise reaktsiooni vahel. Seetõttu tuleb allergiliste reaktsioonidega patsiente uurida IX faktori inhibiitori esinemise suhtes. IX faktori inhibiitoritega patsientidel võib järgmisel kokkupuutel IX faktoriga olla suurem risk anafülaksia tekkeks.
Allergiliste reaktsioonide tekkeriski tõttu IX faktori ravimpreparaatide suhtes, tuleb IX faktori esimene annus raviarsti otsusel manustada hoolika meditsiinilise jälgimise all ning tingimustes, kus on kohe võimalik kasutada allergiliste reaktsioonide ravivõtteid.
Trombemboolia, DIK, fibrinolüüs
Kuna IX faktori kontsentraate on seostatud tromboemboolsete komplikatsioonide tekkega (risk on suurem madala puhtusastmega preparaatide korral), võib IX faktorit sisaldavate preparaatide kasutamine fibrinolüüsiga ja dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooniga (DIK) patsientidel olla potentsiaalselt ohtlik.
Potentsiaalse trombootilise komplikatsiooni ohu tõttu tuleb maksahaiguse, trombofiilia, hüperkoagulatsiooni seisundite, stenokardia, südame isheemiatõve või ägeda müokardiinfarktiga patsiente, postoperatiivseid patsiente, enneaegseid vastsündinuid või vastsündinuid või trombootilise juhu riskiga või DIK’iga patsiente preparaadi manustamisel sobivate bioloogiliste testide abil varajaste trombootilise- ja tarbimiskoagulopaatia nähtude avastamiseks kliiniliselt jälgida. Igal sellisel juhtumil tuleb kaaluda IMMUNINE ravi efektiivsust ja võimalike komplikatsioonide riski.
Kui patsiendil kahtlustatakse
Viirusohutus
−Inimverest või
−Rakendatavaid meetmeid loetakse efektiivseteks kestaga viiruste, nagu inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV),
−Kasutusel olevad meetmed võivad ilma kestata viiruste puhul, nagu parvoviirus B19, olla piiratud efektiivsusega. Parvoviirus 19 infektsioon võib olla ohtlik rasedatele (loote infektsioon) ja immuunpuudulikkusega või suurenenud erütropoeesiga (nt hemolüütiline aneemia) isikute jaoks.
−Sobivat vaktsineerimist (A- ja
Ettevaatusabinõud kasutamisel
Naatriumisisaldus
IMMUNINE sisaldab arvutuslikult 41 mg naatriumi viaali kohta. Seda peab võtma arvesse madala naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide ravimisel.
Iga kord, kui patsiendile manustatakse IMMUNINE’t, on tungivalt soovituslik dokumenteerida toote nimi ja partii number, et tuvastada hiljem patsiendi ja ravimipartii vaheline seos.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimete uuringuid IMMUNINE’ga pole läbi viidud.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Loomadel ei ole reproduktsiooniuuringuid IX faktoriga läbi viidud. Kuna
IMMUNINE mõju fertiilsusele ei ole kindlaks tehtud.
Vt lõik 4.4. Parvoviirus B19 infektsiooni riski kohta lugege hoiatust lõigu 4.4 alajaotises „Viirusohutus“.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole täheldatud.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
IX faktorit sisaldavate preparaatidega ravitud patsientidel on harva täheldatud ülitundlikkus- või allergilisi reaktsioone, mille hulka võivad kuuluda angioödeem, põletus- ja torkimistunne infusioonikohal, külmavärinad, nahaõhetus, generaliseerunud urtikaaria, peavalu, lööve, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pigistustunne rinnus, kipitus, oksendamine, vilistav hingamine. Mõnedel juhtudel on need reaktsioonid progresseerunud raske anafülaksiani ja on esinenud ajaline kokkulangevus IX faktori inhibiitorite tekkega (vt ka lõik 4.4).
IX hüübimisfaktori inhibiitoritega ja anamneesis allergilise reaktsiooniga B hemofiiliaga patsientidel on
Harvadel juhtudel on esinenud palavikku.
Faktor IX preparaatide manustamisel on potentsiaalne risk trombembooliate tekkeks. See risk on suurem madala puhtusastmega preparaatide korral. Madala puhtusastmega IX faktori preparaate on seostatud müokardiinfarkti, dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni, veenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia juhtudega. Kõrge puhtusastmega IX faktori preparaate on selliste kõrvaltoimetega harva seostatud.
Viirusohutust vt lõik 4.4.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Allolevas tabelis on kõrvaltoimed toodud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile (SOC ja eelistatud termin).
Allpool toodud kõrvaltoimete nimekiri põhineb andmetel, mis on saadud IMMUNINE’ga läbi viidud kuuest kliinilisest uuringust 197 patsiendiga ja turuletulekujärgsel järelevalvel.
Kõrvaltoimete esinemissagedust on hinnatud vastavalt järgmisele konventsioonile: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100; <1/10),
MedDRA organsüsteemi klass |
Kõrvaltoime |
Esinemissagedus |
Vere ja lümfisüsteemi häired |
IX faktori inhibiitorid |
Teadmata |
|
Dissemineerunud intravaskulaarne |
Teadmata |
|
koagulatsioon (DIK) |
|
Immuunsüsteemi häired |
Allergiline reaktsioon |
Teadmata |
|
Anafülaktiline reaktsioon/Anafülaktoidne |
|
|
reaktsioon |
|
|
Angiödeem |
Teadmata |
|
Lööve |
Teadmata |
|
Inhibiitorite korral: |
Teadmata |
|
Seerumtõbi |
|
|
Ülitundlikkusreaktsioon |
Teadmata |
Närvisüsteemi häired |
Peavalu |
Teadmata |
|
Rahutus |
Teadmata |
|
Nahakirvendus |
Teadmata |
Südame häired |
Müokardiinfarkt |
Teadmata |
|
Tahhükardia |
Teadmata |
Vaskulaarsed häired |
Hüpotensioon |
Teadmata |
|
Trombemboolilised episoodid (nt kopsuarteri |
Teadmata |
|
trombemboolia, veenitromboos, artreiaalne |
|
|
tromboos, ajuarteri tromboos) |
|
|
Nahaõhetus |
Teadmata |
Respiratoorsed, rindkere ja |
Kurguärritus |
|
mediastiinumi häired |
Suuõõne ja neelupiirkonna valu |
|
|
Köha (kuiv köha) |
|
|
Vilistav hingamine |
Teadmata |
|
Düspnoe |
Teadmata |
Seedetrakti häired |
Iiveldus |
Teadmata |
|
Oksendamine |
Teadmata |
Naha ja nahaaluskoe |
Nahalööve |
|
kahjustused |
Kihelus |
|
|
Urtikaaria |
Teadmata |
Neerude ja kuseteede häired |
Nefrootiline sündroom |
Teadmata |
Üldised häired ja |
Püreksia |
|
manustamiskoha reaktsioonid |
Külmavärinad |
Teadmata |
|
Põletus- ja torkimistunne infusioonikohas |
Teadmata |
|
Letargia |
Teadmata |
1 immuuntolerantsuse esilekutsumise järgselt
IX faktori inhibiitorid
IMMUNINE’ga teostatud kliinilistes uuringutes IX faktori inhibiitoreid ei esinenud. IMMUNINE kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud eelnevalt ravimata patsiente.
Eripopulatsioonid
IMMUNINE kasutamist uuriti
Lisaks sellele uuriti IMMUNINE kasutamist ka kahes vaatlusuuringus
Inimese IX hüübimisfaktori kontsentraatide võimalikud kõrvaltoimed: paresteesia.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise sümptomitest inimese IX hüübimisfaktoriga pole teatatud.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained: vere IX hüübimisfaktor.
IX faktor on üheahelaline glükoproteiin, mille molekulmass on ligikaudu 68 000 daltonit. See on maksas sünteesitav
Lapsed
Ei ole piisavalt andmeid, et soovitada IMMUNINE kasutamist alla
5.2 Farmakokineetilised omadused
Vastavalt 4 faasi uuringule oli IX faktori keskmine taastumine eelnevalt ravitud 12 aastastel ja vanematel patsientidel (n=27) 1,1 (+ 0,27) vahemikus 0,6 kuni1,7 RÜ/dl manustatud RÜ/kg kohta. Samas uuringus oli keskmine taastumine eelnevalt ravitud 11 aastastel ja noorematel patsientidel (n=4) 0,9 (+ 0,12) vahemikus 0,8 kuni 1,1.
26 patsiendiga läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadi järgnevad tulemused.
Parameeter |
Arv |
Keskmine väärtus |
Standardhälve |
95%CI |
Kliirens (ml/h/kg) |
8,89 |
2,91 |
7,72…10,06 |
|
Keskmine organismis |
23,86 |
5,09 |
1,85…25,88 |
|
püsimise aeg (t) |
|
|
|
|
Bioloogiline poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
IMMUNINE on suure puhtusastmega IX faktori kontsentraat, mis sisaldab II, VII ja X faktorit vaid jääkidena. IMMUNINE ühekordsed annused katseloomadel ei näidanud toksikoloogilist või trombogeenset toimet.
Mittekliinilistel korduvannusega uuringutel ei ole mõtet, kuna inimese valk on katseloomade suhtes heteroloogiline.
Kuna IX faktor on inimese proteiin mis füsioloogilistes tingimustes plasmas ringleb, ei ole oodata toksilist toimet reproduktiivsusele ega mutageenset või kartsinogeenset toimet.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Pulber:
Naatriumkloriid
Naatriumtsitraatdihüdraat
Lahusti:
Steriliseeritud süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
Kasutada tuleb ainult kaasasolevaid süste/infusioonivahendeid, kuna inimese IX hüübimisfaktor võib adsorbeeruda mõnede süste/infusioonivahendite siseseintele ja seetõttu võib ravi ebaõnnestuda.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
Valmislahuse
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte hoida sügavkülmas.
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Kõlblikkusaja jooksul võib ravimit hoida toatemperatuuril (kuni 25 °C) 3 kuu vältel. Märkige säilitamise kuupäev pakendile. Pärast seda säilitamise kuupäeva ei tohi toodet tagasi külmkappi panna, vaid ravim tuleb koheselt ära kasutada või hävitada.
Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse säilitamise tingimusi, vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
IMMUNINE pulber on üheannuselistes II hüdrolüütilist tüüpi neutraalklaasist viaalides. Lahusti on üheannuselises I hüdrolüütilist tüüpi neutraalklaasist viaalides. Pulbriviaalid on suletud klorobutüülkummist korkidega. Lahustiviaalid on suletud bromobutüülkummist korkidega.
Iga pakend sisaldab:
1 viaal IMMUNINE 1200 RÜ
1 viaal steriliseeritud süsteveega (10 ml)
ülekandenõel
õhustamisnõel
filternõel
ühekordne nõel
ühekordne süstal (10 ml)
infusioonikomplekt.
Pakendi suurus: 1 x 1200 RÜ
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks
Kasutada ainult kaasasolevat süste/infusioonikomplekti.
IMMUNINE tuleb valmistada vahetult enne manustamist. Valmislahus tuleb kasutada koheselt, kuna preparaat ei sisalda konservante. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja värvimuutuse suhtes. Lahus peab olema selge või kergelt opalestseeruv. Valmistatud lahuseid, mis on hägused või sisaldavad sadet, ei tohi kasutada.
Enne IMMUNINE manustamist on soovitatav paigaldatud venoosset juurdepääsuvahendit isotoonilise füsioloogilise lahusega loputada.
Pulbri lahustamine süstelahuse valmistamiseks:
Kasutage aseptilist tehnikat!
1.Soojendage avamata lahustiviaal (steriliseeritud süstevesi) kuni toatemperatuurini (maksimaalselt 37 °C).
2.Eemaldage kaitsekorgid pulbriviaalilt ja lahustiviaalilt (joonis A) ja puhastage mõlema kummikorgid.
3.Eemaldage ülekandenõela ühelt otsalt kaitse, seda keerates ja tõmmates (joonis B). Suruge see nõel läbi lahustiviaali kummikorgi (joonis C).
4.Eemaldage kaitsekate ülekandenõela teiselt otsalt, kontrollides, et te ei puudutaks katmata
otsa.
5.Pöörake lahustiviaal pulbriviaali kohale ja lükake ülekandenõela vaba ots läbi pulbriviaali kummikorgi (joonis D). Lahusti tõmmatakse vaakumiga pulbriviaali.
6.Eraldage viaalid teineteisest, tõmmates nõel pulbriviaalist välja (joonis E). Lahustumise kiirendamiseks loksutage või keerutage pulbriviaali kergelt.
7.Pärast pulbri täielikku lahustumist torgake korgist läbi kaasasolev õhustamisnõel (joonis F) ja tekkinud vaht vajub kokku. Eemaldage õhustamisnõel.
Injektsioon/infusioon:
Kasutage aseptilist tehnikat!
1.Eemaldage kaasasolevalt filternõelalt kaitse seda keerates ja tõmmates ning sobitage filternõel kaasasolevale ühekordsele steriilsele süstlale. Tõmmake lahus süstlasse (joonis G).
2.Eemaldage filternõel süstlalt ja süstige lahus kaasasoleva liblikinfusioonikomplekti (või lisatud ühekordse nõela) abil aeglaselt veeni (maksimaalne injektsiooni kiirus 2 ml minutis).
Kui manustatakse infusiooni teel, kasutada sobiva filtriga ühekordset infusioonikomplekti.
joonis A |
joonis B |
joonis C joonis D joonis E joonis F joonis G |
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67
Austria
8. MÜÜGILOA NUMBER
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.12.2007
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.06.2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
aprill 2016